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李雪梅副主任醫(yī)師 宣武醫(yī)院 風濕免疫-變態(tài)反應科 Castleman病(Castleman’s disease，CD)屬原因未明的反應性淋巴結病之一，臨床較為少見。其病理特征為明顯的淋巴濾泡、血管及漿細胞呈不同程度的增生，臨床上以深部或淺表淋巴結顯著腫大為特點部分病例可伴全身癥狀和(或)多系統(tǒng)損害，多數(shù)病例手術切除腫大的淋巴結后，效果良好。病因：CD的病因未明。漿細胞型則認為可能和感染及炎癥有關，有作者提出免疫調節(jié)異常是CD的始發(fā)因素，臨床上25%的中心型病例證實伴HHV-8感染，還認為至少部分CD處于B細胞惡性增生的危險中，少數(shù)多中心型可轉化為惡性淋巴瘤。病理學：CD病理上分為以下兩種類型： 透明血管型：占80%～90%。淋巴結直徑為3～7cm，大者可達25cm，重量達700g。顯微鏡見淋巴結內許多增大的淋巴濾泡樣結構，呈散在分布。有數(shù)根小血管穿入濾泡，血管內皮明顯腫脹，管壁增厚，后期呈玻璃樣改變。血管周圍有數(shù)量不一的嗜酸性或透明狀物質分布。濾泡周圍由多層環(huán)心排列的淋巴細胞，形成特殊的洋蔥皮樣結構或帽狀帶濾泡間有較多管壁增厚的毛細血管及淋巴細胞、漿細胞、免疫母細胞，淋巴竇消失，或呈纖維化。有些病例增生的淋巴濾泡主要由小淋巴細胞組成，只有少數(shù)濾泡內有小生發(fā)中心，稱為淋巴細胞型。這種類型最容易與濾泡性淋巴瘤混淆。 漿細胞型：占10%～20%?；颊叱０橛腥戆Y狀，如發(fā)熱、乏力、體重減輕、貧血、紅細胞沉降率升高、血液丙種球蛋白增高和低白蛋白血癥。淋巴結切除后癥狀可消失。顯微鏡也可見見淋巴結內也顯示濾泡性增生但小血管穿入及濾泡周圍的淋巴細胞增生遠不及透明血管型明顯，一般無典型的洋蔥皮樣結構。本型的主要特征為濾泡間各級漿細胞成片增生，可見Russell小體，同時仍有少量淋巴細胞及免疫母細胞。有人稱本型為透明血管型的活動期，可有TCRβ或IgH基因重排。有報道少數(shù)漿細胞型患者可并發(fā)卡波西肉瘤，以艾滋病伴發(fā)CD者多見。 少數(shù)患者病變累及多部位淋巴結，并伴結外多器官侵犯，病理上同時有上述兩型的特點稱為混合型。也有少數(shù)單一病灶者病理上兼有上述二型的特點，則為另一意義上的混合型。發(fā)病機制：由于其淋巴結濾泡中存在一個以上的血管生發(fā)中心，部分病例還有血管脂肪瘤成分，且病變也可發(fā)生于正常時不存在淋巴組織的部位，故曾認為是一種錯構瘤。以漿細胞增生為主的CD被認為和感染(主要是病毒感染)、炎癥有關，因其病理上呈炎癥樣改變，如漿細胞免疫母細胞及毛細血管增生同時均保留殘存的淋巴結結構；臨床上有炎癥病變的征象，如慢性病性貧血血沉增快、低白蛋白血癥及多克隆免疫球蛋白增多等。有人提出免疫調節(jié)異常是CD的始發(fā)因素，如典型的免疫缺陷疾患——艾滋病，可同時發(fā)生CD和卡波西(Kaposi)肉瘤少數(shù)CD也可轉化為卡波西肉瘤；臨床上部分患者伴自身免疫性血細胞減少、抗核抗體陽性類風濕因子陽性或抗人球蛋白試驗陽性；某些免疫學檢測顯示部分CD患者對抗原反應性消失、T抑制細胞缺如等有作者認為CD是一種腫瘤前期病變，因為CD病變組織的漿細胞免疫組化染色呈單克隆性、個別患者血中出現(xiàn)單株免疫球蛋白、少數(shù)多中心型患者可轉化為惡性淋巴瘤。 已有較多報道IL-6參與CD的發(fā)病過程，另已證實CD的淋巴結生發(fā)中心的B淋巴細胞可分泌產(chǎn)生大量的IL-6。病變切除后，隨臨床病情的改善，增高的血清IL-6水平也隨之下降。此外，在動物實驗中證實，人皰疹病毒8(HHV-8)，即卡波西肉瘤皰疹病毒(KSHV)參與了CD的發(fā)病。臨床表現(xiàn)： 1.局灶型 青年人多見，發(fā)病的中位年齡為20歲。90%病理上為透明血管型。患者呈單個淋巴結無痛性腫大，生長緩慢形成巨大腫塊直徑自數(shù)厘米至20cm左右可發(fā)生于任何部位的淋巴組織，但以縱隔淋巴結最為多見，其次為頸、腋及腹部淋巴結偶見于結外組織如喉、外陰、心包、顱內皮下肌肉、肺、眼眶等均有個例報道。大部分無全身癥狀，腫塊切除后可長期存活，即呈良性病程。10%病理為漿細胞型，腹腔淋巴結受累多見，常伴全身癥狀如長期低熱或高熱乏力、消瘦貧血等，手術切除后癥狀可全部消退，且不復發(fā)。 2.多中心型 較局灶型少見，發(fā)病年齡靠后，中位年齡為57歲?；颊哂卸嗖课涣馨徒Y腫大易波及淺表淋巴結。伴全身癥狀(如發(fā)熱)及肝脾腫大，常有多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)如腎病綜合征、淀粉樣變、重癥肌無力、周圍神經(jīng)病變，顳動脈炎、舍格倫綜合征（干燥綜合征）、血栓性血小板減少性紫癜及口腔、角膜炎性反應20%～30%的患者在病程中可并發(fā)卡波西肉瘤或B細胞淋巴瘤。少數(shù)患者若同時出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)病變、器官腫大(肝、脾)、內分泌病變、血清單株免疫球蛋白和皮膚病變，則構成POEMS綜合征的臨床征象。此外，多中心型臨床常呈侵襲性病程，易伴發(fā)感染。 并發(fā)癥： 約1/3的患者可并發(fā)卡波西肉瘤或B細胞淋巴瘤。合并神經(jīng)系統(tǒng)、內分泌及腎臟病變，還可合并舍格倫綜合征（干燥綜合征），血栓性血小板減少性紫癜等。實驗室檢查 1.外周血 輕至中度正細胞正色素性貧血，部分病例有白細胞和(或)血小板減少也可表現(xiàn)為典型火罐網(wǎng)的慢性病性貧血。 2.骨髓象 部分患者漿細胞升高自2%～20%不等，形態(tài)基本正常。 3.血液生化及免疫學檢查 肝功能可異常，表現(xiàn)為血清轉氨酶及膽紅素水平升高少數(shù)病人腎功受累血清肌酐水平上升血清免疫球蛋白呈多克隆升高，較為常見，少數(shù)血清出現(xiàn)M蛋白，血沉也相應增快。部分患者抗核抗體類風濕因子及抗人球蛋白試驗陽性。 4.尿常規(guī) 尿蛋白輕度升高，如伴發(fā)腎病綜合征，則出現(xiàn)大量蛋白。 其它檢查： Coombs試驗 ； 單克隆丙種球蛋白 ；抗核抗體 ；漿細胞 ；類風濕因子 ； 肌氨酸酐 ；蛋白定量（尿） ；血沉 。診斷：CD的臨床表現(xiàn)無特異性，凡淋巴結明顯腫大，伴或不伴全身癥狀者，應想到CD的可能，淋巴結活檢獲上述典型的CD病理改變才能診斷，即CD的確診必須有病理學論據(jù)，然后根據(jù)臨床表現(xiàn)及病理，做出分型診斷。 鑒別診斷： CD應和惡性淋巴瘤、各種淋巴結反應性增生(大多為病毒感染所致)、漿細胞瘤、艾滋病及風濕性疾病等鑒別。它們有某些相似的臨床表現(xiàn)和(或)病理改變，仔細的病理學檢查，包括免疫組化檢查，以及某些原發(fā)病的檢出是鑒別要點。本病的淋巴結腫大須與下列疾病鑒別： 1.淋巴瘤 雖然兩者都有淋巴結腫大但表現(xiàn)各有不同，淋巴瘤可有持續(xù)或周期發(fā)熱，全身瘙癢，脾大，消瘦等表現(xiàn)。而本病臨床癥狀輕微，僅有乏力或臟器受壓后產(chǎn)生的癥狀，最主要的是病理上的不同，本病組織學特點是顯著的血管增生。 2.血管免疫母細胞淋巴結病 是一種異常的非腫瘤性免疫增殖性疾病。臨床上多見于女性表現(xiàn)為發(fā)熱，全身淋巴結腫大可有皮疹及皮膚瘙癢輔助檢查白細胞增高，血沉增快，抗生素治療無效，激素可改善癥狀。淋巴結病理表現(xiàn)為淋巴結破壞，毛細血管壁增生為免疫母細胞。血管內皮細胞間PAS陽性，無定形物質沉積，細胞間有嗜伊紅無結構物質沉積?；顧z可鑒別。 3.原發(fā)性巨球蛋白血癥 該病主要為淋巴樣漿細胞增生分泌大量單克隆巨球蛋白，并廣泛浸潤骨髓及髓外臟器。血清中出現(xiàn)大量單株IgM，無骨骼破壞無腎損害，臨床上有肝、脾淋巴結腫大，約半數(shù)伴高黏滯血癥。4.多發(fā)性骨髓瘤 是漿細胞疾病的常見類型骨髓內增生的漿細胞(或稱骨髓瘤細胞)浸潤骨骼和軟組織引起一系列器官功能障礙，臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能損害及免疫功能異常、高鈣血癥。骨髓瘤細胞多浸潤肝脾、淋巴結及腎臟。CD淋巴結腫大明顯，淋巴結活檢可鑒別。5. POMES綜合征系1980年Bardwic將該綜合征的臨床特征英語字頭縮寫而成。1968年Fukase首先提出本病為一獨立的綜合征。1984年Nakanishi將本病又稱為Crow-Fukase綜合征。 本病的臨床特征為： 1） 慢性進行性周圍神經(jīng)病：運動與感覺均受累，雙下肢受侵較明顯。 2）器官腫大：肝、脾及淋巴結均可腫大。 3）全身水腫：雙下肢有凹陷性水腫，可有腹水、胸腔積液。 4）皮膚色素沉著、增厚、多毛。 5）血內查到M蛋白。 6） 內分泌改變：男性陽痿、乳房增大，女性閉經(jīng)、糖耐量異常。 7）腦脊液蛋白明顯增高：有時可出現(xiàn)視乳頭水腫。 8） 球蛋白異常，骨髓有改變。9）有低熱、多汗、杵狀指?；颊叨嗑哂猩鲜鎏卣髦械?項或5項以上的異常。 尿本-周蛋白陽性。本病預后不佳。治療 局灶型CD均應手術切除，絕大多數(shù)患者可長期存活，復發(fā)者少。病理上為漿細胞型的局灶性CD，如伴發(fā)全身癥狀，在病變的淋巴結切除后也可迅速消失。 多中心型CD，如病變僅侵及少數(shù)幾個部位者，也可手術切除，術后加用化療或放療病變廣泛的多中心型CD只能選擇化療，或主要病變部位再加局部放療，大多僅能獲部分緩解?；熗ǔ＿x用治療惡性淋巴瘤的聯(lián)合化療方案。自體造血干細胞移植也是一種治療選擇。預后 本病為局灶性病變，預后較好，而多中心性并伴單克隆高丙球蛋白血癥時，預后較差，易發(fā)性惡變轉化或淋巴瘤等。2011年12月21日
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張明智主任醫(yī)師 鄭大一附院 腫瘤科 Castleman病最早是由 Rywlin等為了給一種以淋巴組織增生為特征的淋巴結增生下定義而提出的。1956年 Castleman總結 13例這種病人報道 ,由此該病被命名為 Castleman disease。英文簡稱CD。1972年，Keller更加詳盡地描述了該病。它的別名是血管濾泡性淋巴結樣增生（vascular follicular lymphnode hyperplasia），或巨大淋巴結增生。本病較為少見。其病理特征為明顯的淋巴濾泡、血管及漿細胞呈不同程度的增生，臨床上以深部或淺表淋巴結顯著腫大為特點部分病例可伴全身癥狀和(或)多系統(tǒng)損害，為不明原因的抗原刺激或免疫調節(jié)障礙引起的淋巴系統(tǒng)反應性增生病變。一、病因 Castleman病的病因未明。漿細胞型則認為可能和感染及炎癥有關，有作者提出免疫調節(jié)異常是Castleman病的始發(fā)因素，臨床上25%的中心型病例證實伴HHV-8感染，還認為至少部分Castleman病處于B細胞惡性增生的危險中，少數(shù)多中心型可轉化為惡性淋巴瘤，然多數(shù)病例追隨結果并未轉化為惡性腫瘤。二、發(fā)病機制過去曾曾認為Castleman病是一種錯構瘤，因其病理檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結濾泡中存在一個以上的血管生發(fā)中心，部分病例還有血管脂肪瘤成分，且病變也可發(fā)生于正常時不存在淋巴組織的部位，血管造影的圖像也類似于其他的血管錯構瘤。有人則認為Castleman病與感染(主要是病毒感染)或炎癥有關，特別是以漿細胞增生為主的Castleman病，其病理上呈炎癥樣改變，如漿細胞、免疫母細胞及毛細血管增生，同時均保留殘存的淋巴結結構；臨床上有炎癥病變的征象，如慢性病性貧血、血沉增快、低白蛋白血癥及多克隆免疫球蛋白增多等。有作者提出免疫調節(jié)異常是Castleman病的始發(fā)因素，其根據(jù)是在免疫缺陷疾患——艾滋病，可同時發(fā)生Castleman病和卡波西(Kaposi)肉瘤，少數(shù)Castleman病也可轉化為卡波西肉瘤；臨床上部分患者伴自身免疫性血細胞減少、抗核抗體陽性、類風濕因子陽性或抗人球蛋白試驗陽性；某些免疫學檢測顯示部分Castleman病患者對抗原反應性消失、T抑制細胞缺如等。也有作者認為Castleman病是一種腫瘤前期病變，因為Castleman病病變組織的漿細胞免疫組化染色呈單克隆性、個別患者血中出現(xiàn)單株免疫球蛋白、少數(shù)多中心型患者可轉化為惡性淋巴瘤。一些研究表明IL-6參與Castleman病的發(fā)病過程。三、病理組織學病理組織學類型分為3種。1.透明血管型（單發(fā)型），最常見（90%）。增長慢，58%～97%無癥狀，局限性疾病。多為偶然查體發(fā)現(xiàn)的臟縱隔或后縱隔或肺門腫物，以氣管旁或肺門部多見，30歲以下者占70%。病理特征為病變淋巴結內廣泛毛細血管增生，小生發(fā)中心周圍以淋巴細胞為主的浸潤。個別病例并發(fā)Kaposi肉瘤或霍奇金淋巴瘤。2．漿細胞型（多發(fā)型），少見（8%～9%），以50～60歲多見，淋巴結受累常為多部位淋巴結腫大，即所謂的“多中心Castleman病”多為此種類型，也常累及淺表淋巴結，有多器官、多系統(tǒng)、多部位受累。全身癥狀重，可有發(fā)熱、減重、中度貧血、肝脾腫大、ESR增加、免疫球蛋白高、白蛋白低等。出現(xiàn) ANA、dsDNA等自身抗體 ,類風濕因子，Coombs試驗可陽性 ,血清鐵、總鐵結合力下降。此外，尚有 IL-6增高所致的炎癥和自身免疫異常造成的器官損害 ,出現(xiàn)漸起的肝脾腫大 ,膜性腎小球腎炎 ,間質性肺炎 ,血管炎 ,重癥肌無力 ,干燥綜合征 ,自身免疫性血細胞減少 ,男性乳腺發(fā)育 ,糖代謝異常 ,甲狀腺功能低下等 ,甚至出現(xiàn)高粘血癥群、多發(fā)性神經(jīng)炎、口炎、角膜炎、骨髓纖維化、皮疹、紅斑、結節(jié)、色素沉著、特征性的多發(fā)紫羅蘭色皮膚結節(jié)、POEMS綜合征。本型的主要特征為濾泡間各級漿細胞成片增生，可見Russell小體，同時仍有少量淋巴細胞及免疫母細胞。3. 混合型，混合型是兼有兩種類型的混合體 ,有不典型的淋巴濾泡樣結構 ,濾泡間除了成片的漿細胞有巨大淋巴結增生、淋巴結錯構瘤、良性巨淋巴結外 ,還有血管增生樣玻璃樣變。 鑒于Castleman病的單發(fā)與多發(fā)兩型間顯著的臨床差異，目前認為：單發(fā)局限型可能為錯構瘤樣的淋巴組織、局灶性淋巴增生或感染性淋巴結炎，而多發(fā)彌漫型可能為與不明原因的免疫反應有關，病理過程可能類似于HIV感染。免疫組織化學染色呈濾泡及其周圍增生的套區(qū)B細胞 CD20、CD45RA陽性,濾泡間散在 CD45RO陽性的 T細胞和 B淋巴細胞。透明血管型和漿細胞型均有κ和λ的陽性染色 ,顯示其有多克隆型。四、臨床表現(xiàn) 發(fā)病以女性多見 , 男女之比約 1∶4。任何年齡均可發(fā)病，但單發(fā)者常見于年輕人，多發(fā)者常年齡偏大。淋巴組織增生可發(fā)生在淋巴結存在的任何部位 ,以胸部的縱隔最多見(60%-70% ) ,其次為頸部 （10% ～14%） ,腹部(5%～10% ) ,腋部 (2% ～4%)等,偶見結外組織 ,如喉、外陰、心包、顱內、皮下肌肉等。 臨床表現(xiàn)多數(shù)無癥狀，可壓迫氣管引起反復肺部感染，可有咳嗽、憋氣、減重、不適、發(fā)熱等。偶見慢性貧血或蛋白異常血癥。五、診斷局限型Castleman病的診斷:單一部位淋巴結腫大;特征性增生性組織病理學改變并除外可能的原發(fā)病;除多發(fā)型外多無全身癥狀及貧血、血沉加快、球蛋白增高等實驗室檢查異常;腫物切除后長期存活。多發(fā)型Castleman病診斷:兩個部位及以上的淋巴結腫大并侵犯外周淋巴結;特征性增生性組織病理學改變并除外可能的原發(fā)病;有多系統(tǒng)受累的表現(xiàn);手術、放療、化療僅獲部分緩解。需與淋巴結核、惡性淋巴瘤、結締組織病和血管免疫母細胞性淋巴結病等難以區(qū)別。六、治療外科治療：局限型Castleman病 , 手術切除應盡力完整，完整切除瘤體 ,可達到治愈。多發(fā)型手術僅限于鑒別診斷。化學治療：當手術完全切除非常困難甚至沒有可能時 ,化療不失為一種有效的手段?？蓡斡脧姷乃桑?0mg/d）口服或地塞米松（5mg/d ），規(guī)律減量并小劑量維持2個月后停藥。 也可以給予COP方案化療 。放射治療：雖然瘤體對放射線不敏感 ,放療效果不肯定 ,但確有小劑量照射獲得病情緩解的報告。免疫治療： 干擾素隔日450 ×104 U?？?IL-6抗體治療。也可試用美羅華治療。七、預后局限單發(fā)者預后好，即使切除不完整，也無復發(fā)。全身多發(fā)型病變者（主要指漿細胞型）預后較單發(fā)者差很多，很多病人發(fā)展成嚴重的感染，甚至惡變?yōu)榱馨土?，需嚴密隨診。局限型Castleman病可通過手術完整切除獲得治愈。多發(fā)型Castleman病臨床轉歸有三種:進行性致死、慢性遷延性和恢復;死亡率 50%,平均存活 27個月。男性、縱隔林巴結腫大、復發(fā)者預后差。尤其是漿細胞型一般預后不良 ,常因合并嚴重感染 ,或有 20% ～30%的病例轉化為惡性淋巴瘤、漿細胞瘤及 Kaposi肉瘤 ,于數(shù)月至數(shù)年內死亡。2009年05月26日21592
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