膽管炎

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）以前稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC），是一種以肝內(nèi)小膽管損傷和膽汁淤積為特點(diǎn)的自身免疫性肝病，其病變由自身免疫異常引起，最終可能進(jìn)展為肝硬化和肝衰竭，該病具有遺傳傾向。本文主要的參考文獻(xiàn)為中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)《2021原發(fā)性膽汁性膽管炎診療規(guī)范》。疾病發(fā)現(xiàn)史疾病發(fā)現(xiàn)史：該病最早于1851年由英國(guó)醫(yī)生Addison和Gull提出，后命名為原發(fā)性膽汁性肝硬化。1950年加拿大學(xué)者Ahren進(jìn)一步描述了該病的特點(diǎn)。PBC患者血清抗線粒體抗體于20世紀(jì)50-60年代被發(fā)現(xiàn)，這是診斷PBC的一個(gè)標(biāo)志性抗體。1987年美國(guó)醫(yī)生Gershwin發(fā)現(xiàn)了位于線粒體中的PBC靶抗原群，其中最重要的一個(gè)靶抗原是丙酮酸脫氫酶（PDC-E2），因而發(fā)現(xiàn)了敏感性和特異性更高的AMA-M2抗體。由此，很多早期的PBC患者得以確診，部分患者甚至無(wú)癥狀，在這種情況下再用以前的原發(fā)性膽汁性肝硬化命名顯然不合適，而且肝硬化這個(gè)命名也給患者增加了很多負(fù)擔(dān)。2015年經(jīng)國(guó)際命名組織同意，更名為原發(fā)性膽汁性膽管炎（英文縮寫仍為PBC）沿用至今。PBC的臨床表現(xiàn)：PBC以女性高發(fā)，男女之比為1：9，發(fā)病高峰年齡為40-70歲。臨床上分為4期。01臨床前期??無(wú)相關(guān)癥狀，主要表現(xiàn)為特異性抗體AMA-M2陽(yáng)性，多在體檢中或確診病人的親屬中發(fā)現(xiàn)。此期患者中的大部分逐漸進(jìn)展，少部分可保持長(zhǎng)期靜止。無(wú)癥狀期：主要表現(xiàn)為特異性抗體陽(yáng)性，伴組織學(xué)異?；蛏锘瘜W(xué)異常，無(wú)相關(guān)癥狀。02無(wú)癥狀期??主要表現(xiàn)為特異性抗體陽(yáng)性，伴組織學(xué)異常或生物化學(xué)異常，無(wú)相關(guān)癥狀。03癥狀期??具有之前兩期的血清學(xué)和組織學(xué)表現(xiàn)，且出現(xiàn)臨床癥狀，以乏力為主，可伴有膽汁淤積（如厭食、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等）以及門靜脈高壓（如嘔血、黑便、腹水等）相關(guān)表現(xiàn)，也可合并口干、眼干及其他自身免疫性疾?。ㄈ绺稍锞C合征和橋本甲狀腺炎等），部分患者表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松，由膽管損傷導(dǎo)致的脂溶性維生素吸收不良造成。若治療不及時(shí)，可進(jìn)一步進(jìn)展為肝硬化。04終末期??患者發(fā)生肝衰竭，可表現(xiàn)為消化道出血或肝性腦病等。PBC的診斷PBC的診斷符合下列三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)即可診斷為PBC：（1）堿性磷酸酶（ALP）或r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（r-GT）升高等反映膽汁淤積的血清生物化學(xué)證據(jù)，且影像學(xué)檢查除外肝內(nèi)外膽管梗阻（如腫瘤或結(jié)石等）；（2）血清AMA（特別是AMA-M2）陽(yáng)性，或抗sp100、抗sp210陽(yáng)性；（3）組織學(xué)表現(xiàn)：非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管損傷的組織學(xué)特征。典型病例不需要肝活檢來(lái)確診。然而，當(dāng)臨床表現(xiàn)不典型或AMA陰性（占所有患者的5%）時(shí)，肝臟活檢可能有助于確診或排除診斷。對(duì)于懷疑PBC與AIH（自身免疫性肝炎，另一種自身免疫性肝?。┲丿B時(shí)，也需要完善肝活檢來(lái)確診。此外，PBC患者的血清IgM水平較高，是診斷的輔助證據(jù)之一。PBC的治療01熊去氧膽酸（UDCA）：???1985年由美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的首個(gè)治療PBC的藥物。其主要作用機(jī)制為促進(jìn)膽汁分泌（利膽）、抑制疏水性膽酸的細(xì)胞毒（保肝）和免疫調(diào)節(jié)等作用。推薦劑量為13-15mg/kg/d，常用劑量為250mg，每天3次口服。二線治療：????在接受了UDCA治療的患者中，1/3的患者對(duì)UDCA治療無(wú)應(yīng)答，這些患者的臨床預(yù)后更差。目前世界上關(guān)于PBC治療應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)較多，具有代表性的標(biāo)準(zhǔn)是巴黎II標(biāo)準(zhǔn)：治療12個(gè)月后ALP＜1.5×ULN，AST＜1.5×ULN，和膽紅素＜1mg／dL（17.1umol/L），ULN為參考值上限，不同醫(yī)院的參考值不同。無(wú)應(yīng)答的患者可考慮應(yīng)用貝特類藥物，如非諾貝特（一種治療高甘油三酯血癥的藥物）。此外，2016年美國(guó)FDA批準(zhǔn)奧貝膽酸（OCA）可用于PBC的二線治療，OCA可通過(guò)調(diào)節(jié)FXR抑制膽汁酸的合成，促進(jìn)其轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌而改善生化指標(biāo)和炎癥指標(biāo)，但瘙癢是OCA最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。PBC的治療03瘙癢治療：????瘙癢是PBC最突出的癥狀之一，針對(duì)瘙癢的主要藥物是考來(lái)烯胺和利福平?？紒?lái)烯胺（消膽胺）抑制膽汁酸在腸道的重吸收，推薦劑量為4-16g/d，與UDCA等藥物服用時(shí)的時(shí)間間隔需至少4小時(shí)。利福平對(duì)瘙癢也有效，但需要注意肝毒性。04肝移植：??對(duì)于部分終末期病人可以考慮做肝移植?；颊呓逃???上述藥物需要在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用，原則上是長(zhǎng)期用藥，定期復(fù)查，如果應(yīng)答不理想，需要及時(shí)換藥，并注意所用藥物的不良反應(yīng)。

膽囊結(jié)石特別是一些小的結(jié)石可通過(guò)膽囊管掉入膽總管引起癥狀，不能只是考慮為膽囊發(fā)炎。舉1例。男，58歲，反復(fù)右上腹疼痛5年，B超曾檢查有膽囊結(jié)石。有高血壓病史15年，糖尿病史10年。每次疼痛發(fā)作，去某醫(yī)院均診斷為膽囊炎給予消炎治療并同時(shí)用止痛藥止痛。本次疼痛發(fā)作一周，我們建議其住院手術(shù)治療，CT和磁共振檢查見膽囊結(jié)石，膽管下端充滿結(jié)石（圖1），病人住院后即刻出現(xiàn)畏寒、高熱，體溫達(dá)39.5℃，皮膚鞏膜開始發(fā)黃，尿色深，上腹疼痛劇烈，予地佐辛止痛無(wú)效（病人說(shuō)每次那家醫(yī)院的白色止痛藥效果好）。病人止痛已不是主要的問(wèn)題，主要是膽管結(jié)石引起了膽管炎，膽管炎對(duì)生命有危險(xiǎn)。我們很快給病人進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)，由于膽囊反復(fù)發(fā)作炎癥，特別是膽囊管處結(jié)石引起的炎癥導(dǎo)致膽囊和膽管致密粘連，纖維化，給手術(shù)帶來(lái)了極大的困難和風(fēng)險(xiǎn)，組織結(jié)構(gòu)不清，粘連分離困難。我們經(jīng)過(guò)細(xì)心艱難的分離，厘清了結(jié)構(gòu)，切開膽管，其內(nèi)白色膿液涌出，診斷為急性梗阻性化膿性膽管炎，將膽管內(nèi)的結(jié)石膽道鏡下取盡，切除膽囊，耗時(shí)3個(gè)半小時(shí)，腹腔鏡下完成手術(shù)。由于是微創(chuàng)手術(shù)，病人術(shù)后恢復(fù)快，順利康復(fù)出院。膽囊結(jié)石可引起繼發(fā)膽管結(jié)石，該病人膽管下端已充滿結(jié)石，說(shuō)明既往發(fā)作的膽囊炎不僅僅是膽囊炎，可能合并有膽管炎，雖然消炎止痛暫時(shí)緩解癥狀，但存在發(fā)生嚴(yán)重化膿性膽管炎，感染性休克的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)引起警惕。

膽道閉鎖（biliaryatresia，BA）是常見于嬰兒期的嚴(yán)重膽道纖維閉塞性疾病，若不及時(shí)治療，膽汁性肝硬化逐漸加重，最終可導(dǎo)致肝衰竭。肝門-空腸吻合術(shù)（Kasai手術(shù)）為該疾病的一線治療方法，目的是恢復(fù)膽汁流動(dòng)和緩解梗阻。膽管炎是Kasai手術(shù)后最常見的并發(fā)癥，雖然手術(shù)方式及術(shù)后用藥方案經(jīng)過(guò)多次改良，但其發(fā)生率仍在30%~90%之間。膽管炎多在術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生，是影響預(yù)后的重要因素。膽管炎反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量和自體肝生存率。Kasai術(shù)后膽管炎的病因復(fù)雜，可能與以下因素有關(guān)：膽汁排出不暢、腸內(nèi)容物反流、腸道菌群移位、膽汁湖形成以及自身免疫應(yīng)答異常等。首先，肝門部小膽管開放不足、肝內(nèi)囊性病變等各種原因造成的膽汁排出不暢與膽管炎的發(fā)生有密切關(guān)系。其次，術(shù)后無(wú)菌的膽道直接暴露于腸道系統(tǒng)，有研究證實(shí)患兒血清細(xì)菌譜與腸管細(xì)菌類似，故其發(fā)病環(huán)節(jié)離不開腸管微生物群的作用。另外，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和不規(guī)范用藥也是導(dǎo)致膽管炎發(fā)生的影響因素。膽管炎的發(fā)作時(shí)間、次數(shù)和程度可直接影響患兒預(yù)后，因此臨床上將其分為以下幾類：1．早發(fā)與晚發(fā)膽管炎早發(fā)膽管炎多見于術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，晚發(fā)膽管炎多見于術(shù)后1個(gè)月以上。早發(fā)膽管炎會(huì)發(fā)生局部肝臟炎癥組織增生、纖維化及瘢痕形成，進(jìn)一步阻塞肝門部小膽管，影響膽汁排泄，治療難度大。部分大年齡患兒晚發(fā)膽管炎容易控制，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)較快。術(shù)后早發(fā)膽管炎較晚發(fā)膽管炎對(duì)兒童期（1~2歲）自體肝生存影響更大。2．偶發(fā)與頻發(fā)膽管炎偶發(fā)膽管炎為半年內(nèi)膽管炎發(fā)作次數(shù)<3次，頻發(fā)膽管炎為半年內(nèi)發(fā)作次數(shù)≥3次。頻發(fā)膽管炎應(yīng)懷疑與肝門部膽汁湖形成或發(fā)生肝內(nèi)囊腫有關(guān)，行腹部超聲檢查可證實(shí)。頻發(fā)膽管炎與早發(fā)膽管炎發(fā)作有關(guān)，容易加重肝臟損傷、加速肝臟纖維化，影響預(yù)后。3．單純性與難治性膽管炎單純性膽管炎為使用抗生素治療3d可控制和（或）治療持續(xù)時(shí)間<4周，難治性膽管炎為使用抗生素治療3d無(wú)好轉(zhuǎn)和（或）治療持續(xù)時(shí)間≥4周。難治性膽管炎常發(fā)生于Kasai手術(shù)后半年內(nèi)，對(duì)常規(guī)治療沒(méi)有反應(yīng)，可能由其他不常見的致病菌引起，或與肝內(nèi)多發(fā)膽汁湖形成有關(guān)。難治性膽管炎通常也表現(xiàn)為早發(fā)膽管炎和頻發(fā)膽管炎。對(duì)膽管炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)提出疑似膽管炎和確診膽管炎的概念。用于診斷的6項(xiàng)指標(biāo)分為全身炎癥反應(yīng)、膽汁淤積或肝功能異常兩類，涉及臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查。其他有助于診斷膽管炎的因素包括腹部不適（嘔吐、腹瀉、進(jìn)食差、易激惹）等。臨床上有些患兒存在疑似膽管炎發(fā)病可能，應(yīng)注意觀察患兒情況，結(jié)合臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果綜合判斷，避免延誤治療。1.實(shí)驗(yàn)室檢查懷疑發(fā)生膽管炎，建議進(jìn)行炎癥指標(biāo)、肝功能檢查及血培養(yǎng)；血培養(yǎng)陽(yáng)性率較低，但對(duì)膽管炎的診斷和治療均有指導(dǎo)意義。2.影像學(xué)檢查膽管炎發(fā)生時(shí)，B型超聲檢查無(wú)明顯特異征象，有時(shí)可見肝內(nèi)膽管擴(kuò)張形成膽汁湖。CT和磁共振成像可以確定肝內(nèi)囊腫的存在，清楚顯示其數(shù)量、形態(tài)和大??；反復(fù)發(fā)生膽管炎時(shí)，推薦做此檢查來(lái)了解病因，以便進(jìn)一步處理。膽管炎的預(yù)防Kasai術(shù)后膽管炎的預(yù)防應(yīng)著重于控制感染、促進(jìn)膽汁排泄和增強(qiáng)免疫力，從而改善患兒的生存質(zhì)量。預(yù)防膽管炎主要在于術(shù)后抗生素的使用，其他術(shù)后用藥（激素、保肝利膽藥、益生菌及中藥）對(duì)膽管炎的預(yù)防也可有一定輔助作用?？股匦g(shù)后使用第三代頭孢類抗生素靜脈滴注，再交替口服兩種抗生素用于預(yù)防膽管炎的發(fā)生。目前認(rèn)為，術(shù)后預(yù)防性使用抗生素可以預(yù)防膽管炎發(fā)生，但抗生素的使用時(shí)間和種類存在爭(zhēng)議。據(jù)調(diào)查，大多數(shù)中心先靜脈滴注第三代頭孢菌素，持續(xù)時(shí)間為1~2周，然后口服第三代頭孢菌素類藥物1~3個(gè)月或6~9個(gè)月。靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦鈉是膽管炎預(yù)防性治療的經(jīng)驗(yàn)性首選用藥。有研究認(rèn)為，短期（7d）預(yù)防性靜脈注射抗生素和長(zhǎng)期（14d）使用相比，6個(gè)月內(nèi)的膽管炎發(fā)病率相似，但短期組的早發(fā)膽管炎和膽管炎發(fā)生頻次明顯多于長(zhǎng)期組?？诜A(yù)防方案常用第三代頭孢菌素類藥物。由于大多數(shù)膽管炎發(fā)生在Kasai術(shù)后6個(gè)月內(nèi)，因此多采用持續(xù)時(shí)間為6個(gè)月左右的預(yù)防性治療。部分中心根據(jù)膽管炎的發(fā)生情況對(duì)抗生素的類型和持續(xù)時(shí)間采用個(gè)性化方案。制定長(zhǎng)期口服預(yù)防方案時(shí)，建議交替使用兩種藥物來(lái)延緩耐藥性的出現(xiàn)。因此，術(shù)后預(yù)防性靜脈滴注頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉1~2周，停輸液后改為每2周交替口服頭孢菌素和磺胺類藥物（建議≥2個(gè)月的嬰兒應(yīng)用）。其他術(shù)后用藥術(shù)后短期內(nèi)激素的應(yīng)用可以改善毛細(xì)膽管水腫，具有抗炎作用，被多數(shù)中心所采用。各中心使用的劑量和方法并不相同，短期療效并無(wú)顯著差異，也未能證明其與膽管炎風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。利膽藥熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）安全性較高，可降低膽紅素水平，改善營(yíng)養(yǎng)狀況和臨床癥狀，但具體機(jī)制尚不明確。Kasai術(shù)后聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和UDCA可以加快黃疸清除，但膽管炎的發(fā)生率并無(wú)明顯差異。建議口服熊去氧膽酸，待膽紅素、膽汁酸恢復(fù)正常后逐漸減量、停藥，可以配合保肝藥物復(fù)方甘草酸苷和（或）葡醛內(nèi)酯服用。術(shù)后長(zhǎng)期抗生素的使用，容易導(dǎo)致腸道菌群紊亂，益生菌可以改善患兒腸道免疫屏障功能以及維持促炎和抗炎細(xì)胞因子之間的平衡。已經(jīng)有研究證實(shí)，術(shù)后口服鼠李糖乳桿菌可有效預(yù)防膽管炎。但也有研究指出術(shù)后使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌并不能降低膽管炎的發(fā)生。益生菌種類多樣，使用后對(duì)膽管炎的預(yù)防作用仍存在爭(zhēng)議。中藥有利于黃疸的消退，對(duì)膽管炎的治療有協(xié)同作用，加用活血化淤、軟堅(jiān)散結(jié)的中藥對(duì)抑制肝纖維化的進(jìn)展有一定作用。由于營(yíng)養(yǎng)攝入不足和消耗增加，患兒在Kasai術(shù)后短期內(nèi)都存在一定程度的營(yíng)養(yǎng)不良。具體原因包括：原發(fā)疾病導(dǎo)致食欲減退，膽汁分泌不足引發(fā)的消化障礙，肝細(xì)胞代謝異常，肝硬化導(dǎo)致的門脈高壓、腹水以及消化道出血和感染等。BA患兒營(yíng)養(yǎng)不良更易發(fā)生膽管炎，營(yíng)養(yǎng)狀況與肝功能情況相互影響，進(jìn)而影響患兒的生存情況。因此，術(shù)后患兒需使用水解蛋白為主的高蛋白飲食并補(bǔ)充中鏈脂肪酸和脂溶性維生素A/D/E/K。Kasai術(shù)后膽管炎的治療原則為合理、足量、足療程的抗生素治療，可以包括激素、免疫球蛋白和保肝利膽藥物等。臨床中以體溫恢復(fù)正常，黃疸癥狀緩解，糞便顏色變深，血常規(guī)、炎癥指標(biāo)和肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)，血培養(yǎng)陰性為治療好轉(zhuǎn)指標(biāo)，其中體溫恢復(fù)正常為最簡(jiǎn)單且可靠的指標(biāo)。1．抗生素治療Kasai術(shù)后膽管炎發(fā)作時(shí)應(yīng)給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，若初始抗感染治療48~72h后體溫?zé)o下降趨勢(shì)，再根據(jù)臨床用藥反應(yīng)和血培養(yǎng)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素方案。靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦鈉是臨床上治療膽管炎的經(jīng)驗(yàn)首選用藥，單獨(dú)應(yīng)用效果不佳時(shí)，改用靜脈滴注碳青霉烯類抗生素治療。對(duì)于難治性膽管炎，建議應(yīng)用碳青霉烯類抗生素，一般需要治療2~4周的時(shí)間；根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整用藥，直至病情得以控制。頻發(fā)膽管炎需警惕腸球菌感染，予萬(wàn)古霉素或利奈唑胺治療。若調(diào)整抗生素后仍治療無(wú)效，出現(xiàn)高熱且血培養(yǎng)陰性者，要警惕真菌感染的可能，酌情考慮聯(lián)合抗真菌藥物治療。值得注意的是，部分中心或可根據(jù)膽管炎病情的輕重，使用不同種類的抗生素進(jìn)行分級(jí)治療。總之，膽管炎發(fā)作應(yīng)立即對(duì)癥處理，進(jìn)行抗感染治療，根據(jù)治療效果及血培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗生素種類；難治性膽管炎及頻發(fā)膽管炎建議應(yīng)用個(gè)體化治療方案。2．激素治療膽管炎必須以足量的抗感染治療為主，激素僅作為輔助治療。對(duì)持續(xù)高熱、黃疸加重明顯的患兒，建議進(jìn)行適當(dāng)?shù)募に刂委煛＜に刂委煂?duì)于膽管炎的控制具有一定的積極作用，方案可采用靜脈滴注甲基強(qiáng)的松龍4mg·kg-1·d-1，3d后逐步減量；或使用甲基強(qiáng)的松龍10、8、6、5、4、3、2mg·kg-1·d-1，共7d。持續(xù)高熱、黃疸加重明顯的膽管炎患兒可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)募に刂委煛?．其他藥物治療小部分難治性膽管炎無(wú)法通過(guò)常規(guī)治療控制感染，還需要其他安全有效的治療方法。靜脈注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）是一種用于治療自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病和術(shù)后嚴(yán)重感染的療法。根據(jù)患兒免疫力狀況和生化檢查結(jié)果，適當(dāng)應(yīng)用可能對(duì)急性發(fā)作的難治性膽管炎有效。保肝利膽藥物、益生菌及中藥可以作為膽管炎的輔助用藥，調(diào)節(jié)膽汁引流、促進(jìn)黃疸消退和維持腸道菌群平衡。4．外科干預(yù)經(jīng)皮肝穿刺引流術(shù)主要應(yīng)用于肝內(nèi)膽汁湖形成且反復(fù)發(fā)作、保守治療無(wú)效的膽管炎患兒，術(shù)后可以改善膽汁流量、縮小膽汁湖體積以及降低膽管炎發(fā)生率。再次Kasai手術(shù)可以治療首次手術(shù)后反復(fù)發(fā)生的膽管炎，而且對(duì)延長(zhǎng)患兒自體肝生存率、推遲肝移植時(shí)間具有積極的作用。另外，再次Kasai手術(shù)的應(yīng)用較少，首次手術(shù)后患兒的退黃情況和再次手術(shù)的時(shí)機(jī)選擇均會(huì)影響手術(shù)效果。若膽管炎反復(fù)發(fā)作經(jīng)上述治療無(wú)效且難以控制，并影響到生長(zhǎng)發(fā)育的患兒，經(jīng)評(píng)估后行肝移植治療。由膽汁湖形成引起的膽管炎在保守治療無(wú)效時(shí)可行經(jīng)皮肝穿刺引流術(shù)；反復(fù)發(fā)生膽管炎的患兒可根據(jù)自身情況考慮再次Kasai手術(shù)；膽管炎反復(fù)發(fā)作且難以控制的患兒，經(jīng)評(píng)估后行肝移植治療。膽管炎若未得到及時(shí)有效的診治，將會(huì)縮短患兒的自體肝生存時(shí)間，增加肝移植的風(fēng)險(xiǎn)。目前，膽管炎是可控可治的，膽管炎經(jīng)積極治療可以有效控制感染，延長(zhǎng)患兒的自體肝生存時(shí)間。因此，要提高對(duì)膽管炎的認(rèn)識(shí)，注意早發(fā)現(xiàn)并規(guī)范治療，反復(fù)發(fā)作時(shí)考慮個(gè)體化治療，以期改善預(yù)后。疑似發(fā)生膽管炎時(shí)，應(yīng)盡快完善相關(guān)檢查，為患兒治療爭(zhēng)取時(shí)間?；純浩鹗及l(fā)熱經(jīng)對(duì)癥處理后未見好轉(zhuǎn)，提示膽管炎發(fā)作的可能，應(yīng)盡快進(jìn)入膽管炎治療程序。膽管炎治療好轉(zhuǎn)后，需增加隨訪頻次，警惕出現(xiàn)病情的反復(fù)。隨訪時(shí)間可以安排為膽管炎發(fā)生后半年內(nèi)每個(gè)月1次，復(fù)查炎癥指標(biāo)、肝功能檢查、出/凝血指標(biāo)、超聲檢查等。

一般來(lái)說(shuō)大家對(duì)冠心病，高血壓等等耳熟能詳，膽管炎就比較陌生，重癥膽管炎就更鮮為人知。重癥膽管炎其實(shí)非常危險(xiǎn)，不能按部就班地診斷和治療，而是要爭(zhēng)分奪秒地?fù)尵?！因?yàn)橹匕Y膽管炎的死亡率非常高，處理不當(dāng)或者延誤時(shí)機(jī)將會(huì)導(dǎo)致直接的死亡。重癥膽管炎顧名思義就是在膽管梗阻的基礎(chǔ)上出現(xiàn)了嚴(yán)重的細(xì)菌感染，病人最明顯的臨床癥狀就是寒戰(zhàn)高熱，腹痛，黃疸，休克低血壓，甚至是神志不清，昏迷等等，可謂來(lái)勢(shì)洶洶。作為一般人，沒(méi)有學(xué)醫(yī)，沒(méi)有臨床經(jīng)驗(yàn)，如何高度警惕身邊的親戚朋友是不是患有重癥膽管炎呢？首先，大多數(shù)病人都有膽道疾病病史，如（1）膽道系統(tǒng)結(jié)石病，例如膽囊結(jié)石，膽總管結(jié)石，原發(fā)性膽總管結(jié)石，肝內(nèi)膽管結(jié)石病，這些膽道系統(tǒng)結(jié)石病反反復(fù)復(fù)發(fā)作。（2）膽道的良性疾病如膽總管擴(kuò)張術(shù)，膽腸吻合術(shù)后，（3）膽道惡性腫瘤術(shù)后如膽管癌，這些手術(shù)都要做膽腸吻合術(shù)或者放置膽管支架。這些病人都存在患有膽管梗阻導(dǎo)致的重癥膽管炎的風(fēng)險(xiǎn)，平時(shí)這些病人有病都要抓緊時(shí)間去就醫(yī)，如果沒(méi)有病的發(fā)作，也要定期去醫(yī)院復(fù)查。所以對(duì)這些病人格外格外小心。建議這些病人不要輕易離開醫(yī)療條件好的大城市或者區(qū)域性醫(yī)療中心，以防不測(cè)。不建議去外地或者國(guó)外旅游，勞累后抵抗力必然低下，容易出現(xiàn)膽道感染。如果病人還合并糖尿病，那么更容易患有重癥膽管炎，時(shí)時(shí)刻刻需要防備。其次，要對(duì)這些病人仔細(xì)觀察，早點(diǎn)發(fā)現(xiàn)重癥膽管炎的蛛絲馬跡。（1）如病人有沒(méi)有腹痛，有沒(méi)有腹脹，有沒(méi)有不思食欲，如果有，一定要小心。（2）如果這些病人出現(xiàn)了膽道梗阻，除了有腹痛腹脹以外，尿黃，尿色發(fā)深一定要小心，尿色發(fā)深是膽道梗阻較早的信號(hào)，普通人經(jīng)常任務(wù)尿色加深是所謂的“上火了”而沒(méi)有引起注意，等到皮膚鞏膜黃染的時(shí)候，那就晚了。如果飲水少引起的尿色深，增加飲水后尿色變清了就沒(méi)問(wèn)題，如果是黃疸，飲水再多也不變清。（3）還有就是特別要小心對(duì)發(fā)熱的誤判，病人往往有不明原因的發(fā)熱，經(jīng)常是被認(rèn)為空調(diào)吹的，受涼了感冒了，結(jié)果體溫持續(xù)升高，最后不能收拾。。。。。。如果是受涼了感冒了，一般來(lái)說(shuō)就會(huì)有上呼吸道感染的癥狀，如鼻塞，流涕，咽痛等等。如果沒(méi)有上呼吸道感染的癥狀，膽道疾病病人要格外警惕膽管炎的發(fā)生。所以家里必備體溫計(jì)。（4）注意病人的精神狀態(tài)，如果病人出現(xiàn)精神不好，要格外注意，如虛弱，淡漠，言語(yǔ)模糊不清等等。一定有問(wèn)題，迅速去醫(yī)院！（5）經(jīng)常數(shù)一數(shù)病人的脈搏，脈搏很快，每分鐘90次以上，高度可疑有問(wèn)題，100次以上，肯定有問(wèn)題，趕緊去醫(yī)院?。?）血壓計(jì)也是必須常備的，一旦血壓下降，說(shuō)明已經(jīng)很晚很晚，去醫(yī)院都?jí)騿?，千萬(wàn)不能到這一步。（6）尿量少說(shuō)明病人循環(huán)不好，如果平均每小時(shí)低于35ml,一定要趕快去醫(yī)院。最后，一旦懷疑膽管炎發(fā)作，捕捉到以上的蛛絲馬跡，就不要在家里對(duì)付，不要指望吃點(diǎn)消炎藥，止痛藥等等，火速去醫(yī)院。選擇急診室而不要去平診排隊(duì)掛號(hào)等待。一般來(lái)說(shuō)，著名的三甲醫(yī)院24小時(shí)開放。選擇科室要準(zhǔn)確，以免浪費(fèi)時(shí)間，普通外科或者肝膽外科，消化科都有處理重癥膽管炎的經(jīng)驗(yàn)。

急性膽管炎，顧名思義就是膽管的炎癥，通常是先有膽管的梗阻，而在梗阻的基礎(chǔ)上繼發(fā)細(xì)菌感染出現(xiàn)。病人有哪些癥狀呢？ 首先出現(xiàn)的可能是劇烈腹痛，往往由結(jié)石引起。疼痛的誘因可能是進(jìn)食油膩食物，如大魚大肉，或者正常飲食或者涼的食物后發(fā)作上腹部正中劇烈疼痛（如果疼痛最受不了的時(shí)候即滿分是10分的話，往往患者自己評(píng)分在7分以上），這種疼痛主要是脹痛，有的病人形容是悶脹感，還有的病人形容是絞痛。一些病人無(wú)法形容疼痛的性質(zhì)。這種疼痛往往持續(xù)30分鐘以上。等待結(jié)石排到十二指腸里或者漂浮起來(lái)，腹痛才會(huì)消失。疼痛同時(shí)伴有后背疼痛，很多病人形容是對(duì)穿疼痛，或者是前心貼后背的疼痛。病人同時(shí)伴有惡心嘔吐。 疼痛后病人會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱，發(fā)熱前病人有寒戰(zhàn)，全身發(fā)冷或者發(fā)抖，之后就會(huì)有發(fā)熱，往往在38°以上。有的病人高達(dá)40~41°。發(fā)熱也可以發(fā)生在腹痛之前，發(fā)熱也可以是唯一的癥狀，而沒(méi)有腹痛, 這種情況往往見于腫瘤病變引起的。 黃疸首先表現(xiàn)為尿黃，有的患者形容是橘子汁，濃茶水一樣。然后是大便顏色變淺，為陶土樣的大便，甚至是白色。 遇到以上情況之一應(yīng)該到醫(yī)院就診，千千萬(wàn)萬(wàn)不能延誤。

急性膽管炎是危重的急腹癥，當(dāng)妊娠合并急性膽管炎時(shí)更棘手，既要考慮孕婦的安全也要考慮胎兒的安全。當(dāng)妊娠合并急性膽管炎時(shí)，目前的指南還是建議及早取出膽總管結(jié)石及手術(shù)切除膽囊，分次手術(shù)的ERCP內(nèi)鏡取石及腹腔鏡膽囊切除術(shù)是常用的治療方法，我們的初步經(jīng)驗(yàn)表明，同期腹腔鏡膽囊切除及經(jīng)膽囊管取石術(shù)也是安全有效的治療方式，可以同時(shí)解決膽總管結(jié)石取出和膽囊切除，較上述分次手術(shù)既減少了患者痛苦，也減少了胎兒接受X線的潛在危害。

老郭現(xiàn)年61歲，長(zhǎng)期有皮膚瘙癢的癥狀，曾多次到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院皮膚科就診，中藥、西藥都用了，口服藥、外用涂擦的藥物也試過(guò)了，效果都不明顯，慢慢地他也就心灰意冷了，也聽之任之了。 年初他突然出現(xiàn)吐血和拉黑便，住到了當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，經(jīng)過(guò)胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血，再一檢查發(fā)現(xiàn)他居然患有肝硬化?？墒墙?jīng)過(guò)化驗(yàn)他沒(méi)有感染乙肝、丙肝，也沒(méi)有感染寄生蟲。 這肝硬化到底是怎么來(lái)的？ 難道是因?yàn)楹染埔鸬?？雖說(shuō)老郭平常是有喝酒，但也只是在閑暇之余偶爾小酌幾杯，也談不上喝到“拎壺沖”，這樣的飲酒量似乎又解釋不了他的肝硬化。 那肝硬化到底是怎么來(lái)的？ 為了進(jìn)一步搞清楚原因，老郭通過(guò)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院與我院搭建的“珠江聯(lián)盟”綠色通道轉(zhuǎn)診到我科進(jìn)一步治療。 一般出現(xiàn)肝炎的時(shí)候，轉(zhuǎn)氨酶升高比較多見，但是在檢查過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)老郭肝功能中的轉(zhuǎn)氨酶只是輕微升高，但是γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶都有顯著的升高。 事出反常必有妖，難道是它？ 再進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)老郭的自身免疫性抗體譜中的抗核抗體和抗gp210抗體呈強(qiáng)陽(yáng)性。這時(shí)候，我們就更懷疑是它——自身免疫性肝病。而且很有可能，長(zhǎng)期困擾老郭的皮膚瘙癢可能也與此有關(guān)。 為了最終確診，老郭還要取一點(diǎn)肝臟組織去做病理檢查。但他的血小板因?yàn)楦斡不瘜?dǎo)致脾功能亢進(jìn)的原因出現(xiàn)了明顯的下降，只有正常人的1/3左右。如果采用常規(guī)的超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢術(shù)，則出血風(fēng)險(xiǎn)較大。因此，我們采用了出血風(fēng)險(xiǎn)更小的方法——經(jīng)頸靜脈肝穿刺活檢術(shù)，該技術(shù)的難度雖然比前者大，但是我們的操作醫(yī)生對(duì)該技術(shù)掌握嫻熟，老郭在短暫的時(shí)間里便安全的完成了該項(xiàng)檢查。經(jīng)過(guò)病理專家仔細(xì)閱片后考慮符合“原發(fā)性膽汁性膽管炎”，最終結(jié)合老郭的整體情況，我們給他下了“原發(fā)性膽汁性膽管炎”的診斷。給予熊去氧膽酸治療后，長(zhǎng)期折磨老郭的瘙癢終于緩解了。 什么是原發(fā)性膽汁性膽管炎？ 原發(fā)性膽汁性膽管炎是自身免疫性肝病的一種類型，多見于中老年女性。它表現(xiàn)為進(jìn)行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎，最終可發(fā)展成肝硬化。 通俗的講原發(fā)性膽汁性膽管炎是一種會(huì)損害肝臟中膽管的疾病。膽管起著將肝臟分泌的膽汁輸送出去的作用，如果膽管受到破壞，膽汁會(huì)滯留在肝臟內(nèi)，引起肝臟發(fā)炎，甚至還會(huì)形成疤痕，如果繼續(xù)發(fā)展下去，疤痕組織取代了健康的肝臟組織，肝臟的就無(wú)法正常工作了。 為什么會(huì)得原發(fā)性膽汁性膽管炎？ 目前病因還不十分清楚，可能與異常的自身免疫反應(yīng)有關(guān)。免疫系統(tǒng)是機(jī)體的護(hù)衛(wèi)隊(duì)，幫助機(jī)體抵抗和清除外來(lái)物。當(dāng)免疫系統(tǒng)紊亂或肝臟組織成分出現(xiàn)異常時(shí)，免疫系統(tǒng)便誤將自身肝臟組織當(dāng)成了外來(lái)物，出現(xiàn)“自己人打自己人”的情況，進(jìn)而對(duì)肝臟產(chǎn)生損傷。 原發(fā)性膽汁性膽管炎的癥狀有哪些？ 原發(fā)性膽汁性膽管炎的發(fā)病通常是一個(gè)緩慢、漸進(jìn)的過(guò)程，而且肝臟是一個(gè)“沉默”的器官，它會(huì)“堅(jiān)忍”地在一段時(shí)間維持著正常功能，這時(shí)候病人可能沒(méi)有任何感覺(jué)；但是通常病人會(huì)在數(shù)年內(nèi)出現(xiàn)癥狀，病人可能會(huì)感到疲憊或皮膚發(fā)癢，隨著疾病的進(jìn)展可能會(huì)出現(xiàn)皮膚和眼睛發(fā)黃（黃疸）、腳腫、肚子脹甚至出現(xiàn)嘔血；這時(shí)候可能已經(jīng)發(fā)展到肝硬化了。像老郭就是出現(xiàn)了肝硬化，而且并發(fā)了食管胃底靜脈曲張破裂出血而導(dǎo)致了嘔血。 原發(fā)性膽汁性膽管炎怎么治療？ 對(duì)原發(fā)性膽汁性膽管炎的治療，目前熊去氧膽酸是唯一公認(rèn)、可長(zhǎng)期應(yīng)用的一線藥物。該藥安全性較好，極少不良反應(yīng)，偶爾可見輕微腹瀉，不影響繼續(xù)用藥。老郭就是接受這個(gè)藥物治療，皮膚瘙癢的癥狀已基本消失了。 但是熊去氧膽酸存在個(gè)體差異，有少數(shù)病人對(duì)此藥效果不理想，有的病人僅能獲得“部分療效”。當(dāng)服用熊去氧膽酸效果不佳時(shí)，可在醫(yī)生指導(dǎo)下，加用其它藥物如奧貝膽酸、布地奈德、貝特類藥物治療。對(duì)終末期原發(fā)性膽汁性膽管炎患者則建議行肝移植。 原發(fā)性膽汁性膽管炎的患者該如何隨訪和篩查？ 建議每3～6個(gè)月監(jiān)測(cè)肝臟生物化學(xué)指標(biāo)；對(duì)于肝硬化以及老年男性患者，每6個(gè)月行肝臟超聲及甲胎蛋白檢查以篩查原發(fā)性肝癌；每年篩查甲狀腺功能；對(duì)于黃疸患者，如有條件可每年篩查脂溶性維生素水平；對(duì)于肝硬化患者應(yīng)行胃鏡檢查，明確有無(wú)食管胃底靜脈曲張，并根據(jù)胃鏡結(jié)果及肝功能情況，每1～3年再行胃鏡檢查。根據(jù)基線骨密度及膽汁淤積的嚴(yán)重程度，每2～4年評(píng)估骨密度。 另外，由于患者家庭親屬發(fā)生本病的風(fēng)險(xiǎn)增加，建議可以通過(guò)檢查抗線粒體抗體和肝功能項(xiàng)目堿性磷酸酶協(xié)助早期診斷患者親屬是否發(fā)病。 附： 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院消化內(nèi)科是廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)副主委單位、廣東省肝臟病學(xué)會(huì)肝硬化學(xué)會(huì)主委單位、北京亞太肝病診治技術(shù)聯(lián)盟廣東聯(lián)盟理事長(zhǎng)單位。在慢性肝病、肝硬化診療方面具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，并形成了具有特色的慢性肝病診療亞?？?，常年接收各地基層醫(yī)院轉(zhuǎn)診的各種疑難肝病患者。

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種免疫介導(dǎo)的進(jìn)行性膽汁淤積性肝病，最終可發(fā)展為肝硬化。PBC患者由于膽汁淤積，膽汁排泄不暢，故容易發(fā)生血脂異常，75% ～95%的 PBC 患者合并高膽固醇血癥。 膽固醇主要來(lái)源:(1)飲食和膽汁的腸道吸收;(2)肝臟合成;(3)極低密度脂蛋白分泌。主要清除途徑:(1)膽汁酸合成以及膽汁排泄;(2)低密度脂蛋白受體攝取 。因此，飲食控制在PBC患者減輕高膽固醇方面僅起到一部分作用，治療關(guān)鍵在于改善膽汁淤積。 1 、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA) UDCA是公認(rèn)治療 PBC 的一線藥物。2009 年的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)證實(shí) UDCA其降脂作用可能與膽汁淤積的改善有關(guān)，而非直接影響膽固醇代謝 。 2、他汀類 他汀類藥物通過(guò)抑制 3- 羥基-3 -甲基戊二酰輔酶 A 還原酶發(fā)揮作用，主要經(jīng)肝臟代謝，是一般人群強(qiáng)有力的降脂劑。但在治療PBC患者合并血脂異常方面，各臨床研究結(jié)論還不一致。據(jù)報(bào)道，1% ～3%的他汀使用者在服用過(guò)程中還會(huì)出現(xiàn)肝功能異常。但也有多項(xiàng)研究證明他汀類可安全、有效的降低 PBC 患者的血清膽固醇水平?？偟膩?lái)說(shuō)，在慢性肝病中他汀類藥物的保護(hù)作用遠(yuǎn)超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)。2018 年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)的臨床實(shí)踐建議合理使用他汀類治療肝病患者的血脂異常。Wah-Suarez等發(fā)表的關(guān)于 PBC患者降脂藥物的綜述建議使用中等劑量他汀作為一線治療。但對(duì)肝硬化失代償期的患者仍需謹(jǐn)慎。 3、貝特類 貝特類藥物最初用于治療高甘油三酯血癥。1993 年，Day 等發(fā)現(xiàn)苯扎貝特治療高脂血癥的同時(shí)改善了患者血清 ALP 水平。近年來(lái)，越來(lái)越多國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)貝特類通過(guò)抑制膽汁酸合成、攝取等多種途徑抗膽汁淤積，聯(lián)合治療可降低 UDCA 應(yīng)答不佳的 PBC 患者的生化指標(biāo)。 4、奧貝膽酸(obacholic acid，OCA) OCA 是 PBC 的二線療法，同時(shí)可逆的影響血脂水平。主要表現(xiàn)為血清 HDL、總膽固醇水平降低。但目前國(guó)內(nèi)對(duì)這個(gè)藥物還不可及，且遠(yuǎn)期療效還待觀察。