低丙球蛋白血癥

X-連鎖無丙種球蛋白血癥(X-linkedagammaglobulinemia,XLA)是原發(fā)性免疫缺陷病中最常見的類型之一，由Bruton于1952年最早報(bào)道發(fā)現(xiàn)的原發(fā)性免疫缺陷?。≒ID），又稱Bruton病。其病因是Brutons酪氨酸激酶(BTK)缺陷，導(dǎo)致外周血成熟B細(xì)胞明顯減少，產(chǎn)生低丙種球蛋白血癥，使機(jī)體的免疫力低下，容易發(fā)生反復(fù)細(xì)菌感染。目前世界范圍內(nèi)已經(jīng)報(bào)道了BTK有780多種突變類型。目前尚無XLA發(fā)病率或患病率的準(zhǔn)確估計(jì)。美國XLA患者登記處數(shù)據(jù)顯示37.9萬例活產(chǎn)嬰兒中約有1例（19萬名男性中有1例）。我國目前沒有關(guān)于XLA發(fā)病率及患病率的相關(guān)數(shù)據(jù)。XLA的病因是Btk基因突變。Btk基因位于Xq21.3-22，長度為37kb，包括19個外顯子，該基因編碼的蛋白含有5個功能區(qū)，分別為PH、TH、SH2、SH3和SH1。Btk基因突變影響B(tài)ruton酪氨酸激酶活性，使B淋巴細(xì)胞分化成熟障礙，無法由前B淋巴細(xì)胞分化為未成熟B淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致外周血成熟B淋巴細(xì)胞和組織漿細(xì)胞缺失或數(shù)量減少，繼而導(dǎo)致免疫球蛋白合成不足，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生免疫缺陷。XLA癥狀XLA患兒多于生后4～12個月開始出現(xiàn)感染癥狀。由于母體IgG可通過胎盤進(jìn)入胎兒血液循環(huán)，故患兒生后4個月內(nèi)可不出現(xiàn)任何癥狀。最突出的臨床表現(xiàn)是反復(fù)嚴(yán)重的細(xì)菌感染，感染部位主要包括呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最常見為呼吸道感染。1、呼吸道癥狀長期、反復(fù)的呼吸道感染可導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張、杵狀指等不可逆轉(zhuǎn)的器官功能損害。2、消化道病狀消化道感染常見的癥狀有腹瀉、腹痛、胃食管反流和胃腸炎。引起感染性腹瀉的病原包括藍(lán)氏賈第鞭毛蟲、沙門菌、空腸彎曲菌、隱孢子蟲等。3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀重癥感染的XLA患兒可出現(xiàn)侵襲性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染癥狀。XLA患兒接種脊髓灰質(zhì)炎疫苗后可引發(fā)疫苗相關(guān)性脊髓灰質(zhì)炎。4、其它癥狀據(jù)報(bào)道，患兒的感音神經(jīng)性聽力損失和濕疹的發(fā)生率也較高。XLA患兒還可出現(xiàn)中耳炎、慢性鼻竇炎、營養(yǎng)不良、貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少、生長激素缺乏癥及甲狀腺激素紊亂等并發(fā)癥狀?？砂l(fā)生腫瘤、自身免疫和炎癥性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮肌炎等。XLA檢查XLA常通過進(jìn)行體格檢查，免疫學(xué)檢查、基因檢測、CT、B超、X線等檢查進(jìn)行鑒別診斷。1、體格檢查除注意不同部位感染的相應(yīng)體征外，還需注意包括營養(yǎng)不良貌、生長落后、慢性缺氧體征等，此外關(guān)節(jié)體征、淋巴結(jié)及肝脾情況對診斷也有一定價(jià)值。2、免疫學(xué)檢查包括血清總Ig及各類Ig水平測定，以及B細(xì)胞數(shù)量及功能等相關(guān)測定，細(xì)胞及體液免疫功能檢查是XLA診斷的關(guān)鍵之一。3、基因檢查BTK變異體檢測有助于XLA早期診斷。全外顯子技術(shù)的快速發(fā)展和廣泛應(yīng)用，有助于BTK變異的鑒定。4、影像學(xué)檢查根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)及感染部位，選擇相應(yīng)部位的CT、X線、B超等影像學(xué)檢查，根據(jù)病情做相應(yīng)治療。鑒別：TB細(xì)胞亞群中B細(xì)胞比例在1％以上時要考慮與普通變異型免疫缺陷病、高IgM綜合征、X連鎖淋巴增殖綜合征鑒別，B細(xì)胞數(shù)低于1％的男性患者約90％是XLA，大都能通過Btk基因測定明確診斷。XLA治療XLA的治療原則是，一旦確診，應(yīng)盡早開始免疫球蛋白替代治療，并輔以一般治療。對于有明確感染時，應(yīng)積極應(yīng)用抗生素進(jìn)行抗感染治療。1、替代療法自1652年Bruton成功地使用替代免疫球蛋白療法治療了第一例患者以來，免疫球蛋白替代療法一直是XLA的主要治療方法。免疫球蛋白替代療法可控制大多數(shù)XLA患兒的感染癥狀，全身狀況可迅速改善。目前有靜脈途徑（IVIG）和皮下途徑兩種（SIG）兩種，國內(nèi)主要采用IVIG。IVIG治療XLA的總原則是：早用比晚用效果好；較大劑量比小劑量好。如果IVIG治療開始較晚，感染所致的器質(zhì)性損害將是不可逆的。2、支持治療支持持療法包括營養(yǎng)、改善生活及衛(wèi)生條件、預(yù)防感染，適當(dāng)進(jìn)行體育鍛煉，保持良好心理狀態(tài)，防治各種并發(fā)癥等。對于明確診斷XLA的患者，應(yīng)禁止口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗。3、抗感染治療對于有明確感染的XLA患者應(yīng)積極應(yīng)用抗生素，根據(jù)藥敏結(jié)果及時調(diào)整抗生素的種類及療程。但關(guān)于在XLA患者中使用預(yù)防性抗生素相關(guān)問題，目前尚未達(dá)成普遍共識。4、其它療法目前普遍認(rèn)為異基因造血干細(xì)胞移植對XLA的風(fēng)險(xiǎn)大于益處，用于糾正自體造血干細(xì)胞的基因療法仍在研究中。相關(guān)藥物：免疫球蛋白部分診療機(jī)構(gòu)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院毛華偉主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師擅長：幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、幼年皮肌炎、硬皮病、白塞病、川崎病、過敏性紫癜、系統(tǒng)性血管炎等兒童風(fēng)濕免疫性疾病;原發(fā)性免疫缺陷病(PID);自身免疫、自身炎癥性疾病;反復(fù)感染、反復(fù)發(fā)熱、周期性發(fā)熱等疾病;免疫性疾病患者疫苗接種咨詢等?！境鲈\科室】風(fēng)濕免疫科【出診時間】周一上午周二下午周三上午（出診時間變動以科室公布為準(zhǔn)）北京協(xié)和醫(yī)院宋紅梅主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師擅長：兒童疑難病的診治，包括風(fēng)濕免疫病特別是不明原因發(fā)熱和自身炎癥性疾病、腎臟病、感染性疾病以及部分遺傳性疾病?！境鲈\科室】小兒免疫科【出診時間】周二全天、周三下午、周四下午、周五下午（出診時間變動以科室公布為準(zhǔn)）復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院王曉川?主任醫(yī)師、教授擅長：小兒臨床免疫，包括各種原發(fā)性免疫缺陷病、免疫低下、過敏性疾病診治。【出診科室】小兒免疫科【出診時間】周三上午周五下午（出診時間變動以科室公布為準(zhǔn)）相關(guān)組織PID加油寶貝關(guān)愛中心PID加油寶貝關(guān)愛中心成立于2017年2月8日，由熱心公益事業(yè)的患者及家屬組成。網(wǎng)址：http://www.chinapid.org.cn微信公眾號：China_PID日常注意事項(xiàng)1、日常生活中飲食治療要重視，少食用淀粉類的食物，多補(bǔ)充各種維生素和蛋白質(zhì)，如雞蛋白瘦牛肉，魚肉，肝、豬舌，雞肉等，增加營養(yǎng)物質(zhì)，也可以食用一些含維生素A的食物，對加用麥粉類食物要十分慎重。2、患者的親屬，一定要積極地開導(dǎo)患者，讓患者保持積極向上的情緒，積極治療，才能夠達(dá)到一個比較良好的以后效果。3、XLA一種遺傳性疾病，如果家族史中有出現(xiàn)這樣的疾病，在備孕前一定要去做基因咨詢，懷孕的時候也可以去做胎兒羊水的基因檢測，另外要避免外傷感染等誘發(fā)的因素。

低蛋白血癥是臨床上常見的一種癥狀，但卻很容易被大家忽視，大部分腫瘤患者都易出現(xiàn)，尤其是癌癥患者或是發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者，這是因?yàn)楦闻K作為機(jī)體十分重要蛋白質(zhì)合成器官，一旦受到損傷，就很容易導(dǎo)致機(jī)體蛋白質(zhì)合成不足，引起低蛋白血癥。那么如何判斷自己是否出現(xiàn)了低蛋白血癥，出現(xiàn)低蛋白血癥應(yīng)該如何處理？一、什么是低白蛋白血癥？低蛋白血癥指的是血漿總蛋白質(zhì)，特別是血漿白蛋白的減少。低蛋白血癥不是一個獨(dú)立的病，是由多種原因引起的氮負(fù)平衡（攝入的蛋白質(zhì)低于機(jī)體消耗的蛋白質(zhì)）。引起低蛋白血癥的原因有：蛋白質(zhì)攝入不足各種原因引起的食欲不振、厭食，如嚴(yán)重的心、肺、肝、腎疾?。幌到y(tǒng)疾病，如胃腸道淤血，消化道梗阻，胃癌，食管癌，膽囊疾??；腦部病變等等。蛋白質(zhì)合成不足各種原因?qū)е碌母闻K損害，包括肝癌、肝炎、肝硬化、化學(xué)藥物等，使得肝臟合成白蛋白的功能降低，血漿蛋白質(zhì)合成減少。長期大量蛋白質(zhì)流失如大面積創(chuàng)傷、反復(fù)腹腔穿刺、腎臟疾病（腎病綜合癥、腎小球腎炎、惡性高血壓、糖尿病腎病等等）、潰瘍性結(jié)腸炎等。蛋白質(zhì)分解加速長期發(fā)熱、惡性腫瘤、甲亢等，會消耗大量蛋白質(zhì)，使蛋白質(zhì)分解加速，進(jìn)而導(dǎo)致低蛋白血癥。對于癌癥或合并肝轉(zhuǎn)移的患者，低蛋白血癥的情況就更常見了，因?yàn)榛颊邫C(jī)體需要消耗大量蛋白質(zhì)來合成免疫蛋白。二、低蛋白血癥的危害血漿白蛋白主要維持血漿滲透壓，防止體液向組織液內(nèi)滲透，一旦血漿白蛋白減少，就會導(dǎo)致組織液蓄積，引起腹腔積液、腹水、雙下肢水腫、浮腫等等。同時也會導(dǎo)致機(jī)體消瘦、食欲不振、記憶力減退、反應(yīng)遲鈍、貧血、乏力等一系列癥狀。如何診斷自己是否出現(xiàn)了低蛋白血癥?常見的做法是進(jìn)行抽血行肝功能檢測，包括血清總蛋白、白蛋白、球蛋白等項(xiàng)目。當(dāng)血清總蛋白、白蛋白低于正常時，則稱為低蛋白血癥。（正常血清總蛋白60-80g/L，白蛋白40-50g/L，球蛋白20-30g/L）三、出現(xiàn)低蛋白血癥，又該如何治療？首先應(yīng)該進(jìn)行進(jìn)行病因治療，去除引起低蛋白血癥的病因。如果病因無法完全治愈，也應(yīng)該對病因進(jìn)行治療和限制，最大程度上減少病因?qū)ρ宓鞍踪|(zhì)的影響。在控制病因的基礎(chǔ)上，進(jìn)行低蛋白血癥的治療。一、蛋白質(zhì)營養(yǎng)補(bǔ)充1、血清白蛋白補(bǔ)充即將血清白蛋白或者血漿直接注射進(jìn)人體，可以快速提高機(jī)體蛋白質(zhì)水平。研究發(fā)現(xiàn)，對白蛋白水平≤20g/L的患者，給予血清白蛋白的補(bǔ)充，可以有效改善低蛋白血癥，降低死亡率[1]。2、腸內(nèi)、外營養(yǎng)補(bǔ)充即通過特殊的方法（如鼻飼喂養(yǎng)或靜脈輸液等），將營養(yǎng)物質(zhì)補(bǔ)充進(jìn)人體。研究發(fā)現(xiàn)，對于重癥患者，進(jìn)行場內(nèi)、外營養(yǎng)的補(bǔ)充，可以改善預(yù)后，降低并發(fā)癥的發(fā)病率和病人的死亡率[2]。3、分離乳清蛋白分離乳清蛋白生物利用率較普通蛋白質(zhì)高[1]，應(yīng)用分離乳清蛋白，不僅可以保證攝入蛋白質(zhì)的質(zhì)也能保證攝入蛋白質(zhì)的量，使?fàn)I養(yǎng)狀況在較短時間內(nèi)得以改善。4、鼻飼勻漿膳人工勻膳漿含有大量蛋白質(zhì)，維生素和礦物質(zhì)，可以快速滿足機(jī)體對于蛋白質(zhì)的需求，可以提高血液中白蛋白的含量，且不易引起胃腸道出血的癥狀。二、藥物治療1、谷氨酰胺（Gln）強(qiáng)化的腸外營養(yǎng)據(jù)研究，對于肝硬化所致低蛋白血癥的病人，加用Gln的腸外營養(yǎng)可以明顯提高患者血清前白蛋白和白蛋白水平，改善病人的低蛋白血癥[3]。2、拉米夫定合并常規(guī)護(hù)肝措施對于肝硬化所致的低蛋白血癥的患者，拉米夫定可以明顯改善肝硬化患者的肝功能，提高血清白蛋白的水平，但值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用6個月以后，才能顯著提高其蛋白水平[4]。值得一提的是，有些中藥、方劑等有著提升血漿白蛋白的作用，如黃芪、茯苓、白術(shù)等等。但是中藥暫無系統(tǒng)的研究?；颊卟豢刹〖眮y投醫(yī)，如果要采用中藥輔助治療，最好去正規(guī)的醫(yī)院，咨詢專業(yè)醫(yī)生三、飲食療法對于出現(xiàn)低蛋白血癥的患者，除了進(jìn)行上述治療以外，日常飲食方面的蛋白質(zhì)補(bǔ)充也很重要。1、保證能量攝入充足出現(xiàn)低蛋白血癥以后，在控制病因的基礎(chǔ)上，要保證機(jī)體能量的攝入充分（一般為2500kcal/d）。只有滿足機(jī)體日常的能量消耗，才能有提升血清蛋白質(zhì)的條件，如果機(jī)體不能攝入足夠的能量，那么機(jī)體會勢必消耗脂肪和蛋白質(zhì)。2、攝入足夠的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)種類繁多，推薦攝入足夠的優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)，包括雞蛋、牛奶、瘦肉，大豆及其制品等等。優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)機(jī)體利用率較高，更易被機(jī)體利用吸收，進(jìn)而改善血清蛋白質(zhì)水平。3、補(bǔ)充一些維生素和礦物質(zhì)出現(xiàn)低蛋白血癥時，機(jī)體很有可能會出現(xiàn)水腫、腹腔積液等等，機(jī)體會丟失一些水分和微量元素。因此，不僅僅需要補(bǔ)充蛋白質(zhì)，一些微量元素也需要進(jìn)行補(bǔ)充。那是不是補(bǔ)的越多越好呢？顯然不是，蛋白質(zhì)攝入過多，會造成機(jī)體肝腎代謝障礙，加重肝腎負(fù)擔(dān)，不利于肝臟功能的恢復(fù)，一般建議蛋白質(zhì)攝入60g-80g/d即可。低蛋白血癥只是一個癥狀，并不是一個病，目前治療仍然以病因治療為主，控制了病因，才能將白蛋白水平穩(wěn)定到正常水平。

嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥（transienthypogammaglobulinemia）是一種自限性疾病。男女均可發(fā)病。正常嬰兒通過胎盤傳遞而來的母體Ig，約90％在生后3個月左右被分解代謝，而自身合成和分泌Ig的能力不斷增強(qiáng)。病兒開始合成Ig的年齡常推遲到9～15個月，至2～4歲達(dá)到正常的Ig水平?；謴?fù)后，不再復(fù)發(fā)，也無持久的免疫系統(tǒng)異常。 【病因】 病因仍不十分清楚。有人提出，有些胎兒IgG的遺傳因子Gm的同種異體基因型抗原刺激了母體的免疫系統(tǒng)，使母體產(chǎn)生了抗Gm抗體，這種抗體經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒，抑制Ig的合成。此后嬰兒循環(huán)中抗Gm抗體因分解代謝而不斷減少，自己合成的Ig逐漸增加。另一種認(rèn)識是，胎兒可能自母體獲得一種大量的免疫抑制物質(zhì)，但不能將這種物質(zhì)滅活。另外，早產(chǎn)兒容易發(fā)生此病。還有報(bào)告，該病偶有家族史，一些嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病患兒的兄弟姐妹有時發(fā)生暫時性低丙種球蛋白血癥，表明該病也可顯示有缺陷的基因。還有人認(rèn)為，本病為生理性低丙種球蛋白血癥期延長。 【臨床表現(xiàn)】 病兒常因多次感冒或經(jīng)常腹瀉而就診。大多數(shù)病兒沒有嚴(yán)重感染，但細(xì)菌感染可持續(xù)不斷，甚至影響生長發(fā)育。常見感染可涉及皮膚、肺臟、腦膜等，病原體多為革蘭氏陽性菌。血清IgG少于2.5g/L（250mg/dl），IgA和IgM正?；驕p少。血液循環(huán)中B淋巴細(xì)胞數(shù)量正常。細(xì)胞免疫功能也正常。 【治療說明】 注射丙種球蛋白有利于控制癥狀。治療要持續(xù)到病兒的免疫功能正常。有人認(rèn)為本病是自限性疾病，感染不嚴(yán)重時無需注射丙種球蛋白。有細(xì)菌感染時需要適當(dāng)?shù)目股刂委煛?/p>