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石華孟主任醫(yī)師 上海市精神衛(wèi)生中心 精神科 作者：Chris Aiken博士，美國(guó)維克森林大學(xué)（以下僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn)）上世紀(jì)九十年代起，第二代抗精神病藥陸續(xù)進(jìn)入精神科臨床。當(dāng)時(shí)有一種樂(lè)觀的想法：這些藥物有望消滅甚至治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）。畢竟，這些藥物以氯氮平為原型研發(fā)，而迄今為止氯氮平仍是TD風(fēng)險(xiǎn)最低的抗精神病藥。然而，這種美好的愿望被現(xiàn)實(shí)擊碎了——Meta分析顯示，使用第二代抗精神病藥時(shí)的TD年發(fā)病率為2.6%；這意味著使用此類(lèi)藥物10年后，每4名患者中就會(huì)有1人罹患TD。這一比例的確比第一代抗精神病藥低（后者為每2人中有1人），但也不能令人滿意。此時(shí)，以下手段有助于防治TD——一、重點(diǎn)關(guān)注TD高危人群。TD風(fēng)險(xiǎn)在50歲后攀升：使用第二代抗精神病藥時(shí)，老年人的TD年發(fā)病率為年輕患者的2倍以上（7% vs. 2.6%）。心境障礙的診斷也可使TD風(fēng)險(xiǎn)升高近一倍。以下特征也提示，你的患者屬于TD高危人群：治療早期出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)（EPS），糖尿病，物質(zhì)濫用史，HIV陽(yáng)性，腦外傷，女性，非裔美國(guó)人。二、使用最低有效劑量，縮短用藥時(shí)長(zhǎng)?？咕癫∷幹委煏r(shí)長(zhǎng)及劑量是TD最主要的兩個(gè)高危因素。使用最低有效劑量絕非空話，同時(shí)需要考慮到適應(yīng)證因素。例如，治療雙相障礙及抑郁癥時(shí)，喹硫平劑量較低（如150-300mg/d）；治療躁狂及混合狀態(tài)時(shí)，喹硫平劑量居中（如400-600mg/d，有時(shí)可用到800mg/d）；治療精神分裂癥時(shí)，喹硫平劑量較高（400-800mg/d，經(jīng)常接近800mg/d）。如果患者已經(jīng)罹患TD，減量或停藥可能有幫助。三、嘗試停用抗精神病藥。TD是個(gè)體對(duì)抗精神病藥的一種延遲反應(yīng)，風(fēng)險(xiǎn)隨著暴露時(shí)間的增加而升高。對(duì)于一些精神分裂癥患者而言，減?？咕癫∷幙赡懿⒉幻髦?；然而，對(duì)于一些使用抗精神病藥增效治療心境障礙的患者，停用抗精神病藥則值得考慮。當(dāng)雙相障礙或抑郁癥患者康復(fù)后，如果病情穩(wěn)定至少6個(gè)月，我會(huì)嘗試緩慢減?？咕癫∷?，每1-2周減量一次。一項(xiàng)納入159名躁狂發(fā)作康復(fù)患者的研究顯示，這個(gè)方法安全有效：病情穩(wěn)定6個(gè)月后停藥，與病情穩(wěn)定1年后停藥，患者的狀況同樣良好。四、避免使用抗膽堿能藥物治療TD。使用抗膽堿能藥物（如苯托品）治療TD是一個(gè)常見(jiàn)的臨床誤區(qū)。苯托品可緩解抗精神病藥所致帕金森征，但卻會(huì)惡化TD。此類(lèi)藥物還可導(dǎo)致顯著的認(rèn)知問(wèn)題，后者可能比肌肉僵硬更麻煩。帕金森征的表現(xiàn)可能類(lèi)似TD，同時(shí)也是TD的高危因素，但兩者的治療方法是不同的。五、TD不再無(wú)藥可治。如果無(wú)法停用抗精神病藥，則可以考慮正面對(duì)抗TD。嚴(yán)重的TD可對(duì)患者造成痛苦及病恥感，損害進(jìn)食、語(yǔ)言甚至呼吸功能。目前有兩種藥物獲FDA批準(zhǔn)治療TD，即valbenazine和deutetrabenazine。兩種藥物的風(fēng)險(xiǎn)及治療獲益相仿，均衍生自tetrabenazine，一種上世紀(jì)七十年代早期即用于治療TD的VMAT2抑制劑。表1 兩種獲FDA批準(zhǔn)治療TD的藥物對(duì)比使用上述藥物時(shí)，可在達(dá)到治療劑量后持續(xù)用藥6周，觀察TD癥狀的變化。若有改善，則可能需要伴隨抗精神病藥治療而長(zhǎng)期使用，否則TD癥狀可能在停藥后1個(gè)月內(nèi)反彈。六、熟悉超說(shuō)明書(shū)治療TD的藥物。VMAT2抑制劑通過(guò)TD的其中一種潛在機(jī)制發(fā)揮療效——多巴胺D2受體超敏?；A(chǔ)研究顯示，TD同時(shí)存在其他通路，而一些治療手段或可通過(guò)作用于這些通路改善TD，但未正式獲批。其中，證據(jù)最強(qiáng)的一些藥物總結(jié)如表2。表2 部分超說(shuō)明書(shū)治療TD證據(jù)相對(duì)充分的藥物這些藥物作用于谷氨酸能亢進(jìn)（金剛烷胺），神經(jīng)毒性（銀杏葉提取物），或穩(wěn)定多巴胺囊泡（左乙拉西坦）。與抗精神病藥聯(lián)用時(shí)，金剛烷胺還可帶來(lái)體重下降的額外獲益。左乙拉西坦的證據(jù)相對(duì)少一些，但我個(gè)人有使用成功的經(jīng)驗(yàn)。七、可更換抗精神病藥。如上所述，氯氮平誘發(fā)TD的風(fēng)險(xiǎn)在第二代抗精神病藥中最低，但第二名仍有爭(zhēng)議。大部分文獻(xiàn)認(rèn)為，喹硫平可能正是這個(gè)第二名，但也僅僅是理論推演——與氯氮平類(lèi)似，喹硫平的D2受體占有率較低，錐體外系反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)也較低，而D2受體占有率高及治療早期出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)都是TD的高危因素。然而，一項(xiàng)2018年發(fā)表于頂級(jí)期刊World Psychiatry、納入了52項(xiàng)頭對(duì)頭研究的meta分析對(duì)這一觀點(diǎn)提出了質(zhì)疑；該研究顯示，喹硫平是TD風(fēng)險(xiǎn)最高的第二代抗精神病藥，而氯氮平之后真正的第二名和第三名分別是D2受體部分激動(dòng)劑阿立哌唑和另一種平類(lèi)藥物奧氮平。因此，使用喹硫平治療原發(fā)性失眠之前，務(wù)必認(rèn)真考慮一下。結(jié)論TD癥狀可能很隱匿，容易漏診。此外，即便體征在外人看來(lái)已經(jīng)很明顯，患者本人也可能加以否認(rèn)。定期使用異常不自主運(yùn)動(dòng)量表（AIMS）是早期捕捉TD的最佳手段，而早期干預(yù)則是阻斷神經(jīng)毒性、避免TD遷延為永久性、難治性的關(guān)鍵。2019年05月27日
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