-
黃亮主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 本期由海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院（東方肝膽外科醫(yī)院）嚴(yán)以群、黃亮教授團隊分享了1例下段膽管癌綜合治療病例：患者男性，57歲，診斷為膽總管下段癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移。入院后患者接受了射波刀放療[DT45Gy/5F/7d]、序貫6周期度伐利尤單抗聯(lián)合GEMOX方案。治療后患者的腫瘤體積縮小，腫瘤標(biāo)志物CA199明顯降低，快速達(dá)到部分緩解（PR）。隨后，繼續(xù)接受9周期度伐利尤單抗+奧拉帕利片+吉西他濱，療效持續(xù)維持在PR狀態(tài)。然后使用度伐利尤單抗+奧拉帕利維持治療持續(xù)至今，未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，患者的無進(jìn)展生存期（PFS）已超過3年零7個月。2024年07月22日
303
0
2
-
殷保兵主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 普外科 膽道腫瘤（BTC）發(fā)病率逐年上升，其初診時大多處于中晚期，根治性手術(shù)不足30%。膽道腫瘤惡性程度高、侵襲性強、預(yù)后差，根治性切除術(shù)仍是膽道腫瘤患者的主要治愈手段，如何提高膽道腫瘤根治性手術(shù)切除率是面臨的難點問題。對晚期不可切除或者邊界可切除的膽道腫瘤進(jìn)行新輔助/轉(zhuǎn)化治療，可達(dá)到術(shù)前降期、增加R0切除率、進(jìn)而減少術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，改善生存率，是目前膽道腫瘤治療領(lǐng)域的熱點。一、根治性手術(shù)切除是治愈膽道腫瘤的希望根治性切除是目前治愈BTC的唯一機會，術(shù)前手術(shù)方案規(guī)劃需要考慮手術(shù)切除范圍、殘肝體積（若合并肝切除）、切緣陰性（包括膽管、肝臟、神經(jīng)等）、淋巴結(jié)清掃范圍等。以肝內(nèi)膽管癌為例，大多肝內(nèi)膽管癌往往合并肝硬化，術(shù)前腫瘤三維重建規(guī)劃精準(zhǔn)肝切除，盡量保證殘肝體積＞40%。根據(jù)目前中國腫瘤學(xué)會膽道腫瘤指南建議進(jìn)行第8、12、13組淋巴結(jié)清掃，檢出淋巴結(jié)數(shù)目建議不少于6枚，有助于N分期。術(shù)中距離腫瘤肝臟切緣1cm、膽管切緣5mm，并進(jìn)行術(shù)中病理學(xué)檢查，盡量保證切緣陰性，達(dá)到根治性切除。二、膽道腫瘤的新輔助/轉(zhuǎn)化治療新輔助治療是指對于外科技術(shù)上可切除、但同時具有高危復(fù)發(fā)因素的BTC，在術(shù)前先進(jìn)行系統(tǒng)治療或局部治療等，及早控制不可見的微小病灶，或使腫瘤降期達(dá)到更易R0切除，增加手術(shù)切緣陰性可能性，從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高生存率。轉(zhuǎn)化治療利用多種系統(tǒng)治療或局部治療，使初始不可切除的BTC轉(zhuǎn)化為可切除BTC，使病人獲得根治性切除和延長生存期。旨在提高手術(shù)切除率，針對初始不可切除，讓“不可切除”轉(zhuǎn)化為“可切除”，目前BTC轉(zhuǎn)化治療率并不理想。一項針對不可切除患者的Ⅱ期臨床研究顯示，吉西他濱+白蛋白紫杉醇+順鉑聯(lián)合方案有效率高達(dá)45%，PFS達(dá)11.8月，OS達(dá)19.2個月，較傳統(tǒng)方案OS延長50%以上。2020年，美國臨床腫瘤學(xué)會年會上發(fā)表的報道顯示，度伐利尤單抗+替西木單抗+吉西他濱+順鉑四藥治療未經(jīng)化療的晚期BTC客觀緩解率達(dá)到73.3%，同時耐受性良好。2020年，中國臨床腫瘤學(xué)會學(xué)術(shù)年會上的相關(guān)報道指出，吉西他濱+奧沙利鉑+特瑞普利單抗+侖伐替尼一線治療肝內(nèi)膽管癌療效顯著，30名未經(jīng)治療且不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌患者中客觀緩解率達(dá)80%，6個月生存率達(dá)到了90%。大量不可切除BTC轉(zhuǎn)化治療臨床實驗進(jìn)行臨床試驗。2022年，美國臨床腫瘤學(xué)會年會上，NEO-GAP試驗評估了吉西他濱+順鉑+白蛋白紫杉醇聯(lián)合用于肝內(nèi)膽管癌(ICC)患者新輔助治療的療效，試驗顯示，72.7%的患者實現(xiàn)了R0切除，疾病控制率為90%。2022年發(fā)表的一項針對不可切除BTC患者發(fā)現(xiàn)，與單用吉西他濱和順鉑相比，加用替吉奧三藥合延長生存期，其中有3名患者成功降級行根治性手術(shù)切除腫瘤。因此，該研究組亦準(zhǔn)備進(jìn)一步研究對可切除BTC患者上術(shù)前三藥合用作新輔助化療的可行性及臨床獲益與否。除此之外，亦有關(guān)于使用mFOLFOXIRI和替吉奧、白蛋白紫杉醇進(jìn)行新輔助治療等的研究。三、免疫治療度伐利尤單抗聯(lián)合GC方案已被NCCN和CSCO作為進(jìn)展期膽道腫瘤一類推薦。TOPAZ-1和KEYNOTE-966臨床研究皆指出聯(lián)使用免疫檢查點抑制劑(ICI)和化療與單用化療相比，在不可切除BTC患者上會有更好的臨床獲益。免疫治療靶點包括免疫檢查點（PD-1/PD-L1/CTLA-4）、LAG3等。同時亦對ICI應(yīng)用在新輔助/轉(zhuǎn)化治療帶來希望。盡管兩個研究均無提及合用ICI和化療藥物的腫瘤降級作用，但目前仍有相關(guān)的臨床研究在進(jìn)行，例如對可切除BTC患者使用度伐利尤單抗、瑞普利單抗+侖伐替尼、替雷利珠單抗合用吉西他濱和順鉑作新輔助治療等。四、靶向治療膽道腫瘤的靶向治療的位點主要FGFR2、IDH1、HER-2、NTRK等。2022中國腫瘤學(xué)會指南推薦相關(guān)藥物的有恩曲替尼、拉羅替尼等。除此之外也有近期發(fā)布研究結(jié)果的澤尼達(dá)妥單抗、富替巴替尼等，但皆為治療不可切除膽道腫瘤的方案?，F(xiàn)已開展合用靶向藥物(如英菲替尼、樂伐替尼)及傳統(tǒng)化療藥物作為膽道腫瘤患者新輔助治療方案的臨床研究。五、放療放療可以用作不能耐受手術(shù)的患者以及不可切除膽道腫瘤患者的治療手段之一﹐通常與化療合用。隨著科技發(fā)展，更大劑量的照射也成為可能。有研究指出對化療后的晚期膽道腫瘤患者而言，放療的劑量與患者的OS成正比。但對于BTC腫瘤降級的作用亦有待研究，亦缺乏將放療作為新輔助化療的研究。六、肝動脈灌注化療(HAIC)HAIC主要與系統(tǒng)化療一起應(yīng)用于不可切除BTC病人中，以加強全身化療的效果。2022年發(fā)表的一項對不可切除肝內(nèi)膽管癌患者聯(lián)合使用動脈灌注氟尿苷+吉西他濱+奧沙利鉑的2期臨床研究顯示PFS達(dá)11.8月，中位數(shù)OS達(dá)25.0月，當(dāng)中有10.5%患者成功達(dá)成R0切除。指出HAIC用于轉(zhuǎn)化治療的可能性?？上簳r尚未有使用HAIC作新輔助/轉(zhuǎn)化治療的臨床研究，HAIC在新輔助/轉(zhuǎn)化治療中的角色仍有待探索。小結(jié)新輔助/轉(zhuǎn)化治療為不可切除或邊界可切除膽道腫瘤患者帶來了希望和曙光，拓展了膽道腫瘤的手術(shù)指證。新輔助/轉(zhuǎn)化治療應(yīng)聯(lián)合使用化療、靶免、放療和HAIC等多種手段，發(fā)揮多學(xué)科優(yōu)勢，消除外科和腫瘤學(xué)意義上的不可切除，提高膽道腫瘤腫瘤手術(shù)切除率，達(dá)到延長患者生命、提高生活質(zhì)量的目的。目前，針對膽道腫瘤圍手術(shù)期的新輔助和轉(zhuǎn)化治療多個臨床研究正在進(jìn)行中，未來會有更多模式協(xié)助臨床研究的開展，擴大患者的獲益。2023年08月02日145
0
0
-
章愛斌主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 肝膽胰外科 膽管癌（BiliaryTractCancers,BTC）是一種少見疾病。膽管癌根據(jù)腫瘤部位分為肝門內(nèi)膽管癌、肝門外膽管癌和膽囊癌。手術(shù)治療仍然是目前膽管癌唯一的根治性治療方式，但是膽管癌發(fā)現(xiàn)時僅20%左右的患者可行根治性手術(shù)，且手術(shù)的病人大多數(shù)術(shù)后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，因此預(yù)后差，總體5年總生存率不超過10％。對于不可切除膽管癌患者，一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案為順鉑聯(lián)合吉西他濱，但目前對于可手術(shù)切除BTC患者，術(shù)后是否需要化療，該采用什么樣的化療方案，目前尚無定論。近期的一項命名BILCAP的隨機對照、多中心的Ⅲ期研究結(jié)果表明，對于根治性手術(shù)后的膽管癌病人，長程卡培他濱治療可以有效延長病人總體生存時間。這項研究由英國的研究團隊，在44個肝膽胰中心開展。納入了447例膽管癌或肌層浸潤性膽囊癌患者，都是R0/R1切除的BTC患者，定義為意向性治療人群。入組患者按1∶1隨機分配至卡培他濱組（n=223）或觀察組（n=224）。卡培他濱組患者口服卡培他濱1250mg/m2，每3周為1個周期，第1~14天用藥，連用8個周期。其中遵循方案的人群為430例，卡培他濱組和觀察組分別為201例和220例。主要研究終點為意向性（ITT）人群的OS，次要研究終點為遵循方案分析的OS，中位無復(fù)發(fā)生存期，毒性，健康經(jīng)濟學(xué)和生活質(zhì)量?？ㄅ嗨麨I是一個口服的氟尿嘧啶前體藥物，單藥或聯(lián)合用藥用于結(jié)直腸癌、食管癌、胃癌和胰腺癌均顯示出療效，且耐受性良好，目前已在臨床廣泛使用。研究結(jié)果顯示，2006年3月15日至2014年12月4日期間，共有447名患者入組，被隨機分配到卡培他濱組（n＝223）和觀察組（n＝224）。截止到2021年1月21日，所有患者的中位隨訪時間為106個月（95%CI：98-108）。在意向治療分析中，卡培他濱組患者的中位OS為49.6個月（95%CI：35.1-59.1），而觀察組患者為36.1個月（95%CI：29.7-44.2）（調(diào)整后的HR＝0.84；95%CI：0.67-1.06）?？ㄅ嗨麨I組病人的中位無復(fù)發(fā)生存期(RFS)為24.3個月，觀察組為17.4個月，HR為0.81。意向治療分析人群的5年RFS比例為：卡培他濱組為34%，觀察組為31%。研究者還進(jìn)一步描述了切除邊緣狀態(tài)、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)狀態(tài)和性別等因素對預(yù)后影響。研究結(jié)果表明，與R0相比，R1人群的生存率顯著更差（HR1.60），淋巴結(jié)陽性與陰性相比（HR2.22），低分化腫瘤與高分化腫瘤相比（HR1.90），生存率顯著更差。女性相比男性患者生存率更高（HR0.78）。沒有證據(jù)表明疾病部位或ECOG體能狀態(tài)與不同的生存率相關(guān)。晚期膽管癌治療的最新進(jìn)展是可操作的基因變異的靶向治療，包括FGFR、IDH1和BRAF等。BILCAP研究的分子描述目前正在進(jìn)行中，可能會為單個亞組的生物學(xué)和其他預(yù)后變量提供進(jìn)一步的見解。BILCAP研究數(shù)據(jù)是目前膽管癌病人接受根治性手術(shù)后輔助治療的最大宗的前瞻性研究數(shù)據(jù)集，表明卡培他濱在膽道癌切除術(shù)后用作輔助化療時可以改善患者總體生存率，應(yīng)被視為膽管癌根治術(shù)后的輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇。2023年02月27日2000
3
23
-
黎功主任醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 放射治療科 多數(shù)人啊，我們科十幾個人吧，啊，本來說還剩下兩個，可能是無癥狀，無癥狀可能大家都干啥，怎么就剩他，剩下他可能沒癥狀，哎，今天我們基本上都開始這個癥狀減輕了，都沒什么癥狀了，剩下這兩個開始發(fā)燒了，所以一個都沒剩下，所以年輕的人就喝水頂吧。 都能頂過去，但是免疫力差的，所以我們看呢，我們的病人大多都是五六十歲的啊，有一個病人觀察的就都是六十來歲，都沒打過疫苗。 啊，感染了陽性的，呃，癥狀也不是特別重。 所以從減輕癥狀來講的話，我覺得第一咱們打這個疫苗不起作用，嗯。 說能減輕重癥的死亡率，咱們也沒啥重癥了，我們看到重癥的都八九十歲的啊。 有的八九歲的，80多歲的老人也沒打，也得上了，有的人也也過來了啊，稍微癥狀。 所以呢，哎呀，呃，我覺得起的作用，前前面的預(yù)防作用不大，嗯，現(xiàn)在德上了，就是第一咱們要去減輕癥狀，膽生癥狀，你不要再用一些很多很多的，要加加重肝肝腎的負(fù)擔(dān)。 所以呢，你實在頂不住的時候，你就用用用藥啊。 用藥呢，就清洗鼻腔，清洗清洗鼻腔，將的病毒下來，第二呢，用點激素啊，用點這個中藥的退燒藥啊，讓這個不是那么難受哦，呃，肝內(nèi)膽管轉(zhuǎn)移到肺部，第一次輪滑2022年12月26日32
0
0
-
史憲杰主任醫(yī)師 中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院 肝膽胰外科 原創(chuàng)?中國實用外科雜志?中國實用外科雜志?2022-09-0113:33?發(fā)表于遼寧收錄于合集#2022年第8期#膽道#腫瘤#靶向治療#免疫治療通信作者：張學(xué)文教授通信作者：盛基堯教授王?星醫(yī)師【引用本文】王??星，盛基堯，張學(xué)文.?膽道系統(tǒng)腫瘤靶向聯(lián)合免疫治療研究進(jìn)展[J].中國實用外科雜志,2022,42(8):940-946.膽道系統(tǒng)腫瘤靶向聯(lián)合免疫治療研究進(jìn)展王??星，盛基堯，張學(xué)文中國實用外科雜志,2022,42(8):940-946?摘要?膽道系統(tǒng)腫瘤（BTN）是起源于膽道系統(tǒng)上皮細(xì)胞、高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，分為膽囊和膽管來源。目前，包括化療及分子靶向治療在內(nèi)的系統(tǒng)治療手段有限，預(yù)后不理想。近年來，隨著對BTN研究的逐漸深入，有關(guān)靶向聯(lián)合免疫治療方案的基礎(chǔ)和臨床研究蓬勃發(fā)展，并得出令人振奮的研究結(jié)果，為進(jìn)一步改善BTN預(yù)后帶來希望。在剖析BTN的靶向或免疫單藥治療療效欠佳的原因的基礎(chǔ)上，討論靶向聯(lián)合免疫治療的優(yōu)勢及目前基礎(chǔ)、臨床研究的進(jìn)展，將會為進(jìn)一步聯(lián)合治療方案的提出和選擇提供新思路。基金項目：國家自然科學(xué)基金（No.81902484）；中國博士后科學(xué)基金（No.2020M670864）作者單位：吉林大學(xué)第二醫(yī)院肝膽胰外科，吉林長春130021通信作者：盛基堯，E-mail：shengjiyao@jlu.edu.cn；張學(xué)文，E-mail：zhangxw@jlu.edu.cn注：盛基堯為“中國普通外科青年學(xué)者攀登計劃”成員???膽道系統(tǒng)腫瘤（biliarytractneoplasm，BTN）作為最具侵襲性的惡性腫瘤之一，具有異質(zhì)性高、腫瘤微環(huán)境復(fù)雜的特點。由于早期診斷困難、易發(fā)生化療耐藥，其發(fā)病率和死亡率均在逐年增長，預(yù)后較差。BTN按照解剖部位可以分為膽囊癌（gallbladdercancer，GBC）和膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA），CCA又可分為肝門周圍膽管型、遠(yuǎn)端膽管型和肝內(nèi)膽管型［1］。不同的解剖分型由于所處宏觀、微觀環(huán)境不同，在病因、流行病學(xué)、發(fā)病機制、診斷和治療等方面也有所差異。CCA在早期診斷后的平均中位生存期僅為24個月［2］，轉(zhuǎn)移性CCA病人平均中位生存期更短，采用吉西他濱聯(lián)合順鉑的標(biāo)準(zhǔn)化療方案僅為11.7個月［3］；GBC是最具侵襲性的BTN，中位生存期最短且因地區(qū)而異，國家癌癥數(shù)據(jù)庫提示不同分期的GBC5年生存率分別為：0期80%，Ⅰ期50%，Ⅱ期28%，ⅢA期8%，ⅢB期7%，ⅣA期4%，ⅣB期2%［3］，將各種類型的BTN綜合分析，5年生存率約為5%～15%［4］。????BTN的病因及發(fā)病機制尚不清楚，是多因素、多步驟的復(fù)雜過程，受遺傳、環(huán)境雙重因素的影響，包括乙型、丙型肝炎病毒及肝吸蟲的感染、毒素積累、過量飲酒和代謝紊亂如糖尿病、肥胖等［5-6］。目前，只有20%的BTN病人能夠被早期診斷，有接受外科治療的機會，這極大地限制了可供選擇的治療方案、降低了總生存率。盡管在早期檢測、手術(shù)安全性等方面的改進(jìn)，但BTN病人的術(shù)后復(fù)發(fā)率仍居高不下，預(yù)計60%～70%的病人有術(shù)后復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［4］。對于不適合手術(shù)的局部晚期及發(fā)生轉(zhuǎn)移的病人，化療仍然是主要的治療方法。10年來，以吉西他濱和順鉑（GC）為主的聯(lián)合化療方案是晚期或轉(zhuǎn)移性BTN病人的一線治療方法，接受該化療方案的病人總中位生存期為11.7個月；二線療法包括化療和（或）小分子抑制劑的各種組合，包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑、異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）抑制劑、成纖維細(xì)胞生長因子受體2（FGFR2）抑制劑、NTRK基因融合陽性時使用的entrectinib、larotrectinib等［7］。盡管有多種組合和靶向藥物可供選擇，但BTN的療效仍不滿意，對于BTN新治療方案的研究具有重要意義。????近年來，在靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療BTN方面開展了一定的基礎(chǔ)和臨床研究［8］，并帶來了令人振奮的結(jié)果，為提高BTN手術(shù)根治機會，改善BTN病人的預(yù)后帶來了新的希望。因此，本文主要就靶向聯(lián)合免疫療法在BTN治療方面的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展做一綜述。1??BTN的免疫微環(huán)境和免疫治療以癌細(xì)胞與環(huán)境之間相互作用為特征的腫瘤微環(huán)境在促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、形成腫瘤異質(zhì)性中起著至關(guān)重要的作用，也是影響B(tài)TN治療敏感性、導(dǎo)致耐藥甚至治療失敗的主要因素［9］。不同的BTN病人有其獨特的腫瘤微環(huán)境，在癌細(xì)胞的基因組學(xué)、表觀遺傳組學(xué)等多組學(xué)層面均存在顯著差異［10-11］。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CD8+T細(xì)胞）和免疫抑制細(xì)胞（髓源性抑制細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞）是BTN的腫瘤微環(huán)境中重要的組成，其內(nèi)CD8+T細(xì)胞程序性死亡受體1（programmeddeath1，PD-1）等抗原表達(dá)下調(diào)，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatoryTcells，Treg）如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）和FoxP3表達(dá)上調(diào)［12-13］，這些均有助于形成高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)免疫逃逸。在BTN中，免疫治療能否較好地調(diào)控免疫微環(huán)境成為熱門研究的熱點問題。近來，分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等技術(shù)取得極大飛躍，推動了免疫治療在BTN中的應(yīng)用，亟待進(jìn)一步深入探索［14］。????目前主要的腫瘤免疫療法包括免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitor，ICI）、雙特異性抗體、腫瘤疫苗、溶瘤病毒以及免疫細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移療法等。BTN病人的免疫治療越來越受到關(guān)注。針對PD-1［15］、細(xì)胞程序性死亡-配體1（programmedcelldeath1ligand1,PD-L1）［16］、CTLA-4［16］等的ICI，已成為BTN治療的重要手段之一。ICI的作用主要在于調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)或阻止腫瘤生長的不同細(xì)胞間的平衡［17］。除PD-1和CTLA-4兩種目前研究最多的免疫治療靶點外，日本大型BTN隊列［260例，包括145例肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC），86例肝外膽管細(xì)胞癌（extrahepaticcholangiocarcinoma，ECC）和29例GBC］的全外顯子組和轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)：45%的BTN表達(dá)高水平的IDO-1、LAG-3、HAVCR2、TNFRSF9、BTLA、CD274、PDCD1和TNFRSF4等其他免疫檢查點分子，其活性增加與BTN的不良預(yù)后相關(guān)，有望成為潛在的免疫治療靶點［18］。????不幸的是，單獨使用抗PD-1［19］、CTLA-4［20］的ICI均未表現(xiàn)出對CCA及GBC強大的效用；另外，由于復(fù)雜、多樣的免疫通路，免疫系統(tǒng)在機體中除發(fā)揮免疫監(jiān)視作用清除腫瘤細(xì)胞外，也可能通過誘導(dǎo)自由基生成、DNA損傷等作用促進(jìn)癌癥的發(fā)展。因此，在某些情況下，ICI的使用甚至可能造成腫瘤的進(jìn)展，形成相反的效果［21］；ICI使用不當(dāng)還可導(dǎo)致由調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性異常所致的免疫激活，進(jìn)而引發(fā)免疫治療相關(guān)性的肺炎、肝炎等并發(fā)癥的發(fā)生，尤其是在幾種ICI聯(lián)合使用時［22］。因此，鑒于在BTN中ICI單藥有效率低，ICI單藥臨床應(yīng)用有限，提示開展靶向聯(lián)合免疫治療對腫瘤免疫微環(huán)境進(jìn)行精細(xì)調(diào)節(jié)相關(guān)研究的必要性。2??BTN現(xiàn)有的靶向治療方案及瓶頸BTN是一種基因異質(zhì)性很強的疾?。?3-24］，對BTN分子亞型的鑒定促進(jìn)了分子靶向治療的發(fā)展，更多潛在治療靶點的發(fā)現(xiàn)為治療帶來了新的希望。但靶向藥物的療效尚未達(dá)到理想狀態(tài)：評價表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑治療有效性的研究顯示出相互矛盾的結(jié)果，而靶向ALK、ROS1、HER（ERBB）、HGF/c-MET、Hedgehog、KRAS-BRAF-MEK-ERK、PI3K/AKT/mTOR等其他信號通路及血管生成途徑抑制的相關(guān)藥物并未表現(xiàn)出相對傳統(tǒng)化療方案的優(yōu)勢［3］。最近，CCA細(xì)胞中一些新的靶點越來越受到關(guān)注，尤其是FGFR2基因融合、BRAF和HER2基因擴增及IDH1、ROS1/ALK、c-met［25-28］等基因突變，有望為BTN的治療帶來新的思路。????然而，BTN中信號通路存在復(fù)雜的交叉對話，僅針對一種途徑的方案可能導(dǎo)致耐藥性出現(xiàn)，甚至治療失敗。另外，一些在腫瘤驅(qū)動、發(fā)展、演變中發(fā)揮關(guān)鍵作用的治療靶點也直接或間接參與調(diào)控腫瘤微環(huán)境。例如，MEK的抑制可影響T細(xì)胞表面PD-1的表達(dá)，還可上調(diào)腫瘤主要組織相容性復(fù)合體-I（majorhistocompatibilitycomplex-I，MHC-I）進(jìn)而影響腫瘤微環(huán)境的免疫功能狀態(tài)［29］；抗血管生成的靶向藥物可調(diào)節(jié)PD-1等的表達(dá)來發(fā)揮免疫抑制作用［30］；KRAS、BRAF、BRCA2、RNF43、TP53、ERBB2/3等基因與BTN腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1表達(dá)高低存在顯著相關(guān)性［31-32］。提示，靶向治療中伴隨的這些分子改變會影響B(tài)TN的腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而影響治療效果。因此，靶向治療過程中腫瘤細(xì)胞、T細(xì)胞等免疫細(xì)胞的表面抗原如PD-L1、PD-1及MHC分子等的改變，可能影響腫瘤免疫微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤逃逸，而聯(lián)用免疫治療可以增強機體針對腫瘤的特異性免疫反應(yīng)。因此，兩者聯(lián)合可能達(dá)到協(xié)同增強的效果。實際上，相關(guān)的研究已經(jīng)啟動，一些基礎(chǔ)及臨床試驗正在探索靶向治療方案與ICI聯(lián)合應(yīng)用于BTN治療的可能性，這將對合理組合策略的選擇和臨床研究的設(shè)計具有積極的指導(dǎo)意義。3??BTN聯(lián)合治療的基礎(chǔ)及現(xiàn)狀3.1??抗血管生成靶向藥物與ICI聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)狀??靶向免疫抑制腫瘤微環(huán)境的一種方法是將PD-1/PD-L1抑制劑與靶向VEGF/血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的抗血管生成藥物聯(lián)合使用［30,33-34］。除在介導(dǎo)血管生成方面的良好作用外，VEGF還是一個腫瘤免疫逃逸強有力的驅(qū)動因子［30］。VEGF可抑制樹突狀細(xì)胞的功能和成熟，減少CD8+T細(xì)胞浸潤，促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、骨髓源性抑制細(xì)胞、Treg等的浸潤，上調(diào)免疫檢查點PD-1等的表達(dá)來發(fā)揮免疫抑制作用［30,35-37］。臨床前研究表明，抗血管生成藥物包括大分子單克隆抗體bevacizumab或口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），既可以靶向作用于VEGFR1-3和成纖維細(xì)胞生長因子受體1（FGFR1）改善微環(huán)境，又可以作用于集落刺激因子1受體（CSF1R）調(diào)節(jié)M2型巨噬細(xì)胞的浸潤，減弱Treg的免疫抑制作用，增強PD-1和PD-L1抑制劑的活性，促進(jìn)機體對腫瘤的免疫反應(yīng)［30］。????在基礎(chǔ)研究已驗證機制的基礎(chǔ)上，不斷出現(xiàn)了抗血管生成的靶向藥物與ICI聯(lián)合應(yīng)用的個案報道。1例根治手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性的GBC病人（ⅣB期），在接受PD-1單克隆抗體camrelizumab和VEGFR2抑制劑apatinib聯(lián)合治療5個周期后完全應(yīng)答。這是首例描述apatinib靶向治療聯(lián)合camrelizumab免疫治療PD-1和PD-L1弱表達(dá)、低腫瘤突變負(fù)荷的報道，提示此方案可能成為復(fù)發(fā)性GBC的一種潛在治療選擇［38］。另外，1例ⅢB期肝內(nèi)CCA病人在接受靶向VEGFR等多靶點TKIlenvatinib及PD-1單克隆抗體tislelizumab聯(lián)合治療后獲得部分緩解，進(jìn)一步行手術(shù)治療，隨訪未見復(fù)發(fā)［39］，提示靶向聯(lián)合免疫治療有前景作為有效的術(shù)前轉(zhuǎn)化治療方案；而針對復(fù)發(fā)性肝內(nèi)CCA，1例伴骨轉(zhuǎn)移病人在接受nivolumab與lenvatinib聯(lián)合治療后，影像學(xué)和癥狀均改善明顯，獲得部分應(yīng)答［40］，在一定程度上證實靶向聯(lián)合免疫治療在挽救治療中的作用。但也有報道復(fù)發(fā)性肝內(nèi)CCA在接受camrelizumab聯(lián)合apatinib治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展伴CA19-9升高，而在更換apatinib為lenvatinib后疾病才再次被控制［41］。以上提示：靶向聯(lián)合免疫治療方案有潛力成為治療難治性GBC、肝內(nèi)CCA等BTN的一種有效方法。????為進(jìn)一步權(quán)衡不同治療方案在BTN病人群體中的利弊情況，目前開展了一系列臨床研究，試圖探討PD-1/PD-L1的抑制劑和靶向VEGF的TKI或單克隆抗體聯(lián)用的治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。目前已完成或者現(xiàn)階段正在開展靶向VEGF的抗血管生成與免疫治療聯(lián)合療效評價相關(guān)的臨床試驗歸納詳見表1和表2。其中，已完成的臨床研究表明該方案具有良好的治療效果和相對可控的毒性：一項單臂、單中心的臨床試驗共入組30例不可切除肝內(nèi)CCA病人，接受GEMOX化療聯(lián)合靶向PD-1的toripalimab和lenvatinib治療，在中位隨訪時間16.6個月后，客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）達(dá)80%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）達(dá)93.3%，中位無進(jìn)展生存期（progression-free-survival，PFS）為10個月，ORR的改善十分顯著，并且在這種高強度的治療下，3/4級治療相關(guān)不良反應(yīng)（treatment-relatedadverseevents，TRAE）的發(fā)生率為40%，耐受性尚可。進(jìn)一步探討上述化療、靶向治療及免疫治療的聯(lián)合方案中究竟哪兩種組合發(fā)揮主要作用，后續(xù)納入31例病人的隊列研究結(jié)果顯示：toripalimab聯(lián)合lenvatinib方案的ORR為32.3%，DCR為74.2%，相比之前聯(lián)合方案有所下降，安全性方面，3/4級TRAE的發(fā)生率為32.3%［42］；一項評估靶向PD-1的pembrolizumab聯(lián)合lenvatinib對31例非初治BTN病人有效性的多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)：ORR為10%，DCR為68%，中位PFS為6個月［43］。與之前相似的研究結(jié)果對比［44］，在ORR和PFS改善方面各有優(yōu)勢。因此，在一線化療疾病進(jìn)展后，pembrolizumab聯(lián)合lenvatinib是可供選擇的二線治療方案之一，但應(yīng)注意保證lenvatinib的足夠劑量；另一項小分子多靶點TKIanlotinib聯(lián)合靶向PD-L1的人源化單克隆抗體TQB2450用于BTN二線治療的研究在可評估的24例病人中療效顯著，ORR為41.7%，PFS達(dá)8個月，可能是目前BTN二線治療所取得的最好數(shù)據(jù)，且3/4級TRAE的發(fā)生率僅16.7%［45］。基于這些臨床研究的積極結(jié)果,合理的聯(lián)合方案將在BTN一線或二線治療中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。????但由于BTN高度異質(zhì)性和多種致癌通路間復(fù)雜交互的特點，需要更多前瞻性臨床試驗來證實其有效性和安全性，進(jìn)一步探索聯(lián)合治療方式的內(nèi)在作用機制，指導(dǎo)個體化治療方案的選擇。國內(nèi)外諸多臨床研究正在進(jìn)行中見表2，這些研究主要以晚期CCA、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌及GBC病人為主體，評估靶向聯(lián)合免疫治療方案的安全性、耐受性，以期揭示最佳的給藥計劃和檢測方案：一項大型、開放標(biāo)簽、匯集西達(dá)賽奈醫(yī)學(xué)中心及加州大學(xué)戴維斯綜合癌癥中心等多中心的隨機Ⅱ期臨床試驗（NCT03797326）正在對pembrolizumab聯(lián)合lenvatinib治療CCA的效果進(jìn)行評估；一項隨機、雙盲Ⅱ期臨床試驗（NCT03797326）正在對PD-L1單克隆抗體atezolizumab單一治療或與人源化抗VEGF單克隆抗體bevacizumab聯(lián)合治療初治的進(jìn)展期CCA效果進(jìn)行評估，結(jié)果有待報道；在以胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為代表的多種實體瘤中取得突出療效的口服TKIsurufatinib由于抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)的雙重活性，其與免疫治療聯(lián)合能否在BTN中獲益也受到研究者的廣泛關(guān)注，surufatinib聯(lián)合PD-1單克隆抗體toripalimab治療BTN的Ⅰb期臨床研究正在探索之中（NCT03879057）?？寡苌砂邢蛩幬锱cICI聯(lián)合應(yīng)用可能是未來BTN治療中極具潛力的聯(lián)合方案之一。3.2??靶向DNA損傷反應(yīng)（DDR）相關(guān)基因藥物與ICI聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)狀??研究報道，與DDR相關(guān)的基因改變與PD-L1陽性率增加相關(guān)，而10%～15%的BTN具有DNA修復(fù)相關(guān)基因的突變，腫瘤中出現(xiàn)大量突變新抗原，為提高ICI免疫治療療效帶來了希望［52］?；诖耍F(xiàn)已有200多個DDR靶向藥物如多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制劑與免疫治療相結(jié)合的臨床試驗，涉及多種惡性腫瘤［53］。在BTN臨床研究階段，對PARP抑制劑rucaparib聯(lián)合nivolumab治療使用鉑類化療藥物后進(jìn)展或者轉(zhuǎn)移BTN的效果進(jìn)行評估的一項多中心隨機Ⅱ期臨床試驗（NCT03639935）正在進(jìn)行中，該研究擬納入3家中心35例病人，試圖探索一線以鉑為基礎(chǔ)的化療后，rucaparib聯(lián)合nivolumab對BTN病人的PFS和總生存期的改善作用。除PARP外，ATR激酶是DNA損傷修復(fù)的另一種關(guān)鍵蛋白，評估ATR激酶抑制劑ceralasertib（AZD6738）與PD-1抑制劑durvalumab或PARP抑制劑olaparib聯(lián)合治療晚期BTN療效的Ⅱ期傘式研究-TPS4166正在開展中（NCT04298021），結(jié)果值得期待。因此，靶向DDR相關(guān)基因藥物與ICI聯(lián)合應(yīng)用的方案選擇目前仍處于積極的探索階段，揭示兩者聯(lián)合作用的具體機制、選擇合適的組合方式進(jìn)而實現(xiàn)良好的臨床效應(yīng)仍需進(jìn)一步的研究、發(fā)掘。3.3??靶向KRAS基因藥物與ICI聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)狀??KRAS基因突變，作為BTN常見的突變基因之一，與BTN的PD-L1表達(dá)增加有關(guān)［54］。盡管目前已有靶向KRAS基因的藥物出現(xiàn)，但仍未廣泛應(yīng)用于臨床。而KRAS基因突變可導(dǎo)致Raf-MEK-ERK下游通路失調(diào)和激活，使MEK抑制成為靶向KRAS的一個常用的靶點。動物實驗發(fā)現(xiàn)曲美替尼（MEK1/2抑制劑）可提高KRAS野生型小鼠肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌細(xì)胞——SB1細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)，降低CD8+T細(xì)胞功能，產(chǎn)生免疫抑制的效應(yīng)。同時，抑制MEK還可上調(diào)MHC-I的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞更具免疫原性。因此，添加PD-1/PD-L1藥物的聯(lián)合治療可以克服潛在的免疫抑制作用，同時通過增強免疫原性使抗腫瘤免疫反應(yīng)增強［29,55］。而在臨床研究階段，一項觀察PD-L1單克隆抗體atezolizumab作為單藥治療或聯(lián)合MEK抑制劑cobimetinib治療BTN病人療效的Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，以接受一、二線治療后病情惡化的轉(zhuǎn)移性不可切除的BTN病人（包括GBC、Ⅳ期肝內(nèi)CCA及不可切除CCA）為研究對象，30例聯(lián)合治療病人中1例（17.6%）達(dá)到部分緩解，中位PFS為5.7個月。腫瘤活檢顯示，聯(lián)合治療后腫瘤抗原加工、呈遞相關(guān)基因的表達(dá)增強，CD8/FoxP3比值增加。積極的治療結(jié)果為晚期BTN病人提高生存率帶來新的曙光［56］，而更多致力于揭示其內(nèi)在分子機制、明確最佳的藥物劑量實現(xiàn)增效、減少不良反應(yīng)效果的基礎(chǔ)和臨床研究亟需進(jìn)一步開展。3.4??其他靶向藥物與ICI聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)狀??ErbB/HER家族包括四個不同的酪氨酸激酶受體：EGFR/ErbB1/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4。其中，ErbB2的表達(dá)水平從0～82%不等［57］；ErbB3的表達(dá)水平在11.8%～39%之間，并與BTN病人生存率降低有關(guān)［58］，ErbB2/ErbB3在BTN中的共表達(dá)率為9%～53%，相關(guān)信號通路被證實參與到AKT的磷酸化過程，與BTN的發(fā)生、預(yù)后及耐藥性的產(chǎn)生密切相關(guān)［59］。近來，動物實驗表明ErbB2/ErbB3突變的GBC腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)增加、PI3K/Akt信號通路激活、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）活性受到抑制、促進(jìn)GBC在體內(nèi)的生長和進(jìn)展，而ErbB2/ErbB3抑制劑與PD-L1單克隆抗體聯(lián)合治療GBC效果顯著［32］，為其臨床應(yīng)用提供了重要基礎(chǔ)，我國正在開展的一項多中心、開放標(biāo)簽、隨機對照試驗，納入了174例病人，旨在探究靶向EGFR的afatinib聯(lián)合nivolumab治療ErbB2/ErbB3突變的GBC的療效和安全性。另外，有研究顯示免疫治療與BRAF抑制相結(jié)合可以產(chǎn)生優(yōu)異的抗腫瘤活性［60］，而BTN病人BRAF突變和PD-L1陽性之間具有顯著關(guān)聯(lián)，評估BRAF抑制劑靶向治療BRAF突變的BTN病人的臨床研究也在大量開展［61］，但在BTN中免疫治療與BRAF抑制相結(jié)合是否能產(chǎn)生預(yù)期效果尚需進(jìn)一步探討?？傊?，靶向聯(lián)合免疫治療方案開拓了BTN治療的新途徑、新思維方式：靶向藥物的應(yīng)用不應(yīng)拘泥于經(jīng)驗性的靶點，基于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的個體化靶向藥物篩選聯(lián)合免疫治療將是未來聯(lián)合治療的趨勢。????綜上所述，經(jīng)過數(shù)十年對BTN發(fā)病機制不斷深入探索，BTN的治療進(jìn)入了靶向聯(lián)合免疫治療的新篇章。但BTN的治療仍面臨一定挑戰(zhàn)：首先，多中心、大樣本、高質(zhì)量的前瞻性臨床研究有待于進(jìn)一步開展。而且靶向聯(lián)合免疫治療的分子基礎(chǔ)、內(nèi)在機制仍需更多、更深入的基礎(chǔ)研究進(jìn)一步闡明，而臨床前模型如類器官、人源腫瘤組織來源移植瘤（patient-derivedxenograft，PDX）模型［62］的應(yīng)用以及生物標(biāo)記物如外泌體［63］等的研究將在揭示腫瘤微環(huán)境中錯綜復(fù)雜的細(xì)胞、分子間交叉對話等方面發(fā)揮重要作用。針對不同BTN亞群，基于多學(xué)科積極的個體化、精準(zhǔn)、交錯、序貫的綜合治療方案仍需進(jìn)一步完善。參考文獻(xiàn)（在框內(nèi)滑動手指即可瀏覽）［1］??BlechaczB,KomutaM,RoskamsT,etal.Clinicaldiagnosisandstagingofcholangiocarcinoma［J］.NatRevGastroenterolHepatol,2011,8(9):512-522.［2］??RizviS,GoresGJ.Pathogenesis,diagnosis,andmanagementofcholangiocarcinoma［J］.Gastroenterology,2013,145(6):1215-1229.［3］??TsimafeyeuI,TemperM.Cholangiocarcinoma:Anemergingtargetformoleculartherapy［J］.GastrointestTumors,2021,8(4):153-158.［4］??LamarcaA,EdelineJ,McNamaraMG,etal.Currentstandardsandfutureperspectivesinadjuvanttreatmentforbiliarytractcancers［J］.CancertreatmentRev,2020,84:101936.［5］??PetrickJL,YangB,AltekruseSF,etal.RiskfactorsforintrahepaticandextrahepaticcholangiocarcinomaintheUnitedStates:Apopulation-basedstudyinSEER-Medicare［J］.PloSone,2017,12(10):e0186643.［6］??WelzelTM,MellemkjaerL,GloriaG,etal.Riskfactorsforintrahepaticcholangiocarcinomainalow-riskpopulation:anationwidecase-controlstudy［J］.IntJCancer,2007,120(3):638-641.［7］??FosteaRM,FontanaE,TorgaG,etal.Recentprogressinthesystemictreatmentofadvanced/metastaticcholangiocarcinoma［J］.Cancer,2020,12(9):2599.［8］??李茂嵐，劉穎斌.膽道惡性腫瘤臨床研究進(jìn)展與展望［J］.中國實用外科雜志,2020,40(2):167-170.［9］??NguyenCT,CarusoS,MailléP,etal.Immuneprofilingofcombinedhepatocellular-cholangiocarcinomarevealsdistinctsubtypesandactivationofgenesignaturespredictiveofresponsetoimmunotherapy［J］.ClinCancerRes,2021,28(3):540-551.［10］??RimassaL,PersoneniN,AghemoA,etal.Theimmunemilieuofcholangiocarcinoma:Frommolecularpathogenesistoprecisionmedicine［J］.JAutoimmun,2019,100:17-26.［11］??李永盛，李茂嵐，劉穎斌.膽囊癌相關(guān)基礎(chǔ)研究現(xiàn)狀與展望［J］.中國實用外科雜志,2021,41(1):52-55.［12］??GhidiniM,CascioneL,CarotenutoP,etal.Characterisationoftheimmune-relatedtranscriptomeinresectedbiliarytractcancers［J］.EurJCancer,2017,86:158-165.［13］??MaC,PengC,LuX,etal.DownregulationofFOXP3inhibitsinvasionandimmuneescapeincholangiocarcinoma［J］.BiochemBiophysResCommun,2015,458(2):234-239.［14］??謝智華，程慶保，姜小清.膽道惡性腫瘤免疫治療進(jìn)展［J］.中國實用外科雜志,2021,41(9):1056-1061.［15］??KimRD,ChungV,AleseOB,etal.Aphase2multi-institutionalstudyofnivolumabforpatientswithadvancedrefractorybiliarytractcancer［J］.JAMAOncol,2020,6(6):888-894.［16］??IokaT,UenoM,OhD-Y,etal.Evaluationofsafetyandtolerabilityofdurvalumab(D)withorwithouttremelimumab(T)inpatients(pts)withbiliarytractcancer(BTC)［J］.2019,37(suppl4):387-387.［17］??JakubowskiCD,AzadNS.Immunecheckpointinhibitortherapyinbiliarytractcancer(cholangiocarcinoma)［J］.ChinClinlOncol,2020,9(1):2.［18］??NakamuraH,AraiY,TotokiY,etal.Genomicspectraofbiliarytractcancer［J］.NatGenet,2015,47(9):1003-1010.［19］??Piha-PaulSA,OhDY,UenoM,etal.Efficacyandsafetyofpembrolizumabforthetreatmentofadvancedbiliarycancer:ResultsfromtheKEYNOTE-158andKEYNOTE-028studies［J］.InternatJCancer,2020,147(8):2190-2198.［20］??LimYJ,KohJ,KimK,etal.Clinicalimplicationsofcytotoxictlymphocyteantigen-4expressionontumorcellsandtumor-infiltratinglymphocytesinextrahepaticbileductcancerpatientsundergoingsurgeryplusadjuvantchemoradiotherapy［J］.TargetOncol,2017,12(2):211-218.［21］??FrelautM,LeTourneauC,BorcomanE.HyperprogressionunderImmunotherapy［J］.IntJMolSci,2019,20(11):2674.［22］??GomatouG,TzilasV,KotteasE,etal.ImmuneCheckpointInhibitor-RelatedPneumonitis［J］.Respiration,2020,99(11):932-942.［23］??ChuriCR,ShroffR,WangY,etal.Mutationprofilingincholangiocarcinoma:prognosticandtherapeuticimplications［J］.PloSOne,2014,9(12):e115383.［24］??Chan-OnW,KuwaharaK,KobayashiN,etal.Cholangiocarcinomasassociatedwithlong-terminflammationexpresstheactivation-inducedcytidinedeaminaseandgerminalcenter-associatednuclearproteininvolvedinimmunoglobulinV-regiondiversification［J］.InternatJOncol,2009,35(2):287-295.［25］??WainbergZA,LassenUN,ElezE,etal.Efficacyandsafetyofdabrafenib(D)andtrametinib(T)inpatients(pts)withBRAFV600E-mutatedbiliarytractcancer(BTC):AcohortoftheROARbaskettrial［J］.2019,37(suppl4):187-187.［26］??JavleM,ChuriC,KangHC,etal.HER2/neu-directedtherapyforbiliarytractcancer［J］.JHematolOncol,2015,8:58.［27］??LoweryMA,Abou-AlfaGK,BurrisHA,etal.PhaseIstudyofAG-120,anIDH1mutantenzymeinhibitor:Resultsfromthecholangiocarcinomadoseescalationandexpansioncohorts［J］.2017,35(suppl15):4015-4015.［28］??JavleM,LoweryM,ShroffRT,etal.PhaseIIStudyofBGJ398inPatientsWithFGFR-AlteredAdvancedCholangiocarcinoma［J］.JClinOncol,2018,36(3):276-282.［29］??EbertPJR,CheungJ,YangY,etal.MAPkinaseinhibitionpromotesTcellandanti-tumoractivityincombinationwithPD-L1checkpointblockade［J］.Immunity,2016,44(3):609-621.［30］??Moreno-CuberoE,LarrubiaJR.SpecificCD8(+)Tcellresponseimmunotherapyforhepatocellularcarcinomaandviralhepatitis.［J］.WorldJGastroenterol,2016,22(28):6469-6483.［31］??ModyK,StarrJ,SaulM,etal.PatternsandgenomiccorrelatesofPD-L1expressioninpatientswithbiliarytractcancers.［J］.JGastrointestOncol,2019,10(6):1099-1109.［32］??LiM,LiuF,ZhangF,etal.GenomicERBB2/ERBB3mutationspromotePD-L1-mediatedimmuneescapeingallbladdercancer:awhole-exomesequencinganalysis［J］.Gut,2019,68(6):1024-1033.［33］??VanDoornDJ,TakkenbergRB,KlümpenHJ.ImmuneCheckpointInhibitorsinHepatocellularCarcinoma:AnOverview.［J］.Pharmaceuticals(Basel),2020,14(1):3.［34］??KelleyRK,SangroB,HarrisWP,etal.Efficacy,tolerability,andbiologicactivityofanovelregimenoftremelimumab(T)incombinationwithdurvalumab(D)forpatients(pts)withadvancedhepatocellularcarcinoma(aHCC)［J］.2020,38(suppl15):4508-4508.［35］??WooSR,TurnisME,GoldbergMV,etal.ImmuneinhibitorymoleculesLAG-3andPD-1synergisticallyregulateT-cellfunctiontopromotetumoralimmuneescape［J］.CancerRes,2012,72(4):917-927.［36］??LiFJ,ZhangY,JinGX,etal.ExpressionofLAG-3iscoincidentwiththeimpairedeffectorfunctionofHBV-specificCD8(+)TcellinHCCpatients［J］.ImmunolLett,2013,150(1-2):116-122.［37］??DuffyAG,UlahannanSV,Makorova-RusherO,etal.Tremelimumabincombinationwithablationinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma［J］.JHepatol,2017,66(3):545-551.［38］??RaoJ,XiaJ,YangW,etal.Completeresponsetoimmunotherapycombinedwithanantiangiogenicagentinmultiplehepaticmetastasesafterradicalsurgeryforadvancedgallbladdercancer:acasereport［J］.AnnTranslMed,2020,8(23):1609.［39］???DingY,HanX,SunZ,etal.SystemicsequentialtherapyofCisGem,tislelizumab,andlenvatinibforadvancedintrahepaticcholangiocarcinomaconversiontherapy［J］.FrontOncol,2021,11:691380.［40］??ChenWX,LiGX,HuZN,etal.Significantresponsetoanti-PD-1basedimmunotherapypluslenvatinibforrecurrentintrahepaticcholangiocarcinomawithbonemetastasis:Acasereportandliteraturereview［J］.Medicine,2019,98(45):e17832.［41］??HuangP,ZhouY,ChenY.SignificantResponsetoCamrelizumabPlusTargetedDrugsinRecurrentIntrahepaticCholangiocarcinoma:acasereportandliteraturereview［J］.JGastrointestCancer,2021.Doi:10.1007/s12029-021-00637-7.［Onlineaheadofprint］.［42］??JianZ,FanJ,ShiGM,etal.Gemoxchemotherapyincombinationwithanti-PD1antibodytoripalimabandlenvatinibasfirst-linetreatmentforadvancedintrahepaticcholangiocarcinoma:Aphase2clinicaltrial［J］.JClinOncol,2021,39(suppl15):4094.［43］??VillanuevaL,LwinZ,ChungHC,etal.LenvatinibpluspembrolizumabforpatientswithpreviouslytreatedbiliarytractcancersinthemulticohortphaseIILEAP-005study［J］.2021,39(suppl3):321-321.［44］??LinJ,YangX,LongJ,etal.Pembrolizumabcombinedwithlenvatinibasnon-first-linetherapyinpatientswithrefractorybiliarytractcarcinoma［J］.HepatobiliarySurgNutr,2020,9(4):414-424.［45］??ZhouJ,GongJ,CaoY,etal.AnlotinibplusTQB2450inpatientswithadvancedrefractorybiliarytractcancer(BTC):Anopen-label,dose-escalating,anddose-expansioncohortofphaseIbtrial［J］.2021,39(suppl3):292.［46］??ZongH,ZhongQ,ZhaoR,etal.PhaseIIstudyofanlotinibplussintlimabassecond-linetreatmentforpatientswithadvancedbiliarytractcancers［J］.2021,39(suppl3):307-307.［47］??ArkenauHT,Martin-LiberalJ,CalvoE,etal.RamucirumabPlusPembrolizumabinPatientswithPreviouslyTreatedAdvancedorMetastaticBiliaryTractCancer:Nonrandomized,Open-Label,PhaseITrial(JVDF)［J］.Oncologist,2018,23(12):1407-e1136.［48］??CousinS,BelleraCA,GueganJP,etal.Regomune:AphaseIIstudyofregorafenibplusavelumabinsolidtumors-Resultsofthebiliarytractcancer(BTC)cohort［J］.JClinOncol,2021,39(suppl15):4019.［49］??WangD,YangX,LongJ,etal.Theefficacyandsafetyofapatinibpluscamrelizumabinpatientswithpreviouslytreatedadvancedbiliarytractcancer:Aprospectiveclinicalstudy［J］.FrontOncol,2021,11:646979.［50］??RaoJH,WuC,ZhangH,etal.Efficacyandbiomarkeranalysisofneoadjuvantcarrizumabplusapatinibinpatientswithlocaladvancedbiliarytractcancers.［J］.JClinOncol,2021,39(suppl15):e16126.［51］??HackSP,VerretW,MullaS,etal.IMbrave151:arandomizedphaseIItrialofatezolizumabcombinedwithbevacizumabandchemotherapyinpatientswithadvancedbiliarytractcancer［J］.TherAdvMedOncol,2021,13:17588359211036544.［52］??AhnDH,JavleM,AhnCW,etal.Next-generationsequencingsurveyofbiliarytractcancerrevealstheassociationbetweentumorsomaticvariantsandchemotherapyresistance.［J］.Cancer,2016,122(23):3657-3666.［53］??BrownJS,SundarR,LopezJ.CombiningDNAdamagingtherapeuticswithimmunotherapy:morehaste,lessspeed［J］.BrJCancer,2018,118(3):312-324.［54］??JavleM,Bekaii-SaabT,JainA,etal.Biliarycancer:Utilityofnext-generationsequencingforclinicalmanagement［J］.Cancer,2016,122(24):3838-3847.［55］??LoeuillardE,GoresGJ,IlyasSI.MEKInhibition:ANewAllyinImmunotherapyforIntrahepaticCholangiocarcinoma［J］.CellMolGastroenterolHepatol,2021,12(3):1153-1154.［56］??YarchoanM,CopeL,RuggieriAN,etal.MulticenterrandomizedphaseIItrialofatezolizumabwithorwithoutcobimetinibinbiliarytractcancers［J］.JClinInvest,2021,131(24):e152670.［57］??PellatA,VaqueroJ,FouassierL.RoleofErbB/HERfamilyofreceptortyrosinekinasesincholangiocytebiology［J］.Hepatology,2018,67(2):762-773.［58］??KiguchiK,CarbajalS,ChanK,etal.ConstitutiveexpressionofErbB-2ingallbladderepitheliumresultsindevelopmentofadenocarcinoma［J］.CancerRes,2001,61(19):6971-6976.［59］??GaldyS,LamarcaA,McNamaraMG,etal.HER2/HER3pathwayinbiliarytractmalignancies;systematicreviewandmeta-analysis:apotentialtherapeutictarget?［J］.CancerMetastasisRev,2017,36(1):141-157.［60］??Hu-LieskovanS,MokS,HometMorenoB,etal.ImprovedantitumoractivityofimmunotherapywithBRAFandMEKinhibitorsinBRAF(V600E)melanoma［J］.SciTranslMed,2015,7(279):279ra241.［61］??RizzoA,FedericoAD,RicciAD,etal.TargetingBRAF-MutantBiliaryTractCancer:RecentAdvancesandFutureChallenges［J］.CancerControl,2020,27(1):1073274820983013.［62］??龔偉，吳向嵩，楊自逸.膽囊癌轉(zhuǎn)化治療模式探索與思考［J］.中國實用外科雜志,2022,42(2):163-166.［63］??李永盛，王許安，吳文廣，等.外泌體在膽道惡性腫瘤診治中應(yīng)用進(jìn)展［J］.中國實用外科雜志,2021,41(10):1178-1180,1185（2022-05-01收稿??2022-06-27修回）2022年09月01日598
0
2
-
何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 膽管癌分為肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌，此處闡述的是肝外膽管癌的數(shù)據(jù)。肝外膽管癌是指左右肝管、肝總管、胰腺上膽總管的原發(fā)惡性腫瘤。還可以按照位置分為肝門部膽管癌（手術(shù)難度通常非常高）和遠(yuǎn)端膽管癌。肝門膽管癌是指起源于肝總管、左右一級肝管匯合部的肝外上段膽管惡性腫瘤；遠(yuǎn)端膽管癌是指原發(fā)腫瘤起源于膽總管中下段的膽管惡性腫瘤?？傮w來說，肝外膽管癌是相對少見的惡性腫瘤，預(yù)后不好。來自美國的SEER數(shù)據(jù)庫資料，結(jié)果顯示：早期肝外膽管癌的5年生存率17%。中期肝外膽管癌的5年生存率16%。晚期肝外膽管癌的5年生存率2%。在美國，所有肝外膽管癌整體的5年生存率為10%，預(yù)后也同樣是非常的差，90%的肝外膽管癌會在診斷后5年內(nèi)死亡。一些小知識和注意事項：1、膽管從肝內(nèi)延續(xù)到肝外，最后匯入十二指腸。發(fā)生在肝內(nèi)的膽管癌稱為肝內(nèi)膽管癌，大約占10%左右，相對少見。2、肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌、膽囊癌的危險因素基本一致：年齡大、吸煙、飲酒、家族史、患有原發(fā)性硬化性膽管炎、肝硬化、膽管結(jié)石、乙肝和丙肝等疾病。3、膽管癌最常見的癥狀：皮膚和眼睛黃染（黃疸）、食欲下降、體重下降、疲乏、發(fā)熱。2022年05月06日1060
1
19
-
李永亮主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 線上診療科 膽管癌應(yīng)該如何護理？患上膽管癌，對患者來說無疑是一種折磨，這個疾病是一種惡性腫瘤，對于膽管癌，我們不僅要積極做到正確的治療，同時也要做好對膽管癌患者的護理，那么，膽管癌應(yīng)該如何護理？下面一起來了解了解。 膽管癌護理措施有以下幾點： 一、注意飲食的調(diào)節(jié) 膽管癌病人因膽汁排泄不暢影響食物的消化和吸收，特別是對脂肪性食物更難消化，病人常表現(xiàn)食少、腹脹、大便不調(diào)。選擇低脂易消化吸收并富有營養(yǎng)的食物。如新鮮水果和蔬菜，少吃或不吃高脂肪食物，禁煙酒，多飲開水。 二、密切觀察 密切觀察體溫、脈搏、呼吸、血壓的變化，防止合并癥的發(fā)生。 三、休息要注意體位 靜臥休息時應(yīng)保持舒適的臥位。一般以左側(cè)臥位、仰臥位為佳，以防膽囊部位受壓。 四、心理護理 情緒因素對疾病的發(fā)展和治療效果及預(yù)后都有著重要關(guān)系。樹立戰(zhàn)勝疾病的信心，醫(yī)護人員應(yīng)鼓勵病人保持愉快的心情，充分發(fā)揮機體的潛在能力，使患者能夠積極配合治療，提高治療效果。2021年10月14日2127
0
0
-
2021年08月19日2389
1
10
-
2021年07月27日
755
0
1
-
2021年07月21日1558
0
0
膽管癌相關(guān)科普號
黃亮醫(yī)生的科普號
黃亮 主任醫(yī)師
海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院
肝膽外科
4423粉絲1.6萬閱讀
施寶民醫(yī)生的科普號
施寶民 主任醫(yī)師
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院
普外科
1057粉絲26.1萬閱讀
李照醫(yī)生的科普號
李照 主任醫(yī)師
北京大學(xué)人民醫(yī)院
肝膽外科
6815粉絲52.5萬閱讀