成骨不全

瓷娃娃，鋼筋鐵骨(2)：成骨不全綜合征(OI)：臨床診斷、命名和嚴(yán)重程度評(píng)估：2014年作者：FSVanDijk1,DOSillence作者單位:DepartmentofClinicalGenetics,CenterforConnectiveTissueDisorders,VUUniversityMedicalCenter,Amsterdam,TheNetherlands.譯者：陶可（北京大學(xué)人民醫(yī)院骨關(guān)節(jié)科）合作：任寧濤（解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心骨科）摘要最近，Sillence等于1979年提出的成骨不全癥(OI)的遺傳異質(zhì)性已通過(guò)分子遺傳學(xué)研究得到證實(shí)。目前，已經(jīng)確定了17種成骨不全癥(OI)和密切相關(guān)疾病的遺傳原因，預(yù)計(jì)還會(huì)有更多。與過(guò)去十年發(fā)表的關(guān)于導(dǎo)致成骨不全癥(OI)的遺傳原因和生化過(guò)程的大多數(shù)評(píng)論不同，這篇評(píng)論側(cè)重于成骨不全癥(OI)的臨床分類，并詳細(xì)闡述了2010年新提出的成骨不全癥(OI)分類，回歸到描述性和數(shù)字分組：五個(gè)成骨不全癥(OI)綜合征組。本綜述中引入的新成骨不全癥(OI)命名法和產(chǎn)前和產(chǎn)后嚴(yán)重程度評(píng)估，強(qiáng)調(diào)了表型分析對(duì)于診斷、分類和評(píng)估成骨不全癥(OI)嚴(yán)重程度的重要性。這將使患者及其家人深入了解疾病的可能病程，并使醫(yī)生能夠評(píng)估治療效果。結(jié)合對(duì)特定分子遺傳原因的了解，仔細(xì)的臨床描述是開發(fā)和評(píng)估包括成骨不全癥(OI)在內(nèi)的遺傳性疾病患者治療的起點(diǎn)。關(guān)鍵詞：分類；I型膠原蛋白；骨折；異質(zhì)性；成骨不全癥圖1.I型膠原生物合成概述。I型膠原由兩條a1鏈和一條a2鏈組成。翻譯后，pro-a1鏈和pro-a2鏈在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(rER)中加工。這些鏈必須對(duì)齊才能開始將I型（原）膠原蛋白，折疊成三股螺旋。下一步是對(duì)齊三個(gè)鏈，以便開始折疊成三螺旋結(jié)構(gòu)。在此折疊過(guò)程中，會(huì)發(fā)生特定蛋白質(zhì)的翻譯后修飾。編碼參與翻譯后修飾的蛋白質(zhì)的基因以及據(jù)報(bào)道其中的突變會(huì)導(dǎo)致成骨不全癥(OI)，如圖所示。在I型前膠原轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基復(fù)合體并胞吐進(jìn)入細(xì)胞外基質(zhì)后，C和N前肽的裂解導(dǎo)致I型膠原的形成。隨后，I型膠原分子的交聯(lián)導(dǎo)致原纖維的形成。多個(gè)I型膠原原纖維形成膠原纖維，是骨骼的重要成分。表3成骨不全癥(OI)的產(chǎn)前和產(chǎn)后嚴(yán)重程度分級(jí)量表輕度成骨不全癥(OI)【輕度成骨不全癥(OI)患者最?；加?型或4型成骨不全癥(OI)】懷孕20周時(shí)的超聲檢查結(jié)果無(wú)子宮內(nèi)長(zhǎng)骨骨折或弓形產(chǎn)后罕見先天性骨折正?；蚪咏５纳L(zhǎng)速度和身高直的長(zhǎng)骨，即沒有固有的長(zhǎng)骨畸形除了急性骨折的時(shí)候，完全可以走動(dòng)輕度椎體粉碎性骨折腰椎骨礦物質(zhì)密度Z值通常＞1.5（1.5至±1.5）年化骨折率小于或等于1沒有慢性骨痛或通過(guò)簡(jiǎn)單鎮(zhèn)痛藥控制的輕微疼痛正常上學(xué)，即不會(huì)因疼痛、嗜睡或疲勞而缺課。中度成骨不全癥(OI)懷孕20周時(shí)的超聲檢查結(jié)果很少有胎兒長(zhǎng)骨骨折或弓背（但在最后三個(gè)月可能會(huì)增加）產(chǎn)后（未被雙膦酸鹽治療改變）偶見先天性骨折生長(zhǎng)速度和身高下降腿部和大腿前弓形與復(fù)發(fā)性骨折固定相關(guān)的長(zhǎng)骨彎曲椎骨擠壓性骨折腰椎骨礦物質(zhì)密度Z評(píng)分通常＞2.5至＜1.5）但范圍很廣年化青春期前骨折率大于1（平均值為3，范圍很廣）每年因疼痛缺勤超5天。嚴(yán)重的成骨不全癥(OI)懷孕20周時(shí)的超聲檢查結(jié)果長(zhǎng)骨縮短長(zhǎng)骨骨折和/或弓形，伴有一些生長(zhǎng)發(fā)育不足肋骨細(xì)長(zhǎng)，肋骨骨折不存在或不連續(xù)（中間病例，介于嚴(yán)重和極嚴(yán)重之間，肋骨骨折很少，但長(zhǎng)骨皺折）礦化減少產(chǎn)后（未被雙膦酸鹽治療改變）線性增長(zhǎng)明顯受損依賴輪椅長(zhǎng)骨和脊柱進(jìn)行性畸形（與骨折無(wú)關(guān)）多發(fā)椎體粉碎性骨折腰椎骨礦物質(zhì)密度Z評(píng)分通常＜3.0（范圍寬年齡比較，因?yàn)闇y(cè)量值取決于尺寸/身高）每年超過(guò)3次骨折的年化青春期前骨折率（取決于年齡）慢性骨痛，除非用雙膦酸鹽治療因骨折和疲勞或疼痛為特征的學(xué)校出勤率下降。極度嚴(yán)重的成骨不全癥(OI)懷孕20周時(shí)的超聲檢查結(jié)果長(zhǎng)骨縮短骨折和/或長(zhǎng)骨彎曲伴有嚴(yán)重的生長(zhǎng)發(fā)育不足導(dǎo)致皺巴巴的（類似手風(fēng)琴的）長(zhǎng)骨由于多處骨折或肋骨較薄，肋骨連續(xù)增厚（以前分別描述為成骨不全癥(OI)類型2-A和2-B）礦化減少產(chǎn)后大腿固定外展和外旋，大多數(shù)關(guān)節(jié)活動(dòng)受限嚴(yán)重慢性疼痛的臨床指標(biāo)（臉色蒼白、出汗、嗚咽或做鬼臉）被動(dòng)運(yùn)動(dòng)顱骨骨化減少，長(zhǎng)骨和肋骨多處骨折，胸闊小。縮短的緊實(shí)股骨具有類似手風(fēng)琴的外觀所有椎骨發(fā)育不全/壓碎呼吸窘迫導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡圍產(chǎn)期致死過(guò)程。成骨不全綜合征(OI)的嚴(yán)重程度分級(jí)在所有成骨不全癥(OI)類型中發(fā)現(xiàn)COL1A1/2突變后的幾年里，臨床實(shí)踐中經(jīng)常使用四種成骨不全癥(OI)類型來(lái)反映其嚴(yán)重程度：輕型（OI1型）、致死性（OI2型）、嚴(yán)重畸形（OI3型）和中等程度畸形(OI4型)。盡管INCDS同意將Sillence分類保留為“對(duì)成骨不全癥(OI)嚴(yán)重程度進(jìn)行分類的原型和普遍接受的方法”[Warman等2011年]，但有人提出需要國(guó)際商定的受影響個(gè)體嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，并且采納，也反映了成骨不全癥(OI)患者治療的改進(jìn)可能性（手術(shù)、藥物和保守治療）。這里提出的嚴(yán)重程度分級(jí)量表依賴于臨床、歷史數(shù)據(jù)、骨折頻率、骨密度測(cè)定和活動(dòng)水平（表3）。利塞膦酸鹽在成骨不全癥中的POISE（小兒成骨不全癥的安全性和有效性研究）采用了這種嚴(yán)重程度分級(jí)，該研究確定了來(lái)自11個(gè)國(guó)家的22名研究人員確定的231名兒童[Munns和Sillence，2013年；Bishop等2013]。作者在此修改了POISE研究的分級(jí)，增加了產(chǎn)前臨床和超聲檢查結(jié)果的一般指南。該量表將需要通過(guò)專業(yè)中心與足夠患者的合作進(jìn)一步驗(yàn)證，并使用設(shè)施進(jìn)行全面評(píng)估，以進(jìn)一步確認(rèn)和闡明其臨床實(shí)用性。注：利塞膦酸鈉屬于第三代雙膦酸鹽，是一種骨吸收抑制劑，用于治療各類骨質(zhì)疏松。利塞膦酸鈉是與羥基磷灰石有非常強(qiáng)的親和力，能夠沉積于骨骼及關(guān)節(jié)骨質(zhì)中，它不僅能夠抑制破骨細(xì)胞活性，也能促進(jìn)破骨細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，減緩骨丟失和骨吸收速度。成骨不全癥(OI)的臨床表現(xiàn)和特征成骨不全癥(OI)的一般臨床表現(xiàn)和特征主要特征：易骨折和骨質(zhì)疏松雖然終生容易骨折是最重要的臨床特征，但1型成骨不全癥(OI)家庭的經(jīng)驗(yàn)表明，可能有10%的受影響個(gè)體在童年時(shí)期沒有發(fā)生過(guò)長(zhǎng)骨骨折[Sillence，1980年]。然而，用于測(cè)量骨密度的更新技術(shù)，例如骨骼的雙能X線吸收測(cè)定法(DXA)[Luetal.,1994]和/或最近的外周定量計(jì)算機(jī)斷層掃描(pQCT)[Gattietal.,2003];Folkestad等2012]的前臂和下肢，經(jīng)常顯示在那些通過(guò)正式遺傳分析患有成骨不全癥(OI)的個(gè)體中，至少一個(gè)骨骼區(qū)域的骨密度顯著降低（表3）。凈骨脆性是原發(fā)性骨脆性和骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的繼發(fā)性骨脆性共同作用的最終結(jié)果。大多數(shù)成骨不全癥(OI)患者會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥。成骨不全癥(OI)患者骨轉(zhuǎn)換血清和尿液標(biāo)志物升高的發(fā)現(xiàn)與骨組織形態(tài)學(xué)的發(fā)現(xiàn)一起考慮，最好用骨形成增加和骨吸收增加的組合來(lái)解釋[Rauch和Glorieux，2004]。凈效應(yīng)是小的進(jìn)行性骨質(zhì)流失，因?yàn)楣俏胀ǔ４笥诠切纬桑潭ㄒ矊?duì)骨形成產(chǎn)生負(fù)面影響。許多成骨不全癥(OI)兒童在經(jīng)主治醫(yī)師仔細(xì)評(píng)估后開始使用旨在降低破骨細(xì)胞活性的雙膦酸鹽治療。在這方面，靜脈注射雙膦酸鹽的周期性治療已成為治療中度至重度成骨不全癥(OI)兒童的金標(biāo)準(zhǔn)。最近一項(xiàng)針對(duì)成骨不全癥(OI)兒童口服利塞膦酸鹽的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（包括大部分受輕度至中度影響的兒童）表明骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，從而擴(kuò)大了該療法的治療益處成骨不全癥(OI)兒童[Bishop等2013]。一般相關(guān)的功能一些受累個(gè)體（而非其他個(gè)體）的相關(guān)特征包括明顯的鞏膜發(fā)藍(lán)、年輕成人發(fā)作的聽力損失、牙本質(zhì)發(fā)育不全(DI)、關(guān)節(jié)活動(dòng)過(guò)度、身材矮小和進(jìn)行性骨骼畸形。據(jù)報(bào)道，成人成骨不全癥(OI)患者會(huì)出現(xiàn)心臟瓣膜功能障礙和主動(dòng)脈根部擴(kuò)張等心血管并發(fā)癥，更常見于3型成骨不全癥(OI)患者[Radunovic等，2011]。下面更詳細(xì)地描述了幾個(gè)相關(guān)的特征。藍(lán)鞏膜幾篇主要評(píng)論和至少一部專著[Smars,1961;Sillence等，1979;Sillence等;1993]得出結(jié)論，在患有“藍(lán)色鞏膜”的患者中，鞏膜的顏色與Wedgewood藍(lán)色的色調(diào)相似，并且非常獨(dú)特，以至于鞏膜看起來(lái)像是涂了漆。當(dāng)存在“藍(lán)色硬化”時(shí)，它們終生保持明顯的藍(lán)色。Berfenstam和Sm?rs在一項(xiàng)基于人群的研究中[1956]表明，兩組成骨不全癥(OI)患者（具有藍(lán)灰色鞏膜的患者和具有正常鞏膜的患者）在表型癥狀和肌肉骨骼并發(fā)癥模式方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。對(duì)1979年維多利亞人口研究中95名1型和4型成骨不全癥(OI)患者隊(duì)列的數(shù)據(jù)進(jìn)行了重新分析，以證實(shí)該發(fā)現(xiàn)[Sillence等，1993]。人們還注意到一種誤解，即1型成骨不全癥(OI)中的藍(lán)灰色鞏膜是由于鞏膜變薄所致。Eichholtz和Muller[1972]曾報(bào)道1型成骨不全癥(OI)的鞏膜總厚度正常，鞏膜膠原纖維之間的電子致密顆粒物質(zhì)增加。有人提出，在1型成骨不全癥(OI)的發(fā)病機(jī)制中，聽力障礙、容易瘀傷和可能明顯的關(guān)節(jié)過(guò)度活動(dòng)最好用結(jié)締組織成分的繼發(fā)性失調(diào)來(lái)解釋。有進(jìn)一步的證據(jù)表明，導(dǎo)致成骨不全癥(OI)1型表型的過(guò)早終止/無(wú)意義/剪接突變的高流行率與基質(zhì)組成的改變有關(guān)[Byers和Cole，2002]。牙本質(zhì)發(fā)育不全癥(DI)牙本質(zhì)發(fā)育不全癥會(huì)導(dǎo)致牙齒明顯變黃和明顯透明，這些牙齒通常會(huì)過(guò)早磨損或折斷。有些牙齒可能有特別灰的色調(diào)。受影響牙齒的放射學(xué)研究表明，它們的牙根短，冠-根連接處收縮[Bailleul-Forestier等，2008]。脊柱側(cè)彎和基底壓痕等繼發(fā)性畸形脊柱側(cè)彎和基底壓痕等骨骼畸形被認(rèn)為是繼發(fā)性畸形，而不是原發(fā)性畸形。盡管長(zhǎng)骨無(wú)畸形已被作為診斷標(biāo)準(zhǔn)提出，但畸形的存在似乎至少在一定程度上受到護(hù)理質(zhì)量的顯著影響。在發(fā)展中國(guó)家，畸形可能是次優(yōu)護(hù)理的證據(jù)，反映出缺乏處理骨折的初級(jí)保健服務(wù)，而不是骨變形內(nèi)在過(guò)程的證據(jù)。具有藍(lán)色鞏膜的非變形成骨不全癥(OI)—成骨不全癥(OI)類型11型成骨不全癥(OI)的特征是骨脆性增加，這通常與低骨量、明顯的藍(lán)灰色鞏膜以及在青春期和青年期開始的傳導(dǎo)性聽力損失的易感性有關(guān)。長(zhǎng)骨或脊柱的畸形并不常見，發(fā)生脊柱側(cè)凸的地方通常是特發(fā)性脊柱側(cè)凸。1型成骨不全癥(OI)是歐洲衍生社區(qū)中最常見的成骨不全癥(OI)類型，出生率約為1:25,000活產(chǎn)，人口頻率相似[Steineretal.,2013]。骨折頻率和通常輕微的長(zhǎng)骨和脊柱畸形意味著它通常被認(rèn)為是輕度嚴(yán)重的，但偶爾它是中度嚴(yán)重的，特別是當(dāng)存在牙本質(zhì)發(fā)育不全癥(DI)時(shí)[Paterson等,1983]。在一些具有這種特征的家庭中觀察到牙本質(zhì)發(fā)育不全癥(DI)，而在其他家庭中則沒有。Paterson及其同事表明，患有1型成骨不全癥(OI)和牙本質(zhì)發(fā)育不全癥(DI)的患者比沒有牙本質(zhì)發(fā)育不全癥(DI)的患者更容易在出生時(shí)發(fā)生骨折（25%對(duì)6%）。此外，1型成骨不全癥(OI)和牙本質(zhì)發(fā)育不全癥(DI)患者的骨折頻率更高，身材矮小更嚴(yán)重，骨骼畸形更多。兩個(gè)亞組都有相似的關(guān)節(jié)過(guò)度活動(dòng)、瘀傷、耳聾和關(guān)節(jié)脫位的頻率[Patersonetal.,1983]。到40歲時(shí)，超過(guò)50%的1型成骨不全癥(OI)患者可檢測(cè)到由傳導(dǎo)性和感音神經(jīng)性損失引起的聽力損傷[Kuurila等，2002；Swinnen等，2011]。眩暈是許多成骨不全癥(OI)患者的麻煩癥狀，包括1型成骨不全癥(OI)[Kuurila等，2003]。許多研究報(bào)告了具有常染色體顯性遺傳和可變表達(dá)的家族。藍(lán)鞏膜的外顯率接近100%，但臨床骨折的發(fā)生率僅為90-95%[Smars,1961;Sillence等人，1979]。一般變異性成骨不全癥(OI)—成骨不全癥(OI)類型4這些患者有反復(fù)骨折、骨質(zhì)疏松癥和不同程度的長(zhǎng)骨和脊柱畸形，但鞏膜正常。鞏膜在出生時(shí)可能呈藍(lán)色，但在兒童時(shí)期藍(lán)色調(diào)會(huì)逐漸消失。聽力障礙并不常見。由于后顱窩底抬高的基底壓痕導(dǎo)致的后顱窩壓迫綜合征的患病率增加?；加醒辣举|(zhì)發(fā)育不全癥(DI)的4型成骨不全癥(OI)患者發(fā)生基底壓痕的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)高5倍[Sillence,1994]。約30%的4型成骨不全癥(OI)患者在篩查時(shí)有基底印象，但其中只有16%有癥狀[Sillence,1994]。具有正常鞏膜的常見成骨不全癥(OI)偶爾表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳[vanDijketal.,2010]和X連鎖遺傳[vanDijketal.,2013]，但它通常作為常染色體顯性遺傳病遺傳（表1)。家庭內(nèi)部的嚴(yán)重程度差異很大。很多家庭中有許多人患有輕度成骨不全癥(OI)，但同一家庭中有少數(shù)人患有中度嚴(yán)重的成骨不全癥(OI)[Holcomb，1931；Seedorf，1949]。逐漸變形的成骨不全癥(OI)–成骨不全癥(OI)類型33型成骨不全癥(OI)患者通常有新生兒或嬰兒表現(xiàn)，骨骼脆弱和多處骨折導(dǎo)致骨骼進(jìn)行性畸形。他們通常在足月或接近足月出生，出生體重正常，出生身長(zhǎng)通常正常，但由于出生時(shí)下肢畸形可能會(huì)縮短。雖然鞏膜在出生時(shí)可能是藍(lán)色的，但對(duì)許多患有這種綜合征的患者的觀察表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，鞏膜的藍(lán)色逐漸變淡[Sillence等，1986年]。持續(xù)存在的藍(lán)色鞏膜通常表示1型非變形成骨不全癥(OI)1型膠原基因的無(wú)意義突變或移碼突變，而患有各種常染色體隱性遺傳疾病的患者通常會(huì)出現(xiàn)灰白色鞏膜[Byers和Pyott，2012]。所有患者的縱向生長(zhǎng)都較差，身高遠(yuǎn)低于年齡和性別的第三個(gè)百分位。進(jìn)行性脊柱側(cè)凸在兒童時(shí)期發(fā)展并發(fā)展到青春期?；加写司C合征的兒童尚未報(bào)告聽力受損，但成人聽力損失更為常見。牙本質(zhì)發(fā)育不全癥(DI)是一個(gè)可變特征。出生時(shí)，放射學(xué)研究顯示全身性骨質(zhì)減少和多發(fā)性骨折。隨著長(zhǎng)骨干的頻繁過(guò)度損傷與修復(fù)，弓形和成角畸形存在不同程度。在幾周到幾個(gè)月內(nèi)，在一些嬰兒中，長(zhǎng)骨干的發(fā)育不足會(huì)導(dǎo)致“寬骨”外觀。從幾歲開始，干骺端的密度和不規(guī)則性增加。這些被指定為“爆米花”外觀的干骺端變化可能只會(huì)在青春期后完全消退。肋骨變薄，骨質(zhì)疏松，并隨著扁平椎的增加而逐漸擁擠。頭骨顯示出多個(gè)Wormian骨骼，盡管這些骨骼可能要到幾周到幾個(gè)月大時(shí)才會(huì)明顯[Sillence等,1979;Sillence等,1986;Spranger等,2003;vanDijk等,2011]。過(guò)去，大約三分之二的患者在20歲時(shí)死亡。死亡通常由骨骼胸壁畸形的并發(fā)癥引起，包括脊柱側(cè)凸、肺動(dòng)脈高壓和心肺功能衰竭。使用目前的治療選擇，特別是循環(huán)靜脈內(nèi)帕米膦酸鹽的雙膦酸鹽治療[Glorieuxetal.,1998]在嬰兒期開始，可以預(yù)期今天大多數(shù)3型成骨不全癥(OI)患者將存活到成年生活。幾項(xiàng)研究表明，管理嚴(yán)重成骨不全癥(OI)兒童的專業(yè)中心在嬰兒3歲時(shí)開始循環(huán)靜脈注射帕米膦酸鹽，從而大大降低骨折頻率和接近正常生長(zhǎng)速度[Plotkin等，2000年；DiMeglio等，2004；Munns等，2005年；Astrom等，2007]。最近的一份出版物證實(shí)，治療似乎具有良好的耐受性，并且與骨密度增加、骨折頻率降低和椎體形狀改善有關(guān)[Alcausin等，2013]。圍產(chǎn)期致死性成骨不全癥(OI)綜合征——2型成骨不全癥(OI)這組胎兒和兒童的骨骼、關(guān)節(jié)和骨骼外特征極為嚴(yán)重。圍產(chǎn)期致死率是一個(gè)結(jié)果，而不是一個(gè)診斷特征。在妊娠18-20周檢測(cè)到的胎兒長(zhǎng)骨短而皺縮，長(zhǎng)骨彎曲或成角畸形，面部和顱骨骨化明顯不足。在妊娠早期，可能很少有肋骨骨折，但在子宮內(nèi)每個(gè)月都會(huì)出現(xiàn)肋骨骨折，導(dǎo)致連續(xù)的串珠狀外觀和皺縮（手風(fēng)琴狀）的長(zhǎng)骨，這是極端嚴(yán)重的一端的特征，以成骨不全癥(OI)2型（成骨不全癥(OI)類型2-A）為代表[Sillence等,1984]。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，循環(huán)靜脈注射帕米膦酸治療并不適用，因?yàn)楣切纬扇绱耸軗p，關(guān)節(jié)受限如此嚴(yán)重，幾乎沒有任何正常童年生活經(jīng)歷的機(jī)會(huì)。使用簡(jiǎn)單的鎮(zhèn)痛劑或皮下嗎啡來(lái)緩解疼痛特別有價(jià)值，可以改善舒適度和呼吸。在2型成骨不全癥(OI)的骨骼外特征中，神經(jīng)病理學(xué)發(fā)現(xiàn)如腦遷移缺陷和/或白質(zhì)改變已在有限數(shù)量的病例中得到報(bào)道[Emeryetal.,1999]。有些嬰兒的表型不太嚴(yán)重，肋骨骨折較少（成骨不全癥(OI)2-B型）[Sillence等，1984]，因此它們可能與成骨不全癥(OI)3型重疊[Spranger，1984]。這些嬰兒很少能存活下來(lái)，即使是成年，也可以通過(guò)循環(huán)靜脈注射帕米膦酸鹽治療“獲救”。在發(fā)達(dá)國(guó)家，許多或大多數(shù)2型成骨不全癥(OI)兒童目前在產(chǎn)前診斷（通過(guò)超聲和DNA分析），通常導(dǎo)致妊娠終止。平均出生身長(zhǎng)和體重小于第50個(gè)百分位數(shù)[Sillence等，1984]。大腿外展并外旋。由于多處肋骨骨折引起的疼痛以及受影響最嚴(yán)重的每根肋骨骨折愈傷組織半連續(xù)串珠的異常生物力學(xué)特性，因此妊娠期胸部較小，呼吸運(yùn)動(dòng)可能受到抑制。一些臨床特征表明，患有2型成骨不全癥(OI)的新生兒會(huì)持續(xù)疼痛。由于多處骨折，他們可能會(huì)出汗過(guò)多、臉色蒼白、被觸摸時(shí)表現(xiàn)出焦慮并且四肢很少活動(dòng)。五分之一死產(chǎn)，90%死于4周齡[Sillenceetal.,1984]。骨間膜鈣化的成骨不全癥(OI)——成骨不全癥(OI)類型5具有中度至重度骨脆性的5型成骨不全癥(OI)最初由Battle和Shattock[1908]定義為前臂和下肢骨間膜進(jìn)行性鈣化的一種成骨不全癥(OI)。獨(dú)立地，它是通過(guò)增加增生性愈傷組織的傾向來(lái)識(shí)別的。Bauze等詳細(xì)描述了該綜合征[1975]，他觀察到10%的中度至重度成骨不全癥(OI)且鞏膜正常的患者患有5型成骨不全癥(OI)[Bauze等，1975]。在一項(xiàng)針對(duì)4型中重度成骨不全癥(OI)的組織形態(tài)學(xué)研究中，檢測(cè)到26例中有7例(25%)具有骨組織形態(tài)學(xué)異常，這是5型成骨不全癥(OI)的特征[Glorieux等，2000]。在臨床研究中，它約占在醫(yī)院就診的成骨不全癥(OI)患者的5%。從生命早期就可以觀察到前臂骨間膜的鈣化，這會(huì)導(dǎo)致旋前和旋后受限，并最終導(dǎo)致橈骨頭脫位。鞏膜是白色的，不存在DI和Wormian骨頭。那些受影響的人往往具有較高的血清堿性磷酸酶值，并且在骨折或整形外科手術(shù)后發(fā)生增生性愈傷組織的風(fēng)險(xiǎn)增加。特征性骨組織形態(tài)學(xué)進(jìn)一步支持了一種獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制，該組織形態(tài)學(xué)顯示粗網(wǎng)狀層狀結(jié)構(gòu)，可將5型成骨不全癥(OI)與4型成骨不全癥(OI)區(qū)分開來(lái)[Glorieux等，2000]。增生性骨痂是5型成骨不全癥(OI)患者罕見的醫(yī)療急癥。其特征是骨折部位有腫塊骨痂并伴有腫脹和疼痛，可能與應(yīng)力性骨折一樣輕微。及時(shí)使用消炎痛，一種抗炎COX-1和COX-2前列腺素抑制劑，已被推薦用于避免愈傷組織的進(jìn)展，盡管尚未報(bào)告隨機(jī)臨床試驗(yàn)[Glorieuxetal.,2000;Cho和Moffat，2014]。成骨不全癥(OI)的分子遺傳學(xué)目前，已鑒定出1,000多個(gè)雜合COL1A1/2突變（https://oi.gene.le.ac.uk，2013年4月1日訪問(wèn)）[Dalgleish,1997,1998]。突變類型和位置影響表型，因此在一定程度上存在基因型-表型關(guān)系。常染色體顯性成骨不全癥(OI)（OI類型1-5）在大多數(shù)來(lái)自歐洲血統(tǒng)的受影響個(gè)體中，1-4型成骨不全癥(OI)是由COL1A1/2基因的雜合突變引起的，該基因分別編碼I型膠原蛋白的alpha1和alpha2鏈（圖1）。表3.3描述了I型膠原的生物合成。由于父母之一的雜合顯性突變的性腺嵌合體，可能會(huì)發(fā)生沒有受累父母的兄弟姐妹[ByersandCole,2002]。1型成骨不全癥(OI)患者和有時(shí)4型成骨不全癥(OI)患者的1型原膠原合成減少約50%（定量或單倍體不足效應(yīng)），通常是由于一個(gè)COL1A1等位基因的雜合突變（無(wú)意義、移碼和剪接位點(diǎn)改變）導(dǎo)致mRNA不穩(wěn)定性和單倍體不足。其他原因是整個(gè)COL1A1等位基因缺失或甘氨酸被COL1A1或COL1A2等位基因中三螺旋結(jié)構(gòu)域氨基末端附近的小氨基酸（半胱氨酸、丙氨酸和絲氨酸）取代[vanDijk等，2012]。管單個(gè)細(xì)胞的膠原蛋白合成減少了50%，但這些患者的新骨形成高于平均水平，這是穩(wěn)態(tài)機(jī)制的結(jié)果，增加了骨形成單位的數(shù)量。這種新骨形成的增加與骨轉(zhuǎn)換的增加有關(guān)，因此凈效應(yīng)是每年的骨質(zhì)流失量很小，如果因骨折或疼痛不能活動(dòng)，骨質(zhì)流失會(huì)加劇[Rauch和Glorieux，2004]。北美和歐洲的大多數(shù)2-4型成骨不全癥(OI)病例是顯性遺傳的，并且大多數(shù)病例是由于導(dǎo)致甘氨酸替代的雜合COL1A1/2突變所致。一般而言，羧基末端附近的甘氨酸取代似乎導(dǎo)致最嚴(yán)重的表型。不太常見的突變包括剪接位點(diǎn)改變、插入/刪除/復(fù)制突變，這些突變導(dǎo)致框內(nèi)序列改變和羧基末端原肽編碼域的變異[vanDijk等，2012]雜合突變破壞了類型的三螺旋組裝I型膠原蛋白多肽，導(dǎo)致負(fù)責(zé)I型（原）膠原蛋白翻譯后修飾的酶過(guò)度加工，從而產(chǎn)生異常I型膠原蛋白。這種翻譯后過(guò)度修飾可通過(guò)SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳證明。突變和正常I型膠原蛋白鏈的交織導(dǎo)致異常I型膠原蛋白的產(chǎn)生，該蛋白迅速降解（顯性負(fù)效應(yīng)）。最近，兩份獨(dú)立文獻(xiàn)闡明了5型成骨不全癥(OI)的遺傳原因[Choetal.,2012;Semleretal.,2012]并由IFITM5(c.-14C＞T)的5‘UTR（非翻譯區(qū)）中的雜合C＞T轉(zhuǎn)換組成。IFITM5編碼干擾素誘導(dǎo)的跨膜蛋白5，該蛋白的表達(dá)已顯示在小鼠和大鼠早期礦化階段的成骨細(xì)胞形成過(guò)程中達(dá)到峰值[Hanagata等，2011]。常染色體隱性成骨不全癥(OI)（OI類型2-4）過(guò)去已經(jīng)在南部非洲的黑人人群中發(fā)現(xiàn)了一種相對(duì)較高頻率的嚴(yán)重的常染色體隱性3型成骨不全癥(OI)[Wallis等，1993]（表3）。如今，還已知1.5%的西非人和0.4%的非裔美國(guó)人攜帶LEPRE1的創(chuàng)始人突變[Cabraletal.,2012]。在過(guò)去的6年中，已經(jīng)在2-4型成骨不全癥(OI)中發(fā)現(xiàn)了參與I型膠原生物合成和翻譯后修飾的基因的隱性突變。最近對(duì)這些進(jìn)行了深入審查[ByersandPyott,2012]。隱性突變涉及編碼參與I型膠原蛋白生物合成的蛋白質(zhì)的基因，可細(xì)分為(i)負(fù)責(zé)alpha1鏈中一個(gè)特定殘基(P986)的3-脯氨酰羥基化的酶復(fù)合物[vanDijk等，2012]并且可能用于啟動(dòng)鏈對(duì)齊和螺旋折疊[Pyott等，2011]（CRTAP、LEPRE1、PPIB）；(ii)膠原蛋白三螺旋(SERPINH1,FKBP10)的質(zhì)量控制檢查；(iii)I型折疊（前）膠原蛋白鏈的后期加工，即三螺旋端肽中賴氨酸殘基的羥基化對(duì)于I型膠原蛋白在骨骼中的交聯(lián)很重要[vanDijketal.,2012](PLOD2,FKBP10)和裂解C前肽(BMP1)[Martínez-Glez等，2012]（圖1）。此外，在編碼Osterix的SP7（一種成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子）、可能參與骨形成和重建的SERPINF1[vanDijk等，2012]和編碼三聚體細(xì)胞內(nèi)陽(yáng)離子通道的TMEM38B[Shaheen等,2012;Volodarsky等,2013]。最近描述的WNT1突變，編碼參與成骨細(xì)胞分化和增殖的信號(hào)肽[Fahiminiya等，2013；Keupp等，2013；Laine等，2013]以及與FRIZZLED及其配體LRP5的相互作用，其中后者的突變已知會(huì)導(dǎo)致患有嚴(yán)重綜合征性成骨不全癥(OI)的患者，預(yù)測(cè)對(duì)來(lái)自內(nèi)婚人群的嚴(yán)重成骨不全癥(OI)患者的進(jìn)一步研究將揭示突變機(jī)制在WNT-β連環(huán)蛋白信號(hào)通路的后續(xù)步驟中。最近，在一個(gè)具有嚴(yán)重進(jìn)行性畸形成骨不全癥(OI)表型的家族中發(fā)現(xiàn)了CREB3L1的純合缺失。CREB3L1編碼內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器OASIS，該傳感器已在小鼠模型中顯示可與Col1a1啟動(dòng)子中的成骨細(xì)胞特異性UPRE（未折疊蛋白反應(yīng)元件）調(diào)節(jié)區(qū)結(jié)合。這一發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大了成骨不全癥(OI)的遺傳異質(zhì)性，并說(shuō)明了ER應(yīng)激在成骨不全癥(OI)病理生理學(xué)中的作用[Symoensetal.,2013]。在隱性基因中發(fā)現(xiàn)的致病性突變（Dalgleish，R：成骨不全變異數(shù)據(jù)庫(kù)（https://oi.gene.le.ac.uk，2013年4月1日訪問(wèn)），主要是純合子或復(fù)合雜合子功能喪失突變，導(dǎo)致在兩個(gè)無(wú)效等位基因中，正常蛋白質(zhì)的產(chǎn)生嚴(yán)重減少或沒有。X連鎖成骨不全癥(OI)骨質(zhì)疏松癥和骨折的X連鎖遺傳僅在D.Sillence的論文（Pedigree41，附錄）[Sillence，1980]中有過(guò)一次報(bào)道。最近，發(fā)現(xiàn)編碼plastin-3的PLS3中的功能喪失突變是一種形式的X連鎖骨質(zhì)疏松癥伴骨折的原因[vanDijk等，2013]。在半合子男性中，PLS3的致病性突變與通常在兒童時(shí)期發(fā)生的中軸和四肢骨骼的骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松性骨折有關(guān)。雜合子女性成員的臨床表現(xiàn)是多變的，范圍從正常的骨礦物質(zhì)密度和沒有骨折到早發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。受影響的男性沒有成骨不全癥(OI)的骨骼外特征，但表型在許多其他類型的成骨不全癥(OI)患者中無(wú)法區(qū)分，它可能最適合常見變量成骨不全癥(OI)（OI類型4）組，其中不到50%的患者具有頭骨中的Wormian骨和鞏膜等特征，顏色正常，兒童期呈藍(lán)色，成人后逐漸褪色。結(jié)論從醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家的角度來(lái)看，核心原則是個(gè)體的表型分析（畸形學(xué)）以及這些家族在遺傳模式和表型變異性方面的研究。1979年的成骨不全癥(OI)分類是畸形學(xué)的重要性和可能性的典型例子，因?yàn)樗鶕?jù)臨床/放射學(xué)特征和遺傳，結(jié)合成骨不全癥(OI)具有遺傳異質(zhì)性的假設(shè)，對(duì)四種成骨不全癥(OI)綜合征進(jìn)行了描述，許多人證實(shí)了這一點(diǎn)多年后通過(guò)分子遺傳學(xué)研究。目前，據(jù)推測(cè)，下一代測(cè)序等分子技術(shù)將減少對(duì)表型分析的需求。然而，本文描述的新成骨不全癥(OI)命名法和嚴(yán)重程度分級(jí)量表強(qiáng)調(diào)了表型分析對(duì)于診斷、分類和評(píng)估成骨不全癥(OI)嚴(yán)重程度的重要性。這將使患者及其家人深入了解疾病的可能病程，并使醫(yī)生能夠評(píng)估治療效果。結(jié)合對(duì)特定分子遺傳原因的了解，仔細(xì)的臨床描述是開發(fā)和評(píng)估包括成骨不全癥(OI)在內(nèi)的遺傳性疾病患者治療的起點(diǎn)。后者是我們?cè)谖磥?lái)十年面臨的最大挑戰(zhàn)。SEVERITYGRADINGINOSTEOGENESISIMPERFECTASYNDROMESIntheyearsfollowingthediscoveryofCOL1A1/2mutationsinallOItypes,thefourOItypeswereoftenusedinclinicalpracticetoreflectseveritywithmild(OItype1),lethal(OItype2),severelydeforming(OItype3),andmoderatelydeforming(OItype4).AlthoughtheINCDSagreedtoretaintheSillenceclassificationas“theprototypicanduniversallyacceptedwaytoclassifythedegreeofseverityinOI”[Warmanetal.,2011],theneedforinternationallyagreedcriteriaforgradingseveritybetweenaffectedindividualswasproposedandadopted,reflectingalsotheimprovedtreatmentpossibilities(surgical,pharmacologicalandconservative)forpatientswithOI.Theseveritygradingscaleproposedherereliesonclinical,historicaldata,fracturefrequency,bonedensitometry,andlevelofmobility(Table(Table3).3).ThisseveritygradingwasadoptedforthePOISE(PediatricOsteogenesisImperfectaSafetyandEfficacystudy)ofRisedronateinosteogenesisimperfectain231childrenascertainedfrom22investigatorsdrawnfrom11countries[MunnsandSillence,2013;Bishopetal.,2013].ThegradingforthePOISEstudyismodifiedherebytheauthorswithadditionofageneralguidelinetoprenatalclinicalandultrasonographicfindings.ThescalewillrequirefurthervalidationbycollaborationbetweenCentresofExpertisewithsufficientpatientsandaccesstofacilitiesforcomprehensiveassessmentinordertofurtherconfirmandclarifyitsclinicalutility.CLINICALPRESENTATIONSANDFEATURESOFOSTEOGENESISIMPERFECTAClinicalPresentationsandFeaturesofOIinGeneralPrimaryfeature:liabilitytofracturesandosteoporosisWhileliabilitytofracturesthroughoutlifeisthesinglemostimportantclinicalfeature,experiencewithfamilieswithOItype1indicatethatperhaps10%ofaffectedindividualshavenothadalongbonefractureduringchildhood[Sillence,1980].However,newertechniquesformeasuringbonedensity,suchasdualenergyX-rayabsorptiometry(DXA)oftheskeleton[Luetal.,1994]and/ormorerecentlyperipheralquantativecomputerizedtomography(pQCT)[Gattietal.,2003;Folkestadetal.,2012]offorearmandleg,frequentlyrevealsignificantlyreducedbonedensityinaleastoneareaoftheskeletoninthoseindividualswhobyformalgeneticanalysishaveOI(Table3).Netbonefragilityisthefinalresultofcontributionsfromprimarybonefragilityandthesecondaryfragilityresultingfromosteoporosis.OsteoporosisdevelopsinthemajorityofpatientswithOI.ThefindingofelevatedserumandurinemarkersofboneturnoverinpatientswithOIconsideredalongwiththefindingsofbonehistomorphometry,isbestexplainedbyacombinationofincreasedboneformationandincreasedboneresorption[RauchandGlorieux,2004].Theneteffectisasmallprogressivebonelosssinceboneresorptionisoftengreaterthanboneformation,withimmobilizationalsoexertinganegativeeffectonboneformation.Bisphosphonatetreatmentaimedatreductionofosteoclastactivity,isinitiatedinmanychildrenwithOIaftercarefulassessmentbythetreatingphysician.InthatregardcyclicaltreatmentwithintravenousbisphosphonateshasbecomethegoldstandardfortreatmentofchildrenwithmoderatetosevereOI.Averyrecentrandomized,double-blind,placebo-controlledtrialoforalRisedronateinchildrenwithOI,includingalargeproportionofmoremildtomoderatelyaffectedchildren,demonstratedasignificantreductioninfracturerisk,thusextendingthetherapeuticbenefitsofthistherapyinchildrenwithOI[Bishopetal.,2013].AssociatedfeaturesingeneralAssociatedfeaturesinsomeaffectedindividuals,butnotothers,includedistinctbluenessofthesclerae,youngadultonsethearingloss,dentinogenesisimperfect(DI),jointhypermobility,shortstature,andprogressiveskeletaldeformity.CardiovascularcomplicationssuchasvalvulardysfunctionandaorticrootdilatationhavebeenreportedinadultOIpatients,moreofteninpatientswithOItype3[Radunovicetal.,2011].Severalassociatedfeaturesaremoreelaboratelydescribedbelow.BlueScleraeSeveralmajorreviewsandatleastonemonograph[Smars,1961;Sillenceetal.,1979;Sillenceetal.,1993]concludedthatinpatientswith“bluesclerae”thecolorofthescleraeissimilartoWedgewoodblueinhueandissoverydistinctivethatthescleraeappearpainted.When“bluesclerotics”arepresent,theyremaindistinctlybluethroughoutlife.BerfenstamandSm?rsinapopulationbasedstudy[1956]showedthattherewerestatisticallysignificantdifferencesinpatternsofphenotypicsymptomsandmusculoskeletalcomplicationsbetweentwogroupsofpatientswithOI,thosewithblue-greyscleraeandthosewithnormalsclerae.Datafromacohortof95patientswithOItype1andOItype4inthe1979Victorianpopulationstudywerereanalysedtoconfirmthatfinding[Sillenceetal.,1993].Attentionwasalsodrawntothemisconceptionthattheblue-grayscleraeinOItype1areduetothethinningofthesclerae.EichholtzandMuller[1972]hadreportedthatoverallthicknessofthescleraeinOItype1wasnormalandtherewasincreasedelectrondensegranularmaterialbetweenscleralcollagenfibers.ItwasproposedthatinthepathogenesisofOItype1,thehearingimpairment,easybruisingandpossiblythemarkedjointhypermobilitywouldbebestexplainedbysecondarydysregulationofconnectivetissuecomposition.Thereisfurtherevidencethatthehighprevalenceofprematuretermination/nonsense/splicingmutationswhichcausetheOItype1phenotypeareassociatedwithalterationsinmatrixcomposition[ByersandCole,2002].DentinogenesisimperfectaDentinogenesisimperfectaproducesadistinctiveyellowingandapparenttransparencyoftheteeth,whichareoftenwornprematurelyorbroken.Someteethmayhaveaparticularlygreyishhue.Radiologicstudiesofaffectedteethshowthattheyhaveshortrootswithconstrictedcorono-radicularjunctions[Bailleul-Forestieretal.,2008].SecondarydeformationsSkeletaldeformitiessuchasscoliosisandbasilarimpressionareregardedassecondarydeformationsratherthanprimarymalformations.Althoughtheabsenceofdeformityoflongboneshasbeenadvancedasadiagnosticcriterion,thepresenceofdeformityseemsatleastpartlysignificantlyinfluencedbyqualityofcare.Indevelopingcountries,deformitymaybeevidenceofsub-optimalcarereflectinglackofprimarycareservicesformanagingfractures,ratherthanevidenceofanintrinsicprocessofbonedeformation.Non-DeformingOIWithBlueSclerae—OIType1OItype1ischaracterizedbyincreasedbonefragility,whichisusuallyassociatedwithlowbonemass,distinctlyblue-graysclerae,andsusceptibilitytoconductivehearinglosscommencinginadolescenceandyoungadultlife.Deformityoflongbonesorspineisuncommonandwherescoliosisdevelopsitiscommonlyanidiopathicscoliosis.OItype1isthemostcommonvarietyofOIinEuropeanderivedcommunitiesandhasabirthprevalenceintheorderof1:25,000livebirthsandasimilarpopulationfrequency[Steineretal.,2013].Fracturefrequencyandusuallymildlongboneandspinedeformitymeanthatitisgenerallyperceivedtobeofmildseveritybutoccasionallyitismoderatelysevere,particularlywhenDIispresent[Patersonetal.,1983].DIisobservedinsomefamilieswiththistraitandnotothers.PatersonandcolleaguesshowedthatpatientswithOItype1andDIaremorelikelytohavefracturesatbirth(25%vs.6%)thanthosewithoutDI.Furthermore,patientswithOItype1andDIhaveahigherfracturefrequency,moresevereshortstature,andmoreskeletaldeformity.Bothsubgroupshaveasimilarfrequencyofjointhypermobility,bruising,deafness,andjointdislocations[Patersonetal.,1983].Hearingimpairmentresultingfrombothconductiveandsensorineurallossisdetectableinover50%ofpatientswithOItype1by40yearsofage[Kuurilaetal.,2002;Swinnenetal.,2011].VertigoisatroublesomesymptominmanypeoplewithOIincludingOItype1[Kuurilaetal.,2003].Familieswithautosomaldominantinheritanceandvariableexpressivityhavebeenreportedinmanystudies.Penetranceforbluescleraeiscloseto100%butfrequencyofclinicalfracturesisonly90–95%[Smars,1961;Sillenceetal.,1979].CommonVariableOI—OIType4Thesepatientshaverecurrentfractures,osteoporosisandvariabledegreesofdeformityoflongbonesandspinebutnormalsclerae.Thescleraemaybebluishatbirthbutthebluetingefadesduringchildhood.Hearingimpairmentisnotoftenencountered.Posteriorfossacompressionsyndromesduetobasilarimpressionwithelevationoftheflooroftheposteriorcranialfossaareincreasedinprevalence.PatientswithOItype4whohaveDIhaveafivetimeshigherrelativeriskforbasilarimpression[Sillence,1994].Some30%ofpatientswithOItype4havebasilarimpressiononscreeningbutonly16%ofthesearesymptomatic[Sillence,1994].Commonvariableosteogenesisimperfectawithnormalscleraeshowsoccasionallyautosomalrecessive[vanDijketal.,2010]andX-linkedinheritance[vanDijketal.,2013]butitisusuallyinheritedasanautosomaldominantdisorder(Table1).Severityishighlyvariablewithinfamilies.ItisnotuncommontofindfamilieswheretherearemanyaffectedwithmildOIbutafewindividualsinthesamefamilywithmoderatelysevereOI[Holcomb,1931;Seedorf,1949].ProgressivelyDeformingOI–OIType3IndividualswithOItype3usuallyhavenewbornorinfantpresentationwithbonefragilityandmultiplefracturesleadingtoprogressivedeformityoftheskeleton.Theyaregenerallybornatorneartermandhavenormalbirthweightandoftennormalbirthlength,althoughthismaybereducedbecauseofdeformitiesofthelowerlimbsatbirth.Althoughthescleraemaybeblueatbirth,observationofmanypatientswiththissyndromedocumentsthatthescleraebecomeprogressivelylessbluewithage[Sillenceetal.,1986].Persistingbluescleraeareusuallyanindicationofnonsenseorframeshiftmutationsintype1collagengenescharacteristicofnon-deformingOItype1whereaspatientswiththevariousautosomalrecessivedisorderswillusuallyhavegrey-whitesclerae[ByersandPyott,2012].Allpatientshavepoorlongitudinalgrowthandfallwellbelowthethirdcentileinheightforageandsex.Progressivekyphoscoliosisdevelopsduringchildhoodandprogressesintoadolescence.Hearingimpairmenthasnotbeenreportedinchildrenwiththissyndromebuthearinglossismorefrequentinadults.DIisavariablefeature.Atbirth,radiographicstudiesshowgeneralizedosteopeniaandmultiplefractures.Bowingandangulationdeformitiesexisttoavariabledegreewithfrequentover-modelingoftheshaftsofthelongbones.Withinweekstomonths,insomeinfants,under-modelingoftheshaftsoflongbonesresultsina“broad-bone”appearance.Fromseveralyearsofage,metaphysesdevelopincreasingdensityandirregularity.Thesemetaphysealchangesdesignateda“pop-corn”appearancemayevolveonlytoresolvecompletelyafterpuberty.Theribsarethin,osteopenic,andprogressivelycrowdedasplatyspondylyincreases.TheskullshowsmultipleWormianbones,althoughthesemaynotbeevidentuntilseveralweekstomonthsofage[Sillenceetal.,1979;Sillenceetal.,1986;Sprangeretal.,2003;vanDijketal.,2011].Inthepast,approximatelytwo-thirdsofthepatientsdiedbytheendoftheseconddecade.Deathusuallyresultedfromthecomplicationsofskeletalchestwalldeformityincludingkyphoscoliosis,pulmonaryhypertension,andcardio-respiratoryfailure.Withthepresenttherapeuticoptions,specificallybisphosphonatetreatmentwithcyclicintravenousPamidronate[Glorieuxetal.,1998]commencedininfancy,itcanbeexpectedthattodaythemajorityofpatientswithOItype3willsurviveintoadultlife.SeveralstudiesdemonstratethatcentersofexpertisethatmanagechildrenwithsevereOI,achieveveryreducedfracturefrequencyandnearnormalgrowthvelocityininfantscommencedoncyclicintravenouspamidronateby3yearsofage[Plotkinetal.,2000;DiMeglioetal.,2004;Munnsetal.,2005;Astrometal.,2007].Arecentpublicationconfirmedthattreatmentappearstobewelltoleratedandassociatedwithanincreaseinbonedensity,reducedfracturefrequencyandimprovedvertebralshape[Alcausinetal.,2013].PerinatallyLethalOISyndromes—OIType2Theskeletal,joint,andextraskeletalfeaturesofthisgroupoffetusesandchildrenareextremelysevere.Perinatallethalityisanoutcomeratherthanadiagnosticfeature.Fetusesdetectedat18–20weeksgestationhaveshortcrumpledlongbones,bowingorangulationdeformitiesoflongbonesandmarkeddeficiencyofossificationoffacialandskullbones.Atthisearlygestation,theremaybefewribfracturesbutwitheachmonthinuterothereisprogressivefracturingofribsresultinginthecontinuouslybeadedappearancecombinedwithcrumpled(accordion-like)longbonesthatischaracteristicoftheextremelysevereendofthespectrumrepresentedbyOItype2(OItype2-A)[Sillenceetal.,1984].Inourexperience,treatmentwithcyclicintravenouspamidronateisnotindicatedasboneformationissoimpairedandjointrestrictionsoseverethereisvirtuallynochanceofanynormalchildhoodlifeexperience.Painreliefwithsimpleanalgesicsorsubcutaneousmorphineisparticularlyvaluable,improvingcomfortandbreathing.AmongtheextraskeletalfeaturesinOItype2,neuropathologicalfindingssuchasbrainmigrationaldefectsand/orwhitematterchangeshavebeenreportedinalimitednumberofcases[Emeryetal.,1999].Somebabieshaveaphenotypewhichisalittlelessseverewithfewerribfractures(OItype2-B)[Sillenceetal.,1984]andassuchtheycanshowoverlapwithOItype3[Spranger,1984].Rarelythesebabiessurvive,eventoadultlifeandcanbe“rescued”withtreatmentwithcyclicintravenouspamidronate.Indevelopedcountries,manyormostchildrenwithOItype2areatpresentdiagnosedprenatally(byultrasoundandDNAanalysis),oftenresultinginterminationofpregnancy.Meanbirthlengthandweightarelessthanthefiftiethcentile[Sillenceetal.,1984].Thethighsareheldabductedandinexternalrotation.Thechestissmallforgestationandrespiratoryexcursionmaybedepressedbecauseofthepainfrommultipleribfracturesandtheabnormalbiomechanicalpropertiesofsemicontinuousbeadingfromfracturecallusalongeachribinthemostseverelyaffected.SeveralclinicalfeaturessuggestthatnewbornswithOItype2areinconstantpain.Theymayhaveexcessiveperspiration,pallor,showanxietyatbeingtouchedandmovetheirlimbsverylittlebecauseofmultiplefractures.One-fiftharestillbornand90%dieby4weeksofage[Sillenceetal.,1984].OIWithCalcificationinInterosseousMembranes—OIType5OItype5withmoderatetoseverebonefragilitywasoriginallydefinedbyBattleandShattock[1908]asatypeofOIwithprogressivecalcificationoftheinter-osseousmembranesintheforearmsandlegs.Independentlyitwasidentifiedbyincreasedpropensitytodevelophyperplasticcallus.ThesyndromewasdelineatedinsomedetailbyBauzeetal.[1975],whoobservedthat10%ofpatientswithmoderatetosevereOIandnormalsclerae,hadOItype5[Bauzeetal.,1975].InahistomorphometricstudyofmoderatelysevereOItype4,7of26cases(25%)weredetectedwithabnormalbonehistomorphometrywhichischaracteristicofOItype5[Glorieuxetal.,2000].Inclinicalstudiesitaccountsforapproximately5%ofindividualswithOIseeninahospitalsetting.Calcificationoftheinter-osseousmembraneintheforearmsisobservedfromearlyinlife,whichleadstorestrictionofpronationandsupination,andeventualdislocationoftheradialheads.ThescleraearewhiteandDIandWormianbonesarenotpresent.Thoseaffectedtendtohavehigherserumalkalinephosphatasevaluesandhaveanincreasedriskofdevelopinghyperplasticcallusfollowingafractureororthopaedicsurgery.Adistinctpathogenesisisfurthersupportedbycharacteristicbonehistomorphometrywhichshowscoarsemesh-likelamellationwhichdistinguishesOItype5fromOItype4[Glorieuxetal.,2000].HyperplasticcallusisararemedicalemergencyoccurringinpatientswithOItype5.Thisischaracterizedbymassivecalluswithswellingandpainatthesiteofafracture,whichmaybeasminorasastressfracture.Promptuseofindomethacin,ananti-inflammatoryCOX-1andCOX-2prostaglandininhibitorhasbeenrecommendedtoavertprogressalthoughofthecallusalthougharandomizedclinicaltrialhasnotbeenreported[Glorieuxetal.,2000;ChoandMoffat,2014].MOLECULARGENETICSOFOICurrently,morethan1,000heterozygousCOL1A1/2mutationshavebeenidentified(https://oi.gene.le.ac.uk,accessedApril12013)[Dalgleish,1997,1998].Mutationtypeandpositioninfluencethephenotypeandassuchgenotype–phenotyperelationsexisttosomeextent.AutosomalDominantOI(OITypes1-5)InthemajorityofaffectedindividualsfromEuropeandescent,OItypes1–4resultfromheterozygousmutationsintheCOL1A1/2genesencodingrespectivelythealpha1andalpha2chainsofcollagentypeI(Fig.1).ThebiosynthesisofcollagentypeIhasbeendepictedinTable?Table3.3.Siblingrecurrencewithoutanaffectedparentmayoccurduetogonadalmosaicismforheterozygousdominantmutationsinoneoftheparents[ByersandCole,2002].PatientswithOItype1andsometimesOItype4haveanapproximately50%reduction(quantitativeorhaploinsufficiencyeffect)inthesynthesisoftype1procollagenoftenduetoheterozygousmutationsinoneCOL1A1allele(nonsense,frameshift,andsplicesitealterations)leadingtomRNAinstabilityandhaploinsufficiency.OthercausesaredeletionsofthewholeCOL1A1alleleorsubstitutionsforglycinebysmallaminoacids(cysteine,alanine,andserine)neartheamino-terminalendsofthetriplehelicaldomainsineitheroneCOL1A1orCOL1A2allele[vanDijketal.,2012].Notwithstandingthe50%reductionincollagensynthesisfromindividualcells,thesepatientshaveaboveaveragenewboneformation,theresultofhomeostaticmechanisms,whichincreasethenumberofboneformingunits.Thisincreasednewboneformationislinkedtoincreasedboneturnoversothattheneteffectisasmallannualboneloss,whichisexaggeratedifthereisimmobilizationbecauseoffracturesorpain[RauchandGlorieux,2004].ThemajorityofcasesofOItype2–4inNorthAmericaandEuropearedominantlyinheritedandmostcasesareduetoheterozygousCOL1A1/2mutationsthatresultinsubstitutionsforglycine.Ingeneral,glycinesubstitutionsnearthecarboxyl-terminalendappeartoresultintheseverestphenotype.Lesscommonmutationsincludesplicesitealterations,insertion/deletion/duplicationeventsthatleadtoin-framesequencealterationsandvariantsinthecarboxyl-terminalpropeptidecoding-domains[vanDijketal.,2012]TheheterozygousmutationsdisrupttriplehelicalassemblyoftypeIcollagenpolypeptides,resultinginoverprocessingbytheenzymesresponsibleforpost-translationalmodificationof(pro)collagentypeIandconsequentlyproductionofabnormalcollagentypeI.Thispost-translationalover-modificationisdemonstrablebySDS–polyacrylamidegelelectrophoresis.TheintertwiningofmutatedandnormalcollagentypeIchainsresultinproductionofabnormalcollagentypeIprotein,whichisrapidlydegraded(dominant-negativeeffect).Recently,thegeneticcauseofOItype5hasbeenelucidatedintwoindependentpublications[Choetal.,2012;Semleretal.,2012]andconsistsofaheterozygousC＞Ttransitioninthe5′UTR(untranslatedregion)ofIFITM5(c.-14C＞T).IFITM5encodesInterferoninducedtransmembraneprotein5,theexpressionofthisproteinhasbeenshowntopeakduringosteoblastformationintheearlymineralizationstageinmiceandrats[Hanagataetal.,2011].AutosomalRecessiveOI(OItypes2-4)Asevere,autosomalrecessiveformofOItype3withacomparativelyhighfrequencyhadalreadybeenrecognizedinthepastintheblackpopulationsofsouthernAfrica[Wallisetal.,1993](Table?(Table3).3).Nowadays,itisalsoknownthatafoundermutationinLEPRE1iscarriedby1.5%ofWestAfricansand0.4%ofAfricanAmericans[Cabraletal.,2012].RecessivemutationsingenesinvolvedincollagentypeIbiosynthesisandpost-translationalmodificationhavebeenidentifiedinOItypes2–4inthelast6years.Thesewererecentlyreviewedindepth[ByersandPyott,2012].TherecessivemutationsconcerngenesencodingproteinsinvolvedincollagentypeIbiosynthesis,canbesubdividedinto(i)anenzymaticcomplexresponsiblefor3-prolylhydroxylationofonespecificresidue(P986)inthealpha1chain[vanDijketal.,2012]andprobablyforinitiatingchainalignmentandhelicalfolding[Pyottetal.,2011](CRTAP,LEPRE1,PPIB);(ii)qualitycontrolcheckofthecollagentriplehelix(SERPINH1,FKBP10);(iii)lateprocessingoffolded(pro)collagentypeIchainsi.e.hydroxylationoflysineresiduesintriplehelicaltelopeptidesimportantforcollagentypeIcross-linkinginbone[vanDijketal.,2012](PLOD2,FKBP10)andcleavageoftheC-propeptide(BMP1)[Martínez-Glezetal.,2012](Fig.1).Furthermore,recessivemutationshavebeenreportedinSP7encodingOsterix,anosteoblastspecifictranscriptionfactor,inSERPINF1possiblyinvolvedinboneformationandremodeling[vanDijketal.,2012]andinTMEM38Bencodingatrimericintracellularcationchannel[Shaheenetal.,2012;Volodarskyetal.,2013].TherecentdelineationofmutationsinWNT1,encodingasignalingpeptideinvolvedinosteoblastdifferentiationandproliferation[Fahiminiyaetal.,2013;Keuppetal.,2013;Laineetal.,2013]andtheinteractionwithFRIZZLEDanditscoligandLRP5,inwhichmutationsinthelatterareknowntoresultinpatientswithseveresyndromicOI,predictthatfurtherstudyofpatientswithsevereOIfromendogamouspopulationswilluncovermutationalmechanismsinthesubsequentstepsoftheWNT-BetaCateninsignalingpathway.Mostrecently,ahomozygousdeletionofCREB3L1wasidentifiedinafamilywithasevereprogressivelydeformingOIphenotype.CREB3L1encodestheER-stresstransducerOASISthathasbeenshowninamurinemodeltobindtotheosteoblast-specificUPRE(unfoldedproteinresponseelement)regulatoryregionintheCol1a1promotor.ThisfindingexpandsthegeneticheterogeneityinOIandillustratestheroleofER-stressinthepathophysiologyofOI[Symoensetal.,2013].Pathogenicmutationsfoundinrecessivegenes(Dalgleish,R:OsteogenesisImperfectaVariantDatabase(https://oi.gene.le.ac.uk,accessedApril12013),aremostlyhomozygousorcompoundheterozygousloss-of-functionmutationsthatresultintwonullalleleswithseverelydecreasedornoproductionofnormalprotein.X-linkedOIX-linkedinheritanceofosteoporosisandfractureshadbeenreportedonlyonceinthethesisofD.Sillence(Pedigree41,Appendix)[Sillence,1980].Recently,loss-of-functionmutationsinPLS3encodingplastin-3werediscoveredasacauseofoneformofX-linkedosteoporosiswithfractures[vanDijketal.,2013].Inhemizygousmen,pathogenicmutationsinPLS3wereassociatedwithosteoporosisandosteoporoticfracturesoftheaxialandappendicularskeletonusuallydevelopinginchildhood.Theclinicalpictureinheterozygousfemalememberswasvariableandrangedfromnormalbonemineraldensityandanabsenceoffracturestoearly-onsetosteoporosis.NoextraskeletalfeaturesofOIwerepresentinaffectedmen,butthephenotypeisindistinguishableinmanypatientswithothertypesofOI,itwouldprobablyfitbestinthecommonvariableOI(OItype4)group,ofwhomlessthan50%ofpatientshavefeaturessuchasWormianbonesintheskullandthescleraearenormalinhue,bluishinchildhoodandfadingtonormaladulthue.CONCLUSIONFromamedicalgeneticistpointofview,thecoreprincipleisphenotypingofindividuals(dysmorphology)andthestudyofthesefamilieswithregardtoinheritancepatternandphenotypicvariability.TheOIclassificationfrom1979isaclassicexampleoftheimportanceandpossibilitiesofdysmorphologysinceitledtothedelineationoffourOIsyndromesbasedonclinical/radiologicalfeaturesandinheritance,incombinationwiththeassumptionthatOIwasgeneticallyheterogeneous,whichwasconfirmedmanyyearslaterbymoleculargeneticstudies.Atpresenttime,ithasbeenpostulatedthatmoleculartechniquessuchasNext-GenerationSequencingwilldecreasetheneedforphenotyping.However,thenewOInomenclatureandtheSeverityGradingScaledescribedinthispaper,emphasizetheimportanceofphenotypinginordertodiagnose,classifyandassessseverityofOI.Thiswillprovidepatientsandtheirfamilieswithinsightintotheprobablecourseofthedisorderanditwillallowphysicianstoevaluatetheeffectoftherapy.AcarefulclinicaldescriptionincombinationwithknowledgeofthespecificmoleculargeneticcauseisthestartingpointfordevelopmentandassessmentoftherapyinpatientswithheritabledisordersincludingOI.Thelatteristhebiggestchallengewefaceintheupcomingdecade(s).Osteogenesisimperfecta:clinicaldiagnosis,nomenclatureandseverityassessmentAbstractRecently,thegeneticheterogeneityinosteogenesisimperfecta(OI),proposedin1979bySillenceetal.,hasbeenconfirmedwithmoleculargeneticstudies.Atpresent,17geneticcausesofOIandcloselyrelateddisordershavebeenidentifiedanditisexpectedthatmorewillfollow.UnlikemostreviewsthathavebeenpublishedinthelastdecadeonthegeneticcausesandbiochemicalprocessesleadingtoOI,thisreviewfocusesontheclinicalclassificationofOIandelaboratesonthenewlyproposedOIclassificationfrom2010,whichreturnedtoadescriptiveandnumericalgroupingoffiveOIsyndromicgroups.ThenewOInomenclatureandthepre-andpostnatalseverityassessmentintroducedinthisreview,emphasizetheimportanceofphenotypinginordertodiagnose,classify,andassessseverityofOI.Thiswillprovidepatientsandtheirfamilieswithinsightintotheprobablecourseofthedisorderanditwillallowphysicianstoevaluatetheeffectoftherapy.AcarefulclinicaldescriptionincombinationwithknowledgeofthespecificmoleculargeneticcauseisthestartingpointfordevelopmentandassessmentoftherapyinpatientswithheritabledisordersincludingOI.?2014TheAuthors.AmericanJournalofMedicalGeneticsPublishedbyWileyPeriodicals,Inc.ThisisanopenaccessarticleunderthetermsoftheCreativeCommonsAttribution-NonCommercial-NoDerivsLicense,whichpermitsuseanddistributioninanymedium,providedtheoriginalworkisproperlycited,theuseisnon-commercialandnomodificationsoradaptationsaremade.Keywords:classification;collagentypeI;fractures;heterogeneity;osteogenesisimperfecta.FIG.1.OverviewofcollagentypeIbiosynthesis.CollagentypeIconsistsoftwoa1-chainsandonea2-chain.Aftertranslation,pro-a1-chainsandpro-a2chainsareprocessedintheroughEndoplasmicreticulum(rER).Thesechainshavetoaligninordertostartthefoldingprocessof(pro)collagentypeIintoatriplehelix.Thenextstepisalignmentofthethreechainsinordertocommencefoldingintoatriplehelicalstructure.Duringthisfoldingprocess,post-translationalmodificationbyspecificproteinstakesplace.Thegenesencodingproteinsinvolvedinpost-translationalmodificationandinwhichmutationshavebeenreportedtocauseOI,aredepictedinthisfigure.AftertransportofprocollagentypeItotheGolgicomplexandfollowingexocytosisintotheextracellularmatrix,cleavageoftheC-andN-propeptidesresultsinformationofcollagentypeI.Subsequently,cross-linkingofcollagentypeImoleculesleadstoformationoffibrils.MultiplecollagentypeIfibrilsformintocollagenfibers,importantconstituentsofbone.TABLEIII.Pre-andPostnatalSeverityGradingScaleofOsteogenesisImperfectaMildOI(PatientswithmildOImostoftenhaveOItype1or4)Ultrasoundfindingsat20weeksofpregnancyNointra-uterinelongbonefracturesorbowingPostnatalRarelycongenitalfracturesNormalornearnormalgrowthvelocityandheightStraightlongbonesi.e.nointrinsiclongbonedeformityFullyambulantotherthanattimesofacutefractureMinimalvertebralcrushfracturesLumbarspinebonemineraldensityZ-scoreusually＞1.5(1.5tot1.5)Annualizedfracturerateoflessthanorequalto1.Absenceofchronicbonepainorminimalpaincontrolledbysimpleanalgesics.Regularschoolattendance,i.e.,doesnotmissschoolduetopain,lethargy,orfatigue.ModerateOIUltrasoundfindingsat20weeksofpregnancyRarelyfetallongbonefracturesorbowing(butmayincreaseinthelasttrimester)Postnatal(Notmodifiedbybisphosphonatetherapy)OccasionallycongenitalfracturesDecreasedgrowthvelocityandheightAnteriorbowingoflegsandthighsBowingoflongbonesrelatedtoimmobilizationforrecurrentfracturesVertebralcrushfracturesLumbarspinebonemineraldensityZ-scoreusually＞2.5to＜1.5)butawiderangeAnnualizedprepubertalfracturerategreaterthan1(average3withawiderange)Absentfromschoolduetopainmorethan5daysperyear.SevereOIUltrasoundfindingsat20weeksofpregnancyShorteningoflongbonesFracturesand/orbowingoflongboneswithsomeunder-modelingSlenderribswithabsentordiscontinuousribfractures(casesintermediatebetweensevereandextremelyseverehavefewribfracturesbutcrumpledlongbones)DecreasedmineralizationPostnatal(notmodifiedbybisphosphonatetherapy)MarkedimpairmentoflineargrowthWheel-chairdependentProgressivedeformityoflongbonesandspine(unrelatedtofractures)MultiplevertebralcrushfracturesLumbarspinebonemineraldensityZ-scoreusually＜3.0(widerangewithagecomparisonasmeasurementissize/heightdependent)Annualizedprepubertalfracturerategreaterthan3fracturesperannum(agedependent)ChronicbonepainunlesstreatedwithbisphosphonatesSchoolattendancecharacterizedbyabsencesforfracturecareandfatigueorpainExtremelySevereOIUltrasoundfindingsat20weeksofpregnancyShorteningoflongbonesFracturesand/orbowingoflongboneswithsevereunder-modelingleadingtocrumpled(concertina-like)longbonesThickcontinuouslybeadedribsduetomultiplesitesoffractureorthinribs(previouslydescribedasOItype2-Aand2-B,respectively)DecreasedmineralizationPostnatalThighsheldinfixedabductionandexternalrotationwithlimitationofmovementofmostjointsClinicalindicatorsofseverechronicpain(pallor,sweatiness,whimperingorgrimacingonpassivemovement)Decreasedossificationofskull,multiplefracturesoflongbonesandribs.Smallthorax.Shortenedcompactedfemurswithaconcertina-likeappearanceAllvertebraehypoplastic/crushedRespiratorydistressleadingtoperinataldeathPerinatallylethalcourse文獻(xiàn)出處：FSVanDijk1,DOSillence.Osteogenesisimperfecta:clinicaldiagnosis,nomenclatureandseverityassessmentReview,AmJMedGenetA.2014Jun;164A(6):1470-81.doi:10.1002/ajmg.a.36545.

一、問(wèn)：有一種寶寶被人稱為“瓷娃娃”，您能給大家介紹一下這是什么樣的寶寶嗎？姜海：大家好，“瓷娃娃”是患成骨不全癥的兒童，形容患兒骨骼像瓷器一樣容易摔碎，輕微的外力即可引起四肢骨折，嚴(yán)重的病例咳嗽，翻身等簡(jiǎn)單的日常行為都有可能引起肋骨骨折，脊柱骨折。該病是最常見的單基因遺傳性骨病，以骨量低下、骨骼脆性增加和反復(fù)骨折為主要特征。該病已列入國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》。二、問(wèn)：哦，這是一種病，名稱叫“成骨不全癥”，還是罕見病。既然罕見，那這種患病的寶寶應(yīng)該不多吧。姜海：該病雖然為罕見病，它的發(fā)病率新生兒在一萬(wàn)五至兩萬(wàn)分之一。但中國(guó)的新生兒一年的數(shù)量巨大。2021年中國(guó)的新生兒為1062萬(wàn)，按照這個(gè)患病率，2021年可能的成骨不全癥兒童有大約708至531人。十年下來(lái)，中國(guó)的成骨不全癥兒童應(yīng)該有五千至一萬(wàn)人左右。三、問(wèn)：那這個(gè)病是怎么得得了？是和父母有遺傳關(guān)系嗎？姜海：該病是由多種致病基因突變所致。目前已報(bào)道的致病基因至少有21種。其遺傳模式只要呈常染色體顯性遺傳。有可能父母各攜帶一個(gè)突變基因，父母不發(fā)病，生出來(lái)的寶寶結(jié)合了父母的兩個(gè)突變基因，就發(fā)病了。也有可能父母都是正常的，僅是寶寶在發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)了基因的突變導(dǎo)致發(fā)病。四、問(wèn)：這個(gè)病有什么臨床表現(xiàn)？作為父母，如何能早期發(fā)現(xiàn)寶寶患了這個(gè)病？姜海：成骨不全癥常幼年發(fā)病，輕微創(chuàng)傷后反復(fù)發(fā)生骨折，病情嚴(yán)重者在宮內(nèi)或出生時(shí)即骨折，可導(dǎo)致脊柱側(cè)凸，胸廓塌陷，四肢彎曲等畸形。患兒還可伴有聽力下降，關(guān)節(jié)韌帶松弛，心臟瓣膜病變等骨骼外表現(xiàn)。該病危害大，具有較高的致殘率。作為父母，如果發(fā)現(xiàn)寶寶輕微外力下就容易骨折，同時(shí)一年內(nèi)多次骨折，一定要警惕患這種病。同時(shí)注意觀察寶寶的鞏膜，看是否鞏膜是藍(lán)色的?；颊叩湫蚗線表現(xiàn)及常見體征如箭頭所示,A:長(zhǎng)骨纖細(xì),皮質(zhì)菲薄,多發(fā)陳舊性骨折;B:脊柱側(cè)凸畸形,胸郭塌陷;C:骨盆畸形,長(zhǎng)骨彎曲畸形;D:顱板薄,枕骨縫間骨;E:藍(lán)鞏膜;F:牙本質(zhì)發(fā)育不全;G:指間關(guān)節(jié)韌帶松馳;五、問(wèn)：如何來(lái)確診寶寶患了這個(gè)病呢？姜海：主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特點(diǎn)，包括自幼發(fā)病，反復(fù)脆性骨折史；藍(lán)鞏膜；聽力下降；陽(yáng)性骨折家族史；骨骼X線影像特征。此外，應(yīng)注意排除多種遺傳性及代謝性骨骼疾病，如軟骨發(fā)育不全、低血磷性佝僂病、維生素D依賴性佝僂病、骨纖維異樣增殖癥、低磷酸酶血癥、腫瘤相關(guān)骨病和關(guān)節(jié)活動(dòng)過(guò)度綜合征等?；蛟\斷對(duì)發(fā)現(xiàn)該病的病因、做好遺傳咨詢和優(yōu)生優(yōu)育具有積極意義。由于尚未發(fā)現(xiàn)呈成骨不全癥的所有致病基因,因此基因診斷不能代替臨床診斷,基因檢測(cè)陰性者不能完全排除罹患該病的可能。有生育需求的成骨不全癥患者或已育有成骨不全癥患兒的夫婦擬再生育者，建議行基因診斷，為遺傳咨詢和產(chǎn)前基因診斷做準(zhǔn)備。目前成骨不全癥的產(chǎn)前診斷需通過(guò)羊膜穿刺獲得胎兒基因組DNA樣本。羊膜穿刺有3個(gè)時(shí)機(jī)：妊娠第11~13周取絨毛組織；或妊娠第16~24周取羊水細(xì)胞；或妊娠第23周后取臍血。建議選擇有條件的醫(yī)院婦產(chǎn)科行羊膜穿刺，盡早獲得胎兒基因組DNA樣本，進(jìn)行基因診斷。六、問(wèn)：目前這個(gè)病能治愈嗎？該如何治療？姜海：該病目前還不能完全治愈，但通過(guò)綜合性的治療，可以改善患兒的活動(dòng)能力，提高生活質(zhì)量。適量的鈣劑和維生素D有助于提供骨骼發(fā)育所需的營(yíng)養(yǎng)。目前廣泛使用的治療成骨不全癥的藥物主要是雙膦酸鹽類。雙膦酸鹽屬于骨吸收抑制劑，能夠與骨骼羥基磷灰石結(jié)合，有效抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收，從而增加骨密度，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。第二代帕米膦酸二鈉，第三代唑來(lái)膦酸臨床運(yùn)用治療成骨不全癥兒童安全性較好。兒童一旦確診成骨不全癥，應(yīng)當(dāng)盡早給予雙膦酸藥物治療，能增加患兒的骨密度，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，改善疾病預(yù)后。西北婦女兒童醫(yī)院骨科已采用第二代帕米膦酸二鈉靜脈輸液治療成骨不全癥兒童數(shù)年，具有良好的安全性，臨床效果滿意。通過(guò)治療后，患兒的骨密度明顯增強(qiáng)，不再容易發(fā)生骨折，打破了以往的“骨折-臥床-骨質(zhì)疏松加重-再骨折”的惡性循環(huán)，減輕了患兒的痛苦和家庭的負(fù)擔(dān)。今年科室開展了第三代唑來(lái)膦酸注射液治療成骨不全癥兒童，輸液時(shí)間明顯縮短，住院時(shí)間也進(jìn)一步縮短，花費(fèi)更低，具有良好的臨床推廣價(jià)值。

成骨不全又稱脆骨病，患有這種疾病的小朋友，因?yàn)樘菀装l(fā)生骨折，無(wú)法承受磕碰，被稱為“瓷娃娃”。屬于先天性結(jié)締組織缺陷，以骨形成不良，皮質(zhì)菲薄，骨細(xì)小、脆弱，反復(fù)骨折，骨關(guān)節(jié)嚴(yán)重進(jìn)行性畸形，關(guān)節(jié)松弛，藍(lán)鞏膜及牙齒形成不全為常見表現(xiàn)，往往造成嚴(yán)重殘廢。分型：Ⅰ型為常染色體顯性遺傳，藍(lán)鞏膜，只表現(xiàn)為輕度骨畸形。Ⅱ型為常染色體顯性或散發(fā)，表現(xiàn)為極度骨脆性、宮內(nèi)骨折、呼吸衰竭、新生兒死亡。Ⅲ型為嚴(yán)重型，呈現(xiàn)宮內(nèi)發(fā)育遲緩，出生后即出現(xiàn)骨折，臨床上出現(xiàn)嚴(yán)重的骨關(guān)節(jié)畸形。型ⅠV型為常染色體顯性遺傳，但無(wú)藍(lán)鞏膜，中度骨關(guān)節(jié)畸形。治療原則：成骨不全的治療，主要是預(yù)防骨折，改善負(fù)重力線，增加骨骼強(qiáng)度，改善功能。1.非手術(shù)治療（1）藥物治療：有報(bào)道，骨化三醇與鮭魚降鈣素可聯(lián)合應(yīng)用治療伴有疼痛癥狀的成骨不全患者，用藥數(shù)周后癥狀緩解，三個(gè)月后骨密度增加、骨皮質(zhì)增厚。（2）康復(fù)治療：在嚴(yán)格保護(hù)下水療、練習(xí)坐直、加強(qiáng)骨盆與下肢肌力?？梢元?dú)立坐直后，在長(zhǎng)腿支具保護(hù)下練習(xí)站立，以后在支具保護(hù)、行走器幫助下練習(xí)行走。另外，Letts等提出患兒可穿用真空褲矯形器練習(xí)站立，這種方法舒適、安全，可以減少骨折的發(fā)生率。2.手術(shù)治療（1）嬰兒期可采用經(jīng)皮或經(jīng)骨折端髓內(nèi)穿針處理，暫時(shí)維持骨的力線順列，此時(shí)穿針要求不一定完全貫穿髓腔，部分在髓腔內(nèi)，部分在骨旁。（2）3-4歲以后更換可延伸的髓內(nèi)支桿。多段截骨髓內(nèi)釘或可延髓內(nèi)支桿矯形術(shù)是治療因成骨不全復(fù)合畸形的一種行之有效的方法。（3）大年齡兒童脛骨多段截骨最好植骨，因?yàn)橛谐霈F(xiàn)不愈合的可能。股骨近端截骨線過(guò)高，術(shù)后有可能出現(xiàn)髖內(nèi)翻。（完）

診斷本病的診斷主要依據(jù)臨床證據(jù)。對(duì)嬰幼兒輕度成骨不全(以下簡(jiǎn)稱“骨病”)的臨床診斷有一定難度。治療必須由專家，比如遺傳學(xué)家，整形外科醫(yī)生，或者擁有治療所有類型 OI的臨床經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)分泌學(xué)家來(lái)進(jìn)行。試驗(yàn)研究可以排除其它因素，提供對(duì)治療有用的信息，并且在大多數(shù)情況下可以通過(guò)基因變異來(lái)確定診斷。該診斷過(guò)程應(yīng)包括下列步驟：醫(yī)學(xué)歷史、包孕期間及分娩期的有關(guān)資料。家族史體檢臨床特點(diǎn)臨床表現(xiàn)有很大的不同。病人只能表現(xiàn)出一些共同的病理特征。隨著年齡的增長(zhǎng)，某些特征會(huì)逐漸顯現(xiàn)。其他特征僅在特定的 OI類型中表現(xiàn)出來(lái)。另外，輕度 OI的嬰幼兒或幼童可能沒有骨畸形。除了骨折之外， OI的臨床特征也可包括下列特征：鞏膜顏色較正常人深，呈藍(lán)或灰。雖然彩色鞏膜通常是 OI的特征性表現(xiàn)，但這一特征僅在50%的病例中出現(xiàn)。在18個(gè)月大以前，未患病的兒童可出現(xiàn)淺藍(lán)色鞏膜。兒童鞏膜顏色過(guò)深，或已滿兩歲但鞏膜仍淡藍(lán)色，需進(jìn)一步檢查以確定是否為 OI。牙齒發(fā)育不全，表現(xiàn)為透明、變色、易碎或脫落。大約50%的 OI患者，特別是重度 OI。通常在長(zhǎng)出第一顆牙時(shí)，牙齒就會(huì)出現(xiàn)異常。具有健康乳牙的幼童不會(huì)發(fā)展為牙齒發(fā)育不良。在家族中，牙齒發(fā)育不良常常是遺傳的。骨骼畸形。包含肋骨畸形，雞胸或漏斗胸，長(zhǎng)骨彎曲，脊椎壓縮，脊柱彎曲，側(cè)彎，輕度脊柱后凸，頭顱畸形。骨密度降低。在進(jìn)行 X光或骨密度檢查時(shí)很明顯。頭圍可以比平均高，也可以看起來(lái)比矮人的頭大得多。要比正常人群長(zhǎng)時(shí)間地閉合囪門。在60%的 OI病人頭顱內(nèi)有縫隙骨。三角臉是 OI比較嚴(yán)重的特征。失聰，多發(fā)生于青少年患者。成年之前，很少發(fā)生聽力喪失。身材可能會(huì)不成比例。胳膊和腿的長(zhǎng)度比未生病的孩子短，或者比未患病的孩子長(zhǎng)得少。因?yàn)榧顾鑹嚎s，兒童的軀干比他們的胳膊和腿都短。兒童可出現(xiàn)桶狀胸腔。與年齡相比，嬰兒體重過(guò)低。一般情況下，年齡較大的兒童體重相對(duì)較重。如果皮膚太軟了，很容易出現(xiàn)傷口。關(guān)節(jié)松弛，不結(jié)實(shí)，足平坦。大部分患有 OI的兒童肌肉量減少，而且肌肉無(wú)力。一些肺部感染的病人對(duì)冷熱敏感，多汗。長(zhǎng)時(shí)間的運(yùn)動(dòng)發(fā)展遲緩是因?yàn)楣钦刍驈埩ο陆怠＿@種發(fā)展滯后表現(xiàn)在生活自理能力的缺乏，延遲下床活動(dòng)，以及很難離開輪椅。智商正常者。目前醫(yī)生建議的治療方法包括：※ 骨科手術(shù)※ 口服和靜脈雙膦酸鹽類藥物※ 治療脊柱側(cè)凸※ 康復(fù)治療，如水療法、體育鍛煉※ 代償設(shè)備和步行輔助設(shè)備※ 控制體重下列藥物已被證明為無(wú)效，醫(yī)生也已不再開出：※ 維生素C※ 氟化鈉※ 鎂※ 合成代謝類固醇※ 降血鈣素一、調(diào)整行為方式和生活方式※ 正確的站、坐和舉物的方法能保護(hù)脊骨?！?避免震動(dòng)和扭曲脊骨的運(yùn)動(dòng)，如跳躍和甩鞭樣的動(dòng)作?！?必要時(shí)，調(diào)整家庭和學(xué)校環(huán)境以適應(yīng)患者身高較矮、力氣較小的特點(diǎn)，并改善他們的獨(dú)立功能。※ 營(yíng)造一個(gè)安全的環(huán)境。如幼童所在之處，地面無(wú)可能引起意外事故的障礙物?！?養(yǎng)成健康的生活、飲食及鍛煉的習(xí)慣，從而在最大程度上增加骨量、增強(qiáng)肌肉力量以及避免肥胖。二、骨科矯形治療※ 骨科矯形治療的目標(biāo)包括骨折的護(hù)理，避免、矯正骨畸形※ 支具、夾板及矯正支架均能起到治療效果※ 截骨術(shù)中的髓內(nèi)釘可用于矯正嚴(yán)重的長(zhǎng)骨彎曲畸形※ 髓內(nèi)釘也適用于長(zhǎng)骨經(jīng)常性斷裂的孩子※ 依據(jù)手術(shù)類型、骨骼大小及生長(zhǎng)趨勢(shì)不同，所用釘子（外科用釘子）的類型也不同。釘子主要有兩類，即可延長(zhǎng)的和不可延長(zhǎng)的?！?OI患兒骨折修復(fù)手術(shù)建議不要使用鋼板、針及螺絲釘。這些器件會(huì)在骨骼內(nèi)形成又短又硬的節(jié)段，從而使得板的上下部分易斷裂；針和螺絲無(wú)法很好的在OI患者骨骼中固定，長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致板下骨骼變薄。※ 固定不動(dòng)會(huì)降低骨密度，笨重的石膏也會(huì)引起新的骨折，因而，有OI治療經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師建議盡可能選擇輕便的石膏材料固定、固定的時(shí)間盡可能短、盡可能少用髖人字石膏固定?！?通常，OI患者的骨骼與健康的骨骼愈合的速度一樣?！?骨折也可能逾期不愈，如骨不連?！?手術(shù)造成的固定不動(dòng)可能會(huì)使得骨質(zhì)減少、骨骼肌質(zhì)量和力量損失?？祻?fù)方案應(yīng)包括使患者盡可能多活動(dòng)的策略。即使是輕度OI患童，骨折或手術(shù)后也需進(jìn)行理療。三、藥物治療雙磷酸鹽類藥物是一組有效的骨質(zhì)吸收抑制劑。目前已獲美國(guó)食品及藥物管理局（FDA）認(rèn)準(zhǔn)，可用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥、Paget氏疾病、因癌癥骨轉(zhuǎn)移或治療癌癥引起的骨丟失。FDA尚未批準(zhǔn)任何雙磷酸鹽類藥物可用于治療OI患者，但是一些醫(yī)師仍將這類藥品開給OI患者。關(guān)于這些藥品在治療OI和其他骨疾病方面的研究始于上個(gè)世紀(jì)九十年代，時(shí)至今日，這些研究仍在繼續(xù)著。雙磷酸鹽類藥物研究概述：Bisphosphonate Research Summary:目前已知的雙磷酸鹽類藥物在OI方面的療效總結(jié)如下：※ 醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中報(bào)告的雙磷酸鹽類藥物的用處包括減少骨折，增加骨密度，發(fā)汗正?；?，及減輕痛苦?！?雙磷酸鹽類藥物和理療相結(jié)合，可提高OI患者的活動(dòng)能力?！?對(duì)于病情越嚴(yán)重的嬰兒和孩童，雙磷酸鹽類藥物治療的療效更好?！?雙磷酸鹽類藥物療法在最初的三至四年間療效最明顯?！?療效與患者生長(zhǎng)發(fā)育狀況相關(guān)，年齡越小，療效越明顯?！?雙磷酸鹽類藥物療法可在幼兒早期使用，但是患病嚴(yán)重的幼兒在初次輸液時(shí)可能出現(xiàn)呼吸問(wèn)題?！?短期的副作用包括最初接受靜脈注射雙磷酸鹽類藥物時(shí)的急性反映，并伴有類似流感的癥狀；口服雙磷酸鹽類藥物帶來(lái)的胃腸道反映；及體重增加。※ 因?yàn)殡p磷酸鹽類藥物對(duì)胎兒可能有威脅，所以不建議孕婦及想要懷孕的女士使用。四、康復(fù)治療，物理治療，作業(yè)治療和體育鍛煉※ 體育鍛煉對(duì)多數(shù)OI患者有益?！?治療方案應(yīng)能促進(jìn)并維持患者的最佳狀態(tài)，應(yīng)包括早期的介入治療，肌力恢復(fù)，有氧鍛煉，以及可能條件下的防護(hù)離床活動(dòng)?！?患者在幼年時(shí)有許多機(jī)會(huì)來(lái)鍛煉力量和避免諸如斜頸這樣的畸形的最佳時(shí)期，后者在OI患兒中常見?！?體位對(duì)避免攣縮和畸形極為關(guān)鍵。最好不要讓OI患兒長(zhǎng)時(shí)間以固定姿勢(shì)斜躺著或坐著。※ 固定不動(dòng)會(huì)降低精益肌肉質(zhì)量和心血管的健康狀態(tài)，使得骨密度快速下降?！?骨折后的治療對(duì)減少固定不動(dòng)對(duì)骨密度和力量的影響極為必要。※ 理療旨在增強(qiáng)患者的功能性、適應(yīng)性和獨(dú)立行動(dòng)的能力?！?運(yùn)動(dòng)量的制定應(yīng)該以每個(gè)孩童具體的力量和需要為基礎(chǔ)，主要依據(jù)其身體姿勢(shì)和耐力訓(xùn)練?！?娛樂(lè)活動(dòng)能夠讓OI患兒開心，融入社會(huì)，同時(shí)身體也能獲益。※ 強(qiáng)烈推薦游泳和水療法。

這是一種遺傳性疾病，早在1674年Malebranche就已報(bào)道。以后陸續(xù)有許多作者如Lobstein(1833)、 Eddowes(1900)進(jìn)行了臨床總結(jié)。 Nander Hoeve與d Kleyn(1918)指出本病有三個(gè)特點(diǎn)，即骨脆易骨折、藍(lán)鞏膜與耳聾，但是最主要是骨折。嚴(yán)重型新生兒出生時(shí)，可有20~30處骨折，而且骨折可以急性的、亞急性已有骨膜反應(yīng)的、性性而有大量骨癡出現(xiàn)的以及已愈合有畸形的。嚴(yán)重的多發(fā)骨折病例可死產(chǎn)或在1個(gè)月內(nèi)死亡。有一些新生兒時(shí)未見骨折而在二三歲之后輕度外傷引起骨折，此后每年要骨折2~3次。亦有的在入學(xué)前開始出現(xiàn)骨折，以后常在斷裂長(zhǎng)好的骨折處，外傷后再骨折。 一、遺傳因素 以往認(rèn)為是一種家族性疾病，是常染色體顯性遺傳，但有的是常染色體隱性遺傳。據(jù)Sillence的4型分類中I與IV型是顯性遺傳，而Ⅱ、Ⅱ型是隱性遺傳的。這說(shuō)明此癥在遺傳學(xué)滲透性與表現(xiàn)頻度不同。近年有人提出凡有家族史陽(yáng)性的病例宜進(jìn)行代謝性測(cè)定，以查明有無(wú)亞臨床病例存在。許多病例無(wú)家族史，有學(xué)者認(rèn)為這是一種基因新突變引起，此病往往是散發(fā)的?；蜓芯孔C實(shí)I型膠原纖維變化（COLIAI)。 二、臨床表現(xiàn) 最突出的現(xiàn)象是骨折。骨折可能是一處，經(jīng)治療后愈合，但不久又出現(xiàn)骨折。骨折多數(shù)是橫行，移位不多（股骨）,亦有斜形骨折（脛腓骨）,骨折多見于下肢，上肢較少見，與正常兒童骨折上肢超過(guò)下肢正相反。骨折后經(jīng)過(guò)治療，生長(zhǎng)愈合與正常相同。但日后彎曲畸形卻多見。隨著年齡增長(zhǎng)，骨折次數(shù)漸漸減少，在13~14歲之后逐漸恢復(fù)正常。 全身檢查初生時(shí)，臉呈三角形，前額突出，鼻梁低而眼距大，下頜小而發(fā)育不全，頭顱寬大而軟，新生兒多發(fā)性肋骨骨折常引起呼吸困難而死亡。兩下肢股骨向外向前彎曲，脛骨亦有彎曲，下肢呈“O”形。肌肉不發(fā)達(dá)。行走遲而困難，身體虛弱。藍(lán)鞏膜是一個(gè)重要癥狀，鞏膜呈藍(lán)色，無(wú)光彩，我國(guó)報(bào)道的病例中有藍(lán)鞏膜的約占10%。多數(shù)未見藍(lán)色鞏膜。筆者臨床追蹤藍(lán)鞏膜病人到達(dá)20歲，藍(lán)色鞏膜都已消失。此外，耳聾是一個(gè)重要的癥狀。因顱底耳神經(jīng)出口變狹而出現(xiàn)耳聾，小時(shí)未發(fā)現(xiàn)耳聾病例，到成年后可漸漸出現(xiàn)，因此很難作為一個(gè)診斷要點(diǎn)?？谇谎例X發(fā)育不全，小而黃易脫落。病兒體形矮小，全身關(guān)節(jié)韌帶松弛，常見扁平足與膝外翻。有時(shí)出現(xiàn)脊椎側(cè)彎，多是屢發(fā)骨折的結(jié)果。血液檢查無(wú)異常。 三、病理變化 主要變化是I型膠原纖維（COLIAI)。有些報(bào)道證明膠原纖維正常但交接處有異常，另有報(bào)道說(shuō)膠原纖維生成不良是氨基酸排列異常。正常骨骼中膠原纖維都為I型而不見Ⅱ、Ⅱ、V、V型，但近年報(bào)道成骨不全的膠原纖維以IV+V型多見。膠原纖維交接部異常是近年來(lái)對(duì)此病的重要發(fā)現(xiàn)。膠原纖維異常使骨強(qiáng)度下降，因而容易產(chǎn)生骨折。 四、X線表現(xiàn) 長(zhǎng)骨皮質(zhì)薄，骨小梁稀疏，干骺端膨大，長(zhǎng)骨細(xì)而長(zhǎng)，骨密度降低，股骨多次骨折后彎曲呈S型，向外向前隆起，脛骨有同樣類似變化。有時(shí)股骨向外彎曲，粗而短，中間與兩端同樣相。長(zhǎng)骨無(wú)塑形能力，大轉(zhuǎn)子處骨折愈合后向外向前成角。有時(shí)骨折后出現(xiàn)大量骨痂，似球形常易誤診為惡性病變。股骨上端可出現(xiàn)髖內(nèi)翻。顱骨皮質(zhì)極薄，骨縫明顯，嚴(yán)重病例都有脊椎側(cè)彎。單一胸椎彎曲最多見，病兒常伴有雞胸。骨盆常呈三角形，兩側(cè)骼翼分開，膨大漸漸向下縮小，股骨大轉(zhuǎn)子向外突出。 五、治療 最近此癥試行骨髓移植以糾正COLIA1缺陷，帶來(lái)了希望。氟化鈉治療長(zhǎng)期未見好效果。應(yīng)用氧化錳促進(jìn)酶的活動(dòng)以增加骨質(zhì)強(qiáng)度亦無(wú)效。合成性激素治療無(wú)效，鈣通寧目前尚無(wú)結(jié)論。矯形外科治療主要能矯正股骨和腔骨畸形以便讓病兒能站立、行走。1959Sofield與Millar將畸形骨切成幾段，糾正彎曲排列呈一直線再用髓內(nèi)釘、三角針貫穿固定。內(nèi)固定至少要維持2~3年，越久越好，但日后取出有困難。近年來(lái)應(yīng)用交鎖延伸髓內(nèi)釘是比較理想的方法（Bailey與Dubow1965,Rodriquez與Wickstrom1971),但有人報(bào)道手術(shù)后骨質(zhì)疏松，更易產(chǎn)生骨折。

罕見病（rare disease），是指發(fā)病率極低、極少見的疾病，但致殘致死率高。 世界衛(wèi)生組織將罕見病定義為患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.65‰～1‰之間的疾病。國(guó)際確認(rèn)的罕見病有七千種之多，約占人類疾病的10%。約80%的罕見病為遺傳性疾病。 據(jù)最新發(fā)表的科學(xué)研究報(bào)告表明，全球約有三億人受罕見病問(wèn)題的影響。 罕見病危害下面是三個(gè)典型的罕見?。? 黏多糖貯積癥:細(xì)胞溶酶體內(nèi)降解黏多糖的水解酶發(fā)生突變導(dǎo)致活性喪失，給患者帶來(lái)粗糙面容，混濁角膜，關(guān)節(jié)僵硬，身材矮小，肝脾增大，智力落后，心臟瓣膜病，耳鼻喉部等病變。法國(guó)作家雨果的傳世著作《巴黎圣母院》的卡西莫多很可能就是這種病的患者。 成骨不全癥:也被稱為瓷娃娃，玻璃人。雖然有個(gè)好聽的名字，但這個(gè)好聽名字背后卻有病人承擔(dān)著難以想象的疼痛，還有一碰就碎的“玻璃”骨骼。 亨廷頓舞蹈癥:舞蹈是多數(shù)人希望和愿意欣賞的表演，但是這群患者卻由于大腦對(duì)稱性萎縮而進(jìn)行不規(guī)則的肌肉抽動(dòng)，情感淡漠、反應(yīng)遲鈍、抑郁等。 盡管罕見，但發(fā)生在哪個(gè)家庭都是不幸。國(guó)內(nèi)已有超過(guò)1600萬(wàn)的罕見病患者，每年新出生罕見病患者超過(guò)20萬(wàn)，由于醫(yī)療資源嚴(yán)重不平衡，再加上罕見病的臨床知曉度低，能夠得到明確診斷的患者不到40%，國(guó)內(nèi)罕見病患者的確診時(shí)間需要3-5年，平均診斷成本大于5萬(wàn)。罕見病患者不能得到及時(shí)診斷，就不能得到有效的治療。 如何阻斷罕見病家族遺傳目前能夠診斷的罕見病常見的如假肥大型進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）、黏多糖貯積癥、葡萄糖6磷酸脫氫酶缺乏癥、成人多囊腎等。孕前接受遺傳咨詢和孕期進(jìn)行產(chǎn)前診斷，是預(yù)防罕見病的重要手段，比如開展絨毛和羊水穿刺產(chǎn)前診斷技術(shù)。同時(shí)植入前胚胎遺傳學(xué)診斷技術(shù)（第三代試管嬰兒），在懷孕前阻斷罕見病。 通過(guò)過(guò)生殖醫(yī)學(xué)中心的胚胎植入前遺傳學(xué)診斷技術(shù)(三代試管嬰兒)植入健康胚胎，阻斷家族耳聾魔咒。

成骨不全癥Sillence分型 成骨不全癥（OI），又稱脆骨病、瓷娃娃、骨膜發(fā)育不良。該病比較罕見，患兒易發(fā)骨折，輕微的碰撞，也會(huì)造成嚴(yán)重的骨折，是一種罕見遺傳性骨疾病，存活嬰兒發(fā)病率約為1/10000 - 1/25000[1,2]，發(fā)病男女的比例大約相同。病因不明，多有家族遺傳史，是一種先天性遺傳疾病，根據(jù)基因突變可分成4-11種類型，但有爭(zhēng)議。病變主要是遺傳突變，基因改變導(dǎo)致導(dǎo)致翻譯出來(lái)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)錯(cuò)誤，是全身性結(jié)締組織疾病。其病變不僅限于骨骼，還常常累及其他結(jié)締組織如眼、耳、皮膚、牙齒。目前多用Sillence分型[3]（1979年）從遺傳學(xué)角度對(duì)該病的分型：[1] Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008;22-1:85–100.[2] Phillipi CA, Remmington T, Steiner RD. Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta. Cochrane Database Syst Rev. 2008;4:CD005088.[3]D. 0. SILLENCE,ALISON SENN,AND DANKS,Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta，Journal of Medical Genetics, 1979; 16, 101-116.

堿性磷酸酶主要是成骨細(xì)胞的成骨作用，促進(jìn)骨骼形成。 主要用于骨骼、肝膽系統(tǒng)疾病的鑒別診斷，尤其是黃疸的鑒別診斷。 兒童增高：兒童和青少年堿性磷酸酶比正常人高1～2倍，處于生理性骨骼發(fā)育期 降低：影響骨骼發(fā)育，甚至骨骼發(fā)育停止，成為呆小癥、軟骨發(fā)育不全及惡質(zhì)病；兒童甲狀腺機(jī)能不全。 孕婦堿性磷酸酶可以升高。從妊娠第4個(gè)月開始 成人堿性磷酸酶升高： 肝臟問(wèn)題： （1）肝外膽管阻塞：早期ALP即升高，臨床常見：1.胰頭癌、膽管癌等惡性梗阻。顯著增高。2.膽道結(jié)石和炎癥所致良性梗阻，其增高程度低于惡性梗阻。3.膽囊炎、膽石癥、硬化性膽管炎時(shí)，ALP可升高。 （2）肝內(nèi)膽汁淤積：膽汁淤積性肝炎及藥物和乙醇引起的肝內(nèi)膽汁淤積，ALP增高程度往往低于肝外惡性膽道梗阻。 （3）肝癌：原發(fā)性肝細(xì)胞癌時(shí)ALP升高比轉(zhuǎn)氨酶升高明顯；轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌時(shí)可出現(xiàn)大分子量的ALP。 （4）腫瘤肝轉(zhuǎn)移，堿性磷酸酶增高，如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、骨細(xì)胞瘤、骨肉瘤等 骨骼問(wèn)題： （1）原發(fā)性骨病：如變形性骨炎、佝僂病、骨軟化癥成骨不全、多骨性纖維性發(fā)育不良維生素D中毒癥、原發(fā)性骨瘤。 （2）繼發(fā)性骨病：如骨轉(zhuǎn)移瘤、多發(fā)性骨髓瘤、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、肢端肥大癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、腎功能不全骨折愈合、異位性骨化、結(jié)節(jié)病、骨結(jié)核。 特殊情況進(jìn)食脂肪含量高的食物后可以升高。餐后的O型及B型血個(gè)體。 堿性磷酸酶降低堿性磷酸酶降低：鎂缺乏、營(yíng)養(yǎng)不良、甲狀腺功能不全、重癥慢性腎炎并伴有腎衰、乳糜瀉、嚴(yán)重貧血等。 還有一種遺傳性低ALP癥，此種嬰兒血清ALP缺乏，成骨細(xì)胞中也缺乏此酶，引起骨中的礦物質(zhì)嚴(yán)重缺乏，易發(fā)生骨折。

骨不全(OI)又稱脆骨病,是由Ⅰ型膠原蛋白結(jié)構(gòu)異常、數(shù)量不足或翻譯后修飾與折疊錯(cuò)誤導(dǎo)致的一類結(jié)締組織異常為特點(diǎn)的疾病，是遺傳性代謝性骨病。成骨不全的遺傳異質(zhì)性很大，臨床表型變異廣泛。主要的臨床特征是多發(fā)性骨折、骨骼畸形、身材矮小、藍(lán)鞏膜、進(jìn)行性耳聾、牙齒改變、關(guān)節(jié)松弛和皮膚異常等。成骨不全至少有15種亞型（I~XV）,I~IV型占90%以上，是常染色體顯性遺傳（AD）；致病基因是COLIA1(定位于17q21.33)及COLIA2（定位于7q21.3）。除V型也是常染色體顯性遺傳外，其他各型均為常染色體隱性遺傳，各型的致病基因也不同。群體發(fā)病率約為1/10 000。本文論述的是由致病基因COLIA1 與COLIA2 導(dǎo)致的 I~XV型。二、特征性體征患者有輕微外傷及非外傷性骨折；肢體變形；身材矮?。凰{(lán)色/灰色鞏膜；牙本質(zhì)發(fā)育不全；青春期后進(jìn)行性聽覺障礙；關(guān)節(jié)脫位、韌帶松弛及其他結(jié)締組織異常；嬰幼兒囟門閉合晚；B超檢測(cè)胎兒股骨成角等；有常染色體顯性遺傳的該病的家族史。三、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1.非外力引起的多發(fā)性骨折。2. 藍(lán)色/灰色鞏膜；牙本質(zhì)發(fā)育不全；身材矮小；下肢變性等。3.系譜分析符合常染色體顯性遺傳。4.X線檢查有多處陳舊性骨折、骨骼變形及骨密度降低。5.血液維生素D、鈣、磷及堿性磷酸酶都在正常范圍。四、臨床分類目前有許多分類方法：根據(jù)第1次發(fā)生骨折的時(shí)間早晚，分為先天型及遲發(fā)型；根據(jù)病情輕重分為3型。（一）根據(jù)病情輕重分型1.胎兒型 病情嚴(yán)重，常見顱骨骨化不全，胎兒期已有多次骨折，大多是死胎或生后短期夭折。2.嬰兒型較少見，出生后可有骨折，以后較輕微的外傷，甚至無(wú)外傷都可造成多發(fā)性骨折，女性患者多于男性，藍(lán)色鞏膜及韌帶松弛多見。3.少年型(遲發(fā)型)病情最輕，出生時(shí)可以沒有骨折，兒童期容易發(fā)生骨折，到青春期后有自動(dòng)改善的趨勢(shì)，20歲前后可因耳硬化造成耳聾。（二）根據(jù)遺傳方式及臨床表現(xiàn)分型Ⅰ型常染色體顯性遺傳，骨質(zhì)脆弱，多發(fā)性骨折，藍(lán)鞏膜。其中牙正常為A型，成牙不全為B型。Ⅱ型 常染色體隱性遺傳，可在圍生期死亡，存活者表現(xiàn)為深藍(lán)色鞏膜、股骨畸形和串珠肋。Ⅲ型常染色體隱性遺傳，出生時(shí)有骨折，因多次骨折骨骼畸形進(jìn)行性加重，鞏膜和聽力正常。五、遺傳學(xué)檢查基因檢測(cè)是成骨不全臨床診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。大約90%以上的成骨不全與COLIA1、COLIA2突變有關(guān)。成骨發(fā)育不全的基因突變非常復(fù)雜，目前已知這個(gè)基因的突變點(diǎn)至少有661種；通常情況下，不同的家系常常有自己的“私有突變”。1.首先確認(rèn)患兒是是常染色體顯性遺傳候選基因?yàn)镃OLIA1與COLIA2 。2. COLIA1 與COLIA2基因點(diǎn)突變檢測(cè) 可選擇常見單基因遺傳病基因點(diǎn)突變檢測(cè)。 3.CMA檢查如果基因點(diǎn)突變檢查沒有問(wèn)題，可繼續(xù)做基因芯片檢查，檢查是否有該基因的缺失或重復(fù)。因?yàn)?%~2%的患者是COLIA1 與COLIA2的拷貝數(shù)異常。4 COLIA1 與COLIA2 基因表達(dá)分析如果為發(fā)現(xiàn)基因突變或拷貝數(shù)異常，則需要做皮膚成纖維細(xì)胞培養(yǎng)，提取該細(xì)胞的mRNA,進(jìn)行COLIA1 與COLIA2基因全長(zhǎng)cDNA的序列分析，確認(rèn)是否有RNA水平的突變。5.候選基因檢測(cè)如果上述3想檢查都正常，則要復(fù)審先前的臨床資料，對(duì)臨床資料充分的中度或重度患者，在考慮對(duì)COLIA1 與COLIA2之外的候選基因進(jìn)行檢查。六、遺傳咨詢按照常染色體顯性遺傳方式進(jìn)行遺傳咨詢。1.先證者父母的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估①在輕型的成骨不全患者中，一般情況下，雙親之一有一人為患者；②60%是輕型先證者（患者）為新生基因突變；進(jìn)行性畸形及圍生期致死個(gè)體100%的為新生突變致病，其雙親為攜帶者的可能性極小。2.先證者同胞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 ①雙親之一患病時(shí)，先證者同胞的患病率為50%；②父母表現(xiàn)正常時(shí)，同胞的患病概率為5%，不能排除雙親之一有體細(xì)胞或生殖細(xì)胞嵌合體。3.先證者后代的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 其后代的患病率為50%。4.家系其他成員的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估先證者雙親的表型與家族成員后代的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)?；疾》诫p親的家庭成員后代患病風(fēng)險(xiǎn)大。其他類型的成骨不全遺傳規(guī)律及相關(guān)突變基因。見下表。

患兒 男 3歲 2個(gè)月前在家玩耍時(shí)摔倒致左股骨中段骨折，門診給予手法復(fù)位、石膏外固定保守治療，后門診復(fù)查，X線顯示：左股骨彎曲，股骨中段并見透亮線影，斷端、成角畸形，門診擬議：成骨不全伴左股骨骨折畸形愈合收治入院。入院后行術(shù)前各項(xiàng)檢查無(wú)手術(shù)禁忌，在全麻加骶麻下行成骨不全左股骨截骨、Rush釘內(nèi)固定術(shù)，髖人字石膏外固定術(shù)。手術(shù)順利，術(shù)后預(yù)防感染、補(bǔ)液等對(duì)癥治療。 下面我們聊聊何為成骨不全。 成骨不全俗稱稱脆骨病、瓷娃娃是種因膠原纖維不足或缺陷引起的主要表現(xiàn)在中胚組織中的病變，也是一種罕見的遺傳疾病。 患有成骨不全的孩子極易發(fā)生骨折、稍微一點(diǎn)輕輕的碰撞也會(huì)造成嚴(yán)重的骨折，臨床上表現(xiàn)自發(fā)性骨折或反復(fù)多發(fā)性骨折，骨折多為青枝型、移位小、疼痛輕、愈合快、畸形愈合多見，肢體常見彎曲或成角。 對(duì)于本病應(yīng)以預(yù)防骨折為主，對(duì)患兒采取保護(hù)措施，避免造成骨折的傷害，同時(shí)也要注意防止長(zhǎng)時(shí)間臥床的并發(fā)癥，護(hù)理患兒，佩戴支具以保護(hù)并預(yù)防肢體彎曲畸形。本病是一種先天性遺傳疾病，夫妻一方有此病家族史，即無(wú)發(fā)病癥狀，生育時(shí)也應(yīng)找專家咨詢，應(yīng)考慮到孩子出生有成骨不全的可能。