動脈粥樣硬化

2025年2月13日更新，增加了CLEAR研究結(jié)果。炎癥在動脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。CANTOS研究采用單克隆抗體canakinumab注射抑制白介素-1beta降低15%的心血管風(fēng)險（但致命性感染的發(fā)生率也稍增加）。而CIRT研究顯示甲氨蝶呤沒有改變心血管預(yù)后（也沒有改變血漿炎癥標(biāo)志物）。秋水仙堿是一種強效抗炎藥物，最初從秋水仙中提取出來，在古希臘和古埃及時期就開始應(yīng)用。其作用機制是抑制微管蛋白多聚化和微管形成，還可能作用于細(xì)胞黏附分子、炎癥趨化因子和炎癥小體。秋水仙堿的經(jīng)典用途是治療痛風(fēng)、家族性地中海熱和心包炎。早在1992年，就有研究者應(yīng)用秋水仙堿預(yù)防冠脈成形術(shù)后的再狹窄。197例擇期冠脈成形術(shù)患者按照2:1隨機應(yīng)用秋水仙堿0.6mg，每日兩次，或安慰劑，持續(xù)6個月。治療從術(shù)前12小時至術(shù)后24小時之間開始。每位患者平均擴張了2.7個病變。秋水仙堿治療組因副作用導(dǎo)致6.9%的脫落率。74%的患者（393個擴張病變）完成定量造影隨訪。術(shù)前兩組定量平均管腔直徑狹窄均為67%，術(shù)后即刻兩組都降至24%。6個月隨訪時，安慰劑組管腔直徑狹窄47%，秋水仙堿組46%。結(jié)論：秋水仙堿對于預(yù)防冠脈成型術(shù)后再狹窄無效。秋水仙堿6個月治療沒有顯示效果，那么如果長期應(yīng)用呢？2013年，LoDoCo（Low-DoseColchicine）研究觀察了小劑量秋水仙堿對于心血管疾病二級預(yù)防的作用。532例穩(wěn)定性冠心病患者應(yīng)用阿司匹林和/或氯吡格雷和他汀基礎(chǔ)上隨機應(yīng)用或者不用秋水仙堿0.5mg/天（對照組沒有應(yīng)用安慰劑），中位隨訪3年。主要終點是急性冠脈綜合征、院外心臟驟?；蚍切脑葱匀毖宰渲械膹?fù)合終點。秋水仙堿組282例患者中15例（5.3%）和無秋水仙堿組250例中40例（16.0%）發(fā)生主要終點事件。結(jié)論：穩(wěn)定性冠心病患者在他汀和其他標(biāo)準(zhǔn)二級預(yù)防治療基礎(chǔ)上加用秋水仙堿0.5mg/天對于預(yù)防心血管事件有效。秋水仙堿小劑量長期應(yīng)用對于穩(wěn)定性冠心病有效，那么對于風(fēng)險更高、炎癥更重的急性冠脈綜合征呢？2019年COLCOT研究評估了近期心肌梗死患者長期應(yīng)用秋水仙堿的安全性和效果。研究納入心肌梗死30天內(nèi)的患者，隨機應(yīng)用秋水仙堿0.5mg/天或安慰劑。主要效果終點是心血管死亡、心臟驟停復(fù)蘇、心肌梗死、卒中或心絞痛緊急入院行冠脈血運重建。入組4745例患者，秋水仙堿組2366例，安慰劑組2379例。中位隨訪22.6個月。秋水仙堿組主要終點發(fā)生率5.5%，安慰劑組7.1%（P=0.02）。秋水仙堿組腹瀉發(fā)生率9.7%，安慰劑組8.9%（P=0.35）。秋水仙堿組肺炎發(fā)生率0.9%，安慰劑組0.4%（P=0.03）。結(jié)論：對于近期心肌梗死的患者，秋水仙堿0.5mg/天顯著降低了缺血性心血管事件風(fēng)險。由于LoDoCo研究的對照組沒有應(yīng)用安慰劑，且入選患者較少，故研究者2020年又進行了LoDoCo2研究。研究納入慢性冠心病患者，應(yīng)用秋水仙堿0.5mg/天或安慰劑。主要終點是心血管死亡、自發(fā)（非操作相關(guān)）心肌梗死、缺血性卒中、或缺血驅(qū)動的冠脈血運重建。共納入5522例患者，秋水仙堿組2762例，安慰劑組2760例。中位隨訪28.6個月。秋水仙堿組發(fā)生主要終點事件187例（6.8%），安慰劑組264例（9.6%）（P＜0.001）。結(jié)論：慢性冠心病患者，秋水仙堿0.5mg/天顯著降低心血管事件?；贑OLCOT和LoDoCo2研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)秋水仙堿用于減低心肌梗死、卒中、冠脈血運重建和心血管死亡風(fēng)險。2024年，CLEAR研究選擇了心肌梗死患者，隨機應(yīng)用秋水仙堿或安慰劑，螺內(nèi)酯或安慰劑，是2x2設(shè)計。主要終點事件是心血管死亡、心肌梗死復(fù)發(fā)、卒中、或非計劃缺血驅(qū)動的冠脈血運重建。研究納入7062例患者，主要終點事件秋水仙堿組為322例（9.1%），安慰劑組為327例（9.3%），差異無顯著性。主要終點事件的各項發(fā)生率兩組近似。秋水仙堿組腹瀉發(fā)生率高于對照組，分別為10.2%和6.6%。嚴(yán)重感染兩組無明顯差異。研究顯示，對于心肌梗死后近期開始應(yīng)用秋水仙堿持續(xù)中位時間3年，沒有降低聯(lián)合主要終點的發(fā)生率。秋水仙堿與心力衰竭炎癥和心力衰竭是交聯(lián)的。心力衰竭時趨化因子、細(xì)胞因子和促炎通路激活，這也可能與其發(fā)病機理相關(guān)。炎癥還會影響心力衰竭的預(yù)后。2014年，有研究者比較了秋水仙堿0.5mg，每日兩次或安慰劑（共6個月）治療慢性心力衰竭的作用。主要終點是患者NYHA分級至少改善1級的患者比例。最終可分析主要終點的患者有267例，對照組11%，秋水仙堿組14%,P=0.365。秋水仙堿組CRP和白介素-6水平顯著降低。結(jié)論：對于穩(wěn)定期慢性心力衰竭患者，秋水仙堿降低了炎癥標(biāo)志物水平，但沒有影響患者的功能狀態(tài)，也沒有降低死亡或住院的可能性。秋水仙堿對于慢性心力衰竭無效，那么對于炎癥更為嚴(yán)重的急性心力衰竭呢？2024年12月《歐洲心臟雜志》發(fā)表了COLICA研究。研究納入急性心力衰竭、需要應(yīng)用至少40mg靜脈呋塞米的患者，無論LVEF高低以及住院或者門診。發(fā)病24小時內(nèi)隨機應(yīng)用秋水仙堿（負(fù)荷量2mg，之后每12小時0.5mg，共8周）或安慰劑。共納入278例患者（中位年齡75歲，LVEF40%，基線NT-proBNP4262pg/mL），秋水仙堿組141例，安慰劑組137例。8周后兩組NT-proBNP下降無明顯差異，秋水仙堿組炎癥標(biāo)志物降低顯著。新發(fā)心力衰竭惡化發(fā)作無差異，然后秋水仙堿組靜脈利尿劑需求低于安慰劑組。秋水仙堿組腹瀉稍多見，但是退出率無差別。結(jié)論：秋水仙堿對于急性心力衰竭患者是安全的，有效降低炎癥，但是，秋水仙堿組和安慰劑組對于降低NT-proBNP和預(yù)防心力衰竭惡化事件發(fā)生無差別?？紤]到COLICA的研究結(jié)果，以及射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）的炎癥可能更顯著，進一步研究HFpEF患者應(yīng)用秋水仙堿0.5mg，每日一次的作用可能很有意義。秋水仙堿與冠心病合并心力衰竭目前正在進行COLT-HF研究。該研究入選缺血性心力衰竭，LVEF≤45%的患者。該研究允許納入嚴(yán)重腎功能不全，eGFR低至15mL/min/1.73m^2的患者，因此沒有采用秋水仙堿0.5mg，每日一次的標(biāo)準(zhǔn)劑量。參考文獻(xiàn)：Colchicineinacutemyocardialinfarction.NEJM2024;392:633-642.Colchicineinpatientswithchroniccoronarydisease.NEJM2020;383:1838-1847.Efficacyandsafetyoflow0dosecolchicineaftermyocardialinfarction.NEJM2019;381:2497-2505.Low-dosecolchicineforsecondarypreventionofcardiovasculardisease.JACC2013;61:404-410.Ineffectivenessofcolchicineforthepreventionofrestenosisaftercoronaryangioplasty.JACC1992;19:1597-1600.Colchicineinacutelydecompensatedheartfailure:theCOLICAtrial.EHJ2024;45:4826-4836.Anti-inflammatorytreatmentwithcolchicineinstablechronicheartfailure:aprospective,randomizedstudy.JACC:heartfailure2014;2:131-137.

低密度脂蛋白（LDL）是一種在血液中攜帶膽固醇的脂蛋白，當(dāng)其在血液中的濃度過高時，容易在血管壁上沉積，形成動脈粥樣硬化斑塊，進而增加心腦血管疾病的風(fēng)險。因此，控制低密度脂蛋白的水平對于預(yù)防和治療心腦血管疾病具有重要意義。那么，低密度脂蛋白需要控制在多少才能穩(wěn)定斑塊呢？根據(jù)2023年《中國血脂管理指南》，低密度脂蛋白膽固醇降至1.8mmol/L以下，才能有效減少血管斑塊的形成。不過穩(wěn)定斑塊是需要時間的，通常服用降脂藥物3～6月后，軟斑會逐漸轉(zhuǎn)變成硬斑，在這個過程中還需不斷糾正治療方案。美國臨床內(nèi)分泌學(xué)會（AACE）發(fā)布了《2025版成人血脂異常藥物治療臨床實踐指南》，對于有動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或ASCVD風(fēng)險增加的血脂異常成年人，建議將LDL-C水平降至＜70mg/dl（＜1.8mmol/L）作為治療目標(biāo)。建議將高危個體的LDL-C治療目標(biāo)設(shè)定為＜55mg/dl（1.4mmol/L），但隨后的多項試驗和多種類型藥物的薈萃分析顯示＜55mg/dl的治療目標(biāo)并未帶來明顯的額外臨床獲益。用“他汀”藥降膽固醇的研究發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白膽固醇的降低和心血管風(fēng)險的降低是一致的?！暗兔芏取泵拷档?mmo1/L，主要心血管事件的相對風(fēng)險就會減少20%~23%，全因死亡率降低10%。因此，降低低密度脂蛋白膽固醇，就成為降血脂、預(yù)防動脈粥樣硬化性心血管病的首要靶點。那要降到多少，就得根據(jù)個人得心血管病、可能發(fā)生心梗腦梗、甚至心血管死亡的風(fēng)險大小、危險程度來確定。風(fēng)險不一樣，目標(biāo)值就不一樣?？偨Y(jié)一下，記住這5個數(shù)：⑴第1個數(shù)，3.4：低密度脂蛋白膽固醇3.4mmol/L以下。這是我們一般人，身體健康，沒有慢性病，也年輕，不吸煙，家人也沒有早發(fā)心血管病家族史等危險因素的人的標(biāo)準(zhǔn)了。這也是血脂化驗單上正常值的上限標(biāo)準(zhǔn)。雖說低密度脂蛋白膽固醇3.4mmol/L也不是理想水平，屬于邊緣升高了，可對于我們健康人、沒有高血壓、糖尿病這些慢性病的人來說，心血管病風(fēng)險還不算大，所以，控制在這個水平里就算達(dá)標(biāo)了。當(dāng)然，要是能保持在2.6mmol/L以下就更理想。⑵第2個數(shù)，2.6：低密度脂蛋白膽固醇2.6mmol/L以下。這個2.6mmol/L以下，對我們健康人來說，是理想水平。對于有高血壓、糖尿病、慢性腎臟病或者有吸煙、年紀(jì)大以及其他七七八八危險因素，屬于心血管病中高危的人來說，就是要求達(dá)到的目標(biāo)值。這一類人，就不是化驗單上正常就行了，而是要降到目標(biāo)值才行。⑶第3個數(shù)，1.8：低密度脂蛋白膽固醇1.8mmol/L以下。要是已經(jīng)得了冠心病、缺血性腦血管病，或者下肢動脈、頸動脈已經(jīng)有了明顯的粥樣硬化狹窄，就屬于“極高危”了。低密度脂蛋白膽固醇就要降得更低才好。。為什么要降到1.8mmol/L以下？一是有很多臨床研究都證實，低密度的膽固醇降到這樣的水平，發(fā)生心梗腦梗這些心血管事件的風(fēng)險、死亡的風(fēng)險就會明顯降低。二是研究動脈粥樣硬化發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白膽固醇降到2.0mmol/L以下，斑塊才會停止增長；降到1.8mmol/L以下，斑塊才可能逆轉(zhuǎn)。⑷第4個數(shù)，1.4：低密度脂蛋白膽固醇1.4mmol/L以下。這是對那些近期、1年之內(nèi)發(fā)生了急性冠脈綜合征、心肌梗死，缺血性腦卒中或者外周動脈阻塞甚至做過手術(shù)的人，這些人還有冠脈放過支架、搭過橋，或者有高血壓、糖尿病、或者吸煙、早發(fā)家族史、腎功能不好、或者是低密度脂蛋白膽固醇已經(jīng)降到1.8mmol/L以下還發(fā)病等危險因素，這樣的患者屬于“超高?！?，低密度的“膽固醇”就要降得更低。研究證實，這樣的患者，低密度脂蛋白膽固醇降到1.4mmol/L以下，能夠顯著減少心血管事件、減少心血管死亡的。需要強調(diào)的是，低密度脂蛋白膽固醇并不是越低越好，臨床建議盡量不要低于0.7mmol/L。這前4個數(shù)，就是我們降膽固醇要達(dá)到的最主要的標(biāo)準(zhǔn)。⑸第5個數(shù)，50%：低密度脂蛋白膽固醇的降幅50%以上，強化降脂的目標(biāo)。這是對第3、4個數(shù)的附加目標(biāo)。就是對于心血管病的極高危、超高?；颊?，低密度脂蛋白膽固醇不僅要降到具體的數(shù)值1.8、1.4mmol/L以下，還要比治療之前降低50%以上，就是降幅＞50%。這也是研究結(jié)果，低密度脂蛋白膽固醇降到1.8mmol/L以下，如果降幅＞50%，還可以進一步降低心血管病風(fēng)險。降脂藥物首選他汀類藥物，也可以采取小劑量他汀聯(lián)合依折麥布（膽固醇吸收抑制劑），難治性高脂血癥患者可以注射PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）抑制劑（如：依洛尤單抗）。目前，抑制PCSK9活性的藥物有依洛尤單抗、阿利西尤單抗、托萊西單抗等；抑制PCSK9合成的藥物有英克司蘭，它們都能顯著降低LDL水平。想要斑塊長期穩(wěn)定，還需做好以下幾件事。如果說服用降脂藥物是治標(biāo)，那么做好以下幾件事情便是治本，具體如何做呢？⑴堅持體育鍛煉建議患者每周進行5次以上、中等強度、時間超過30分鐘的有氧運動，心率保持在（220-年齡）乘以60%~80%之間。青壯年可采取打羽毛球、打乒乓球、游泳、有氧體操，中老年人可采取快走、散步、打太極拳等運動類型。臨床發(fā)現(xiàn)，長期堅持體育鍛煉，可有效提升高密度脂蛋白膽固醇，降低低密度脂蛋白膽固醇，從而穩(wěn)定斑塊。⑵健康飲食俗話說“病從口入”，很多慢性疾病都跟吃的食物有關(guān)，高血脂也不例外。建議患者減少攝入富含飽和脂肪酸、反式脂肪酸、簡單碳水化合物的食物，也就是要少吃白米飯、豬羊肉、動物內(nèi)臟、奶茶等。日常飲食適當(dāng)增加富含膳食纖維、維生素、植物甾醇類的食物，比如燕麥片、堅果、蔬菜、水果等。⑶減肥控重研究證實，體型肥胖的人群，低密度脂蛋白膽固醇水平更高?？芍^是一胖毀所有。尤其腹型肥胖患者，無論是高血壓、糖尿病，還是腦梗死、心肌梗死等心腦血管疾病，患病幾率都要比普通人高出好幾倍。所以，腹型肥胖的患者，一定要減掉小肚腩控制體重。只需減重5~10斤左右，就可以有效降低LDL-C，減少斑塊的形成。⑷管控高危因素臨床上將肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病等一系列病癥統(tǒng)稱為代謝綜合征，這些疾病會相互影響如血壓升高也會導(dǎo)致血脂異常。⑸戒掉不良的生活嗜好如戒煙戒酒，避免熬夜等，也可有效促進斑塊變得穩(wěn)定。【附】：常用的降脂藥物及聯(lián)用方案：?1、常用的降脂藥物⑴他汀類代表藥物：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀表：他汀類藥物降膽固醇強度注：LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇。a阿托伐他汀80mg國人使用經(jīng)驗不足，請謹(jǐn)慎使用作用機制：主要降低低密度脂蛋白（LDL）水平。通過抑制膽固醇合成限速酶3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，減少膽固醇合成，繼而上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速血清LDL分解代謝。此外，他汀還可降低血清極低密度脂蛋白（VLDL）、三酰甘油（TG）水平和輕度升高高密度脂蛋白HDL水平。不良反應(yīng)：絕大多數(shù)人對他汀的耐受性良好，大劑量他汀治療者偶見肝酶升高、肌痛、肌炎、橫紋肌溶解以及胃腸道不適等表現(xiàn)。⑵貝特類代表藥物：非諾貝特、苯扎貝特作用機制：主要降低TG水平。通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）和脂蛋白脂酶（LPL）來降低血清TG水平和升高HDL水平。不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)與他汀類藥物類似，包括肝臟、肌肉和腎毒性等。⑶膽固醇吸收抑制劑代表藥物：依折麥布、海博麥布作用機制：通過選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白，有效減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量。不良反應(yīng)：多為一過性且較輕微，主要表現(xiàn)為頭疼和消化道癥狀，與他汀聯(lián)用也可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶增高和肌痛等副作用。⑷抗氧化劑代表藥物：普羅布考作用機制：通過摻入LDL顆粒核心中，影響脂蛋白代謝，使LDL易通過非受體途徑被清除。不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)；也可引起頭暈、頭痛、失眠、皮疹等；嚴(yán)重不良反應(yīng)QT間期延長極為少。⑸膽汁酸螯合劑代表藥物：考來烯胺、考來替泊等作用機制：主要用于治療高膽固醇血癥。在腸道內(nèi)與膽酸呈不可逆結(jié)合，阻止腸道對膽酸及膽固醇的吸收，并促進膽固醇降解。不良反應(yīng)：常見有胃腸道不適、便秘和影響某些藥物的吸收。⑹PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）抑制劑代表藥物：阿利西尤單抗、依洛尤單抗作用機制：PCSK9是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，可與LDL受體結(jié)合并使其降解，從而減少LDL受體對血清LDL的清除；通過抑制PCSK9，可阻止LDL受體降解，促進LDL的清除。不良反應(yīng)：PCSK9抑制劑的安全性和耐受性較好，目前的研究顯示不會引起肌肉毒性和肝酶升高。常見注射部位不良反應(yīng)，還有鼻咽炎、背痛、流感、上呼吸道感染等。⑺煙酸及其衍生物類代表藥物：阿昔莫司、煙酸肌醇酯，煙酸等作用機制：通過減少肝合成和分泌極低密度脂蛋白，從而使血漿甘油三酯和極低密度脂蛋白水平降低，還可降低低密度脂蛋白水平，抑制肝膽固醇合成，抑制脂肪組織中的脂肪細(xì)胞分解。不良反應(yīng)：常見皮膚潮紅或瘙癢，可引起糖耐量下降及誘發(fā)痛風(fēng)。⑻ω-3脂肪酸代表藥物：魚油（屬于膳食補充劑）、ω-3脂肪酸羧酸制劑（含DHA和EPA），ω-3脂肪酸乙酯化制劑（含DHA和EPA，及只含EPA的IPE）。作用機制：ω-3脂肪酸通過減少TG合成與分泌及TG摻入VLDL、和增強TG從VLDL顆粒中清除來降低血清TG濃度。不良反應(yīng)：具有良好的耐受性和安全性，暫未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，包括腹脹、腹痛、便秘、腹瀉、消化不良、胃腸脹氣、噯氣、惡心或嘔吐。ω-3脂肪酸可能與心房顫動風(fēng)險增加有關(guān)。⑼小干擾RNA（SiRNA）藥物代表藥物：英克司蘭鈉作用機制：英克司蘭鈉是一種雙鏈小干擾核糖核酸（siRNA），可引起肝臟中前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/kexin9型（PCSK9）mRNA的降解，阻斷PCSK9蛋白的合成。這增加了LDL-C受體的再循環(huán)和在肝細(xì)胞表面的表達(dá)，增加了肝臟對LDL-C的攝取，降低了循環(huán)中的LDL-C。本品作用機制還包括其從血漿中清除后可在肝細(xì)胞中長期存在，使本品降低LDL-C的效應(yīng)持續(xù)時間較長。不良反應(yīng)：基于臨床試驗數(shù)據(jù)，少數(shù)人群可能會出現(xiàn)注射部位不適、疼痛、紅斑及注射部位皮疹。這些藥物不良反應(yīng)多為輕度或中度，呈一過性，可消退，無后遺癥狀。?2、聯(lián)用方案⑴他汀+膽固醇吸收抑制劑適用情況：對于單獨應(yīng)用他汀類藥物膽固醇水平不能達(dá)標(biāo)或不能耐受較大劑量他汀治療的患者，可以選擇依折麥布和中低劑量他汀的聯(lián)合治療。降脂強度LDL-C50%~60%。依折麥布通常只作為他汀類藥物的搭檔，一般不單獨用藥。二者在降膽固醇機制方面存在協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用時可顯著增強降膽固醇作用，并且聯(lián)合用藥的安全性和耐受性與他汀單藥治療相當(dāng)。⑵他汀+PCSK9抑制劑、他汀類藥物+PCSK9單抗+膽固醇吸收抑制劑適用情況：①雙聯(lián)方案用于單藥LDL-C不達(dá)標(biāo)。他汀類藥物與PCSK9抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可用于治療嚴(yán)重血脂異常，可更大程度降低LDL-C水平，提高達(dá)標(biāo)率,降脂強度LDL-C≈75%。②三聯(lián)方案適用于雙聯(lián)藥物治療LDL-C不達(dá)標(biāo)。三聯(lián)方案降脂強度LDL-C≈85%。PCSK9抑制劑通過減少LDLR（LDL受體）降解、增加LDLR數(shù)量而增加血漿LDL清除，在降脂機制上與他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑互補協(xié)同。FOURIER研究和ODYSSEYOutcomes研究結(jié)果顯示，在他汀類藥物（+/-依折麥布）基礎(chǔ)上聯(lián)用依洛尤單抗可進一步降低LDL-C達(dá)59%、聯(lián)用阿利西尤單抗可進一步降低LDL-C達(dá)55%，均可顯著降低主要不良心血管事件（MACE）相對風(fēng)險15%。該聯(lián)合策略可實現(xiàn)LDL-C快速達(dá)標(biāo)、總體安全及耐受性良好，且心血管獲益證據(jù)充分。⑶他汀+貝特適用情況：LDL-C達(dá)標(biāo)、但TG2.3~5.7mmol/L。他汀類藥物可有效降低膽固醇及低密度脂蛋白水平，而貝特類藥物可降低甘油三酯水平，提高高密度脂蛋白水平，對于混合型高脂血癥，聯(lián)用降脂效果比較好。需要注意的是他汀和貝特均可致肌病發(fā)生，聯(lián)用可能導(dǎo)致該不良反應(yīng)疊加，故需謹(jǐn)慎聯(lián)用。目前，以非諾貝特研究最多，證據(jù)最充分，多和他汀類藥物聯(lián)用。吉非貝齊與他汀類藥物合用發(fā)生肌病的危險性相對較多，不建議吉非貝齊與他汀類聯(lián)用。因此，開始合用時宜都用小劑量，采取早晨服用貝特類藥物，晚上服用他汀類藥物，避免血藥濃度的顯著升高。密切監(jiān)測ALT、AST和CK，如無不良反應(yīng)，可逐步增加劑量。治療期間繼續(xù)注意肌肉癥狀，監(jiān)測ALT、AST和CK。⑷他汀類+ω-3脂肪酸（高純度IPE）適用情況：對于已接受他汀類藥物治療LDL-C基本達(dá)標(biāo)但TG輕中度升高的患者。EDUCE-IT研究結(jié)果顯示，對于已接受他汀類藥物治療LDL-C基本達(dá)標(biāo)但TG輕中度升高的ASCVD患者或合并至少1項ASCVD危險因素的糖尿病患者，聯(lián)合高純度IPE4g/d可進一步顯著降低MACE相對風(fēng)險達(dá)25%因此，該聯(lián)合可用于他汀類藥物治療后LDL-C＜2.6mmol/L但存在TG輕中度升高的患者以進一步降低ASCVD風(fēng)險，其方案總體上不增加各自的不良反應(yīng)。然而，目前，他汀類藥物高純度ω-3脂肪酸（含EPA和DHA）的心血管獲益存在爭議。選擇該方案時應(yīng)予以個體化權(quán)衡考慮。⑸貝特類+ω-3脂肪酸、貝特類+煙酸類、ω-3脂肪酸+煙酸類適用情況：嚴(yán)重高甘油三酯血癥的降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用。TG嚴(yán)重升高（≥5.6mmol/L），生活方式及單一降脂藥物不能良好控制TG水平時，可采用貝特類藥物、大劑量（2~4g/d）高純度ω-3脂肪酸、煙酸類藥物之間的兩兩或以上聯(lián)合。聯(lián)合高純度ω-3脂肪酸和煙酸類藥物基本不進一步增加貝特類藥物單用的肝腎安全性風(fēng)險，常見不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、出血、房顫（與ω-3脂肪酸應(yīng)用劑量正相關(guān)）以及顏面潮紅（與煙酸類藥物相關(guān)）等。⑹貝特+依折麥布迄今尚無關(guān)于聯(lián)合應(yīng)用貝特類藥物與膽固醇吸收抑制劑的隨機化臨床終點研究。在《中國血脂管理指南（2023年）》未推薦該方案?！哆x擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用中國專家共識（2015）》推薦：對于不能耐受他汀治療的患者，或以TG升高為主要表現(xiàn)的混合型血脂異常患者，可以考慮聯(lián)合應(yīng)用非諾貝特與依折麥布治療。表：表總結(jié)降脂藥的聯(lián)用方案注：a聯(lián)合策略中的他汀類藥物均指中等強度他汀類藥物，ω-3脂肪酸均指醫(yī)用處方級，劑量4g/d。PCSK9為前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9，IPE為二十碳五烯酸乙酯，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇，TG為甘油三酯，MACE為主要不良心血管事件?【往期鏈接】：1、脂蛋白（a）升高怎么辦？可使用藥物治療嗎？2、阿托伐他汀+依折麥布，重復(fù)用藥還是合理聯(lián)用？3、為什么醫(yī)生建議把“阿托伐他汀”換成“瑞舒伐他汀”？

動脈硬化是動脈壁增厚、變硬，失去彈性、管腔狹窄的一種病理狀態(tài)，包括動脈粥樣硬化、小動脈硬化和動脈中層鈣化三種。一、動脈粥樣硬化：由于脂質(zhì)代謝障礙誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致血液中的脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜沉積，形成粥樣斑塊，使動脈壁增厚、變硬，管腔狹窄，是發(fā)生心腦血管病的主要原因。二、小動脈硬化：小動脈管壁增厚、變硬、管腔狹窄，光鏡下呈現(xiàn)均質(zhì)、紅染、無結(jié)構(gòu)的玻璃樣物質(zhì)，由血漿蛋白滲入和基底膜樣物質(zhì)沉積而成，是發(fā)生高血壓的原因。三、動脈中層鈣化：表現(xiàn)為動脈中膜層的鈣鹽沉積，動脈壁變硬，彈性降低，影響血管的正常收縮和舒張功能。老年人、糖尿病、慢性腎病患者發(fā)生動脈中層鈣化的概率相對較高，通常沒有明顯癥狀。??

動脈粥樣硬化斑塊分為穩(wěn)定和不穩(wěn)定兩種：穩(wěn)定斑塊的纖維帽厚，通常在65-70微米之間，脂質(zhì)核心小，炎性細(xì)胞少，發(fā)生血管病事件的機率小。不穩(wěn)定斑塊的纖維帽薄，一般小于65微米，脂質(zhì)核心大、炎性細(xì)胞多，發(fā)生血管病事件的機率大。我們已經(jīng)知道不穩(wěn)定斑塊是血管病發(fā)病的先決條件，要預(yù)防血管病的發(fā)生，首先要建立判斷不穩(wěn)定斑塊的方法。就目前的情況，這項工作才剛剛起步，有待進一步探索?，F(xiàn)將目前常用的判斷方法介紹如下：一、臨床表現(xiàn)通常情況下，不穩(wěn)定斑塊早期造成的供血不足，最先影響的是腦和心臟，因為它們對缺血較其它組織更為敏感。輕度腦缺血就會出現(xiàn)頭昏、頭暈、記憶力下降，思睡、乏力、情緒不穩(wěn)定等癥狀。輕度心臟缺血會出現(xiàn)胸悶、力弱、活動氣喘等體力下降的癥狀。如果出現(xiàn)上述癥狀則提示動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定。二、輔助檢查1、影像學(xué)檢查（1）超聲檢查：穩(wěn)定斑塊通常形狀規(guī)則，表面光滑，為強回聲；不穩(wěn)定斑塊往往形狀不規(guī)則，表面不平整，為低回聲或等回聲；在斑塊內(nèi)找到新生血管是斑塊不穩(wěn)定的一個重要標(biāo)志。（2）動脈造影：包括腦血管造影和冠狀動脈造影，可觀察血管狹窄程度與斑塊形態(tài)，可間接判斷斑塊是否穩(wěn)定。（3）血管內(nèi)超聲（IVUS）：能夠清晰顯示血管壁的三層結(jié)構(gòu)以及斑塊的詳細(xì)情況。（4）光學(xué)相干斷層成像（OCT）：分辨率比IVUS更高，可以更精確地測量斑塊的纖維帽厚度，對判斷斑塊穩(wěn)定性非常有價值。能檢測到微小的纖維帽破裂、斑塊侵蝕等不穩(wěn)定斑塊的特征性表現(xiàn)。還可觀察斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞的聚集情況，炎癥細(xì)胞聚集多提示斑塊不穩(wěn)定。2、炎癥標(biāo)志物（1）C-反應(yīng)蛋白（CRP）：高水平的CRP提示斑塊不穩(wěn)定，持續(xù)升高提示為慢性炎癥。（2）白細(xì)胞介素-6（IL-6）：IL-6濃度升高，表明機體處于炎癥狀態(tài)，常提示斑塊不穩(wěn)定。（3）血脂相關(guān)指標(biāo)：脂蛋白（a）[Lp(a)：是一種特殊的脂蛋白，其水平升高與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展及斑塊不穩(wěn)定有關(guān)。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）：LDL-C顆粒更容易被氧化修飾，具有更強的致動脈粥樣硬化作用，其比例升高可能提示斑塊不穩(wěn)定。（4）血栓形成相關(guān)標(biāo)志物纖維蛋白原：是凝血過程中的重要物質(zhì)，升高會增加血液的黏稠度和促進血栓形成，可間接反映斑塊的不穩(wěn)定性。凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物（TAT）：是體內(nèi)凝血酶生成的標(biāo)志物，TAT水平升高提示體內(nèi)凝血活性增強，在斑塊不穩(wěn)定時，局部凝血活性增加，易形成血栓。以上判斷方法要綜合評價，動態(tài)觀察可提高其準(zhǔn)確率。穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定斑塊

血流波動的新見解為對抗動脈粥樣硬化和心臟瓣膜疾病等提供了新靶點研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)動脈狹窄時發(fā)生的血流波動是如何導(dǎo)致有害的炎癥和血凝塊形成的，揭示了血流驅(qū)動力量在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮的關(guān)鍵作用。澳大利亞貝克心臟和糖尿病研究所(BakerHeartandDiabetesInstitute,Australia)的研究人員發(fā)表在8月22日（當(dāng)?shù)貢r間）的《自然通訊》(NatureCommunications)?雜志上的這些新見解，幫助醫(yī)學(xué)界確定了一個可以減輕有害炎癥和血凝塊形成的靶點，并可能對包括動脈粥樣硬化和心臟瓣膜疾病在內(nèi)的疾病產(chǎn)生重大影響。澳大利亞墨爾本：貝克心臟和糖尿病研究所(BakerHeartandDiabetesInstitute,Australia)所在地。當(dāng)血管變窄時，血流量波動，一系列細(xì)胞事件發(fā)生，包括白細(xì)胞的激活——人體的先天免疫反應(yīng)。然而，血流波動(切應(yīng)力)也會誘導(dǎo)一個被稱為NETosis的過程，即看到白細(xì)胞(中性粒細(xì)胞)釋放網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，捕捉和中和有害入侵者，如細(xì)菌。這種誘捕和隨后的動脈積聚已被發(fā)現(xiàn)有助于有害的炎癥和血凝塊的形成。貝克研究所力學(xué)生物學(xué)和微流體實驗室的副教授SaraBaratchi發(fā)現(xiàn)了一種名為Piezo1的離子通道在NETosis過程中起著至關(guān)重要的作用，這為確定保護性治療方法以防止剪切應(yīng)力引起的動脈狹窄鋪平了道路。NETosis交織著動脈粥樣硬化和血栓形成。(A)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(NETs)參與了動脈粥樣硬化的整個過程。NTEs來源的髓過氧化物酶可刺激巨噬細(xì)胞將低密度脂蛋白(LDL)氧化為ox-LDL，形成泡沫細(xì)胞。高脂血癥通過上調(diào)粒細(xì)胞集落刺激因子的表達(dá)和下調(diào)C-X-C基序配體-12的水平，將中性粒細(xì)胞從骨髓募集到循環(huán)中，而C-X-C基序配體-12是清除和募集老化中性粒細(xì)胞到骨髓的重要信號。膽固醇晶體可以觸發(fā)多形核中性粒細(xì)胞(PMN)釋放NETs，從而為巨噬細(xì)胞產(chǎn)生包括IL-1β在內(nèi)的促炎細(xì)胞因子做準(zhǔn)備。IL-1β激活Th17細(xì)胞釋放il-17，促進免疫細(xì)胞向動脈粥樣硬化斑塊募集。SMC作為泡沫細(xì)胞的另一個重要來源，也參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生。然而，關(guān)于NETs與SMC之間相互作用的報道很少。(B)NETs由中性粒細(xì)胞釋放，由損傷的內(nèi)皮細(xì)胞的LPS或其他細(xì)胞因子激活。NETs通過促進靜脈內(nèi)皮細(xì)胞表面vonWillebrand因子和p-選擇素的表達(dá)，從而捕獲血小板和紅細(xì)胞，從而形成纖維蛋白沉積的支架。同時，來自NETs結(jié)構(gòu)的組蛋白和TF通過血小板依賴或非血小板依賴的機制誘導(dǎo)凝血酶的生成和活化。組織因子途徑抑制劑(TFPI)可以阻斷TF的功能。NETs來源的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶可以降解TFPI、抗凝血酶和活化蛋白C。研究者指出：我們的研究已經(jīng)確定，Piezo1能夠感知由血流波動引起的壓力，從而導(dǎo)致鈣內(nèi)流。這反過來又會引發(fā)NETosis和這些白細(xì)胞陷阱的形成，以及隨之而來的有害炎癥和血栓形成。靶向Piezo1離子通道可能是一種有前景的治療策略，以減輕有害的炎癥和血栓形成，這將意味著對公眾健康的重大潛在益處。動脈粥樣硬化是一種動脈狹窄，由動脈壁內(nèi)和上的脂肪、膽固醇和其他物質(zhì)堆積引起，在西方社會，它是大約50%的死亡的根本原因。它會導(dǎo)致中風(fēng)、心臟病發(fā)作、癡呆和其他健康問題。SaraBaratchi研究者還指出：血流驅(qū)動的力量，如剪切力，在各種心血管疾病的發(fā)展和進展中起著關(guān)鍵作用，包括動脈粥樣硬化和心臟瓣膜疾病。在心血管疾病的背景下，了解切應(yīng)力對血管或心臟瓣膜因免疫細(xì)胞而變窄的區(qū)域的影響是至關(guān)重要的，因為它為驅(qū)動疾病進展和并發(fā)癥的機制提供了重要的見解。有了這些發(fā)現(xiàn)，我們現(xiàn)在離確定保護性治療更近了一步，可以防止這種由NETosis過程引起的有害凝血。剪切應(yīng)力下piezo1介導(dǎo)的鈣內(nèi)流激活calpain，導(dǎo)致細(xì)胞骨架重塑，調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞運動性和NETosis的增加。附1：原研究概要中性粒細(xì)胞浸潤和隨后的細(xì)胞外陷阱(NETosis)形成是無菌性炎癥的促發(fā)因素。此外，中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(NETs)具有促血栓形成作用，因為它們?yōu)檠“搴图t細(xì)胞附著提供了支架。在循環(huán)中，中性粒細(xì)胞不斷暴露于剪切力等血流動力學(xué)力，進而調(diào)節(jié)其許多生物學(xué)功能，如爬行和NETosis。然而，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞機械轉(zhuǎn)導(dǎo)的機制尚不完全清楚。在這項研究中，上述研究團隊證明了剪切力誘導(dǎo)NETosis，并依賴于剪切力水平，并增加了中性粒細(xì)胞對NETosis誘導(dǎo)劑(如三磷酸腺苷和脂多糖)的敏感性。此外，剪切力增加中性粒細(xì)胞胞內(nèi)鈣離子水平，這一過程是由機械敏感性離子通道Piezo1介導(dǎo)的。剪切應(yīng)力下Piezo1的激活介導(dǎo)calpain活性和細(xì)胞骨架重塑，從而誘導(dǎo)NETosis。因此，響應(yīng)剪切應(yīng)力的Piezo1激活導(dǎo)致了一系列細(xì)胞事件的逐步發(fā)生，從而介導(dǎo)NETosis，并因此將中性粒細(xì)胞置于局部炎癥和促血栓形成作用的中心。附2：原研究背景信息中性粒細(xì)胞是循環(huán)白細(xì)胞中最豐富的類型。作為先天免疫系統(tǒng)的核心組成部分，它們代表著抵御細(xì)菌、真菌和原生動物等各種微生物的第一道防線。除了參與宿主防御外，中性粒細(xì)胞還被認(rèn)為是慢性炎癥性疾病(如自身免疫性疾病、癌癥和心血管疾病)的重要驅(qū)動因素。中性粒細(xì)胞對機械力敏感，血流動力學(xué)剪切力調(diào)節(jié)其激活，例如在炎癥過程中。在靜態(tài)條件下，中性粒細(xì)胞胞質(zhì)呈攤開的形態(tài)，可形成偽足，并在玻片上遷移。當(dāng)暴露在剪切應(yīng)力下，它們縮回它們的偽足并形成一個圓形的形態(tài)。此外，切應(yīng)力增加了中性粒細(xì)胞對血小板活化因子的敏感性，從而使L-選擇素脫落到細(xì)胞外間隙。此外，剪切力增加了整合素αMβ2在中性粒細(xì)胞上的激活，并調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的形態(tài)。中性粒細(xì)胞最重要的特征之一是能夠?qū)⑵銬NA釋放到細(xì)胞外空間，形成所謂的中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophilextracellulartraps,NETs)。NETs是由胞質(zhì)蛋白和顆粒蛋白裝飾的網(wǎng)狀染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。NETs可捕獲、中和和殺死病原體，但如果失調(diào)，則可通過促進凝血通路的激活，促進心血管疾病等免疫相關(guān)疾病的發(fā)病機制。例如，NETs與動脈和靜脈血栓形成、膿毒癥和自身免疫性血管炎的發(fā)病機制有關(guān)。NET釋放過程被稱為NETosis，主要通過兩種途徑發(fā)生。第一個途徑被描述為經(jīng)典途徑，包括幾個步驟，包括肌動蛋白重排和聚合停止、核包膜分解和核染色質(zhì)解壓縮，導(dǎo)致染色質(zhì)與細(xì)胞質(zhì)混合。隨后，質(zhì)膜變得可滲透，DNA含量被釋放到細(xì)胞外空間。經(jīng)典的NETosis途徑激活后需要3-8小時，代表細(xì)胞死亡。替代途徑是一種非溶解性或重要的NETosis，導(dǎo)致暴露于刺激后的NETs快速釋放到細(xì)胞外空間。在有生命的NETosis過程中，細(xì)胞保持其活力和許多天然效應(yīng)功能，如趨化和吞噬作用。雖然觸發(fā)NETosis的初始信號通路(無論是溶解性還是非溶解性)尚不完全清楚，但已知NET釋放是由對細(xì)胞內(nèi)鈣水平變化敏感的膜受體激活啟動，隨后是激酶信號級聯(lián)激活和活性氧簇產(chǎn)生。循環(huán)中的中性粒細(xì)胞不斷暴露于血流動力學(xué)的力量，這些力量影響其基本生物學(xué)，包括在無菌血栓內(nèi)形成NETs的能力，以及炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)。血流動力學(xué)可以觸發(fā)膜受體(也稱為機械受體)的激活，進而觸發(fā)中性粒細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，導(dǎo)致偽足收縮、黏附和NETosis等功能反應(yīng)的變化。然而，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞對血流動力學(xué)敏感的機械感受器的身份尚不清楚。同樣，血流動力學(xué)如何控制NETosis的過程尚不清楚。機械敏感離子通道是最重要和特征最好的機械感受器類別之一，允許細(xì)胞對其物理環(huán)境作出反應(yīng)。血流動力學(xué)激活非選擇性機械敏感性陽離子通道引起的鈣內(nèi)流是鈣依賴性生物過程激活的主要因素。在不同類型的力敏感離子通道中，Piezo1通道在不同環(huán)境下的切應(yīng)力感知中發(fā)揮關(guān)鍵作用，具有直接響應(yīng)機械應(yīng)力的門控能力。更重要的是，Piezo1介導(dǎo)的機械轉(zhuǎn)導(dǎo)是連接外部機械環(huán)境與不同細(xì)胞信號通路和生理反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。這項工作闡明了剪切應(yīng)力和機械敏感性離子通道對NET形成的影響，并確定了響應(yīng)剪切應(yīng)力時被激活的信號通路。