Castleman病

百字文摘Castleman?。–astleman Disease，簡(jiǎn)稱CD），又稱巨大淋巴結(jié)增生癥或血管濾泡性淋巴組織增生，是一類罕見的、具有特征性病理改變、高臨床異質(zhì)性的淋巴增生性疾病。目前，Castleman病的診斷和治療還面臨著巨大挑戰(zhàn)。近年來 ，Castleman病診療領(lǐng)域正在迅速發(fā)展，我們對(duì)該疾病的了解也越來越多。 研究歷史1954年，美國(guó)內(nèi)科醫(yī)生、病理學(xué)家本杰明·卡斯曼（Benjamin Castleman）首次報(bào)道并命名了一例局部縱隔淋巴結(jié)腫大的單中心Castleman?。║CD）病例; 1969年，F(xiàn)lendrig與Schillings等對(duì)Castleman病的組織病理學(xué)進(jìn)行了描述，首次將Castleman病分為漿細(xì)胞型、透明血管型和混合型； 1978年，Gaba等首次報(bào)道了累及多個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域的多中心型 Castleman?。∕CD）； 1985年，Lachant等首次報(bào)道了HIV病人中卡波西肉瘤與MCD的相關(guān)性，這一發(fā)現(xiàn)啟發(fā)了隨后Soulier等對(duì)MCD與HHV-8病毒感染關(guān)系的研究，此后抗HHV-8病毒藥物被引入Castleman病治療； 1989年，Yoshizaki首次報(bào)道了Castleman病患者中B細(xì)胞IL-6表達(dá)水平升高，將抗IL-6和IL-6R單克隆抗體引入Castleman病治療； 近70年的研究與經(jīng)驗(yàn)積累使得醫(yī)學(xué)界對(duì)這一罕見疾病有了更深入的認(rèn)識(shí)：2016年，Castleman病的國(guó)際共識(shí)定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)出臺(tái)；2017年，針對(duì)特發(fā)性多中心Castleman病（iMCD）的國(guó)際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)出臺(tái)； 2018年，針對(duì)iMCD的第一個(gè)治療指南發(fā)布。 Castleman病分型Castleman病的臨床表現(xiàn)與病理特征多樣，對(duì)Castleman病的分類/分型是臨床診斷和治療的基礎(chǔ)，不同亞型Castleman病在癥狀，臨床表現(xiàn)，疾病機(jī)制，治療方法和預(yù)后方面差異很大。 根據(jù)淋巴結(jié)分布與器官受累部位，Castleman病可分為UCD和MCD。UCD僅累及單個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域，全身癥狀反應(yīng)較輕，預(yù)后較好；MCD累及多個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域，多有全身癥狀，預(yù)后較差。 根據(jù)病因和臨床特點(diǎn)，MCD進(jìn)一步分為HHV-8相關(guān)MCD，POEMS相關(guān)MCD和iMCD。其中HHV-8相關(guān)MCD常見于HIV感染患者或免疫抑制人群，HHV-8感染被認(rèn)為是該型MCD的直接病因。POEMS相關(guān)MCD是指與POEMS綜合征并發(fā)的MCD，其臨床表現(xiàn)與POEMS綜合征重疊，包括多發(fā)性周圍神經(jīng)病變(Polyneuropathy) 、器官腫大 (Organomegaly) 、內(nèi)分泌異常 (Endocrinopathy) 、血清中存在M蛋白 (Monoclonal protein) 和皮膚改變 (Skin changes) 。iMCD則是一類目前病因未明、與POEMS綜合征無關(guān)的MCD。iMCD又根據(jù)臨床表現(xiàn)分為TAFRO亞型和NOS亞型。TAFRO亞型的特點(diǎn)為血小板減少 (Thrombocytopenia) 、重度水腫 (Anasarca) 、發(fā)熱 (Fever) 、骨髓纖維化 (Reticulin fibrosis) 和器官腫大 (Organomegaly) ，其臨床表現(xiàn)更重，預(yù)后更差；而NOS亞型主要表現(xiàn)為IL-6升高、血小板正?；蛟龆?、多克隆免疫球蛋白升高，全身水腫少見（圖1） UCD概述UCD是Castleman病最常見亞型，其特征為一個(gè)或多個(gè)增大的淋巴結(jié)僅存在于單個(gè)淋巴區(qū)域中，它的臨床癥狀通常較輕、且與受影響的淋巴結(jié)有關(guān)，器官功能障礙少見。 UCD的病因?qū)W研究認(rèn)為，UCD的發(fā)病可能與淋巴結(jié)對(duì)正?？乖碳さ倪^度反應(yīng)有關(guān)，也可能與低級(jí)別的腫瘤形成有關(guān)，其具體發(fā)病機(jī)理還有待研究。 一項(xiàng)于2001-2009年在美國(guó)進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查顯示，Castleman病年發(fā)病率約6500～7700人/年，其中約4900～5900例為UCD。UCD可以在任何年齡發(fā)生，但在年輕人中更常見，診斷中位年齡約為30～35歲。女性UCD的發(fā)病率略高于男性。 UCD患者通常沒有明顯的臨床表現(xiàn)，大部分患者因在體格檢查或影像學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大而就診。 在UCD診斷中，患者通常沒有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，CT顯示有中度及以上單個(gè)持續(xù)增大的淋巴結(jié)。確診通常依靠腫大淋巴結(jié)的切除活檢。 UCD的病理學(xué)特征為良性淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增，通常淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)完整，B細(xì)胞和漿細(xì)胞為多克隆，T細(xì)胞沒有異常免疫表型。 根據(jù)病理學(xué)表現(xiàn)UCD可分為三種亞型：透明血管型、漿細(xì)胞型和混合型。 UCD一般有極好的長(zhǎng)期預(yù)后，診斷為UCD后，預(yù)期壽命通常不會(huì)改變。然而，研究顯示UCD患者罹患副腫瘤性天皰瘡和淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)增高。手術(shù)切除腫大的淋巴結(jié)是目前UCD首選治療方法，在無法切除的情況下通常采取局部放療，95%的患者可以達(dá)到長(zhǎng)期生存。 iMCD概述iMCD是Castleman病中一類病因不明且預(yù)后較差的亞型，其特征為累計(jì)多個(gè)淋巴區(qū)域的淋巴結(jié)腫大，臨床表現(xiàn)多樣，某些癥狀輕微，另一些則可能危及生命。 目前，iMCD的病因尚不清楚， 臨床上多見與其他免疫學(xué)疾病重疊，這提示iMCD的發(fā)病可能涉及多個(gè)過程。目前研究認(rèn)為iMCD發(fā)病機(jī)制可能與以下4個(gè)因素相關(guān)： 自身免疫機(jī)制：約30％的iMCD患者具有自身抗體和自身免疫性； 自身炎癥機(jī)制： iMCD患者存在炎癥反應(yīng)相關(guān)的單基因突變； 腫瘤機(jī)制： iMCD具有與淋巴瘤重疊的臨床和組織病理學(xué)特征，iMCD患者的惡性腫瘤發(fā)生率增加； 感染機(jī)制：iMCD與HHV-8相關(guān)MCD在臨床和組織病理學(xué)上的表現(xiàn)相似，盡管研究未能在iMCD中未能檢測(cè)到病毒RNA，但仍不能排除存在病毒感的間接作用。 流行病學(xué)調(diào)查顯示，MCD患者約占CD患者23%，而iMCD患者約占MCD患者的33%～58%。在中國(guó)，iMCD/MCD的比例更高，達(dá)84%，以美國(guó)發(fā)病率數(shù)據(jù)估算中國(guó)每年iMCD新增病例為4600～5477。iMCD可發(fā)病于任何年齡段（2～80歲），確診的中位年齡為50歲，11%患者發(fā)病年齡小于19歲，58%患者為男性。 iMCD臨床表現(xiàn)多樣，但也存在一些常見體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常。幾乎所有iMCD患者出現(xiàn)炎癥性癥狀（包括盜汗、體重減輕、虛弱、疲勞、肝脾腫大、血細(xì)胞減少和器官功能障礙）和皮膚癥狀（包括皮疹、血管瘤和天皰瘡）。 iMCD患者的實(shí)驗(yàn)室檢查中通常表現(xiàn)出高炎癥指標(biāo)（高CRP、高ESR、高IL-6、高血小板、高纖維蛋白原和高IgG）和器官損害（貧血、低白蛋白血癥、腎功能不全和高膽紅素）的特點(diǎn)。 盡管存在一些常見癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果， 不同的iMCD患者可以表現(xiàn)出非常不同的臨床特征和實(shí)驗(yàn)室特征，同時(shí)，iMCD病理特征與多種疾病存在交叉，這導(dǎo)致了iMCD的診斷極其困難。調(diào)查顯示，55% MCD患者曾被誤診，35%患者需經(jīng)歷1年甚至數(shù)年才能確診。iMCD的診斷主要依賴于淋巴結(jié)活檢，其次還包括實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床癥狀，鑒別診斷需要排除感染相關(guān)性疾病、自身免疫性/自身炎癥性疾病、惡性/淋巴增生性疾病等多種疾病。對(duì)于難以確診的可疑患者可以考慮進(jìn)行iMCD經(jīng)驗(yàn)性治療。 目前，用于治療iMCD的藥物包括IL-6抗體司妥昔單抗，化療，糖皮質(zhì)激素治療和放療。iMCD患者預(yù)后受分型和累及部位等多因素影響，但整體預(yù)后不良，美國(guó)這部分患者的5年死亡率為35%，中國(guó)為49%。據(jù)2020年美國(guó)血液學(xué)協(xié)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布的一項(xiàng)真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，iMCD患者診斷后平均生存時(shí)間僅2.57年。 參考文獻(xiàn) 1. Castleman B, Towne VW. Case records of the Massachusetts General Hospital: case no. 40231. N Engl J Med 1954;250:1001–5. 2. Dispenzieri A, Fajgenbaum DC. Overview of Castleman disease. Blood. 2020 Apr 16;135(16):1353-1364. 3. Fajgenbaum DC, et al. International, evidence-based consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative/idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2017 Mar 23;129(12):1646-1657. 4. Liu AY, et al. Idiopathic multicentric Castleman's disease: a systematic literature review. Lancet Haematol. 2016 Apr;3(4):e163-75. 5. Munshi N, et al. Use of a claims database to characterize and estimate the incidence rate for Castleman disease. Leuk Lymphoma. 2015 May;56(5):1252-60. 6. Simpson D. Epidemiology of Castleman Disease. Hematol Oncol Clin North Am. 2018 Feb;32(1):1-10. 7. Van Rhee F, et al. International, evidence-based consensus treatment guidelines for idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2018 Nov 15;132(20):2115-2124. 8. Zhang X, et al. 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百字文摘：Castleman病，又稱巨大淋巴結(jié)增生癥或血管濾泡性淋巴組織增生，是一種罕見的、具有特征性病理改變、臨床高度異質(zhì)性的淋巴增生性疾病。由于Castleman病的罕見性和復(fù)雜性，其診斷和鑒別診斷十分困難。本文概括了目前國(guó)際共識(shí)的Castleman病臨床、病理特征和診斷標(biāo)準(zhǔn)。 Castleman病是一類罕見的淋巴增生性疾病，其特征是淋巴結(jié)腫大和受累淋巴結(jié)組織特有的組織病理學(xué)表現(xiàn)。1956年，Benjamin Castleman報(bào)道了第一例孤立性縱隔淋巴結(jié)腫大的患者，后來這類具有相同臨床病理特征的疾病就以他的名字命名為“Castleman病“。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)Castleman病具有高度異質(zhì)性，臨床表現(xiàn)多樣。Castleman病的常用分型方式有兩種：1、根據(jù)淋巴結(jié)分布與器官受累部位，Castleman病可分為UCD（單中心Castleman病）和MCD（多中心Castleman?。?。根據(jù)病因和臨床特點(diǎn)，MCD進(jìn)一步分為HHV-8相關(guān)MCD，POEMS相關(guān)MCD和特發(fā)性MCD（iMCD）。2、根據(jù)病理類型，又可分為玻璃樣血管型（HV）、漿細(xì)胞型（PC）和混合細(xì)胞型（Mix）。Castleman病的診斷和分型需要包括淋巴結(jié)活檢、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查在內(nèi)的一整套臨床評(píng)估，程序相對(duì)繁復(fù)。另外因?yàn)镃astleman病的癥狀多種多樣，極易與其他疾病混淆，也增加了診斷的難度。一項(xiàng)回顧了212名Castleman病患者數(shù)據(jù)的研究表明，近55%患者曾被誤診，35%患者經(jīng)歷了1年以上才被確診。 本文總結(jié)了目前已知的Castleman病臨床及病理表現(xiàn)和國(guó)際共識(shí)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 臨床表現(xiàn)Castleman病的臨床表現(xiàn)多種多樣。UCD患者通常無癥狀，其確診多數(shù)是因?yàn)榕既粰z測(cè)到淋巴結(jié)腫大。 極少數(shù)UCD患者會(huì)出現(xiàn)全身癥狀（如黏膜糜爛和皮膚大皰?。?，或出現(xiàn)因淋巴結(jié)腫大壓迫器官引起的癥狀。 另一方面，MCD患者通常表現(xiàn)為發(fā)熱、盜汗、體重減輕或乏力。iMCD患者的臨床表現(xiàn)可能有肝脾腫大、多漿膜腔積液、爆發(fā)性櫻桃樣血管瘤、紫羅蘭皮疹和淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎。 組織病理學(xué)檢查根據(jù)淋巴結(jié)病理檢查，可以將Castleman病區(qū)分為三種不同亞型：透明血管型、漿細(xì)胞型和混合型（圖1）。其中透明血管型是UCD最常見的亞型（75%），其病理特征比較明顯，表現(xiàn)為淋巴濾泡中生發(fā)中心萎縮，小淋巴細(xì)胞圍繞生發(fā)中心排列形成“洋蔥皮樣”外觀。而漿細(xì)胞型是 MCD的最常見亞型（75％），透明血管和漿細(xì)胞共存的混合型在HHV8相關(guān)MCD中最為常見，iMCD中也較為常見。漿細(xì)胞型和混合型的特征不明顯，極易與其他疾病混淆，診斷相對(duì)困難（圖2）。 檢驗(yàn)科影像學(xué)檢查一旦淋巴結(jié)活檢提示Castleman病，首先應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查，同時(shí)對(duì)深部淋巴結(jié)和肝脾進(jìn)行影像學(xué)檢查，以區(qū)分UCD和MCD。 可使用超聲檢測(cè)，但因?yàn)槌暅y(cè)量淋巴結(jié)大小有一定主管因素，因此臨床上也通常使用18F脫氧葡萄糖-計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）或頸部、胸部、腹部和骨盆CT。首選PET-CT，因?yàn)镻ET-CT除了可以測(cè)量淋巴結(jié)大小，還可以判斷淋巴結(jié)代謝活性。Castleman病患者的標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）通常低于淋巴瘤患者，這也是Castleman病重要的鑒別診斷之一。 另外，其他影像學(xué)檢查有助于檢測(cè)肝脾腫大、胸腔積液和腹水等可能出現(xiàn)的Castleman病相關(guān)癥狀。 進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)側(cè)重于造血和免疫系統(tǒng)。血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、鐵蛋白，血小板等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。 UCD診斷僅有同一淋巴結(jié)區(qū)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)淋巴結(jié)受累的CD被定義為UCD，大多數(shù)情況下沒有全身癥狀。UCD的主要臨床表現(xiàn)通常與腫大的淋巴結(jié)壓迫器官導(dǎo)致的局部并發(fā)癥有關(guān)，如腎阻塞、呼吸困難、咳嗽、腹痛等。少部分UCD患者可出現(xiàn)皮膚受累（副腫瘤天皰瘡）和肺部病變（閉塞性細(xì)支氣管炎）。 病理學(xué)檢查顯示70％的UCD為透明血管型，10％到20％為漿細(xì)胞型，少見混合型。透明血管型UCD患者通常沒有全身癥狀，而漿細(xì)胞型UCD患者更常出現(xiàn)胸外病變和全身癥狀，并伴有貧血和高球蛋白血癥。其他的少見臨床表現(xiàn)包括周圍神經(jīng)病變和自身免疫性血細(xì)胞減少癥等。CT掃描有助于確認(rèn)病變的位置，MRI和PET掃描可用于評(píng)估病變程度并識(shí)別以代謝增強(qiáng)為特征的小病變。UCD需注意的鑒別診斷主要包括淋巴瘤、實(shí)體瘤、濾泡增生性疾病和弓形蟲引起的淋巴結(jié)炎。 與UCD相反，MCD的特征是較為嚴(yán)重的全身癥狀，主要與多種細(xì)胞因子（包括IL-6和IL-10）的釋放有關(guān)。本文總結(jié)了兩種常見MCD：HHV8相關(guān)MCD和iMCD的診斷。 HHV8相關(guān)MCD診斷HHV8相關(guān)MCD患者通常為HIV陽(yáng)性。90％以上患者臨床表現(xiàn)為高燒、乏力、脾腫大、周圍淋巴結(jié)腫大、水腫和咳嗽。實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為貧血、血小板減少、低白蛋白血癥和CRP水平升高。淋巴結(jié)活檢的常見表現(xiàn)為：HHV8感染細(xì)胞和潛伏核抗原-1（LANA-1）陽(yáng)性的受累淋巴結(jié)套區(qū)中存在大型漿母細(xì)胞，病理學(xué)特征可表現(xiàn)為漿細(xì)胞型或混合型，漿細(xì)胞型更為多見。受累淋巴結(jié)中活躍的HHV8感染始終存在，病毒載量可用于監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展。此外，HHV8相關(guān)MCD患者通常具有更高的漿母細(xì)胞淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)?？úㄎ魅饬鲆渤ＥcHHV8相關(guān)MCD并存，這種情況可見于約40％患者中。 iMCD診斷iMCD的特征是系統(tǒng)性癥狀、多區(qū)域淋巴結(jié)受累和Castleman病的典型組織病理學(xué)表現(xiàn)。與HHV8相關(guān)MCD和UCD相比，iMCD中更常觀察到自身免疫相關(guān)癥狀，主要包括關(guān)節(jié)炎或腎功能不全伴蛋白尿。與UCD患者相比，iMCD患者淋巴結(jié)中CD3 +淋巴細(xì)胞數(shù)量較高，CD19 + / CD5 +淋巴細(xì)胞出現(xiàn)頻率較低。此外，不同于HHV8相關(guān)MCD，iMCD與漿母細(xì)胞淋巴瘤和卡波西肉瘤沒有相關(guān)性。PET / CT掃描有助于識(shí)別iMCD患者受累淋巴結(jié)并監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展。 由于iMCD的臨床表現(xiàn)可能與其他疾病重疊，因此其鑒別診斷極為重要。主要鑒別診斷包括淋巴瘤、自身免疫性淋巴增生性綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和活動(dòng)性感染（包括HIV、結(jié)核、EBV感染等）（圖3）。2017年，iMCD的國(guó)際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布（圖4）。 注：a. 推薦的實(shí)驗(yàn)室界值僅供參考；b. CRP水平是必備檢測(cè)指標(biāo)，同時(shí)強(qiáng)烈推薦動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)CRP變化，如無法行CRP檢測(cè)時(shí)可檢測(cè)血沉；c. POEMS綜合征與Castleman病有關(guān)，如有單克隆性漿細(xì)胞驅(qū)動(dòng)產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，則診斷為POEMS相關(guān)MCD而不診斷iMCD。 總結(jié)與UCD相比，iMCD的臨床表現(xiàn)多樣，診斷更加困難，診斷流程通常包括PET/CT掃描發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)異常，淋巴結(jié)病理學(xué)活檢判斷是否符合iMCD病理學(xué)特征，以及排除其他疾病的可能。淋巴結(jié)病理是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是感染、自身免疫疾病和惡性腫瘤等也可能伴發(fā)“Castleman病樣”病理改變，診斷Castleman病需要首先排除這些疾病的可能性，同時(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)中需要滿足實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床標(biāo)準(zhǔn)，所以診斷往往需要臨床醫(yī)生與病理醫(yī)生的密切合作。 如您在臨床中遇到有兩個(gè)及以上淋巴結(jié)腫大且沒有明確診斷的病人，應(yīng)考慮iMCD的可能性，以提高這種罕見病的診斷率。 參考文獻(xiàn)： 1. Castleman B, Towne VW. Case records of the Massachusetts General Hospital: case no. 40231. N Engl J Med 1954;250:1001–5. 2. 劉海玲,范磊,李建勇.Castleman病的診療進(jìn)展[J].中華血液學(xué)雜志,2020,41(8):697-700. 3. Talat N, Belgaumkar AP, Schulte KM. Surgery in Castleman’s disease: a systematic review of 404 published cases. Ann Surg 2012;255(4):677–84. 4. Bower M, Newsom-Davis T, Naresh K, et al. Clinical features and outcome in HIV-associated multicentric Castleman’s disease. J Clin Oncol 2011;29(18):2481–6. 5. Fajgenbaum DC, et al. International, evidence-based consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative/idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2017 Mar 23;129(12):1646-1657.

Castleman病(Castleman’s disease，CD)屬原因未明的反應(yīng)性淋巴結(jié)病之一，臨床較為少見。其病理特征為明顯的淋巴濾泡、血管及漿細(xì)胞呈不同程度的增生，臨床上以深部或淺表淋巴結(jié)顯著腫大為特點(diǎn)部分病例可伴全身癥狀和(或)多系統(tǒng)損害，多數(shù)病例手術(shù)切除腫大的淋巴結(jié)后，效果良好。病因：CD的病因未明。漿細(xì)胞型則認(rèn)為可能和感染及炎癥有關(guān)，有作者提出免疫調(diào)節(jié)異常是CD的始發(fā)因素，臨床上25%的中心型病例證實(shí)伴HHV-8感染，還認(rèn)為至少部分CD處于B細(xì)胞惡性增生的危險(xiǎn)中，少數(shù)多中心型可轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤。病理學(xué)：CD病理上分為以下兩種類型： 透明血管型：占80%～90%。淋巴結(jié)直徑為3～7cm，大者可達(dá)25cm，重量達(dá)700g。顯微鏡見淋巴結(jié)內(nèi)許多增大的淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)，呈散在分布。有數(shù)根小血管穿入濾泡，血管內(nèi)皮明顯腫脹，管壁增厚，后期呈玻璃樣改變。血管周圍有數(shù)量不一的嗜酸性或透明狀物質(zhì)分布。濾泡周圍由多層環(huán)心排列的淋巴細(xì)胞，形成特殊的洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)或帽狀帶濾泡間有較多管壁增厚的毛細(xì)血管及淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、免疫母細(xì)胞，淋巴竇消失，或呈纖維化。有些病例增生的淋巴濾泡主要由小淋巴細(xì)胞組成，只有少數(shù)濾泡內(nèi)有小生發(fā)中心，稱為淋巴細(xì)胞型。這種類型最容易與濾泡性淋巴瘤混淆。 漿細(xì)胞型：占10%～20%。患者常伴有全身癥狀，如發(fā)熱、乏力、體重減輕、貧血、紅細(xì)胞沉降率升高、血液丙種球蛋白增高和低白蛋白血癥。淋巴結(jié)切除后癥狀可消失。顯微鏡也可見見淋巴結(jié)內(nèi)也顯示濾泡性增生但小血管穿入及濾泡周圍的淋巴細(xì)胞增生遠(yuǎn)不及透明血管型明顯，一般無典型的洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)。本型的主要特征為濾泡間各級(jí)漿細(xì)胞成片增生，可見Russell小體，同時(shí)仍有少量淋巴細(xì)胞及免疫母細(xì)胞。有人稱本型為透明血管型的活動(dòng)期，可有TCRβ或IgH基因重排。有報(bào)道少數(shù)漿細(xì)胞型患者可并發(fā)卡波西肉瘤，以艾滋病伴發(fā)CD者多見。 少數(shù)患者病變累及多部位淋巴結(jié)，并伴結(jié)外多器官侵犯，病理上同時(shí)有上述兩型的特點(diǎn)稱為混合型。也有少數(shù)單一病灶者病理上兼有上述二型的特點(diǎn)，則為另一意義上的混合型。發(fā)病機(jī)制：由于其淋巴結(jié)濾泡中存在一個(gè)以上的血管生發(fā)中心，部分病例還有血管脂肪瘤成分，且病變也可發(fā)生于正常時(shí)不存在淋巴組織的部位，故曾認(rèn)為是一種錯(cuò)構(gòu)瘤。以漿細(xì)胞增生為主的CD被認(rèn)為和感染(主要是病毒感染)、炎癥有關(guān)，因其病理上呈炎癥樣改變，如漿細(xì)胞免疫母細(xì)胞及毛細(xì)血管增生同時(shí)均保留殘存的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)；臨床上有炎癥病變的征象，如慢性病性貧血血沉增快、低白蛋白血癥及多克隆免疫球蛋白增多等。有人提出免疫調(diào)節(jié)異常是CD的始發(fā)因素，如典型的免疫缺陷疾患——艾滋病，可同時(shí)發(fā)生CD和卡波西(Kaposi)肉瘤少數(shù)CD也可轉(zhuǎn)化為卡波西肉瘤；臨床上部分患者伴自身免疫性血細(xì)胞減少、抗核抗體陽(yáng)性類風(fēng)濕因子陽(yáng)性或抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性；某些免疫學(xué)檢測(cè)顯示部分CD患者對(duì)抗原反應(yīng)性消失、T抑制細(xì)胞缺如等有作者認(rèn)為CD是一種腫瘤前期病變，因?yàn)镃D病變組織的漿細(xì)胞免疫組化染色呈單克隆性、個(gè)別患者血中出現(xiàn)單株免疫球蛋白、少數(shù)多中心型患者可轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤。 已有較多報(bào)道IL-6參與CD的發(fā)病過程，另已證實(shí)CD的淋巴結(jié)生發(fā)中心的B淋巴細(xì)胞可分泌產(chǎn)生大量的IL-6。病變切除后，隨臨床病情的改善，增高的血清IL-6水平也隨之下降。此外，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，人皰疹病毒8(HHV-8)，即卡波西肉瘤皰疹病毒(KSHV)參與了CD的發(fā)病。臨床表現(xiàn)： 1.局灶型 青年人多見，發(fā)病的中位年齡為20歲。90%病理上為透明血管型。患者呈單個(gè)淋巴結(jié)無痛性腫大，生長(zhǎng)緩慢形成巨大腫塊直徑自數(shù)厘米至20cm左右可發(fā)生于任何部位的淋巴組織，但以縱隔淋巴結(jié)最為多見，其次為頸、腋及腹部淋巴結(jié)偶見于結(jié)外組織如喉、外陰、心包、顱內(nèi)皮下肌肉、肺、眼眶等均有個(gè)例報(bào)道。大部分無全身癥狀，腫塊切除后可長(zhǎng)期存活，即呈良性病程。10%病理為漿細(xì)胞型，腹腔淋巴結(jié)受累多見，常伴全身癥狀如長(zhǎng)期低熱或高熱乏力、消瘦貧血等，手術(shù)切除后癥狀可全部消退，且不復(fù)發(fā)。 2.多中心型 較局灶型少見，發(fā)病年齡靠后，中位年齡為57歲。患者有多部位淋巴結(jié)腫大易波及淺表淋巴結(jié)。伴全身癥狀(如發(fā)熱)及肝脾腫大，常有多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)如腎病綜合征、淀粉樣變、重癥肌無力、周圍神經(jīng)病變，顳動(dòng)脈炎、舍格倫綜合征（干燥綜合征）、血栓性血小板減少性紫癜及口腔、角膜炎性反應(yīng)20%～30%的患者在病程中可并發(fā)卡波西肉瘤或B細(xì)胞淋巴瘤。少數(shù)患者若同時(shí)出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)病變、器官腫大(肝、脾)、內(nèi)分泌病變、血清單株免疫球蛋白和皮膚病變，則構(gòu)成POEMS綜合征的臨床征象。此外，多中心型臨床常呈侵襲性病程，易伴發(fā)感染。 并發(fā)癥： 約1/3的患者可并發(fā)卡波西肉瘤或B細(xì)胞淋巴瘤。合并神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌及腎臟病變，還可合并舍格倫綜合征（干燥綜合征），血栓性血小板減少性紫癜等。實(shí)驗(yàn)室檢查 1.外周血 輕至中度正細(xì)胞正色素性貧血，部分病例有白細(xì)胞和(或)血小板減少也可表現(xiàn)為典型火罐網(wǎng)的慢性病性貧血。 2.骨髓象 部分患者漿細(xì)胞升高自2%～20%不等，形態(tài)基本正常。 3.血液生化及免疫學(xué)檢查 肝功能可異常，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平升高少數(shù)病人腎功受累血清肌酐水平上升血清免疫球蛋白呈多克隆升高，較為常見，少數(shù)血清出現(xiàn)M蛋白，血沉也相應(yīng)增快。部分患者抗核抗體類風(fēng)濕因子及抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性。 4.尿常規(guī) 尿蛋白輕度升高，如伴發(fā)腎病綜合征，則出現(xiàn)大量蛋白。 其它檢查： Coombs試驗(yàn) ； 單克隆丙種球蛋白 ；抗核抗體 ；漿細(xì)胞 ；類風(fēng)濕因子 ； 肌氨酸酐 ；蛋白定量（尿） ；血沉 。診斷：CD的臨床表現(xiàn)無特異性，凡淋巴結(jié)明顯腫大，伴或不伴全身癥狀者，應(yīng)想到CD的可能，淋巴結(jié)活檢獲上述典型的CD病理改變才能診斷，即CD的確診必須有病理學(xué)論據(jù)，然后根據(jù)臨床表現(xiàn)及病理，做出分型診斷。 鑒別診斷： CD應(yīng)和惡性淋巴瘤、各種淋巴結(jié)反應(yīng)性增生(大多為病毒感染所致)、漿細(xì)胞瘤、艾滋病及風(fēng)濕性疾病等鑒別。它們有某些相似的臨床表現(xiàn)和(或)病理改變，仔細(xì)的病理學(xué)檢查，包括免疫組化檢查，以及某些原發(fā)病的檢出是鑒別要點(diǎn)。本病的淋巴結(jié)腫大須與下列疾病鑒別： 1.淋巴瘤 雖然兩者都有淋巴結(jié)腫大但表現(xiàn)各有不同，淋巴瘤可有持續(xù)或周期發(fā)熱，全身瘙癢，脾大，消瘦等表現(xiàn)。而本病臨床癥狀輕微，僅有乏力或臟器受壓后產(chǎn)生的癥狀，最主要的是病理上的不同，本病組織學(xué)特點(diǎn)是顯著的血管增生。 2.血管免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病 是一種異常的非腫瘤性免疫增殖性疾病。臨床上多見于女性表現(xiàn)為發(fā)熱，全身淋巴結(jié)腫大可有皮疹及皮膚瘙癢輔助檢查白細(xì)胞增高，血沉增快，抗生素治療無效，激素可改善癥狀。淋巴結(jié)病理表現(xiàn)為淋巴結(jié)破壞，毛細(xì)血管壁增生為免疫母細(xì)胞。血管內(nèi)皮細(xì)胞間PAS陽(yáng)性，無定形物質(zhì)沉積，細(xì)胞間有嗜伊紅無結(jié)構(gòu)物質(zhì)沉積?；顧z可鑒別。 3.原發(fā)性巨球蛋白血癥 該病主要為淋巴樣漿細(xì)胞增生分泌大量單克隆巨球蛋白，并廣泛浸潤(rùn)骨髓及髓外臟器。血清中出現(xiàn)大量單株IgM，無骨骼破壞無腎損害，臨床上有肝、脾淋巴結(jié)腫大，約半數(shù)伴高黏滯血癥。4.多發(fā)性骨髓瘤 是漿細(xì)胞疾病的常見類型骨髓內(nèi)增生的漿細(xì)胞(或稱骨髓瘤細(xì)胞)浸潤(rùn)骨骼和軟組織引起一系列器官功能障礙，臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能損害及免疫功能異常、高鈣血癥。骨髓瘤細(xì)胞多浸潤(rùn)肝脾、淋巴結(jié)及腎臟。CD淋巴結(jié)腫大明顯，淋巴結(jié)活檢可鑒別。5. POMES綜合征系1980年Bardwic將該綜合征的臨床特征英語(yǔ)字頭縮寫而成。1968年Fukase首先提出本病為一獨(dú)立的綜合征。1984年Nakanishi將本病又稱為Crow-Fukase綜合征。 本病的臨床特征為： 1） 慢性進(jìn)行性周圍神經(jīng)病：運(yùn)動(dòng)與感覺均受累，雙下肢受侵較明顯。 2）器官腫大：肝、脾及淋巴結(jié)均可腫大。 3）全身水腫：雙下肢有凹陷性水腫，可有腹水、胸腔積液。 4）皮膚色素沉著、增厚、多毛。 5）血內(nèi)查到M蛋白。 6） 內(nèi)分泌改變：男性陽(yáng)痿、乳房增大，女性閉經(jīng)、糖耐量異常。 7）腦脊液蛋白明顯增高：有時(shí)可出現(xiàn)視乳頭水腫。 8） 球蛋白異常，骨髓有改變。9）有低熱、多汗、杵狀指?；颊叨嗑哂猩鲜鎏卣髦械?項(xiàng)或5項(xiàng)以上的異常。 尿本-周蛋白陽(yáng)性。本病預(yù)后不佳。治療 局灶型CD均應(yīng)手術(shù)切除，絕大多數(shù)患者可長(zhǎng)期存活，復(fù)發(fā)者少。病理上為漿細(xì)胞型的局灶性CD，如伴發(fā)全身癥狀，在病變的淋巴結(jié)切除后也可迅速消失。 多中心型CD，如病變僅侵及少數(shù)幾個(gè)部位者，也可手術(shù)切除，術(shù)后加用化療或放療病變廣泛的多中心型CD只能選擇化療，或主要病變部位再加局部放療，大多僅能獲部分緩解?；熗ǔ＿x用治療惡性淋巴瘤的聯(lián)合化療方案。自體造血干細(xì)胞移植也是一種治療選擇。預(yù)后 本病為局灶性病變，預(yù)后較好，而多中心性并伴單克隆高丙球蛋白血癥時(shí)，預(yù)后較差，易發(fā)性惡變轉(zhuǎn)化或淋巴瘤等。

Castleman病最早是由 Rywlin等為了給一種以淋巴組織增生為特征的淋巴結(jié)增生下定義而提出的。1956年 Castleman總結(jié) 13例這種病人報(bào)道 ,由此該病被命名為 Castleman disease。英文簡(jiǎn)稱CD。1972年，Keller更加詳盡地描述了該病。它的別名是血管濾泡性淋巴結(jié)樣增生（vascular follicular lymphnode hyperplasia），或巨大淋巴結(jié)增生。本病較為少見。其病理特征為明顯的淋巴濾泡、血管及漿細(xì)胞呈不同程度的增生，臨床上以深部或淺表淋巴結(jié)顯著腫大為特點(diǎn)部分病例可伴全身癥狀和(或)多系統(tǒng)損害，為不明原因的抗原刺激或免疫調(diào)節(jié)障礙引起的淋巴系統(tǒng)反應(yīng)性增生病變。一、病因 Castleman病的病因未明。漿細(xì)胞型則認(rèn)為可能和感染及炎癥有關(guān)，有作者提出免疫調(diào)節(jié)異常是Castleman病的始發(fā)因素，臨床上25%的中心型病例證實(shí)伴HHV-8感染，還認(rèn)為至少部分Castleman病處于B細(xì)胞惡性增生的危險(xiǎn)中，少數(shù)多中心型可轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤，然多數(shù)病例追隨結(jié)果并未轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤。二、發(fā)病機(jī)制過去曾曾認(rèn)為Castleman病是一種錯(cuò)構(gòu)瘤，因其病理檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)濾泡中存在一個(gè)以上的血管生發(fā)中心，部分病例還有血管脂肪瘤成分，且病變也可發(fā)生于正常時(shí)不存在淋巴組織的部位，血管造影的圖像也類似于其他的血管錯(cuò)構(gòu)瘤。有人則認(rèn)為Castleman病與感染(主要是病毒感染)或炎癥有關(guān)，特別是以漿細(xì)胞增生為主的Castleman病，其病理上呈炎癥樣改變，如漿細(xì)胞、免疫母細(xì)胞及毛細(xì)血管增生，同時(shí)均保留殘存的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)；臨床上有炎癥病變的征象，如慢性病性貧血、血沉增快、低白蛋白血癥及多克隆免疫球蛋白增多等。有作者提出免疫調(diào)節(jié)異常是Castleman病的始發(fā)因素，其根據(jù)是在免疫缺陷疾患——艾滋病，可同時(shí)發(fā)生Castleman病和卡波西(Kaposi)肉瘤，少數(shù)Castleman病也可轉(zhuǎn)化為卡波西肉瘤；臨床上部分患者伴自身免疫性血細(xì)胞減少、抗核抗體陽(yáng)性、類風(fēng)濕因子陽(yáng)性或抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性；某些免疫學(xué)檢測(cè)顯示部分Castleman病患者對(duì)抗原反應(yīng)性消失、T抑制細(xì)胞缺如等。也有作者認(rèn)為Castleman病是一種腫瘤前期病變，因?yàn)镃astleman病病變組織的漿細(xì)胞免疫組化染色呈單克隆性、個(gè)別患者血中出現(xiàn)單株免疫球蛋白、少數(shù)多中心型患者可轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤。一些研究表明IL-6參與Castleman病的發(fā)病過程。三、病理組織學(xué)病理組織學(xué)類型分為3種。1.透明血管型（單發(fā)型），最常見（90%）。增長(zhǎng)慢，58%～97%無癥狀，局限性疾病。多為偶然查體發(fā)現(xiàn)的臟縱隔或后縱隔或肺門腫物，以氣管旁或肺門部多見，30歲以下者占70%。病理特征為病變淋巴結(jié)內(nèi)廣泛毛細(xì)血管增生，小生發(fā)中心周圍以淋巴細(xì)胞為主的浸潤(rùn)。個(gè)別病例并發(fā)Kaposi肉瘤或霍奇金淋巴瘤。2．漿細(xì)胞型（多發(fā)型），少見（8%～9%），以50～60歲多見，淋巴結(jié)受累常為多部位淋巴結(jié)腫大，即所謂的“多中心Castleman病”多為此種類型，也常累及淺表淋巴結(jié)，有多器官、多系統(tǒng)、多部位受累。全身癥狀重，可有發(fā)熱、減重、中度貧血、肝脾腫大、ESR增加、免疫球蛋白高、白蛋白低等。出現(xiàn) ANA、dsDNA等自身抗體 ,類風(fēng)濕因子，Coombs試驗(yàn)可陽(yáng)性 ,血清鐵、總鐵結(jié)合力下降。此外，尚有 IL-6增高所致的炎癥和自身免疫異常造成的器官損害 ,出現(xiàn)漸起的肝脾腫大 ,膜性腎小球腎炎 ,間質(zhì)性肺炎 ,血管炎 ,重癥肌無力 ,干燥綜合征 ,自身免疫性血細(xì)胞減少 ,男性乳腺發(fā)育 ,糖代謝異常 ,甲狀腺功能低下等 ,甚至出現(xiàn)高粘血癥群、多發(fā)性神經(jīng)炎、口炎、角膜炎、骨髓纖維化、皮疹、紅斑、結(jié)節(jié)、色素沉著、特征性的多發(fā)紫羅蘭色皮膚結(jié)節(jié)、POEMS綜合征。本型的主要特征為濾泡間各級(jí)漿細(xì)胞成片增生，可見Russell小體，同時(shí)仍有少量淋巴細(xì)胞及免疫母細(xì)胞。3. 混合型，混合型是兼有兩種類型的混合體 ,有不典型的淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu) ,濾泡間除了成片的漿細(xì)胞有巨大淋巴結(jié)增生、淋巴結(jié)錯(cuò)構(gòu)瘤、良性巨淋巴結(jié)外 ,還有血管增生樣玻璃樣變。 鑒于Castleman病的單發(fā)與多發(fā)兩型間顯著的臨床差異，目前認(rèn)為：?jiǎn)伟l(fā)局限型可能為錯(cuò)構(gòu)瘤樣的淋巴組織、局灶性淋巴增生或感染性淋巴結(jié)炎，而多發(fā)彌漫型可能為與不明原因的免疫反應(yīng)有關(guān)，病理過程可能類似于HIV感染。免疫組織化學(xué)染色呈濾泡及其周圍增生的套區(qū)B細(xì)胞 CD20、CD45RA陽(yáng)性,濾泡間散在 CD45RO陽(yáng)性的 T細(xì)胞和 B淋巴細(xì)胞。透明血管型和漿細(xì)胞型均有κ和λ的陽(yáng)性染色 ,顯示其有多克隆型。四、臨床表現(xiàn) 發(fā)病以女性多見 , 男女之比約 1∶4。任何年齡均可發(fā)病，但單發(fā)者常見于年輕人，多發(fā)者常年齡偏大。淋巴組織增生可發(fā)生在淋巴結(jié)存在的任何部位 ,以胸部的縱隔最多見(60%-70% ) ,其次為頸部 （10% ～14%） ,腹部(5%～10% ) ,腋部 (2% ～4%)等,偶見結(jié)外組織 ,如喉、外陰、心包、顱內(nèi)、皮下肌肉等。 臨床表現(xiàn)多數(shù)無癥狀，可壓迫氣管引起反復(fù)肺部感染，可有咳嗽、憋氣、減重、不適、發(fā)熱等。偶見慢性貧血或蛋白異常血癥。五、診斷局限型Castleman病的診斷:單一部位淋巴結(jié)腫大;特征性增生性組織病理學(xué)改變并除外可能的原發(fā)病;除多發(fā)型外多無全身癥狀及貧血、血沉加快、球蛋白增高等實(shí)驗(yàn)室檢查異常;腫物切除后長(zhǎng)期存活。多發(fā)型Castleman病診斷:兩個(gè)部位及以上的淋巴結(jié)腫大并侵犯外周淋巴結(jié);特征性增生性組織病理學(xué)改變并除外可能的原發(fā)病;有多系統(tǒng)受累的表現(xiàn);手術(shù)、放療、化療僅獲部分緩解。需與淋巴結(jié)核、惡性淋巴瘤、結(jié)締組織病和血管免疫母細(xì)胞性淋巴結(jié)病等難以區(qū)別。六、治療外科治療：局限型Castleman病 , 手術(shù)切除應(yīng)盡力完整，完整切除瘤體 ,可達(dá)到治愈。多發(fā)型手術(shù)僅限于鑒別診斷?；瘜W(xué)治療：當(dāng)手術(shù)完全切除非常困難甚至沒有可能時(shí) ,化療不失為一種有效的手段?？蓡斡脧?qiáng)的松（30mg/d）口服或地塞米松（5mg/d ），規(guī)律減量并小劑量維持2個(gè)月后停藥。 也可以給予COP方案化療 。放射治療：雖然瘤體對(duì)放射線不敏感 ,放療效果不肯定 ,但確有小劑量照射獲得病情緩解的報(bào)告。免疫治療： 干擾素隔日450 ×104 U?？?IL-6抗體治療。也可試用美羅華治療。七、預(yù)后局限單發(fā)者預(yù)后好，即使切除不完整，也無復(fù)發(fā)。全身多發(fā)型病變者（主要指漿細(xì)胞型）預(yù)后較單發(fā)者差很多，很多病人發(fā)展成嚴(yán)重的感染，甚至惡變?yōu)榱馨土?，需?yán)密隨診。局限型Castleman病可通過手術(shù)完整切除獲得治愈。多發(fā)型Castleman病臨床轉(zhuǎn)歸有三種:進(jìn)行性致死、慢性遷延性和恢復(fù);死亡率 50%,平均存活 27個(gè)月。男性、縱隔林巴結(jié)腫大、復(fù)發(fā)者預(yù)后差。尤其是漿細(xì)胞型一般預(yù)后不良 ,常因合并嚴(yán)重感染 ,或有 20% ～30%的病例轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤及 Kaposi肉瘤 ,于數(shù)月至數(shù)年內(nèi)死亡。