膽管癌

目前，癌癥還是人類未完全攻克的醫(yī)學(xué)難題。一方面，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)已經(jīng)是晚期，整體治療效果不佳。另一方面，即使發(fā)現(xiàn)是早期，甚至切除的很干凈，也存在一定比例的復(fù)發(fā)。因此，大家都談癌色變。整體來說，對于膽囊癌膽管癌，除非極早期，均推薦術(shù)后行輔助治療，以降低復(fù)發(fā)率，尤其是存在復(fù)發(fā)高危的因素，包括：腫瘤大、侵犯廣、惡性程度高、血管神經(jīng)侵犯、切緣很小甚至切緣陽性等。明確可降低術(shù)后復(fù)發(fā)的方式包括：1、全身化療，可明確降低復(fù)發(fā)率，但整體有效率低，且多數(shù)人副作用明顯，適用于術(shù)后恢復(fù)良好的患者。2、免疫治療，目前，已經(jīng)明確該治療對無法手術(shù)切除的膽囊癌膽管癌有效，大概率也可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。3、靶向治療，全世界的相關(guān)指南均推薦切除標(biāo)本行基因檢測，以發(fā)現(xiàn)是否有突變的靶點(diǎn)。大概30%的該類患者可以找到有效的靶向藥物，從而大大提高療效。而且隨著科技的發(fā)展，會開發(fā)更多的藥物，讓越來越多的患者收益。其它還包括介入治療，中醫(yī)中藥，免疫增強(qiáng)劑等，都對降低復(fù)發(fā)有一定的幫助。最后需要強(qiáng)調(diào)的是，即使經(jīng)過術(shù)后輔助治療，也不能保證一定不復(fù)發(fā)。因此，術(shù)后頭2年需要定期復(fù)查。每個患者均有特殊性，具體治療指征和治療方式請咨詢專科醫(yī)生。歡迎轉(zhuǎn)發(fā)給有需要的親人朋友。

前言退休前的謝女士曾是一名會計，光鮮亮麗地奔走在職場，展現(xiàn)職業(yè)女性的風(fēng)采。兩年前，剛跨過50歲的她突感腹脹，原以為只是春節(jié)一時高興吃多了，可就診后得到的結(jié)果卻是膽管癌。心理科學(xué)告訴我們，要多給自己積極的暗示，樂觀面對生活，才能保持良好的身體素質(zhì)。對于謝女士來說，樂觀的情緒來得簡單又直接，那就是在疾病康復(fù)重生后的瞬間讓人感到活著的喜悅。每一次身體的逐漸好轉(zhuǎn)，就像對生命的一次小小禮贊。不管她處于治療的哪一階段，她在與腫瘤的抗?fàn)幹惺冀K努力保持樂觀的心態(tài)。以下為患者視角講述：腹脹不舒服，起初以為只是吃多了No.1我有一個溫暖的三口之家在忙碌了半輩子后開啟了自己幸福的退休生活在浦東，我和先生、女兒經(jīng)營著這個溫馨的小家。似乎一切是那么的安穩(wěn)平和，但一張腫瘤診斷書卻打破了這片平靜的湖面。2021年春節(jié)，我和家人朋友沉浸在新年的喜悅氣氛里。一到過年，豐富的菜肴加上親友團(tuán)聚的喜慶，自然我也忍不住多吃一點(diǎn)?？墒歉姑浀母杏X越來越強(qiáng)，起初我并沒有在意，只是盡量控制了一下飲食。春節(jié)都過完了，這種感覺依然沒有緩解，我終于選擇了去鄰近的醫(yī)院就診。抽血、胃鏡等一系列檢查下來，我拿著醫(yī)生開的藥回家繼續(xù)等檢查結(jié)果。原本愛吃愛笑的我，也漸感自己面對可口的飯菜難以下咽，體重也開始嘩嘩往下掉，身形也逐漸瘦削的我也預(yù)感到了情況可能不妙。醫(yī)院的血液檢查結(jié)果出來了，不排除是腫瘤。其余檢查結(jié)果也顯示：我的胃部充血、膽囊壁過厚。朋友得知了我的病情以后也很是擔(dān)心，看到自己我一天天瘦弱，她推薦我去中山醫(yī)院進(jìn)一步確診。春暖花開的三月天里，我在家人的陪伴下來到了復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院。逐步建立起的信任No.2做完膽囊切除手術(shù)后我的身體稍有好轉(zhuǎn)心理壓力也沒有那么大了同時醫(yī)生告訴我：我的病還存在著很多復(fù)雜的情況，仍舊需要進(jìn)一步就診。剛剛放下心理擔(dān)子的我，只能長長地嘆了一口氣。先生看到我這個樣子，不想讓我剛剛開啟的退休生活在悲傷中度過，和女兒一起幫我到處查閱資料，找朋友打聽介紹。我轉(zhuǎn)而向腫瘤內(nèi)科的劉天舒醫(yī)生求助。那個時候我的身體已經(jīng)很虛弱了。多走兩步就要支撐不住，去哪都是坐著輪椅，人也經(jīng)常會發(fā)燒。血液檢查結(jié)果也是嚴(yán)重貧血，血小板也降到很低。離開先生和女兒的幫助，我?guī)缀鯚o法生活自理。這讓一向爭強(qiáng)好勝的我一度感覺自己像是一個“廢人”。劉天舒主任看到我這副樣子，給我們提供了兩個治療方案。我看到劉主任這么盡心盡力，也有了繼續(xù)堅持下去的信心。打了兩針PD-1以后，盡管身體反應(yīng)較大，但是檢測到我的腫瘤縮小以后，我對劉主任更加信任了。覺得朋友給我推薦了一個不負(fù)盛名的好醫(yī)生。10月，慢慢地我可以自己走路了，有些小事自己也能照顧自己了?？粗壬团畠罕疾▌诶鄣纳碛埃乙蚕Ｍ麄兡苡袝r間休息休息，自己能做的盡量自己來了。一位朋友的言傳身教N(yùn)o.3非常幸運(yùn)的是在我切除掉膽囊以后我的同學(xué)和朋友為我推薦了一位病友這位曾經(jīng)患過癌癥的病友把他所有的感受都詳細(xì)地說給了我聽。我明白，朋友們這是希望我能減少一些對疾病的恐懼，所以從這位病友身上我也學(xué)到了很多。他告訴了很多我從來沒有思考過的東西，讓我受益匪淺。病友告訴我，最重要的就是調(diào)整心態(tài)。他說腫瘤病人大多遇事很認(rèn)真，承受了過多的壓力和情緒。由于工作或者是生活比較辛苦勞累，平時不太注重身體，出現(xiàn)問題以后又比較忽視。和這位病友的談話，轉(zhuǎn)變了我一些想法，我盡量學(xué)著以松弛的心態(tài)面對腫瘤。被疾病纏上的我似乎是不幸的，但是擁有一群愛我的家人和朋友，我無疑是非常幸運(yùn)的。我的康復(fù)，離不開他們的付出和幫助。做好自己能做的，其他的就交給劉醫(yī)生No.4治療過程回憶起來依舊是痛苦的這種痛苦也是無法輕描淡寫的一筆帶過膽管引流管脫落、做肝穿刺時痛到幾近休克等等，我都撐過來了。我的運(yùn)氣真的很好，在醫(yī)聯(lián)體建工醫(yī)院治療時，我每次都能碰到劉主任查房，劉主任也都很關(guān)注我。而且劉主任我覺得她是一個很容易讓人有親近感的人，也比較有耐心。我明白，作為腫瘤內(nèi)科主任，劉天舒醫(yī)生時間真的很緊張。但有時候還會關(guān)注我在吃什么，因為每次查房她都發(fā)現(xiàn)我在吃東西。在生病之前，我其實是一個比較內(nèi)向的人。缺點(diǎn)就是很容易把情緒壓抑在自己的心里，再加上心思細(xì)膩，容易被病痛的傷感壓的喘不過氣。在和劉主任的頻繁交流中，我居然變得外向起來。我告訴自己：我只要做好自己能做好的事情，乖乖聽醫(yī)生的話，其他的就交給劉主任了。這也是因為我在和劉天舒醫(yī)生團(tuán)隊的深入交流中，對他們有了更加充足的信心。先生的引領(lǐng)與陪伴No.5在整個治療過程中我的先生一直是一個領(lǐng)導(dǎo)者的角色幫我做了很多正確的決定先生鼓勵我：“我們跟著劉醫(yī)生的整體節(jié)奏走，不要病急亂投醫(yī)，就肯定能夠把病情控制在一個比較可控的范圍內(nèi)。”這兩年來，在先生的陪伴和帶領(lǐng)下，我們對腫瘤病人的一些治療過程也從不熟悉到逐漸了解。先生也看到了我的思想轉(zhuǎn)變，我變得不再那么焦慮，而是坦然地跟著醫(yī)生的步伐一步一步走下來，度過了總體來說比較平順的兩年療程。我們一起刷抖音，遇到好玩好笑的還會互相分享。一起做美食，我嘗試著讓自己多動起來。他覺得信宗教、念念經(jīng)可以少想點(diǎn)生病的事情，我對此無感，只覺得有愛人的陪伴，治療的過程變得不再那么艱辛。后記兩年多的腫瘤對抗中，謝女士從內(nèi)向變得外向，良好樂觀的心態(tài)支撐著她一路的波折和艱辛。謝女士拍攝風(fēng)景圖正如她所說的：“被疾病纏上的我是不幸的，但擁有一群愛我的家人朋友，無疑是最幸運(yùn)的?！毕嘈沤?jīng)過這段波折后的謝女士，也將真正迎來了幸福的退休生活。

膽道腫瘤（BTC）發(fā)病率逐年上升，其初診時大多處于中晚期，根治性手術(shù)不足30%。膽道腫瘤惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差，根治性切除術(shù)仍是膽道腫瘤患者的主要治愈手段，如何提高膽道腫瘤根治性手術(shù)切除率是面臨的難點(diǎn)問題。對晚期不可切除或者邊界可切除的膽道腫瘤進(jìn)行新輔助/轉(zhuǎn)化治療，可達(dá)到術(shù)前降期、增加R0切除率、進(jìn)而減少術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，改善生存率，是目前膽道腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。一、根治性手術(shù)切除是治愈膽道腫瘤的希望根治性切除是目前治愈BTC的唯一機(jī)會，術(shù)前手術(shù)方案規(guī)劃需要考慮手術(shù)切除范圍、殘肝體積（若合并肝切除）、切緣陰性（包括膽管、肝臟、神經(jīng)等）、淋巴結(jié)清掃范圍等。以肝內(nèi)膽管癌為例，大多肝內(nèi)膽管癌往往合并肝硬化，術(shù)前腫瘤三維重建規(guī)劃精準(zhǔn)肝切除，盡量保證殘肝體積＞40%。根據(jù)目前中國腫瘤學(xué)會膽道腫瘤指南建議進(jìn)行第8、12、13組淋巴結(jié)清掃，檢出淋巴結(jié)數(shù)目建議不少于6枚，有助于N分期。術(shù)中距離腫瘤肝臟切緣1cm、膽管切緣5mm，并進(jìn)行術(shù)中病理學(xué)檢查，盡量保證切緣陰性，達(dá)到根治性切除。二、膽道腫瘤的新輔助/轉(zhuǎn)化治療新輔助治療是指對于外科技術(shù)上可切除、但同時具有高危復(fù)發(fā)因素的BTC，在術(shù)前先進(jìn)行系統(tǒng)治療或局部治療等，及早控制不可見的微小病灶，或使腫瘤降期達(dá)到更易R0切除，增加手術(shù)切緣陰性可能性，從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高生存率。轉(zhuǎn)化治療利用多種系統(tǒng)治療或局部治療，使初始不可切除的BTC轉(zhuǎn)化為可切除BTC，使病人獲得根治性切除和延長生存期。旨在提高手術(shù)切除率，針對初始不可切除，讓“不可切除”轉(zhuǎn)化為“可切除”，目前BTC轉(zhuǎn)化治療率并不理想。一項針對不可切除患者的Ⅱ期臨床研究顯示，吉西他濱+白蛋白紫杉醇+順鉑聯(lián)合方案有效率高達(dá)45%，PFS達(dá)11.8月，OS達(dá)19.2個月，較傳統(tǒng)方案OS延長50%以上。2020年，美國臨床腫瘤學(xué)會年會上發(fā)表的報道顯示，度伐利尤單抗+替西木單抗+吉西他濱+順鉑四藥治療未經(jīng)化療的晚期BTC客觀緩解率達(dá)到73.3%，同時耐受性良好。2020年，中國臨床腫瘤學(xué)會學(xué)術(shù)年會上的相關(guān)報道指出，吉西他濱+奧沙利鉑+特瑞普利單抗+侖伐替尼一線治療肝內(nèi)膽管癌療效顯著，30名未經(jīng)治療且不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌患者中客觀緩解率達(dá)80%，6個月生存率達(dá)到了90%。大量不可切除BTC轉(zhuǎn)化治療臨床實驗進(jìn)行臨床試驗。2022年，美國臨床腫瘤學(xué)會年會上，NEO-GAP試驗評估了吉西他濱+順鉑+白蛋白紫杉醇聯(lián)合用于肝內(nèi)膽管癌(ICC)患者新輔助治療的療效，試驗顯示，72.7%的患者實現(xiàn)了R0切除，疾病控制率為90%。2022年發(fā)表的一項針對不可切除BTC患者發(fā)現(xiàn)，與單用吉西他濱和順鉑相比，加用替吉奧三藥合延長生存期，其中有3名患者成功降級行根治性手術(shù)切除腫瘤。因此，該研究組亦準(zhǔn)備進(jìn)一步研究對可切除BTC患者上術(shù)前三藥合用作新輔助化療的可行性及臨床獲益與否。除此之外，亦有關(guān)于使用mFOLFOXIRI和替吉奧、白蛋白紫杉醇進(jìn)行新輔助治療等的研究。三、免疫治療度伐利尤單抗聯(lián)合GC方案已被NCCN和CSCO作為進(jìn)展期膽道腫瘤一類推薦。TOPAZ-1和KEYNOTE-966臨床研究皆指出聯(lián)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)和化療與單用化療相比，在不可切除BTC患者上會有更好的臨床獲益。免疫治療靶點(diǎn)包括免疫檢查點(diǎn)（PD-1/PD-L1/CTLA-4）、LAG3等。同時亦對ICI應(yīng)用在新輔助/轉(zhuǎn)化治療帶來希望。盡管兩個研究均無提及合用ICI和化療藥物的腫瘤降級作用，但目前仍有相關(guān)的臨床研究在進(jìn)行，例如對可切除BTC患者使用度伐利尤單抗、瑞普利單抗+侖伐替尼、替雷利珠單抗合用吉西他濱和順鉑作新輔助治療等。四、靶向治療膽道腫瘤的靶向治療的位點(diǎn)主要FGFR2、IDH1、HER-2、NTRK等。2022中國腫瘤學(xué)會指南推薦相關(guān)藥物的有恩曲替尼、拉羅替尼等。除此之外也有近期發(fā)布研究結(jié)果的澤尼達(dá)妥單抗、富替巴替尼等，但皆為治療不可切除膽道腫瘤的方案?，F(xiàn)已開展合用靶向藥物(如英菲替尼、樂伐替尼)及傳統(tǒng)化療藥物作為膽道腫瘤患者新輔助治療方案的臨床研究。五、放療放療可以用作不能耐受手術(shù)的患者以及不可切除膽道腫瘤患者的治療手段之一﹐通常與化療合用。隨著科技發(fā)展，更大劑量的照射也成為可能。有研究指出對化療后的晚期膽道腫瘤患者而言，放療的劑量與患者的OS成正比。但對于BTC腫瘤降級的作用亦有待研究，亦缺乏將放療作為新輔助化療的研究。六、肝動脈灌注化療(HAIC)HAIC主要與系統(tǒng)化療一起應(yīng)用于不可切除BTC病人中，以加強(qiáng)全身化療的效果。2022年發(fā)表的一項對不可切除肝內(nèi)膽管癌患者聯(lián)合使用動脈灌注氟尿苷+吉西他濱+奧沙利鉑的2期臨床研究顯示PFS達(dá)11.8月，中位數(shù)OS達(dá)25.0月，當(dāng)中有10.5%患者成功達(dá)成R0切除。指出HAIC用于轉(zhuǎn)化治療的可能性?？上簳r尚未有使用HAIC作新輔助/轉(zhuǎn)化治療的臨床研究，HAIC在新輔助/轉(zhuǎn)化治療中的角色仍有待探索。小結(jié)新輔助/轉(zhuǎn)化治療為不可切除或邊界可切除膽道腫瘤患者帶來了希望和曙光，拓展了膽道腫瘤的手術(shù)指證。新輔助/轉(zhuǎn)化治療應(yīng)聯(lián)合使用化療、靶免、放療和HAIC等多種手段，發(fā)揮多學(xué)科優(yōu)勢，消除外科和腫瘤學(xué)意義上的不可切除，提高膽道腫瘤腫瘤手術(shù)切除率，達(dá)到延長患者生命、提高生活質(zhì)量的目的。目前，針對膽道腫瘤圍手術(shù)期的新輔助和轉(zhuǎn)化治療多個臨床研究正在進(jìn)行中，未來會有更多模式協(xié)助臨床研究的開展，擴(kuò)大患者的獲益。

膽管癌（BiliaryTractCancers,BTC）是一種少見疾病。膽管癌根據(jù)腫瘤部位分為肝門內(nèi)膽管癌、肝門外膽管癌和膽囊癌。手術(shù)治療仍然是目前膽管癌唯一的根治性治療方式，但是膽管癌發(fā)現(xiàn)時僅20%左右的患者可行根治性手術(shù)，且手術(shù)的病人大多數(shù)術(shù)后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，因此預(yù)后差，總體5年總生存率不超過10％。對于不可切除膽管癌患者，一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案為順鉑聯(lián)合吉西他濱，但目前對于可手術(shù)切除BTC患者，術(shù)后是否需要化療，該采用什么樣的化療方案，目前尚無定論。近期的一項命名BILCAP的隨機(jī)對照、多中心的Ⅲ期研究結(jié)果表明，對于根治性手術(shù)后的膽管癌病人，長程卡培他濱治療可以有效延長病人總體生存時間。這項研究由英國的研究團(tuán)隊，在44個肝膽胰中心開展。納入了447例膽管癌或肌層浸潤性膽囊癌患者，都是R0/R1切除的BTC患者，定義為意向性治療人群。入組患者按1∶1隨機(jī)分配至卡培他濱組（n=223）或觀察組（n=224）?？ㄅ嗨麨I組患者口服卡培他濱1250mg/m2，每3周為1個周期，第1~14天用藥，連用8個周期。其中遵循方案的人群為430例，卡培他濱組和觀察組分別為201例和220例。主要研究終點(diǎn)為意向性（ITT）人群的OS，次要研究終點(diǎn)為遵循方案分析的OS，中位無復(fù)發(fā)生存期，毒性，健康經(jīng)濟(jì)學(xué)和生活質(zhì)量?？ㄅ嗨麨I是一個口服的氟尿嘧啶前體藥物，單藥或聯(lián)合用藥用于結(jié)直腸癌、食管癌、胃癌和胰腺癌均顯示出療效，且耐受性良好，目前已在臨床廣泛使用。研究結(jié)果顯示，2006年3月15日至2014年12月4日期間，共有447名患者入組，被隨機(jī)分配到卡培他濱組（n＝223）和觀察組（n＝224）。截止到2021年1月21日，所有患者的中位隨訪時間為106個月（95%CI：98-108）。在意向治療分析中，卡培他濱組患者的中位OS為49.6個月（95%CI：35.1-59.1），而觀察組患者為36.1個月（95%CI：29.7-44.2）（調(diào)整后的HR＝0.84；95%CI：0.67-1.06）。卡培他濱組病人的中位無復(fù)發(fā)生存期(RFS)為24.3個月，觀察組為17.4個月，HR為0.81。意向治療分析人群的5年RFS比例為：卡培他濱組為34%，觀察組為31%。研究者還進(jìn)一步描述了切除邊緣狀態(tài)、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)狀態(tài)和性別等因素對預(yù)后影響。研究結(jié)果表明，與R0相比，R1人群的生存率顯著更差（HR1.60），淋巴結(jié)陽性與陰性相比（HR2.22），低分化腫瘤與高分化腫瘤相比（HR1.90），生存率顯著更差。女性相比男性患者生存率更高（HR0.78）。沒有證據(jù)表明疾病部位或ECOG體能狀態(tài)與不同的生存率相關(guān)。晚期膽管癌治療的最新進(jìn)展是可操作的基因變異的靶向治療，包括FGFR、IDH1和BRAF等。BILCAP研究的分子描述目前正在進(jìn)行中，可能會為單個亞組的生物學(xué)和其他預(yù)后變量提供進(jìn)一步的見解。BILCAP研究數(shù)據(jù)是目前膽管癌病人接受根治性手術(shù)后輔助治療的最大宗的前瞻性研究數(shù)據(jù)集，表明卡培他濱在膽道癌切除術(shù)后用作輔助化療時可以改善患者總體生存率，應(yīng)被視為膽管癌根治術(shù)后的輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇。