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吳俁主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 血液內(nèi)科 Castleman?。–astleman’sdisease，簡稱：CD），是一種罕見的淋巴增生性疾病。由于發(fā)病率低，診斷困難，缺乏有效治療手段，預(yù)后不佳，2018年，Castleman病被納入我國《第一批罕見病目錄》。2022年3月14日下午，卡斯特曼之家攜手好大夫平臺舉辦第五場Castleman?。–D）患者教育主題公益活動--卡斯特曼大講堂之《得了Castleman病到底應(yīng)該怎么辦》主講人介紹：（直播回顧視頻內(nèi)容，請見好大夫健康號：Castleman?。┍敬沃辈ブ?，專家對患者提出的問題作出一一解答，以下為直播部分文字片段。1、科普一下：如何定義Castleman病Castleman?。ㄒ韵潞喎Q“CD”）是一種罕見病，全世界的發(fā)病率約為1/50000，又因其特征不明顯，易與腫瘤性疾病（如POEMS綜合征、淋巴瘤、濾泡樹突細(xì)胞肉瘤、漿細(xì)胞瘤等）、自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征等）等相混淆，因此診斷難度大，容易誤診、漏診。2018年CD入選國家衛(wèi)健委發(fā)布的《第一批罕見病目錄》。2021年中國Castleman病協(xié)作組成立。為了規(guī)范該病的診斷和治療，國內(nèi)相關(guān)專家制定了《中國Castleman病診斷與治療專家共識（2021年版）》幫助更好的指導(dǎo)CD治療和管理相關(guān)事項。1.1Castleman病的病因、發(fā)病機(jī)制和流行病學(xué)調(diào)查Castleman病確切病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為細(xì)胞因子IL-6與該病關(guān)系最為密切。1.1.1Castleman病的病因和發(fā)病機(jī)制：雖然細(xì)胞因子IL-6被認(rèn)為與發(fā)病最密切，而免疫、基因突變、病毒等因素目前也被認(rèn)為和CD的發(fā)生相關(guān)。且不同類型的CD對應(yīng)的致病因素不一樣。1.1.2Castleman病的流行病學(xué)調(diào)查：CD病例數(shù)較少，發(fā)現(xiàn)時間相對較晚，易誤診等因素導(dǎo)致CD的流行病學(xué)調(diào)查相對較粗，目前已發(fā)現(xiàn)CD發(fā)病無年齡限制，兒童至老年區(qū)間皆可患病，且暫未發(fā)現(xiàn)明顯的男女差異。根據(jù)CD類型不同，高發(fā)年齡區(qū)間會有差別?！馯CD：UCD通常發(fā)生在20～30歲人群，發(fā)病率相對較高，涉及單個腫大淋巴結(jié)或淋巴結(jié)區(qū)域，癥狀輕，預(yù)后好，手術(shù)切除通?？梢灾斡！馦CD：MCD常發(fā)生于40～60歲人群，發(fā)病率相對較低，累及多個腫大淋巴結(jié)區(qū)域，反復(fù)出現(xiàn)全身癥狀（體質(zhì)量減輕、發(fā)熱、疲勞）、貧血、水腫、低蛋白血癥，并可累及多個重要臟器，如肝、脾、腎等，預(yù)后較UCD差。1.2Castleman病常見臨床表現(xiàn)及臨床分型CD的臨床表現(xiàn)主要和其具體臨床/病理類型有關(guān)。不同類型對應(yīng)的癥狀嚴(yán)重程度也差異很大。為方便臨床管理，根據(jù)CD侵犯的淋巴結(jié)數(shù)量和將之分為單中心型Castleman?。║CD）和多中心型Castleman病（MCD）兩大主要臨床類型?！馯CD：UCD的典型特征是僅有同一淋巴結(jié)區(qū)域內(nèi)一個或多個淋巴結(jié)受累（腫大）。大多數(shù)UCD患者無伴隨癥狀，少數(shù)UCD患者伴淋巴結(jié)壓迫癥狀、全身癥狀（如發(fā)熱、盜汗、體重下降、貧血等）或合并副腫瘤天皰瘡、閉塞性細(xì)支氣管炎、血清淀粉樣蛋白A型（AA）淀粉樣變等?！馦CD：有多個（≥2個）淋巴結(jié)區(qū)域受累（淋巴結(jié)短徑需≥1cm）的CD為MCD。與UCD不同，除淋巴結(jié)腫大外，MCD患者往往還伴有發(fā)熱、盜汗、乏力、體重下降、貧血、肝功能不全、腎功能不全、容量負(fù)荷過多（全身水腫、胸水、腹水等）等全身表現(xiàn)。依據(jù)是否感染人類皰疹病毒8型（HHV-8），可將MCD進(jìn)一步分為HHV-8陽性MCD及HHV-8陰性MCD。HHV-8陰性MCD又可進(jìn)一步分為無癥狀性MCD（asymptomaticMCD,aMCD）和特發(fā)性MCD（idiopathicMCD,iMCD），前者除淋巴結(jié)腫大外，無全身癥狀和高炎癥表現(xiàn)；后者則伴全身癥狀和（或）臟器損傷表現(xiàn)。iMCD還可進(jìn)一步分為iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亞型?！餒HV8陽性并HIV陽性MCD：兩者同時陽性的情況在MCD中是比較常見的，隨著抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的出現(xiàn)，其發(fā)病率一直在上升。超過90%的病人會有高熱、乏力等癥狀，當(dāng)然，脾大、周圍淋巴結(jié)腫大、水腫、咳嗽也常出現(xiàn)。血清學(xué)檢查可見貧血、血小板減少、低蛋白血癥、CRP升高等，30%～40%的病人可出現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血，噬血細(xì)胞綜合征比較罕見。通常HHV8感染處于活動期，所以需要監(jiān)測病毒復(fù)制情況來控制病情，但是HIV病毒復(fù)制或者CD4淋巴細(xì)胞數(shù)與MCD無關(guān)。○HHV8陽性及HIV陰性的MCD：其臨床表現(xiàn)與HIV陽性者相似，同樣有嚴(yán)重的系統(tǒng)受累癥狀，非對稱性淋巴結(jié)腫大、脾大，CRP升高、低蛋白血癥、直接抗人球蛋白試驗陽性等，且HHV8病毒拷貝數(shù)是升高的?！鹛匕l(fā)性多中心Castleman?。╥MCD）：以系統(tǒng)癥狀為突出表現(xiàn)，同時可有多部位的淋巴結(jié)病變，組織病理學(xué)可見典型CD改變。包括關(guān)節(jié)炎、蛋白尿等自身免疫相關(guān)的癥狀要比前幾種類型多見。這一類型的治療難度最大，且預(yù)后最差。◇TAFRO綜合征是iMCD的獨(dú)特亞型，與細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)，患者多合并免疫功能異常，感染可能是其誘因。TAFRO綜合征是一種明顯的炎癥綜合征，病情較重，具有血小板減少、重度水腫、發(fā)熱、骨髓纖維化、器官腫大特征，但丙種球蛋白水平正常。1.3Castleman病是惡性疾病嗎？Castleman病是否是惡性與具體的病理、臨床類型等有關(guān)，并非所有CD都是惡性?！馯CD絕大多數(shù)為良性，不具有惡性腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移性等特點，可以通過正確的治療恢復(fù)正常，不影響正?；颊呱鏁r間?！馦CD則大部分只有惡性行為，尤其是iMCD，此類患者往往出現(xiàn)典型的系統(tǒng)癥狀，情況復(fù)雜，治療難度大。因此，要想知道自己是不是惡性CD，配合醫(yī)生積極進(jìn)行證型診斷是關(guān)鍵。2、重新認(rèn)識：如何診斷Castleman??？Castleman病如何分型？Castleman病的診斷包括鑒別診斷和明確診斷兩部分。明確診斷既要借助影像學(xué)等重要手段明晰病變的部位以及是否侵犯、轉(zhuǎn)移和侵犯、轉(zhuǎn)移的部位以及情況；也要借助淋巴結(jié)活檢等手段明確病理類型，指導(dǎo)治療和用藥觀。此外，實驗室指標(biāo)等要結(jié)合使用判斷病情嚴(yán)重程度、進(jìn)展以及復(fù)發(fā)等，對Castleman病整個階段都有重要意義。2.1Castleman病的病理分型臨床分型只是常用的分型之一，實際上對于患者的診斷治療，病理分型同樣重要。淋巴結(jié)病理檢查是CD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。病理形態(tài)上，CD可分為透明血管型CD（hyalinevascularsubtypeofCD,HV-CD）、漿細(xì)胞型CD（plasmacellsubtypeofCD,PC-CD）及混合型CD（mixedtypeofCD）。CD的病理診斷推薦病變淋巴結(jié)完整或部分切除活檢，深部或難以切除的病灶亦可行空芯針穿刺活檢。2.2Castleman病是如何診斷的？2.2.1Castleman病診斷第一步有多種疾?。ò◥盒阅[瘤、感染性疾病及自身免疫性疾病等）也會伴發(fā)淋巴結(jié)的"Castleman樣"病理改變。因此，診斷CD的第一步是排除可能會伴發(fā)類似CD淋巴結(jié)病理改變的相關(guān)疾病，包括（但不限于）感染性疾病（如HIV、梅毒、EB病毒感染，結(jié)核等）、腫瘤性疾?。ㄈ鏟OEMS綜合征、淋巴瘤、濾泡樹突細(xì)胞肉瘤、漿細(xì)胞瘤等）、自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征等）。2.2.2Castleman病診斷第二步：診斷CD的第二步是根據(jù)全身查體及影像學(xué)檢查明確淋巴結(jié)受累范圍，將患者分型分為UCD和MCD。2.2.3Castleman病診斷第三步：第三步是結(jié)合臨床和病因診斷等具體明確患者患病類型?！馠HV-8陽性/陰性診斷：MCD患者，可根據(jù)淋巴結(jié)組織病理的LANA-1（latency-associatednuclearantigen1）免疫組化染色和（或）外周血中HHV-8DNA檢測結(jié)果判斷是否為HHV-8陽性，如果前述兩項檢測中任一項陽性，診斷為HHV-8陽性MCD；若無HHV-8感染證據(jù)，則診斷為HHV-8陰性MCD?！駃MCD診斷：對于HHV-8陰性MCD患者，需進(jìn)一步明確是否為iMCD。診斷iMCD需要滿足以下兩條主要標(biāo)準(zhǔn)、至少兩條次要標(biāo)準(zhǔn)（其中至少一條是實驗室標(biāo)準(zhǔn)），且排除前文所述可能會伴發(fā)類似CD淋巴結(jié)病理改變的疾病?！餴MCD亞型分類：診斷為iMCD的患者，還應(yīng)進(jìn)一步分為iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亞型。診斷iMCD-TAFRO亞型需要符合以下所有主要標(biāo)準(zhǔn)和≥1個次要標(biāo)準(zhǔn)。●影像學(xué)檢查：○PET-CT：影像學(xué)中最重要的檢查是正電子發(fā)射斷層顯像(PET-CT)，目前研究證實PET-CT是診斷CD的有效手段。CD會表現(xiàn)高代謝性特征，PET-CT可幫助明確最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)，并作為判斷CD多病變部位以及嚴(yán)重程度、預(yù)后轉(zhuǎn)歸等的重要影像學(xué)指標(biāo)?！鹌渌跋駥W(xué)手段：增強(qiáng)CT、超聲和核磁成像（MRI）也是診斷CD的常用影像學(xué)診斷手段，但相對于PET-CT，誤診、漏診的可能性更高，對疾病的發(fā)展?fàn)顩r把握也不如PET-CT清晰，因此對于CD患者更建議首選PET-CT。但在疾病長期監(jiān)測、術(shù)前術(shù)后觀察等，其他影像學(xué)檢查可以幫助患者降低治療成本，故要針對具體情況酌情適當(dāng)使用。2.3Castleman病首診會到哪些科室？Castleman病癥狀多樣，容易與腫瘤、風(fēng)濕免疫等疾病混淆，所以很多Castleman病首診也會去到腫瘤科、風(fēng)濕（免疫）等科室。但準(zhǔn)確來說，CD是發(fā)生在淋巴系統(tǒng)的異常疾病，應(yīng)該歸屬于血液科?；颊叱霈F(xiàn)相關(guān)癥狀時，因本病罕見，不能找到正確就診方向?qū)賹嵳?，但是通過我們今天的科普，希望更多人在有疑似癥狀時想到這個可能性，給自己一個早發(fā)現(xiàn)早診斷的就會。另一方面是，醫(yī)生對Castleman病的了解更多，也更有明確性，因此不管患者首診誤去了哪個科室，如果醫(yī)生懷疑此病，給出檢查或轉(zhuǎn)診建議，患者要積極配合醫(yī)生，不要過分懷疑過度診療，無理檢查，懷疑拒診等，增加不必要的麻煩。2.4Castleman病和淋巴瘤怎么鑒別診斷？Castleman病和淋巴瘤二者癥狀相似，影像學(xué)區(qū)分也容易發(fā)生混淆，目前最好的區(qū)分辦法是淋巴結(jié)活檢，但是有些UCD病例增生的淋巴濾泡主要由小淋巴細(xì)胞組成，只有少數(shù)濾泡內(nèi)有小生發(fā)中心，稱為淋巴細(xì)胞型。這種類型最容易與濾泡性淋巴瘤混淆。●影像學(xué)差異：淋巴瘤強(qiáng)化明顯不同于CD,其強(qiáng)化程度較輕(無論是動脈期還是延遲掃描)。而且，淋巴瘤為多個淋巴結(jié)增大，多部位發(fā)生，單發(fā)相對少見。多中心型CD表現(xiàn)為多發(fā)性淋巴結(jié)腫大，密度均勻，中等度強(qiáng)化，與淋巴瘤相似。后者多見于青年，臨床多有發(fā)熱、消瘦等癥狀，影像學(xué)鑒別困難，確診依賴病理。單發(fā)淋巴瘤：形態(tài)上與Casfleman病相似，鈣化及星芒狀瘢痕少見，增強(qiáng)掃描強(qiáng)化均勻，呈輕到中度強(qiáng)化，病變內(nèi)及周邊多無強(qiáng)化迂曲血管顯示。●轉(zhuǎn)化關(guān)系：此前有文獻(xiàn)稱少數(shù)多中心型可轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤。然多數(shù)病例追隨結(jié)果并未轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤，故此可能性目前仍存疑，僅作參考。參考文獻(xiàn)：[1]中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會淋巴細(xì)胞疾病學(xué)組,中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會,中國Castleman病協(xié)作組.中國Castleman病診斷與治療專家共識(2021年版)[J].中華血液學(xué)雜志,2021,42(7):529-534.[2]LomasOC,StreetlyM,PrattG,etal.ThemanagementofCastlemandisease[J].BritishJournalofHaematology,2021,doi:10.1111/bjh.17688.[3]ButzmannA,KumarJ,SridharK,etal.AReviewofGeneticAbnormalitiesinUnicentricandMulticentricCastlemanDisease[J].Biology,2021,10(4):251.[4]王娟,梁利杰,王耀美,等.59例Castleman病患者的臨床病理特征及診治分析[J].中華血液學(xué)雜志,2020,41(8):5.[5]vanRheeF,etal.International,evidence-basedconsensustreatmentguidelinesforidiopathicmulticentricCastlemandisease.Blood.2018Nov15;132(20):2115-2124.[6]FajgenbaumDC,UldrickTS,BaggA,etal.International,evidence-basedconsensusdiagnosticcriteriaforHHV-8-negative/idiopathicmulticentricCastlemandisease[J].Blood,2017,129(12):1646-1657.DOI:10.1182/blood-2016-10-746933.[7]DongY,WangM,NongL,etal.Clinicalandlaboratorycharacterizationof114casesofCastlemandiseasepatientsfromasinglecentre:paraneoplasticpemphigusisanunfavourableprognosticfactor[J].BrJHaematol,2015,169(6):834-842.DOI:10.1111/bjh.13378.[8]vanRheeeF,WongRS,MunshiN,etal.SiltuximabformulticentricCastleman'sdisease:arandomised,double-blind,placebo-controlledtrial[J].LancetOncol,2014,15(9):966-974.DOI:10.1016/S1470-2045(14)70319-5.[9]CSCOLymphomaDiagnosisandTreatmentGuidelines.2021.[10]劉海玲,范磊,李建勇.Castleman病的診療進(jìn)展[J].中華血液學(xué)雜志,2020,41(08):697-700.2022年03月21日
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余莉主任醫(yī)師 南昌大學(xué)二附院 血液科 Castleman?。–astleman’sdisease，簡稱：CD），是一種罕見的淋巴增生性疾病。由于發(fā)病率低，診斷困難，缺乏有效治療手段，預(yù)后不佳，2018年，Castleman病被納入我國《第一批罕見病目錄》。2022年2月28日上午，卡斯特曼之家攜手好大夫平臺舉辦第四場Castleman?。–D）患者教育主題公益活動--卡斯特曼大講堂之《罕見病Castleman診治與日常護(hù)理的那些事兒！》主講人介紹：（直播回顧視頻內(nèi)容，請見好大夫健康號：Castleman?。┍敬沃辈ブ?，專家對患者提出的問題作出一一解答，以下為直播部分文字片段。一、Castleman病的病因和發(fā)病機(jī)制Castleman病確切病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為細(xì)胞因子IL-6與該病關(guān)系最為密切。雖然細(xì)胞因子IL-6被認(rèn)為與發(fā)病最密切，但是CD整體異質(zhì)性很大，每一種分類的具體機(jī)制都需單獨(dú)討論。1.1UCD病因與發(fā)病機(jī)制研究認(rèn)為UCD是一種來源于淋巴結(jié)間質(zhì)細(xì)胞的單克隆增殖性疾病，有學(xué)者在非造血基質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了PDGFRβ的重現(xiàn)性，基因突變也提示其可能來源于間質(zhì)細(xì)胞或濾泡樹突狀細(xì)胞。1.2MCD的病因與發(fā)病機(jī)制研究認(rèn)為MCD要分為HHV-8相關(guān)性MCD和iMCD區(qū)別來看?！馠HV-8相關(guān)性MCD病因與發(fā)病機(jī)制此型的發(fā)病被認(rèn)為與是否感染HHV-8病毒有關(guān)。HHV-8病毒又稱卡波西肉瘤（KS）相關(guān)皰疹病毒（KSHV），是HHV-8相關(guān)性MCD的直接病因，最常見于HIV或其他原因?qū)е碌拿庖呷毕莼颊?，其機(jī)體環(huán)境使HHV-8能夠逃避宿主免疫。結(jié)合目前研究，其可能機(jī)制是病毒編碼IL-6類似物（vIL-6）刺激B細(xì)胞增殖，促進(jìn)患者自身IL-6（hIL-6）的過度分泌和激活核因子κB（NFκB）的活性增高，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和炎性細(xì)胞分泌hIL-6形成正反饋循環(huán)。值得一提的是我國HHV-8感染率較低，不足全世界感染HHV-8的9%，國內(nèi)尚無流行病學(xué)證據(jù)支持HHV-8與CD的相關(guān)性?！駃MCD相關(guān)性MCD病因與發(fā)病機(jī)制iMCD是一種排他性診斷，與HHV-8、HIV感染無關(guān)，占我國CD患者的絕大部分。Castleman病國際工作組（CDCN）對344例iMCD患者進(jìn)行分層和評估后提出了4種病因?qū)W假說：○自身免疫性疾病；○自身炎癥性疾??；○惡性腫瘤；○感染性疾病●特殊類型及其誘因●TAFRO綜合征是iMCD的獨(dú)特亞型，與細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)，患者多合并免疫功能異常，感染可能是其誘因。TAFRO綜合征是一種明顯的炎癥綜合征，病情較重，具有血小板減少、重度水腫、發(fā)熱、骨髓纖維化、器官腫大特征，但丙種球蛋白水平正常。1.3Castleman病與遺傳目前已有多項研究針對CD的遺傳多樣性做過調(diào)查研究，但因該罕見病發(fā)病率低，且CD的異質(zhì)性大，故多為小樣本研究；2021年10月由MillionDollarBikeRideGrantOrphanDiseaseandCastlemanDiseaseCollaborativeNetworkGrantProgram基金贊助的一篇綜述結(jié)果整體對CD的遺傳多樣性做出總結(jié)。●目前應(yīng)該還未開展GWAS研究（Genome-WideAssociationStudies，是指在全基因組層面上，開展多中心、大樣本、反復(fù)驗證的基因與疾病的關(guān)聯(lián)研究，是通過對大規(guī)模的群體DNA樣本進(jìn)行全基因組高密度遺傳標(biāo)記（如SNP或CNV等）分型，從而尋找與復(fù)雜疾病相關(guān)的遺傳因素的研究方法，全面揭示疾病發(fā)生、發(fā)展與治療相關(guān)的遺傳基因。），但大量學(xué)者支持進(jìn)行GWAS研究。因為研究中發(fā)現(xiàn)CD患者7號、18號染色體出現(xiàn)異常，導(dǎo)致部分基因表達(dá)異常，排列異?；蛉笔У鹊?，導(dǎo)致某些通路異常激活，故GWAS研究在未來被認(rèn)為是有必要的，且可以幫助有針對性的開展治療?！衲壳耙惨驯O(jiān)測到特定基因組、特定SNP（單核苷酸多態(tài)性主要是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。）位點的突變情況與CD發(fā)生有關(guān)，如復(fù)雜核型、NCOA4中PDGFRB的特異性點突變；UCD患者白細(xì)胞介素信號通路的基因異常；iMCD患者染色質(zhì)組織有關(guān)的基因以及甲基化異常；UCD和iMCD中均發(fā)現(xiàn)的MAPK通路基因的遺傳突變、IgH基因排列等，這些情況監(jiān)測或有利于早期發(fā)現(xiàn)CD并診斷類型，采取針對性治療手段，或許治療效果更佳。1.4Castleman病單中心跟風(fēng)濕免疫科的疾病有關(guān)聯(lián)嗎？CD的發(fā)生機(jī)制中涉及一種“自身免疫因素異常說”，認(rèn)為自身抗體刺激淋巴結(jié)內(nèi)抗原遞呈細(xì)胞（如濾泡樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等）釋放炎癥相關(guān)性細(xì)胞因子如IL-6、IL-1和/或TNF-α，這些細(xì)胞因子激活轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控下游細(xì)胞（尚不清楚哪些細(xì)胞參與）分泌大量炎癥因子，形成因子風(fēng)暴導(dǎo)致iMCD發(fā)生。幾乎所有的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和15-30%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的淋巴結(jié)病理與iMCD類似。因此，也有人主張CD或許為風(fēng)濕免疫疾病。因只是假說，尚未得到充足認(rèn)證，故暫不適合將其直接認(rèn)為風(fēng)濕免疫病。但確實會有關(guān)聯(lián)，有部分報道證實CD尤其是iMCD患者長期發(fā)展中被診斷為風(fēng)濕病，具體關(guān)聯(lián)尚未研究清楚。從病情發(fā)展上看，iMCD的進(jìn)展速度和破壞程度也都較風(fēng)濕免疫類更為迅猛，目前也有研究認(rèn)為這可能與iMCD的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”有關(guān)。二、Castleman病的診斷和分型CD的準(zhǔn)確診斷和分型可以幫助判斷疾病的嚴(yán)重程度以及適合的治療辦法并幫助評估治療效果以及預(yù)后等。2.1Castleman病的常見病理分型淋巴結(jié)病理檢查是CD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。病理形態(tài)上，CD可分為透明血管型CD（hyalinevascularsubtypeofCD,HV-CD）、漿細(xì)胞型CD（plasmacellsubtypeofCD,PC-CD）及混合型CD（mixedtypeofCD）?！馠V-CD：淋巴結(jié)體積通常較大（數(shù)厘米至十余厘米），有完整包膜和豐富血供。鏡下形態(tài)改變主要包括淋巴濾泡增多、生發(fā)中心縮小、套細(xì)胞區(qū)增寬及濾泡間區(qū)血管增生。●PC-CD：腫大淋巴結(jié)的體積通常較小。鏡下可見HV-CD樣淋巴濾泡，但部分病例或部分病灶的濾泡生發(fā)中心萎縮不明顯，甚至?xí)霈F(xiàn)生發(fā)中心增生和擴(kuò)大，伴有數(shù)量顯著增多的漿細(xì)胞浸潤。●混合型CD：形態(tài)特點兼具HV-CD及PC-CD的特征，可理解為兩者的過渡形態(tài)或組合形式。CD的病理診斷推薦病變淋巴結(jié)完整或部分切除活檢，深部或難以切除的病灶亦可行空芯針穿刺活檢。免疫組化檢測抗體組合（Ⅰ級推薦）應(yīng)包括CD20、CD79a、CD3、CD38、CD138、Mum-1、kappa、lambda、IgG、IgG4、HHV-8（LANA-1）、CD21（或CD23）、Ki-67等，鑒別診斷抗體組合（Ⅱ級推薦）還可包括CD10、BCL2、BCL6、IgD、cyclinD1、TdT等，可酌情增加EBER原位雜交和IgH重排檢測等。2.2Castleman病的常見臨床分型根據(jù)淋巴結(jié)受累區(qū)域的不同，可將CD分為單中心型CD（unicentricCD,UCD）和多中心型CD（multicentricCD,MCD）。UCD的病理類型以HV-CD多見，但10%~30%的患者為PC-CD或混合型CD；MCD則以PC-CD和混合型CD多見，HV-CD約占20%?！馯CD：僅有同一淋巴結(jié)區(qū)域內(nèi)一個或多個淋巴結(jié)受累的CD被定義為UCD。大多數(shù)UCD患者無伴隨癥狀，少數(shù)UCD患者伴淋巴結(jié)壓迫癥狀、全身癥狀（如發(fā)熱、盜汗、體重下降、貧血等）或合并副腫瘤天皰瘡、閉塞性細(xì)支氣管炎、血清淀粉樣蛋白A型（AA）淀粉樣變等?！馦CD：有多個（≥2個）淋巴結(jié)區(qū)域受累（淋巴結(jié)短徑需≥1cm）的CD為MCD。與UCD不同，除淋巴結(jié)腫大外，MCD患者往往還伴有發(fā)熱、盜汗、乏力、體重下降、貧血、肝功能不全、腎功能不全、容量負(fù)荷過多（全身水腫、胸水、腹水等）等全身表現(xiàn)?！鹨罁?jù)是否感染人類皰疹病毒8型（HHV-8），可將MCD進(jìn)一步分為HHV-8陽性MCD及HHV-8陰性MCD?！餒HV-8陰性MCD又可進(jìn)一步分為無癥狀性MCD（asymptomaticMCD,aMCD）和特發(fā)性MCD（idiopathicMCD,iMCD），前者除淋巴結(jié)腫大外，無全身癥狀和高炎癥表現(xiàn)；后者則伴全身癥狀和（或）臟器損傷表現(xiàn)。○iMCD還可進(jìn)一步分為iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亞型。2.3Castleman病的診斷流程有多種疾?。ò◥盒阅[瘤、感染性疾病及自身免疫性疾病等）也會伴發(fā)淋巴結(jié)的“Castleman樣“病理改變。●第一步：因此，診斷CD的第一步是排除可能會伴發(fā)類似CD淋巴結(jié)病理改變的相關(guān)疾病，包括（但不限于）感染性疾?。ㄈ鏗IV、梅毒、EB病毒感染，結(jié)核等）、腫瘤性疾?。ㄈ鏟OEMS綜合征、淋巴瘤、濾泡樹突細(xì)胞肉瘤、漿細(xì)胞瘤等）、自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征等）?！竦诙剑涸\斷CD的第二步是根據(jù)全身查體及影像學(xué)檢查明確淋巴結(jié)受累范圍，將患者分型為UCD和MCD?！竦谌剑涸\斷○HHV-8陽性/陰性診斷：MCD患者，可根據(jù)淋巴結(jié)組織病理的LANA-1（latency-associatednuclearantigen1）免疫組化染色和（或）外周血中HHV-8DNA檢測結(jié)果判斷是否為HHV-8陽性，如果前述兩項檢測中任一項陽性，診斷為HHV-8陽性MCD；若無HHV-8感染證據(jù)，則診斷為HHV-8陰性MCD?！餴MCD診斷：對于HHV-8陰性MCD患者，需進(jìn)一步明確是否為iMCD。診斷iMCD需要滿足以下兩條主要標(biāo)準(zhǔn)、至少兩條次要標(biāo)準(zhǔn)（其中至少一條是實驗室標(biāo)準(zhǔn)），且排除前文所述可能會伴發(fā)類似CD淋巴結(jié)病理改變的疾病。○iMCD亞型分類：診斷為iMCD的患者，還應(yīng)進(jìn)一步分為iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亞型。診斷iMCD-TAFRO亞型需要符合以下所有主要標(biāo)準(zhǔn)和≥1個次要標(biāo)準(zhǔn)。●重要檢查手段——影像學(xué)檢查：○PET-CT：影像學(xué)中最重要的檢查是正電子發(fā)射斷層顯像(PET-CT)，目前研究證實PET-CT是診斷CD的有效手段。CD會表現(xiàn)高代謝性特征，PET-CT可幫助明確最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)，并作為判斷CD多病變部位以及嚴(yán)重程度、預(yù)后轉(zhuǎn)歸等的重要影像學(xué)指標(biāo)?！鹌渌跋駥W(xué)手段：增強(qiáng)CT、超聲和核磁成像（MRI）也是診斷CD的常用影像學(xué)診斷手段，但相對于PET-CT，誤診、漏診的可能性更高，對疾病的發(fā)展?fàn)顩r把握也不如PET-CT清晰，因此對于CD患者更建議首選PET-CT。○其他：確定CD單中心或多中心可以不做派特CT嗎？可以，淋巴結(jié)活檢的病理結(jié)果結(jié)合CT掃描結(jié)果也可以幫助倒推診斷UCD或MCD，但誤診率高，容易漏診，因此還需PET-CT明確診斷，并不推薦這種“舍近求遠(yuǎn)”的辦法，首診對于后續(xù)治療非常關(guān)鍵，因此也更建議一次到位。參考文獻(xiàn)：[1]中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會淋巴細(xì)胞疾病學(xué)組,中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會,中國Castleman病協(xié)作組.中國Castleman病診斷與治療專家共識(2021年版)[J].中華血液學(xué)雜志,2021,42(7):529-534.[2]LomasOC,StreetlyM,PrattG,etal.ThemanagementofCastlemandisease[J].BritishJournalofHaematology,2021,doi:10.1111/bjh.17688.[3]ButzmannA,KumarJ,SridharK,etal.AReviewofGeneticAbnormalitiesinUnicentricandMulticentricCastlemanDisease[J].Biology,2021,10(4):251.[4]石夢晗,劉婉瑩,余莉.Castleman病的臨床病理特征及可能的發(fā)病機(jī)制[J].中國腫瘤臨床,2020,47(13):5.[5]余莉.HHV-8/HIV陰性Castleman病的臨床表現(xiàn),病理特征,治療方案及預(yù)后因素分析[D].南昌大學(xué).[6]王娟,梁利杰,王耀美,等.59例Castleman病患者的臨床病理特征及診治分析[J].中華血液學(xué)雜志,2020,41(8):5.[7]vanRheeF,etal.International,evidence-basedconsensustreatmentguidelinesforidiopathicmulticentricCastlemandisease.Blood.2018Nov15;132(20):2115-2124.[8]FajgenbaumDC,UldrickTS,BaggA,etal.International,evidence-basedconsensusdiagnosticcriteriaforHHV-8-negative/idiopathicmulticentricCastlemandisease[J].Blood,2017,129(12):1646-1657.DOI:10.1182/blood-2016-10-746933.[9]DongY,WangM,NongL,etal.Clinicalandlaboratorycharacterizationof114casesofCastlemandiseasepatientsfromasinglecentre:paraneoplasticpemphigusisanunfavourableprognosticfactor[J].BrJHaematol,2015,169(6):834-842.DOI:10.1111/bjh.13378.[10]vanRheeeF,WongRS,MunshiN,etal.SiltuximabformulticentricCastleman‘sdisease:arandomised,double-blind,placebo-controlledtrial[J].LancetOncol,2014,15(9):966-974.DOI:10.1016/S1470-2045(14)70319-5.2022年03月07日660
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魏征副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 血液科 Castleman病（Castleman’s disease，簡稱：CD），是一種罕見的淋巴增生性疾病。由于發(fā)病率低，診斷困難，缺乏有效治療手段，預(yù)后不佳，2018年，Castleman病被納入我國《第一批罕見病目錄》。 2022年1月22日晚19點，卡斯特曼之家攜手好大夫平臺舉辦第三場Castleman?。–D）患者教育主題公益活動--卡斯特曼大講堂之《診治須知——Castleman病輕重緩急有差別！》 主講人介紹： （直播回顧視頻內(nèi)容，請見好大夫健康號：Castleman?。?本次直播中，專家對患者提出的問題作出一一解答，以下為直播部分文字片段 Castleman病診斷與分型1、Castleman病的診斷 Castleman病的診斷包括分型診斷和鑒別診斷兩大部分。 有多種疾?。ò◥盒阅[瘤、感染性疾病及自身免疫性疾病等）也會伴發(fā)淋巴結(jié)的“Castleman樣“病理改變。因此，診斷CD的第一步是排除可能會伴發(fā)類似CD淋巴結(jié)病理改變的相關(guān)疾病，包括（但不限于）感染性疾?。ㄈ鏗IV、梅毒、EB病毒感染，結(jié)核等）、腫瘤性疾?。ㄈ鏟OEMS綜合征、淋巴瘤、濾泡樹突細(xì)胞肉瘤、漿細(xì)胞瘤等）、自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征等）。 診斷CD的第二步是根據(jù)全身查體及影像學(xué)檢查（通常是PET/CT）明確淋巴結(jié)受累范圍，將患者分型為UCD和MCD。 淋巴結(jié)活檢：是Castleman病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，可直接明確病理分型，有助于輕、重癥診斷，但是受活檢部位影響較大，容易漏診。對于懷疑Castleman病但活檢未檢出的患者，應(yīng)持續(xù)觀察并再次/多次取樣，幫助確診。 次要標(biāo)準(zhǔn)：分為實驗室標(biāo)準(zhǔn)和臨床標(biāo)準(zhǔn)。 實驗室標(biāo)準(zhǔn)包括： ①C反應(yīng)蛋白＞10 mg/L或紅細(xì)胞沉降率＞20 mm/1 h（女性）或15 mm/1 h（男性）； ②貧血（HGB＜100 g/L）； ③血小板減少（PLT＜100×109/L）或增多（PLT＞350×109/L）； ④血清白蛋白＜35 g/L； ⑤估算腎小球濾過率（eGFR）＜60 ml·min-1·1.73 m-2或蛋白尿（尿總蛋白＞150 mg/24 h或100 mg/L）； ⑥血清IgG＞17 g/L。 臨床標(biāo)準(zhǔn)包括： ①全身癥狀：盜汗、發(fā)熱（＞38 ℃）、體重下降（6個月下降≥10%）或乏力（影響工具性日常生活活動）； ②肝大和（或）脾大； ③水腫或漿膜腔積液； ④皮膚櫻桃血管瘤或紫羅蘭樣丘疹； ⑤淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎。 特殊情況：即使淋巴結(jié)活檢為金標(biāo)準(zhǔn)，但是淋巴結(jié)活檢結(jié)果也并非確診Castleman病，仍需除外其他腫瘤或淋巴瘤伴發(fā)；風(fēng)濕??；POEMS等導(dǎo)致的活檢異常情況，結(jié)合PET-CT等進(jìn)一步明確后，方可下定論。 影像學(xué)檢查：影像學(xué)中最重要的檢查是正電子發(fā)射斷層顯像(PET-CT)，目前研究證實 PET-CT是診斷 Castleman病的有效手段。通過PET可以將患者分為單中心型Castleman 和多中心型Castleman（累及多部位多組淋巴結(jié)）。 2、Castleman病分型 Castleman病在臨床上有輕型和重型之分。CD以單中心型Castleman病占比最大，但研究顯示UCD以輕癥型為多，病情多穩(wěn)定，預(yù)后好，管理方法較簡單。而全世界范圍內(nèi)多中心型Castleman病的死亡率高達(dá)35%；我國多中心型Castleman病5年生存率僅為51%，死亡率非常高。因此醫(yī)學(xué)界重點關(guān)注多中心型Castleman，MCD。MCD按照是否感染為人類皰疹病毒-8（HHV-8）分為： HHV-8陽性MCD HHV-8陰性MCD 而HHV-8陰性MCD又可進(jìn)一步分為無癥狀性MCD（asymptomatic MCD,aMCD）和特發(fā)性MCD（idiopathic MCD,iMCD）兩類。 aMCD：除淋巴結(jié)腫大外，無全身癥狀和高炎癥表現(xiàn)； iMCD：伴見全身癥狀和（或）臟器損傷等表現(xiàn)。 之后iMCD又被分為iMCD-TAFRO和MCD特指型（iMCD-NOS）兩類。 iMCD-TAFRO：是一種明顯的炎癥綜合征，病情較重，具有血小板減少、重度水腫、發(fā)熱、骨髓纖維化、器官腫大特征，但丙種球蛋白水平正常。 iMCD-NOS：病程通常較溫和。 iMCD危險分層依據(jù)： 特發(fā)性多中心Castleman病死亡率更高，真實世界特發(fā)性多中心型Castleman病的患者平均生存時限僅2.57年，治療時間更緊迫，治療難度更大，對其嚴(yán)重程度的判斷也對于治療選擇更重要，醫(yī)學(xué)界對其進(jìn)行了危險程度分層。 Castleman病并沒有像腫瘤疾病那樣詳細(xì)的分期，目前可根據(jù)5項評估指標(biāo)分為非重型、重型。 其中，重型診斷只需符合其中兩項即可診斷；輕、中型需符合以上所有標(biāo)準(zhǔn)可診斷。 參考文獻(xiàn)： [1]中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會淋巴細(xì)胞疾病學(xué)組, 中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會, 中國Castleman病協(xié)作組. 中國Castleman病診斷與治療專家共識(2021年版)[J]. 中華血液學(xué)雜志, 2021, 42(7):6. [2] Wang W，D Dong, J Wen, et al. A 10-year observational single-center study of retroperitoneal unicentric Castleman disease[J]. Medicine, 2021, 100(10):e25088. [3]賈鳴男, 張路, 李劍. 特發(fā)性多中心型 Castleman 病的診療進(jìn)展[J]. 中國腫瘤臨床. 2019, 46(11):541-545. [4] ZhangL,ZhaoAL,DuanMH,etal.Phase2studyusingoralthalidomide- cyclophosphamide-prednisone for idiopathic multicentric Castleman disease[J]. Blood, 2019, 133(16):1720-1728. [5]劉海玲,范磊,李建勇.Castleman病的診療進(jìn)展[J].中華血液學(xué)雜志,2020, 41(08): 697-700. [6]王春艷，古慶家. Castleman 病臨床病理分析.實用醫(yī)院臨床雜志. 2018 ; 15(3): 165-16. [7] Munshi N, Mehra M, van de Velde H, et al. Use of a claims database to characterize and estimate the incidence rate for Castleman disease[J]. Leuk Lymphoma, 2015; 56(5): [8] Haap M , Wiefels J , Horger M , et al. Clinical, laboratory and imaging findings inCastleman’s disease -The subtype decides[J]. Blood Reviews, 2017: S0268960X17300395. [9] Polizzotto M N, Corina M, Uldrick T S, et al. 18F-fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography in Kaposi Sarcoma Herpesvirus-Associated Multicentric Castleman Disease: Correlation With Activity, Severity, Inflammatory and Virologic Parameter[J]. Journal of Infectious Diseases, 2015; 212(8): 1250-1260. [10] Casper C, Chaturvedi S, Munshi N, et al. Analysis of Inflammatory and Anemia-Related Biomarkers in a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Siltuximab (Anti-IL6 Monoclonal Antibody) in Patients With Multicentric Castleman Disease[J]. Clin Cancer Res. 2015 ; 21(19): 4294-304. [11]van Rhee F, Wong RS, Munshi N, et al. Siltuximab for multicentric Castleman’s disease:a randomized ,double ,blind, placebo-controlled trial[J].Lancet Oncol, 2014, 15(9):966-974. [12]Albano D,Bertagna F,Cerudelli E,et al.Role of 18F-FDG PET/CT in the Management of Patients Affected by HHV-8-Associated Multicentric Castleman‘s Disease[J]. 2021:221-230.2022年01月26日1136
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付圣靈副主任醫(yī)師 武漢同濟(jì)醫(yī)院 胸外科 Castleman病(Castleman’sdisease，CD)屬原因未明的反應(yīng)性淋巴結(jié)病之一，臨床較為少見。Castleman病，其病理特征為明顯的淋巴濾泡、血管及漿細(xì)胞呈不同程度的增生，臨床上以深部或淺表淋巴結(jié)顯著腫大為特點部分病例可伴全身癥狀和(或)多系統(tǒng)損害，多數(shù)病例手術(shù)切除腫大的淋巴結(jié)后，效果良好。病因CD的病因未明。漿細(xì)胞型則認(rèn)為可能和感染及炎癥有關(guān)，有作者提出免疫調(diào)節(jié)異常是CD的始發(fā)因素，臨床上25%的中心型病例證實伴HHV-8感染，還認(rèn)為至少部分CD處于B細(xì)胞惡性增生的危險中，少數(shù)多中心型可轉(zhuǎn)化為惡性淋巴瘤。然多數(shù)病例追隨結(jié)果并未轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤。病理學(xué)腫大的淋巴結(jié)活檢顯示上述CD的特殊病理改變。病變主要累及身體任何部位的淋巴組織，偶可波及結(jié)外組織CD病理上分為以下兩種類型：透明血管型：占80%～90%。淋巴結(jié)直徑為3～7cm，大者可達(dá)25cm，重量達(dá)700g。漿細(xì)胞型：占10%～20%?；颊叱０橛腥戆Y狀，如發(fā)熱、乏力、體重減輕、貧血、紅細(xì)胞沉降率升高、血液丙種球蛋白增高和低白蛋白血癥。淋巴結(jié)切除后癥狀可消失。少數(shù)患者病變累及多部位淋巴結(jié)，并伴結(jié)外多器官侵犯，病理上同時有上述兩型的特點稱為混合型。也有少數(shù)單一病灶者病理上兼有上述二型的特點，則為另一意義上的混合型。發(fā)病機(jī)制以漿細(xì)胞增生為主的CD被認(rèn)為和感染(主要是病毒感染)、炎癥有關(guān)，因其病理上呈炎癥樣改變，如漿細(xì)胞免疫母細(xì)胞及毛細(xì)血管增生同時均保留殘存的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)；臨床上有炎癥病變的征象，如慢性病性貧血血沉增快、低白蛋白血癥及多克隆免疫球蛋白增多等。有作者提出免疫調(diào)節(jié)異常是CD的始發(fā)因素，如典型的免疫缺陷疾患——艾滋病，可同時發(fā)生CD和卡波西(Kaposi)肉瘤少數(shù)CD也可轉(zhuǎn)化為卡波西肉瘤。癥狀CD臨床上分為局灶型及多中心型。1.局灶型青年人多見，發(fā)病的中位年齡為20歲。90%病理上為透明血管型?；颊叱蕟蝹€淋巴結(jié)無痛性腫大，生長緩慢形成巨大腫塊直徑自數(shù)厘米至20cm左右可發(fā)生于任何部位的淋巴組織，但以縱隔淋巴結(jié)最為多見，其次為頸、腋及腹部淋巴結(jié)偶見于結(jié)外組織如喉、外陰、心包、顱內(nèi)皮下肌肉、肺、眼眶等均有個例報道。大部分無全身癥狀，腫塊切除后可長期存活，即呈良性病程。10%病理為漿細(xì)胞型，腹腔淋巴結(jié)受累多見，常伴全身癥狀如長期低熱或高熱乏力、消瘦貧血等，手術(shù)切除后癥狀可全部消退，且不復(fù)發(fā)。2.多中心型較局灶型少見，發(fā)病年齡靠后，中位年齡為57歲?；颊哂卸嗖课涣馨徒Y(jié)腫大易波及淺表淋巴結(jié)。伴全身癥狀(如發(fā)熱)及肝脾腫大，常有多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)如腎病綜合征、淀粉樣變、重癥肌無力、周圍神經(jīng)病變，顳動脈炎、舍格倫綜合征（干燥綜合征）、血栓性血小板減少性紫癜及口腔、角膜炎性反應(yīng)20%～30%的患者在病程中可并發(fā)卡波西肉瘤或B細(xì)胞淋巴瘤。少數(shù)患者若同時出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)病變、器官腫大(肝、脾)、內(nèi)分泌病變、血清單株免疫球蛋白和皮膚病變，則構(gòu)成POEMS綜合征的臨床征象。此外，多中心型臨床常呈侵襲性病程，易伴發(fā)感染。并發(fā)癥：1.約1/3的患者可并發(fā)卡波西肉瘤或B細(xì)胞淋巴瘤。2.合并神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌及腎臟病變，還可合并舍格倫綜合征（干燥綜合征），血栓性血小板減少性紫癜等。檢查實驗室檢查1.外周血輕至中度正細(xì)胞正色素性貧血，部分病例有白細(xì)胞和(或)血小板減少也可表現(xiàn)為典型火罐網(wǎng)的慢性病性貧血。2.骨髓象部分患者漿細(xì)胞升高自2%～20%不等，形態(tài)基本正常。3.血液生化及免疫學(xué)檢查肝功能可異常，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平升高，少數(shù)病人腎功受累血清肌酐水平上升血清免疫球蛋白呈多克隆升高，較為常見，少數(shù)血清出現(xiàn)M蛋白，血沉也相應(yīng)增快。部分患者抗核抗體類風(fēng)濕因子及抗人球蛋白試驗陽性。4.尿常規(guī)尿蛋白輕度升高，如伴發(fā)腎病綜合征，則出現(xiàn)大量蛋白。其它檢查：根據(jù)臨床表現(xiàn)、癥狀、體征選擇病理檢查、X線、CT、B超及心電圖等檢查。輔助檢查1.組織病理學(xué)腫大的淋巴結(jié)活檢顯示上述CD的特殊病理改變。病變主要累及身體任何部位的淋巴組織，偶可波及結(jié)外組織CD病理上分為以下兩種類型：(1)透明血管型：占80%～90%淋巴結(jié)內(nèi)顯示許多增大的淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)，呈散在分布。大體標(biāo)本見淋巴結(jié)直徑為3～7cm，大者可達(dá)25cm，重量達(dá)700g(2)漿細(xì)胞型：占10%～20%。淋巴結(jié)內(nèi)也顯示濾泡性增生但小血管穿入及濾泡周圍的淋巴細(xì)胞增生遠(yuǎn)不及透明血管型明顯，一般無典型的洋蔥皮樣結(jié)構(gòu)。2.根據(jù)臨床表現(xiàn)、癥狀、體征選擇X線、CT、B超及心電圖等檢查。診斷CD的臨床表現(xiàn)無特異性，凡淋巴結(jié)明顯腫大，伴或不伴全身癥狀者，應(yīng)想到CD的可能，淋巴結(jié)活檢獲上述典型的CD病理改變才能診斷，即CD的確診必須有病理學(xué)論據(jù)，然后根據(jù)臨床表現(xiàn)及病理，做出分型診斷。確診前還需排除各種可能的相關(guān)疾病。鑒別診斷：CD應(yīng)和惡性淋巴瘤、各種淋巴結(jié)反應(yīng)性增生(大多為病毒感染所致)、漿細(xì)胞瘤、艾滋病及風(fēng)濕性疾病等鑒別。它們有某些相似的臨床表現(xiàn)和(或)病理改變，仔細(xì)的病理學(xué)檢查，包括免疫組化檢查，以及某些原發(fā)病的檢出是鑒別要點。本病的淋巴結(jié)腫大須與下列疾病鑒別：1.淋巴瘤雖然兩者都有淋巴結(jié)腫大但表現(xiàn)各有不同，淋巴瘤可有持續(xù)或周期發(fā)熱，全身瘙癢，脾大，消瘦等表現(xiàn)。而本病臨床癥狀輕微，僅有乏力或臟器受壓后產(chǎn)生的癥狀，最主要的是病理上的不同，本病組織學(xué)特點是顯著的血管增生。2.血管免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病是一種異常的非腫瘤性免疫增殖性疾病。臨床上多見于女性表現(xiàn)為發(fā)熱，全身淋巴結(jié)腫大可有皮疹及皮膚瘙癢輔助檢查白細(xì)胞增高，血沉增快，抗生素治療無效，激素可改善癥狀。淋巴結(jié)病理表現(xiàn)為淋巴結(jié)破壞，毛細(xì)血管壁增生為免疫母細(xì)胞。血管內(nèi)皮細(xì)胞間PAS陽性，無定形物質(zhì)沉積，細(xì)胞間有嗜伊紅無結(jié)構(gòu)物質(zhì)沉積?；顧z可鑒別。3.原發(fā)性巨球蛋白血癥該病主要為淋巴樣漿細(xì)胞增生分泌大量單克隆巨球蛋白，并廣泛浸潤骨髓及髓外臟器。血清中出現(xiàn)大量單株IgM，無骨骼破壞無腎損害，臨床上有肝、脾淋巴結(jié)腫大，約半數(shù)伴高黏滯血癥。4.多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞疾病的常見類型骨髓內(nèi)增生的漿細(xì)胞(或稱骨髓瘤細(xì)胞)浸潤骨骼和軟組織引起一系列器官功能障礙，臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能損害及免疫功能異常、高鈣血癥。骨髓瘤細(xì)胞多浸潤肝脾、淋巴結(jié)及腎臟。CD淋巴結(jié)腫大明顯，淋巴結(jié)活檢可鑒別。治療局灶型CD均應(yīng)手術(shù)切除，絕大多數(shù)患者可長期存活，復(fù)發(fā)者少。病理上為漿細(xì)胞型的局灶性CD，如伴發(fā)全身癥狀，在病變的淋巴結(jié)切除后也可迅速消失。多中心型CD，如病變僅侵及少數(shù)幾個部位者，也可手術(shù)切除，術(shù)后加用化療或放療，病變廣泛的多中心型CD只能選擇化療，或主要病變部位再加局部放療，大多僅能獲部分緩解?；熗ǔ＿x用治療惡性淋巴瘤的聯(lián)合化療方案。自體造血干細(xì)胞移植也是一種治療選擇。預(yù)后本病為局灶性病變，預(yù)后較好，而多中心性并伴單克隆高丙球蛋白血癥時，預(yù)后較差，易發(fā)性惡變轉(zhuǎn)化或淋巴瘤等。付圣靈教授胸外科專家門診：同濟(jì)醫(yī)院漢口院區(qū)，門診（11號樓，進(jìn)醫(yī)院大門右轉(zhuǎn)即到）五樓，周二下午，周五上午2021年10月30日5246
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董玉君主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 血液內(nèi)科 Castleman?。–astleman’s disease，簡稱：CD），是一種罕見的淋巴增生性疾病。由于發(fā)病率低，診斷困難，缺乏有效治療手段，預(yù)后不佳。2018年，Castleman病被納入我國《第一批罕見病目錄》。7月26日下午，卡斯特曼之家攜手好大夫平臺舉辦第二場castleman?。–D）患者教育主題公益活動--卡斯特曼大講堂之《卡斯特曼診治知識知多少》主講人介紹：（本部分直播視頻內(nèi)容，見文末）本次直播中，專家對患者提出的問題作出一一解答，以下為直播答疑部分文字片段（下）一、Castleman病的常見癥狀及疑問解答透明血管型的CD比漿細(xì)胞跟混合細(xì)胞CD病情輕很多嗎？數(shù)據(jù)顯示Castleman病臨床病例中UCD患者占47%～81%，而UCD病理最常見病理類型是HV（透明血管型）型，約占到76%～91%，所以就臨床數(shù)據(jù)來看，透明血管型主要在UCD中出現(xiàn)，因此一般情況下，可以理解為透明血管型Castleman病的病情比較輕；而多中心型Castleman病理最常見病理類型是PC（漿細(xì)胞型）型，這一型往往癥狀比較重，治療難度大，預(yù)后差，所以可以認(rèn)為病情比較重。而Mix型在單中心型Castleman病和多中心型Castleman病中的占比基本持平。但臨床確實有一些UCD合并PNP和BO，這些UCD反而是預(yù)后最差的類型。因此根據(jù)病理分型結(jié)果判斷病情嚴(yán)重程度，是一種經(jīng)驗性的大致預(yù)測，并不能絕對判斷病情輕重程度，具體還是以醫(yī)生給出的判斷為準(zhǔn)?？ㄋ固芈粫魅荆縃HV-8病毒（人類皰疹病毒8型）Castleman病常合并HIV感染，這兩種病毒是具有傳染性的。除此之外，其他的Castleman病是一種淋巴組織增生性疾病，本身不具備傳染性，不會傳染給周圍人。國內(nèi)HHV-8陽性Castleman病相對少見。二、Castleman病的治療用藥和注意事項司妥昔單抗怎么使用?司妥昔單抗是一種抗IL-6的人-鼠嵌合單克隆抗體，該抗體能阻斷Castleman病的主要致病因子--IL-6與可溶性及膜結(jié)合IL-6受體（IL-6R）的結(jié)合，起到緩解iMCD的常見癥狀的作用。相較于IL-6受體單抗，司妥昔單抗靶點親和力高，不易被IL-6R競爭。2018年CD疾病協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（CDCN）iMCD治療國際推薦共識指出對于重型Castleman患者，推薦使用司妥昔單抗或托珠單抗作為一線治療藥物；隨后多項指南和專家共識推薦司妥昔單抗治療MCD。1． 使用方法及注意事項：說明書適應(yīng)癥：主要適用于人類免疫缺陷病毒（HIV）陰性和人類皰疹病毒8（HHV-8）陰性的多中心卡斯特曼?。∕CD）成年患者。目前在全世界 40 余個國家獲得批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性多中心型Castleman病，在我國也已獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的快速通道批準(zhǔn)資格，符合臨床急需境外新藥的審評審批工作程序。說明書推薦用法用量：推薦劑量為11 mg/kg，每3周一次靜脈輸注，每次輸注時間大于1小時，直至治療失敗。2. 看法目前研究認(rèn)為司妥昔單抗治療特發(fā)性多中心型Castleman病優(yōu)勢顯著，具有以下綜合優(yōu)勢：臨床療效佳：18周持續(xù)腫瘤和癥狀緩解率為34%；實驗室各項指標(biāo)快速恢復(fù)正常：用藥1療程后平均CRP降至正常水平有助于減輕患者疲勞癥狀，能改善患者生理/心理健康狀態(tài)；生存率高：6年疾病控制率高達(dá)70%，生存率100%；安全性高：安全性與安慰劑相當(dāng)。得了CD可以結(jié)婚生子嗎?男女患者有區(qū)別嗎？Castleman病的臨床病例數(shù)據(jù)分析顯示，此病在男女中的發(fā)病率為1：1.01，發(fā)病率基本沒有差別。Castleman病患者能否結(jié)婚生子的問題要具體情況具體分析。大部分單中心型Castleman病癥狀較輕，無合并癥時易治愈，且不易復(fù)發(fā)，預(yù)后良好，這部分患者無論男女，一般可以正常生育。而多中心型Castleman病患者則還要根據(jù)具體的細(xì)分類型加以判斷。HHV-8病毒陽性和HIV病毒陽性的Castleman病患者，有一定風(fēng)險將病毒傳給配偶和子女，生育前應(yīng)充分咨詢專業(yè)醫(yī)師；對于非HHV-8病毒伴或不伴HIV病毒感染的Castleman病患者，結(jié)婚不受影響，生育前應(yīng)充分評估疾病狀態(tài)，如曾接受化療，應(yīng)考慮化療藥對生殖細(xì)胞的影響，咨詢專業(yè)人士，并進(jìn)行相應(yīng)評估后，方可生育。參考文獻(xiàn)：[1]賈鳴男,張路,李劍.特發(fā)性多中心型Castleman病的診療進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床.2019（46）：541-545.[2] Fajgenbaum DC, Uldrick TS, Bagg A, et al. International, evidencebased consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative /idiopathic multicentric castleman disease[J]. Blood, 2017, 138(4):120-123.[3] Zhang L, Li Z, Cao X, et al. Clinical spectrum and survival analysis of 145 cases of HIV-negative Castleman's disease: renal function is an important prognostic factor[J]. Sci Rep, 2016, (6):23831.[4] Wang W，D Dong, J Wen, et al. A 10-year observational single-center study of retroperitoneal unicentric Castleman disease[J]. Medicine, 2021, 100(10):e25088.[5]張路,李劍.Castleman病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報,2016, 38(01):118-121.[6]劉海玲,范磊,李建勇.Castleman病的診療進(jìn)展[J].中華血液學(xué)雜志,2020, 41(08): 697-700.2021年08月02日1726
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董玉君主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 血液內(nèi)科 Castleman?。–astleman’s disease，簡稱：CD），是一種罕見的淋巴增生性疾病。由于發(fā)病率低，診斷困難，缺乏有效治療手段，預(yù)后不佳。2018年，Castleman病被納入我國《第一批罕見病目錄》。7月26日下午，卡斯特曼之家攜手好大夫平臺舉辦第二場castleman?。–D）患者教育主題公益活動--卡斯特曼大講堂之《卡斯特曼診治知識知多少》主講人介紹：（本部分直播視頻內(nèi)容，見文末）本次直播中，專家對患者提出的問題作出一一解答，以下為直播答疑部分文字片段（上）一、Castleman病的診斷與分型怎么來確診是卡斯特曼??？Castleman病的診斷以病理學(xué)檢測為基礎(chǔ)，結(jié)合臨床癥狀、實驗室檢查和影像學(xué)結(jié)果，綜合起來才能確診。Castleman病患者的淋巴結(jié)活檢是診斷的基礎(chǔ)，所有患者都需要最終通過活檢類型來明確是否為Castleman病，以及病理學(xué)分型。實驗室檢查和影像學(xué)手段：實驗室檢查包括血象、肝腎功能、血沉、CRP和細(xì)胞因子等，可以輔助Castleman病的診斷和分型；影像學(xué)中B超、CT等對區(qū)分受累部位，判斷臨床分型（單中心還是多中心型）有重要價值。正電子發(fā)射斷層顯像(PET-CT)是診斷 Castleman病的有效手段，因為Castleman 病可表現(xiàn)高代謝性特征，許多研究指出PET-CT檢測結(jié)果可作為判斷 Castleman 病病變嚴(yán)重程度的重要圖像指標(biāo)。鑒別診斷：因為Castleman病與感染性疾?。℉HV-8、HIV、弓形蟲病、EBV、結(jié)核菌等）、 自身免疫性或自身炎癥性疾病（系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎、成人Still病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征等）以及腫瘤性疾?。馨土?、多發(fā)性骨髓瘤、 漿細(xì)胞瘤、濾泡樹突狀細(xì)胞肉瘤、POEMS綜合征等）等也會導(dǎo)致淋巴結(jié)腫大的疾病混淆，所以臨床上診斷Castleman病時，也常常需要將這些疾病排除后，才能診斷Castleman病。特殊診斷：值得注意的是，一些病理診斷為Castleman病但伴有明確的感染、腫瘤或自身免疫性疾病的病例，會被診斷為Castleman樣病理改變，而非Castleman病。特發(fā)性多中心型Castleman病（iMCD）作為CD的一種亞型，有嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷流程，具體請咨詢專業(yè)醫(yī)師。病理報告寫著“castleman不除外”，是確診了CD嗎？病理報告顯示“Castleman病不除外”的意思是有懷疑Castleman病，但是現(xiàn)有標(biāo)本和檢驗結(jié)果，不足以確認(rèn)Castleman病的診斷，仍需要結(jié)合臨床癥狀和其他實驗室檢查，甚至再一次活檢，綜合判斷，才能得出確切結(jié)論?？ㄋ固芈∮心膸追N類型？Castleman病根據(jù)病理類型和臨床表現(xiàn)有兩種分類方式。1. 按照病理類型分類可以分為透明血管型（HV型）、漿細(xì)胞型（PC型）和混合型（Mix型）三型。HV型：多見于單中心型Castleman?。║CD）患者，鏡下主要表現(xiàn)為濾泡發(fā)育不良、生發(fā)中心退變、外套區(qū)增寬、淋巴竇消失或纖維化等，呈“洋蔥皮樣”結(jié)構(gòu)；另一特征是濾泡間區(qū)內(nèi)高內(nèi)皮血管增生伴透明樣變，可穿入生發(fā)中心，呈“棒棒糖樣”外觀。PC型：多見于多中心型Castleman病患者，病理以濾泡增生和漿細(xì)胞浸潤為主要特征，濾泡間區(qū)的透明血管及洋蔥皮樣排列較少，淋巴竇保留。Mix型：這一類型占比很少，病理表現(xiàn)上上兼具上述兩種病理類型的特征。通常這類病理報告以供醫(yī)生參考為主，幫助醫(yī)生做Castleman疾病分型診斷和制定相關(guān)治療方案。2. 按照臨床癥狀分類方法，Castleman病可以分為單中心型Castleman?。║CD）和多中心型Castleman病（MCD）兩大類，這一分類方法也與Castleman病的嚴(yán)重程度和治療難度等相關(guān)。單中心型Castleman?。捍祟愋偷闹饕R床表現(xiàn)為單個腫塊（單個淋巴結(jié)區(qū)的腫大），且好發(fā)于縱膈及頭頸部，較少伴隨出現(xiàn)全身癥狀 (發(fā)熱、貧血、水腫等等因為淋巴結(jié)功能異常而引發(fā)的身體一些異常表現(xiàn))。單中心型Castleman病也被稱為輕癥型，通過手術(shù)治療等手段往往能夠治愈，患者不遺留后遺癥。合并副腫瘤天皰瘡（PNP）和閉塞性細(xì)支氣管炎（BO）的UCD預(yù)后不良。多中心型Castleman?。河袃蓚€及以上的淋巴結(jié)區(qū)受累，此類型的顯著特征是常伴有全身癥狀，如長期發(fā)熱、乏力、體重減輕等，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)胸腔積液、腹腔積液、肝脾腫大等表現(xiàn)；此外，多中心型Castleman病實驗室檢查還會發(fā)現(xiàn)貧血、球蛋白增高、低白蛋白血癥、Ｃ反應(yīng)蛋白升高等異常表現(xiàn)，病理學(xué)表現(xiàn)以漿細(xì)胞型較為常見，因此多中心型Castleman病也常常需要與淋巴瘤等惡性疾病相鑒別。多中心型Castleman病也被稱為重癥型，這一類型往往治療難度大，預(yù)后不良，患者生存期限顯著縮短。其中，多中心型Castleman病根據(jù)其重要的致病因素HHV8的相關(guān)性又可將MCD分為HHV8相關(guān)的MCD及特發(fā)性多中心Castleman病（iMCD）兩大類，前者根據(jù)HIV檢查結(jié)果又可以被分為HIV陽性及HIV陰性的MCD兩類。HHV8 陽性并 HIV 陽性 MCD：兩者同時陽性的情況在MCD中是比較常見的，隨著抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的出現(xiàn)，其發(fā)病率一直在上升。超過 90%的病人會有高熱、乏力等癥狀，當(dāng)然，脾大、周圍淋巴結(jié)腫大、水腫、咳嗽也常出現(xiàn)。血清學(xué)檢查可見貧血、血小板減少、低蛋白血癥、CRP 升高等，30%～40%的病人可出現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血，噬血細(xì)胞綜合征比較罕見。通常HHV8感染處于活動期，所以需要監(jiān)測病毒復(fù)制情況來控制病情，但是HIV病毒復(fù)制或者CD4淋巴細(xì)胞數(shù)與MCD無關(guān)。HHV8陽性及HIV陰性的MCD：其臨床表現(xiàn)與HIV陽性者相似，同樣有嚴(yán)重的系統(tǒng)受累癥狀，非對稱性淋巴結(jié)腫大、脾大，CRP升高、低蛋白血癥、 直接抗人球蛋白試驗陽性等，且HHV8病毒拷貝數(shù)是升高的。特發(fā)性多中心Castleman病（iMCD）：病因不清，故稱為“特發(fā)性”。以系統(tǒng)癥狀為突出表現(xiàn)，同時可有多部位的淋巴結(jié)病變，組織病理學(xué)可見典型CD改變。包括關(guān)節(jié)炎、蛋白尿等自身免疫相關(guān)的癥狀要比前幾種類型多見。這一類型的治療難度最大，且預(yù)后最差。CD病人什么情況下需要做PET—CT?正電子發(fā)射斷層顯像(PET-CT) 是用于腫瘤診斷的有效圖像工具。 研究證實 PET-CT是診斷 Castleman病的有效手段，因為 Castleman 病可表現(xiàn)高代謝性特征。多中心型Castleman病淋巴結(jié)增生與淋巴瘤類似，所以一般懷疑多中心型Castleman病的患者會建議進(jìn)行PET-CT檢查，以幫助明確診斷這一型，并且?guī)椭袛嗖∏榈膰?yán)重程度等。此外，在多中心型Castleman病治療中和治療后，也要不定期復(fù)查PET-CT，以幫助判斷Castleman病的病變 SUVmax 的活性，為臨床進(jìn)一步治療和預(yù)后提供一定的參考價值。此外，PET/CT （18F-FDG PET/CT）顯像亦是Castleman病治療后評估的很好手段。參考文獻(xiàn)：[1]賈鳴男,張路,李劍.特發(fā)性多中心型Castleman病的診療進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床.2019（46）：541-545.[2] Fajgenbaum DC, Uldrick TS, Bagg A, et al. 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張路主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 血液內(nèi)科 百字文摘Castleman?。–astleman Disease，簡稱CD），又稱巨大淋巴結(jié)增生癥或血管濾泡性淋巴組織增生，是一類罕見的、具有特征性病理改變、高臨床異質(zhì)性的淋巴增生性疾病。目前，Castleman病的診斷和治療還面臨著巨大挑戰(zhàn)。近年來 ，Castleman病診療領(lǐng)域正在迅速發(fā)展，我們對該疾病的了解也越來越多。 研究歷史1954年，美國內(nèi)科醫(yī)生、病理學(xué)家本杰明·卡斯曼（Benjamin Castleman）首次報道并命名了一例局部縱隔淋巴結(jié)腫大的單中心Castleman?。║CD）病例; 1969年，F(xiàn)lendrig與Schillings等對Castleman病的組織病理學(xué)進(jìn)行了描述，首次將Castleman病分為漿細(xì)胞型、透明血管型和混合型； 1978年，Gaba等首次報道了累及多個淋巴結(jié)區(qū)域的多中心型 Castleman病（MCD）； 1985年，Lachant等首次報道了HIV病人中卡波西肉瘤與MCD的相關(guān)性，這一發(fā)現(xiàn)啟發(fā)了隨后Soulier等對MCD與HHV-8病毒感染關(guān)系的研究，此后抗HHV-8病毒藥物被引入Castleman病治療； 1989年，Yoshizaki首次報道了Castleman病患者中B細(xì)胞IL-6表達(dá)水平升高，將抗IL-6和IL-6R單克隆抗體引入Castleman病治療； 近70年的研究與經(jīng)驗積累使得醫(yī)學(xué)界對這一罕見疾病有了更深入的認(rèn)識：2016年，Castleman病的國際共識定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)出臺；2017年，針對特發(fā)性多中心Castleman?。╥MCD）的國際共識診斷標(biāo)準(zhǔn)出臺； 2018年，針對iMCD的第一個治療指南發(fā)布。 Castleman病分型Castleman病的臨床表現(xiàn)與病理特征多樣，對Castleman病的分類/分型是臨床診斷和治療的基礎(chǔ)，不同亞型Castleman病在癥狀，臨床表現(xiàn)，疾病機(jī)制，治療方法和預(yù)后方面差異很大。 根據(jù)淋巴結(jié)分布與器官受累部位，Castleman病可分為UCD和MCD。UCD僅累及單個淋巴結(jié)區(qū)域，全身癥狀反應(yīng)較輕，預(yù)后較好；MCD累及多個淋巴結(jié)區(qū)域，多有全身癥狀，預(yù)后較差。 根據(jù)病因和臨床特點，MCD進(jìn)一步分為HHV-8相關(guān)MCD，POEMS相關(guān)MCD和iMCD。其中HHV-8相關(guān)MCD常見于HIV感染患者或免疫抑制人群，HHV-8感染被認(rèn)為是該型MCD的直接病因。POEMS相關(guān)MCD是指與POEMS綜合征并發(fā)的MCD，其臨床表現(xiàn)與POEMS綜合征重疊，包括多發(fā)性周圍神經(jīng)病變(Polyneuropathy) 、器官腫大 (Organomegaly) 、內(nèi)分泌異常 (Endocrinopathy) 、血清中存在M蛋白 (Monoclonal protein) 和皮膚改變 (Skin changes) 。iMCD則是一類目前病因未明、與POEMS綜合征無關(guān)的MCD。iMCD又根據(jù)臨床表現(xiàn)分為TAFRO亞型和NOS亞型。TAFRO亞型的特點為血小板減少 (Thrombocytopenia) 、重度水腫 (Anasarca) 、發(fā)熱 (Fever) 、骨髓纖維化 (Reticulin fibrosis) 和器官腫大 (Organomegaly) ，其臨床表現(xiàn)更重，預(yù)后更差；而NOS亞型主要表現(xiàn)為IL-6升高、血小板正?；蛟龆?、多克隆免疫球蛋白升高，全身水腫少見（圖1） UCD概述UCD是Castleman病最常見亞型，其特征為一個或多個增大的淋巴結(jié)僅存在于單個淋巴區(qū)域中，它的臨床癥狀通常較輕、且與受影響的淋巴結(jié)有關(guān)，器官功能障礙少見。 UCD的病因?qū)W研究認(rèn)為，UCD的發(fā)病可能與淋巴結(jié)對正?？乖碳さ倪^度反應(yīng)有關(guān)，也可能與低級別的腫瘤形成有關(guān)，其具體發(fā)病機(jī)理還有待研究。 一項于2001-2009年在美國進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查顯示，Castleman病年發(fā)病率約6500～7700人/年，其中約4900～5900例為UCD。UCD可以在任何年齡發(fā)生，但在年輕人中更常見，診斷中位年齡約為30～35歲。女性UCD的發(fā)病率略高于男性。 UCD患者通常沒有明顯的臨床表現(xiàn)，大部分患者因在體格檢查或影像學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大而就診。 在UCD診斷中，患者通常沒有實驗室指標(biāo)異常，CT顯示有中度及以上單個持續(xù)增大的淋巴結(jié)。確診通常依靠腫大淋巴結(jié)的切除活檢。 UCD的病理學(xué)特征為良性淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增，通常淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)完整，B細(xì)胞和漿細(xì)胞為多克隆，T細(xì)胞沒有異常免疫表型。 根據(jù)病理學(xué)表現(xiàn)UCD可分為三種亞型：透明血管型、漿細(xì)胞型和混合型。 UCD一般有極好的長期預(yù)后，診斷為UCD后，預(yù)期壽命通常不會改變。然而，研究顯示UCD患者罹患副腫瘤性天皰瘡和淋巴瘤的風(fēng)險增高。手術(shù)切除腫大的淋巴結(jié)是目前UCD首選治療方法，在無法切除的情況下通常采取局部放療，95%的患者可以達(dá)到長期生存。 iMCD概述iMCD是Castleman病中一類病因不明且預(yù)后較差的亞型，其特征為累計多個淋巴區(qū)域的淋巴結(jié)腫大，臨床表現(xiàn)多樣，某些癥狀輕微，另一些則可能危及生命。 目前，iMCD的病因尚不清楚， 臨床上多見與其他免疫學(xué)疾病重疊，這提示iMCD的發(fā)病可能涉及多個過程。目前研究認(rèn)為iMCD發(fā)病機(jī)制可能與以下4個因素相關(guān)： 自身免疫機(jī)制：約30％的iMCD患者具有自身抗體和自身免疫性； 自身炎癥機(jī)制： iMCD患者存在炎癥反應(yīng)相關(guān)的單基因突變； 腫瘤機(jī)制： iMCD具有與淋巴瘤重疊的臨床和組織病理學(xué)特征，iMCD患者的惡性腫瘤發(fā)生率增加； 感染機(jī)制：iMCD與HHV-8相關(guān)MCD在臨床和組織病理學(xué)上的表現(xiàn)相似，盡管研究未能在iMCD中未能檢測到病毒RNA，但仍不能排除存在病毒感的間接作用。 流行病學(xué)調(diào)查顯示，MCD患者約占CD患者23%，而iMCD患者約占MCD患者的33%～58%。在中國，iMCD/MCD的比例更高，達(dá)84%，以美國發(fā)病率數(shù)據(jù)估算中國每年iMCD新增病例為4600～5477。iMCD可發(fā)病于任何年齡段（2～80歲），確診的中位年齡為50歲，11%患者發(fā)病年齡小于19歲，58%患者為男性。 iMCD臨床表現(xiàn)多樣，但也存在一些常見體征和實驗室指標(biāo)異常。幾乎所有iMCD患者出現(xiàn)炎癥性癥狀（包括盜汗、體重減輕、虛弱、疲勞、肝脾腫大、血細(xì)胞減少和器官功能障礙）和皮膚癥狀（包括皮疹、血管瘤和天皰瘡）。 iMCD患者的實驗室檢查中通常表現(xiàn)出高炎癥指標(biāo)（高CRP、高ESR、高IL-6、高血小板、高纖維蛋白原和高IgG）和器官損害（貧血、低白蛋白血癥、腎功能不全和高膽紅素）的特點。 盡管存在一些常見癥狀和實驗室檢查結(jié)果， 不同的iMCD患者可以表現(xiàn)出非常不同的臨床特征和實驗室特征，同時，iMCD病理特征與多種疾病存在交叉，這導(dǎo)致了iMCD的診斷極其困難。調(diào)查顯示，55% MCD患者曾被誤診，35%患者需經(jīng)歷1年甚至數(shù)年才能確診。iMCD的診斷主要依賴于淋巴結(jié)活檢，其次還包括實驗室檢查和臨床癥狀，鑒別診斷需要排除感染相關(guān)性疾病、自身免疫性/自身炎癥性疾病、惡性/淋巴增生性疾病等多種疾病。對于難以確診的可疑患者可以考慮進(jìn)行iMCD經(jīng)驗性治療。 目前，用于治療iMCD的藥物包括IL-6抗體司妥昔單抗，化療，糖皮質(zhì)激素治療和放療。iMCD患者預(yù)后受分型和累及部位等多因素影響，但整體預(yù)后不良，美國這部分患者的5年死亡率為35%，中國為49%。據(jù)2020年美國血液學(xué)協(xié)會（ASH）年會上公布的一項真實世界數(shù)據(jù)顯示，iMCD患者診斷后平均生存時間僅2.57年。 參考文獻(xiàn) 1. 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董玉君主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 血液內(nèi)科 百字文摘：Castleman病，又稱巨大淋巴結(jié)增生癥或血管濾泡性淋巴組織增生，是一種罕見的、具有特征性病理改變、臨床高度異質(zhì)性的淋巴增生性疾病。由于Castleman病的罕見性和復(fù)雜性，其診斷和鑒別診斷十分困難。本文概括了目前國際共識的Castleman病臨床、病理特征和診斷標(biāo)準(zhǔn)。 Castleman病是一類罕見的淋巴增生性疾病，其特征是淋巴結(jié)腫大和受累淋巴結(jié)組織特有的組織病理學(xué)表現(xiàn)。1956年，Benjamin Castleman報道了第一例孤立性縱隔淋巴結(jié)腫大的患者，后來這類具有相同臨床病理特征的疾病就以他的名字命名為“Castleman病“。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)Castleman病具有高度異質(zhì)性，臨床表現(xiàn)多樣。Castleman病的常用分型方式有兩種：1、根據(jù)淋巴結(jié)分布與器官受累部位，Castleman病可分為UCD（單中心Castleman?。┖蚆CD（多中心Castleman?。?。根據(jù)病因和臨床特點，MCD進(jìn)一步分為HHV-8相關(guān)MCD，POEMS相關(guān)MCD和特發(fā)性MCD（iMCD）。2、根據(jù)病理類型，又可分為玻璃樣血管型（HV）、漿細(xì)胞型（PC）和混合細(xì)胞型（Mix）。Castleman病的診斷和分型需要包括淋巴結(jié)活檢、實驗室檢查、影像學(xué)檢查在內(nèi)的一整套臨床評估，程序相對繁復(fù)。另外因為Castleman病的癥狀多種多樣，極易與其他疾病混淆，也增加了診斷的難度。一項回顧了212名Castleman病患者數(shù)據(jù)的研究表明，近55%患者曾被誤診，35%患者經(jīng)歷了1年以上才被確診。 本文總結(jié)了目前已知的Castleman病臨床及病理表現(xiàn)和國際共識中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 臨床表現(xiàn)Castleman病的臨床表現(xiàn)多種多樣。UCD患者通常無癥狀，其確診多數(shù)是因為偶然檢測到淋巴結(jié)腫大。 極少數(shù)UCD患者會出現(xiàn)全身癥狀（如黏膜糜爛和皮膚大皰?。?，或出現(xiàn)因淋巴結(jié)腫大壓迫器官引起的癥狀。 另一方面，MCD患者通常表現(xiàn)為發(fā)熱、盜汗、體重減輕或乏力。iMCD患者的臨床表現(xiàn)可能有肝脾腫大、多漿膜腔積液、爆發(fā)性櫻桃樣血管瘤、紫羅蘭皮疹和淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎。 組織病理學(xué)檢查根據(jù)淋巴結(jié)病理檢查，可以將Castleman病區(qū)分為三種不同亞型：透明血管型、漿細(xì)胞型和混合型（圖1）。其中透明血管型是UCD最常見的亞型（75%），其病理特征比較明顯，表現(xiàn)為淋巴濾泡中生發(fā)中心萎縮，小淋巴細(xì)胞圍繞生發(fā)中心排列形成“洋蔥皮樣”外觀。而漿細(xì)胞型是 MCD的最常見亞型（75％），透明血管和漿細(xì)胞共存的混合型在HHV8相關(guān)MCD中最為常見，iMCD中也較為常見。漿細(xì)胞型和混合型的特征不明顯，極易與其他疾病混淆，診斷相對困難（圖2）。 檢驗科影像學(xué)檢查一旦淋巴結(jié)活檢提示Castleman病，首先應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查，同時對深部淋巴結(jié)和肝脾進(jìn)行影像學(xué)檢查，以區(qū)分UCD和MCD。 可使用超聲檢測，但因為超聲測量淋巴結(jié)大小有一定主管因素，因此臨床上也通常使用18F脫氧葡萄糖-計算機(jī)斷層掃描（PET-CT）或頸部、胸部、腹部和骨盆CT。首選PET-CT，因為PET-CT除了可以測量淋巴結(jié)大小，還可以判斷淋巴結(jié)代謝活性。Castleman病患者的標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）通常低于淋巴瘤患者，這也是Castleman病重要的鑒別診斷之一。 另外，其他影像學(xué)檢查有助于檢測肝脾腫大、胸腔積液和腹水等可能出現(xiàn)的Castleman病相關(guān)癥狀。 進(jìn)一步的實驗室檢查應(yīng)側(cè)重于造血和免疫系統(tǒng)。血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、鐵蛋白，血小板等實驗室指標(biāo)。 UCD診斷僅有同一淋巴結(jié)區(qū)內(nèi)的一個或多個淋巴結(jié)受累的CD被定義為UCD，大多數(shù)情況下沒有全身癥狀。UCD的主要臨床表現(xiàn)通常與腫大的淋巴結(jié)壓迫器官導(dǎo)致的局部并發(fā)癥有關(guān)，如腎阻塞、呼吸困難、咳嗽、腹痛等。少部分UCD患者可出現(xiàn)皮膚受累（副腫瘤天皰瘡）和肺部病變（閉塞性細(xì)支氣管炎）。 病理學(xué)檢查顯示70％的UCD為透明血管型，10％到20％為漿細(xì)胞型，少見混合型。透明血管型UCD患者通常沒有全身癥狀，而漿細(xì)胞型UCD患者更常出現(xiàn)胸外病變和全身癥狀，并伴有貧血和高球蛋白血癥。其他的少見臨床表現(xiàn)包括周圍神經(jīng)病變和自身免疫性血細(xì)胞減少癥等。CT掃描有助于確認(rèn)病變的位置，MRI和PET掃描可用于評估病變程度并識別以代謝增強(qiáng)為特征的小病變。UCD需注意的鑒別診斷主要包括淋巴瘤、實體瘤、濾泡增生性疾病和弓形蟲引起的淋巴結(jié)炎。 與UCD相反，MCD的特征是較為嚴(yán)重的全身癥狀，主要與多種細(xì)胞因子（包括IL-6和IL-10）的釋放有關(guān)。本文總結(jié)了兩種常見MCD：HHV8相關(guān)MCD和iMCD的診斷。 HHV8相關(guān)MCD診斷HHV8相關(guān)MCD患者通常為HIV陽性。90％以上患者臨床表現(xiàn)為高燒、乏力、脾腫大、周圍淋巴結(jié)腫大、水腫和咳嗽。實驗室檢查表現(xiàn)為貧血、血小板減少、低白蛋白血癥和CRP水平升高。淋巴結(jié)活檢的常見表現(xiàn)為：HHV8感染細(xì)胞和潛伏核抗原-1（LANA-1）陽性的受累淋巴結(jié)套區(qū)中存在大型漿母細(xì)胞，病理學(xué)特征可表現(xiàn)為漿細(xì)胞型或混合型，漿細(xì)胞型更為多見。受累淋巴結(jié)中活躍的HHV8感染始終存在，病毒載量可用于監(jiān)測疾病進(jìn)展。此外，HHV8相關(guān)MCD患者通常具有更高的漿母細(xì)胞淋巴瘤風(fēng)險?？úㄎ魅饬鲆渤ＥcHHV8相關(guān)MCD并存，這種情況可見于約40％患者中。 iMCD診斷iMCD的特征是系統(tǒng)性癥狀、多區(qū)域淋巴結(jié)受累和Castleman病的典型組織病理學(xué)表現(xiàn)。與HHV8相關(guān)MCD和UCD相比，iMCD中更常觀察到自身免疫相關(guān)癥狀，主要包括關(guān)節(jié)炎或腎功能不全伴蛋白尿。與UCD患者相比，iMCD患者淋巴結(jié)中CD3 +淋巴細(xì)胞數(shù)量較高，CD19 + / CD5 +淋巴細(xì)胞出現(xiàn)頻率較低。此外，不同于HHV8相關(guān)MCD，iMCD與漿母細(xì)胞淋巴瘤和卡波西肉瘤沒有相關(guān)性。PET / CT掃描有助于識別iMCD患者受累淋巴結(jié)并監(jiān)測疾病進(jìn)展。 由于iMCD的臨床表現(xiàn)可能與其他疾病重疊，因此其鑒別診斷極為重要。主要鑒別診斷包括淋巴瘤、自身免疫性淋巴增生性綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和活動性感染（包括HIV、結(jié)核、EBV感染等）（圖3）。2017年，iMCD的國際共識診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布（圖4）。 注：a. 推薦的實驗室界值僅供參考；b. CRP水平是必備檢測指標(biāo)，同時強(qiáng)烈推薦動態(tài)監(jiān)測CRP變化，如無法行CRP檢測時可檢測血沉；c. POEMS綜合征與Castleman病有關(guān)，如有單克隆性漿細(xì)胞驅(qū)動產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，則診斷為POEMS相關(guān)MCD而不診斷iMCD。 總結(jié)與UCD相比，iMCD的臨床表現(xiàn)多樣，診斷更加困難，診斷流程通常包括PET/CT掃描發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)異常，淋巴結(jié)病理學(xué)活檢判斷是否符合iMCD病理學(xué)特征，以及排除其他疾病的可能。淋巴結(jié)病理是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是感染、自身免疫疾病和惡性腫瘤等也可能伴發(fā)“Castleman病樣”病理改變，診斷Castleman病需要首先排除這些疾病的可能性，同時診斷標(biāo)準(zhǔn)中需要滿足實驗室檢查和臨床標(biāo)準(zhǔn)，所以診斷往往需要臨床醫(yī)生與病理醫(yī)生的密切合作。 如您在臨床中遇到有兩個及以上淋巴結(jié)腫大且沒有明確診斷的病人，應(yīng)考慮iMCD的可能性，以提高這種罕見病的診斷率。 參考文獻(xiàn)： 1. Castleman B, Towne VW. Case records of the Massachusetts General Hospital: case no. 40231. N Engl J Med 1954;250:1001–5. 2. 劉海玲,范磊,李建勇.Castleman病的診療進(jìn)展[J].中華血液學(xué)雜志,2020,41(8):697-700. 3. Talat N, Belgaumkar AP, Schulte KM. Surgery in Castleman’s disease: a systematic review of 404 published cases. Ann Surg 2012;255(4):677–84. 4. Bower M, Newsom-Davis T, Naresh K, et al. Clinical features and outcome in HIV-associated multicentric Castleman’s disease. J Clin Oncol 2011;29(18):2481–6. 5. Fajgenbaum DC, et al. International, evidence-based consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative/idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2017 Mar 23;129(12):1646-1657.2021年04月25日2971
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