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范曉強(qiáng)副主任醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 血液病科 蛋白酶體抑制劑（proteasomeinhibitor,PI）是多發(fā)性骨髓瘤（MultipleMyeloma,MM）治療的基礎(chǔ)性用藥，作為第一個(gè)PI類藥物，硼替佐米（Bortezomib）更是目前新診斷的絕大多數(shù)骨髓瘤患者的首選用藥。但患者在接受硼替佐米治療時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變（PeripheralNeuropathy,PN），表現(xiàn)為手腳麻木、感覺異?；蛱弁?。這種情況需要及時(shí)識別和妥善處理，以減輕患者的不適并優(yōu)化治療效果。以下是一些建議和措施：1、及時(shí)向醫(yī)生反饋癥狀：患者和護(hù)理人員應(yīng)該了解硼替佐米可能引起的神經(jīng)病變，并在治療過程中密切注意任何相關(guān)癥狀的變化。一旦出現(xiàn)麻木或其他神經(jīng)病變癥狀，特別是如果出現(xiàn)麻痹性腸梗阻或尿潴留等嚴(yán)重情況，應(yīng)立即停用相關(guān)藥物，及時(shí)向醫(yī)生反饋，以便醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況提供個(gè)性化的建議和治療方案。2、使用輔助藥物：有研究表明，給予B族維生素（特別是維生素B12）治療可以改善由硼替佐米引起的周圍神經(jīng)病變。此外，使用神經(jīng)營養(yǎng)藥物如α-硫辛酸（AlphaLipoicAcid）也可能有助于減輕神經(jīng)病變的癥狀。目前我們更多的是給予甲鈷胺1片口服每日3粒預(yù)防硼替佐米引起的神經(jīng)毒性。3、癥狀管理：患者可以采取一些措施來緩解神經(jīng)麻木的癥狀，如進(jìn)行物理治療、穿戴壓力襪或手套以減少神經(jīng)壓迫，以及采用適當(dāng)?shù)奶弁垂芾聿呗?。藥物方面可以給予普瑞巴林或加巴噴丁，普瑞巴林推薦劑量為每次75mg每日2次；或每次50mg，每日3次。如果效果仍不滿意，考慮加用曲馬多緩釋片0.1整粒按時(shí)口服，1次/12小時(shí)。?4、調(diào)整治療方案：如果患者在使用硼替佐米后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，醫(yī)生可能會(huì)調(diào)整治療方案，包括調(diào)整給藥途徑、劑量、頻度間隔、或者更換其他蛋白酶體抑制劑（譬如伊莎佐米、卡非佐米）或者其他聯(lián)合方案。例如，可以考慮減少硼替佐米的劑量或延長給藥間隔或者采用皮下注射給藥的方式，以減輕神經(jīng)病變的癥狀。在某些情況下，如果患者在標(biāo)準(zhǔn)劑量下出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)病變，醫(yī)生可能會(huì)選擇使用低劑量硼替佐米，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)低劑量硼替佐米在治療老年多發(fā)性骨髓瘤患者時(shí)，其臨床效果與標(biāo)準(zhǔn)劑量相當(dāng)，但周圍神經(jīng)病、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。醫(yī)生也會(huì)注意提醒合并用藥和飲食的問題，譬如葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚相關(guān)柑橘類水果[例如酸橙、柚子]）、克拉霉素、伏立康唑這類強(qiáng)效CYP3A4抑制劑可能增加硼替佐米的血藥濃度，從而增加其副作用。5、生活方式調(diào)整和心理支持：患者可以嘗試改變?nèi)粘；顒?dòng)中可能加劇麻木的行為，如避免長時(shí)間保持同一姿勢，定期進(jìn)行輕度運(yùn)動(dòng)以促進(jìn)血液循環(huán)。注意日常護(hù)理：患者應(yīng)穿著寬松衣物和鞋襪，避免穿暴露腳趾或后跟的鞋子；使用剪刀等尖銳工具時(shí)要格外小心，必要時(shí)戴上手套；溫水洗浴，避免接觸過冷或過熱的物品。調(diào)整生活習(xí)慣：多喝水，保證蔬菜、水果、粗糧的攝入；在家中盡量配備扶手以保持平衡，特別是在浴室等容易摔倒的地方。神經(jīng)病變可能會(huì)導(dǎo)致焦慮和抑郁，心理支持和咨詢可以幫助患者應(yīng)對這些情緒問題。總之，對于出現(xiàn)神經(jīng)麻木的多發(fā)性骨髓瘤患者，應(yīng)及時(shí)與醫(yī)生溝通，調(diào)整治療方案，并采取適當(dāng)?shù)陌Y狀管理措施。同時(shí)，患者應(yīng)積極參與自我管理，了解治療過程中可能出現(xiàn)的副作用，并在必要時(shí)尋求專業(yè)幫助。2024年04月07日
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練詩梅主任醫(yī)師 大連理工大學(xué)附屬中心醫(yī)院 血液內(nèi)科 多發(fā)性骨髓瘤的養(yǎng)生之道之三：?腎臟的保護(hù)本病的輕鏈升高、大量的鈣經(jīng)腎臟排出、高尿酸、等多種原因，極易損傷腎臟，發(fā)生腎功能不全，部分患者往往以尿蛋白陽性或腎功能不全為本病的首發(fā)臨床表現(xiàn)。因此，腎臟的保護(hù)很重要。首先，要注意水化、利尿，避免發(fā)生腎功能不全；減少尿酸的形成，促進(jìn)尿酸排泄；避免使用非甾體消炎藥和靜脈造影劑、等。有腎衰竭者，應(yīng)積極透析；積極治療原發(fā)病，盡快降低輕鏈水平；控制骨質(zhì)疏松，減少鈣流失和經(jīng)腎臟的排查、等。飲食中要減少產(chǎn)生尿酸較多食物的攝入。2023年11月14日151
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池嘉昌副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 胸外科 結(jié)節(jié)的密度低，大小為九個(gè)毫米，需不需要立即消融？很明確的，我告訴你，絕大多數(shù)情況下呢，不需要立刻消融。 雖然你有九毫米。 但是密度很低的話，完全不需要考慮，完全不需要只有一種情況。 就是這個(gè)病灶的一個(gè)位置，是在重要的氣管，重要的血管旁。 如果它再長下去，如果長到12個(gè)毫米，它可能會(huì)出現(xiàn)包落血管。 包容支氣管。 或者長到一些犄角旮旯，我們消融很難處理這個(gè)區(qū)域，那我會(huì)看了片子以后告訴你這個(gè)病灶早點(diǎn)處理，因?yàn)闉槭裁?？因?yàn)槿绻尠阉B(yǎng)大了，將來的消融會(huì)比較難做，就是唯一低密度病灶，我同意患者或者是建議患者做消融的原因。2023年05月28日209
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池嘉昌副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 胸外科 九毫米的季節(jié)到了原位想消融還能觀察嗎？那么還是那句話，嗯，要看到病灶的一個(gè)性質(zhì)，一般來說九毫米影像學(xué)上考慮是個(gè)原位階段的一個(gè)膜布的季節(jié)，并不是非常著急的要做修容，相對來說還是很安全很安全的一個(gè)病灶，那么前面也講過了，如果不是一定要抓緊時(shí)間處理的一個(gè)病灶，那么。 你再等幾年，等消融的大數(shù)據(jù)落地了，等胸外科和介入科達(dá)成達(dá)成一致了，或者是消融這個(gè)技術(shù)完完全全的被認(rèn)可了，那這個(gè)時(shí)候我相信消融技術(shù)一定會(huì)比現(xiàn)在更好，只要你現(xiàn)在不著急的做。 安心隨訪，那么對于膜玻璃姐姐來說呢，就是新冠的影響，我不清楚，我不，我不能不能說，我也，我也沒有證據(jù)，但是焦慮。 抑郁這些心理的一個(gè)問題一定會(huì)嚴(yán)重的。 加速這個(gè)膜玻璃之間的進(jìn)展，因?yàn)樗绊懥四愕拿庖吡Α?/a>2023年05月28日112
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池嘉昌副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 胸外科 呃，這個(gè)斷章取義了，八毫米，八毫米不是說，不是說不適合，八毫米不是說不適合，而是。 我們初步統(tǒng)計(jì)下來這個(gè)結(jié)果，對于八毫米以下的膜玻璃結(jié)節(jié)，如果手術(shù)是成功的，也就是說我們穿刺到完完全全，完完全全穿刺到了這個(gè)病灶消融完以后，我覺得八毫米以下是一個(gè)絕對根治的一個(gè)區(qū)間，絕對根治的區(qū)間。 八毫米以上要根據(jù)病灶的一個(gè)形態(tài)和一個(gè)大小，那么一般來說我們不建議不建議不建議超過1.5厘米的病灶做消融。2023年05月28日131
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劉愛軍主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院 血液科 有利的一個(gè)藥物啊，在誘導(dǎo)治療當(dāng)中去逆轉(zhuǎn)腎功能不全的問題，嗯，那么我們的指南也讓我們看到了，就是。 我們要通過有效的藥物去降低血清，用離清片啊，如果降低，呃，這個(gè)血清清片能夠迅速降低50%以上的話，病人的這個(gè)腎功能的一個(gè)恢復(fù)是不太一樣的，那么期望我們的病人通過我們的有效的治療，能夠有一個(gè)非常好的腎臟的一個(gè)完全環(huán)境，這樣是一個(gè)這這目前依然是我們的一個(gè)理想啊，還不能夠完全實(shí)現(xiàn)，我想我們就需要我們呃更多的藥物來在這里面做貢獻(xiàn)啊，對沒有腎損害的這個(gè)藥物都有哪些呢？ 那么既往曾經(jīng)用的一些化療藥物，包括環(huán)磷酰胺阿霉素啊，對腎臟都是安全的，那我們常用的蛋白酶體抑制劑膨替佐米，伊沙佐米、卡啡佐米都對腎臟的安全性比較好啊，免疫調(diào)節(jié)劑呢，沙多安和博馬多安對腎臟的安全性也是比較好的，那來阿多安還是要根據(jù)我們腎臟情況去做適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整，呃，C38單抗啊，達(dá)雷普單抗和伊薩妥單抗呢，都對腎臟的安全性是很好的，三里一索這樣的新藥，它的腎臟安全性也很好。 嗯，那現(xiàn)在我們在呃，我們拿能拿到的比較，呃就是呃像目前比較療效比較好的藥物，當(dāng)是這里是也是有相應(yīng)的研究支持的，那么這個(gè)研究呢，是呃在13例伴有炎癥腎損害的2023年05月09日51
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朱巍主治醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 影像科 六毫米的浸潤性某玻璃結(jié)節(jié)，40%貼壁，60%微線泡和12毫米的微浸潤，60%的貼40%的線泡哪個(gè)好？哎，真是蠻有意思啊，這個(gè)這個(gè)問題問的通?，F(xiàn)在微浸潤腺癌啊，微浸潤腺癌當(dāng)中，其實(shí)它這個(gè)浸潤成分基本上病理科都不打的，因?yàn)槲覀冊\斷的時(shí)候就打微浸潤，微浸潤的話，當(dāng)然它微浸潤就是有很少的浸潤的部分，這個(gè)浸潤部分是什么樣的一個(gè)病理亞型呢？通常都不打的，所以你是怎么知道它是有40%限泡的，而且你去問他哪個(gè)好，我想告訴您的就是，嗯，我覺得這個(gè)問題問的挺好，但是其實(shí)還是有點(diǎn)鉆牛角尖了啊。 你說。 哪個(gè)好我跟你說，呃對我認(rèn)為對壽命都是沒有影響的，首先呢，我們認(rèn)為判斷其實(shí)判呃單純的拋開所謂的微浸潤浸潤，呃微浸微浸潤治愈啊，浸潤的話需要去分別的話，一般來說，嗯，判斷它結(jié)節(jié)的性質(zhì)，主要要看到它預(yù)后啊，你的哪個(gè)好就是看他預(yù)后嘛，預(yù)后其實(shí)就是看他。 模影像上的表現(xiàn)和病理結(jié)果，那病理上就是看它的病理分型或亞型，那影像上就是看它是個(gè)純膜還是混膜，就是或者膜玻璃成分的多少，是這樣來來評估預(yù)后的，那我想告訴你的就是你這個(gè)結(jié)節(jié)六毫米浸潤，那么而且還有一個(gè)就是說你去判斷這個(gè)結(jié)節(jié)的浸潤的成分的時(shí)候啊，它并不是單純的2023年05月07日78
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王亞非副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 血液科 有病友會(huì)問到啊，都聽說多發(fā)性骨髓瘤這些年療效提高的很快，那么整體上現(xiàn)在是怎么樣一種情況呢？應(yīng)該說在多發(fā)性骨髓瘤的治療上啊，從2000年以后，我們說骨髓瘤的治療呢，進(jìn)入了一個(gè)所謂的靶向藥物治療的時(shí)代，主要有代表性的藥物呢，包括蛋白酶體抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑，以及這些年出現(xiàn)的CD38單抗，以及馬上在中國都要上市的bcma的卡T等等這些靶向藥物免疫治療的藥物和T這樣免疫細(xì)胞治療的方法的出現(xiàn)呢，使得骨髓瘤的療效不管是國外還是國內(nèi)都在突飛猛進(jìn)的進(jìn)展，那么在傳統(tǒng)藥物治療的時(shí)代呢，骨髓瘤中位的生存期大概就是三年左右，那么現(xiàn)在這些新型的靶向藥物和免疫治療的方法出現(xiàn)之后，在聯(lián)合上自體干細(xì)胞移植之后，一般來講，我們說。 中位生存期大概七到十年左右，這個(gè)已經(jīng)是一個(gè)巨大的提高了，所以說整體上來講，骨髓瘤呢，目前治療效果在所有腫瘤里頭都是一個(gè)比較領(lǐng)先的。 所以說呢，我們各位病友呢，也不用過于焦慮。2023年05月05日112
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 一、概述多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）骨?。∕Mbonediseases,MBD）是MM的特征性表現(xiàn)之一，初診MM患者中高達(dá)80%存在溶骨性損害。2014年國際骨髓瘤工作組（IMWG）更新了MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中MBD的定義是：骨放射學(xué)檢查（X線、CT、低劑量CT、MRI或PET-CT）上可見一個(gè)或一個(gè)以上穿鑿樣溶骨性骨破壞病灶（≥5mm）[1]。這些患者發(fā)生骨相關(guān)事件（skeletal-relatedevents，SRE，包括病理性骨折、脊髓壓迫等）的風(fēng)險(xiǎn)極高。MBD嚴(yán)重影響MM患者的生活質(zhì)量和生存。中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)與中國抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)于2011年制定了《多發(fā)性骨髓瘤骨病診治指南（2011版）》[2]；國際骨髓瘤基金會(huì)中國多發(fā)性骨髓瘤工作組外科治療專家委員會(huì)2016年制定了《多發(fā)性骨髓瘤骨病外科治療中國專家共識》[3]，有力地推動(dòng)了我國MBD的規(guī)范診療。近年來，隨著MBD領(lǐng)域的發(fā)展，特別是靶向NF-κB配體的受體激活子（receptoractivatorofNF-κBLigand，RANKL）的單克隆抗體地舒單抗的臨床應(yīng)用，優(yōu)化了MBD的治療[4]。為此，我們對原指南的相應(yīng)內(nèi)容進(jìn)行了更新，以更好地指導(dǎo)MBD診療的臨床實(shí)踐。二、MBD臨床表現(xiàn)及SREMBD的臨床特征為骨痛，常為疾病的首發(fā)癥狀和患者就醫(yī)的主要原因之一，1/2~2/3的MM患者因骨痛就診。骨痛部位以腰骶部最為常見，其次是胸背部。早期疼痛較輕，可為游走性或間歇性，易被誤認(rèn)為"風(fēng)濕痛"、神經(jīng)痛；后期疼痛較劇烈，活動(dòng)、負(fù)重或咳嗽時(shí)加重。部分患者可無骨痛癥狀，僅在骨骼X線攝片時(shí)發(fā)現(xiàn)有骨質(zhì)破壞。骨髓瘤細(xì)胞骨質(zhì)浸潤嚴(yán)重時(shí)還可形成局部腫塊和骨骼變形。骨質(zhì)破壞可發(fā)生在疾病的整個(gè)病程中，可導(dǎo)致多種SRE。SRE是指骨侵犯、骨破壞或骨損傷所致的病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥，以及為緩解骨疼痛需要進(jìn)行放射治療和為預(yù)防或治療需進(jìn)行手術(shù)的脊髓壓迫或病理性骨折等。骨髓瘤所致骨骼病變及SRE不僅嚴(yán)重影響患者自主活動(dòng)能力和生活質(zhì)量，甚至?xí)s短患者生存時(shí)間[5]。三、MBD的病理生理機(jī)制MBD的發(fā)生是骨髓瘤細(xì)胞與骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞相互作用，最終導(dǎo)致骨代謝和骨重塑失衡的結(jié)果。其中，RANKL/RANK/OPG（osteoprotegerin，護(hù)骨素）通路是調(diào)節(jié)骨重塑的關(guān)鍵通路。一方面，骨髓瘤細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞過度分泌RANKL，過多的RANKL與破骨細(xì)胞前體上的RANK受體結(jié)合后，促進(jìn)破骨細(xì)胞的募集、分化及激活。另一方面，骨髓瘤細(xì)胞分泌dickkopf-1（DKK1）等細(xì)胞因子，骨髓基質(zhì)細(xì)胞（BMSC）及成骨細(xì)胞OPG表達(dá)抑制，抑制成骨細(xì)胞功能。此外，破骨細(xì)胞降解骨并釋放刺激骨髓瘤生長的因子，促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞生長。骨髓瘤細(xì)胞與骨髓微環(huán)境相互作用，最終造成骨破壞[6,7,8,9]。對MBD機(jī)制的深入研究也促進(jìn)了新藥的研發(fā)[10,11]。四、MBD的診斷MBD的診斷主要依據(jù)影像學(xué)檢查[12]。全身骨掃描應(yīng)用锝[99mTc]亞甲基二膦酸鹽注射液（99mTc-MDP），主要反映成骨細(xì)胞功能，已經(jīng)不再推薦用于MBD的評估。對于頭顱、四肢長骨的MBD，目前X線仍是首選。全身低劑量CT掃描可早期發(fā)現(xiàn)骨皮質(zhì)破壞及新發(fā)的溶骨性病變。PET-CT及全身MRI作為功能性影像檢查也越來越多地用于MBD的評價(jià)。這些檢查各有優(yōu)缺點(diǎn)。1．全身X線檢查：過去廣泛用于MBD的診斷評估。但其敏感性欠佳，當(dāng)骨量丟失達(dá)50%~75%時(shí)才能檢測到病變。四肢長骨部位的病變檢出敏感性與CT相比無明顯差別[13]。X線檢查價(jià)格低廉、可及性高。對于頭顱、四肢長骨的MBD，目前X線仍可作為首選檢查。2．CT掃描：全身低劑量CT掃描（3.2~4.8mSv）可早期發(fā)現(xiàn)骨皮質(zhì)破壞及新發(fā)的溶骨性病變，尤其對脊柱和骨盆病變的敏感性明顯高于X線。肋骨CT三維成像有助于發(fā)現(xiàn)肋骨病變[14]。但CT對骨髓的早期浸潤敏感性低，不能區(qū)分陳舊骨質(zhì)破壞病變部位是否存在活動(dòng)性骨髓瘤病變。3．MRI檢查：全身MRI（wholebodyMRI，WB-MRI）無電離輻射，可一次全身大范圍成像，是目前最敏感的骨髓成像技術(shù)[15,16]，也是評估MM骨髓浸潤的金標(biāo)準(zhǔn)。WB-MRI在可疑溶骨或骨質(zhì)疏松部位是否存在骨髓浸潤的診斷上具有重要意義。IMWG推薦所有骨髓瘤患者可應(yīng)用WB-MRI檢查。對于冒煙型骨髓瘤（smolderingmultiplemyeloma,SMM）和意義未明的單克隆免疫球蛋白增多癥（monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance,MGUS）患者，需常規(guī)行WB-MRI檢查。在MM的診斷、治療反應(yīng)[17]、微小殘留?。∕RD）[18]、預(yù)后評估[19]中，MRI均有重要的指導(dǎo)價(jià)值。擴(kuò)散加權(quán)序列（DWI）和水脂分離序列（Dixon）可以反映MBD的骨髓細(xì)胞密度、組織水分和脂肪含量的細(xì)微變化[20]。表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparentdiffusioncoefficient,ADC）和脂肪分?jǐn)?shù)（fatfraction，F(xiàn)F）可定量評估MM患者不同的骨髓浸潤模式[21]。4．PET-CT檢查：PET檢查可早期發(fā)現(xiàn)全身活動(dòng)性病灶，是檢測MM伴骨骼破壞的良好手段，也可評估髓外疾病及MRD。五、MBD的鑒別診斷當(dāng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)全身多發(fā)溶骨性病變時(shí)需注意與其他腫瘤骨轉(zhuǎn)移相鑒別。轉(zhuǎn)移性骨腫瘤往往可以找到原發(fā)病灶，常伴有血清堿性磷酸酶（ALP）升高，影像學(xué)顯示溶骨病灶和成骨形成同時(shí)存在，局部活檢有助于明確診斷。對于高鈣血癥，按照甲狀旁腺素（PTH）是否升高可與原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)或其他骨轉(zhuǎn)移瘤、其他血液疾病等鑒別。同時(shí)注意與骨質(zhì)疏松癥的鑒別診斷。六、MBD的治療MBD治療的目標(biāo)包括：①緩解疼痛，降低血鈣，改善生活質(zhì)量；②治療和預(yù)防SRE；③控制腫瘤進(jìn)展，延長生存期。原發(fā)病的規(guī)范化整體治療是MBD治療的基石[22,23]。通過有效的抗骨髓瘤治療，可以阻斷或延緩MM的病理進(jìn)程，避免骨質(zhì)破壞的進(jìn)一步加重，起到治療骨病的作用。針對MBD的主要治療藥物包括：雙膦酸鹽和RANKL的人源化單克隆抗體——地舒單抗。1．一般治療：除非脊柱骨折的急性期，一般不建議患者絕對臥床，否則更容易發(fā)生鈣丟失，應(yīng)鼓勵(lì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕顒?dòng)，如步行和游泳等，但應(yīng)避免劇烈運(yùn)動(dòng)或?qū)剐赃\(yùn)動(dòng)。有脊柱病變的患者應(yīng)使用加有軟墊的硬板床。2．雙膦酸鹽：（1）作用原理：雙膦酸鹽是焦磷酸鹽分子的穩(wěn)定類似物。破骨細(xì)胞聚集于礦化骨基質(zhì)后，通過酶水解作用溶骨。在其骨吸收過程中，雙膦酸鹽與羥基磷灰石晶體的暴露部分結(jié)合。破骨細(xì)胞內(nèi)吞雙膦酸鹽，后者是細(xì)胞內(nèi)法尼基焦磷酸合成酶的強(qiáng)抑制劑，可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，抑制溶骨[24]。（2）適應(yīng)證：所有接受抗骨髓瘤治療的MM患者，無論影像學(xué)檢查是否存在溶骨性病變，均應(yīng)使用雙膦酸鹽。對于骨髓瘤相關(guān)的高鈣血癥，唑來膦酸優(yōu)于帕米膦酸[25]。對于MGUS、SMM、孤立性漿細(xì)胞瘤患者，僅在伴有骨質(zhì)疏松的情況下推薦雙膦酸鹽，雙膦酸鹽的應(yīng)用方法參照骨質(zhì)疏松指南[26]。這些患者需要應(yīng)用高敏的成像技術(shù)（包括全身低劑量CT、全身MRI，必要時(shí)PET-CT）以除外活動(dòng)性MM。孤立性漿細(xì)胞瘤的治療主要是放療。如果放療失敗，需要按照活動(dòng)性MM進(jìn)行治療，雙膦酸酸鹽的推薦則參照MM。對于高危的SMM，或SMM伴MRI或PET-CT的單個(gè)局限性損害，或在全身低劑量CT上有陽性發(fā)現(xiàn)（如在全身低劑量CT發(fā)現(xiàn)<5mm的溶骨性損害，或MRI發(fā)現(xiàn)兩個(gè)小的局限性損害），需要考慮應(yīng)用雙膦酸鹽治療。治療的周期及療程與活動(dòng)性MM相同。（3）雙膦酸鹽的選擇、給藥方式：由于雙膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)中與中心碳原子連接的側(cè)鏈不同，因此雙膦酸鹽類藥物的臨床活性和功效亦有所不同。第一代雙膦酸鹽以氯膦酸二鈉為代表；第二代是含氮的雙膦酸鹽，以帕米膦酸、阿侖膦酸鈉為代表；第三代是含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)的雙膦酸鹽，代表藥物為唑來膦酸。唑來膦酸由于其特有的含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，在用藥方法和療效上均有優(yōu)勢。對于活動(dòng)性MM，推薦應(yīng)用雙膦酸鹽預(yù)防SRE，每3~4周給藥1次。需要注意的是，無論是診斷時(shí)還是在治療過程中都需要根據(jù)患者的腎功能調(diào)整雙膦酸鹽的劑量。常用雙膦酸鹽的劑量和用法見表1。與帕米膦酸相比，唑來膦酸具有更方便的給藥方式。與氯屈膦酸相比，唑來膦酸在降低SRE及改善生存方面均有優(yōu)勢[27]。與安慰劑或者空白對照相比，僅唑來膦酸組的無進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）獲益[28]。對于門診及家庭給藥的患者，也優(yōu)先推薦唑來膦酸。（4）療程：從MM初始治療即開始使用雙膦酸鹽。每月應(yīng)用唑來膦酸，至少12個(gè)月。如果12個(gè)月后獲得≥非常好的部分緩解（VGPR）的療效，可以減少給藥頻率為每2~3個(gè)月1次，或者根據(jù)骨病嚴(yán)重程度適當(dāng)延長給藥間隔。如果12個(gè)月時(shí)仍未達(dá)到VGPR，則需持續(xù)每月應(yīng)用唑來膦酸直至療效≥VGPR，然后可以考慮降低給藥頻率或停用。停用唑來膦酸前需全面評估發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)，包括性別、年齡、人種、體重指數(shù)、骨密度、與繼發(fā)性骨質(zhì)疏松相關(guān)的全身疾病狀態(tài)（MM以外）、每日及累積糖皮質(zhì)激素劑量。帕米膦酸的應(yīng)用療程根據(jù)上述相關(guān)因素決定。當(dāng)疾病出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)后，需要重新開始唑來膦酸或帕米膦酸治療以降低新的SRE風(fēng)險(xiǎn)。具體用量用法見表2。3．地舒單抗：地舒單抗是針對RANKL的完全人源化且高度特異的單克隆IgG2抗體。地舒單抗模仿OPG（又稱為TNFRSF11B）的生理效應(yīng)，抑制RANKL與RANK的相互作用，最終減少骨吸收[5]。（1）適應(yīng)證：具有MBD證據(jù)的MM。在延遲發(fā)生第一次SRE的時(shí)間上，地舒單抗與唑來膦酸相當(dāng)。對于伴有MBD的適合移植的初診MM（NDMM），地舒單抗可延長PFS時(shí)間。對于伴有腎損害的MM，地舒單抗優(yōu)于唑來膦酸。在密切監(jiān)測下，即使內(nèi)生肌酐清除率低于30ml/min，仍可應(yīng)用地舒單抗[29,30]。MM相關(guān)的高鈣血癥，特別是唑來膦酸難治的患者，也可應(yīng)用地舒單抗[31]。對于SMM、MGUS或孤立性漿細(xì)胞瘤，僅在患者同時(shí)存在骨質(zhì)疏松時(shí)推薦應(yīng)用地舒單抗（60mg皮下注射，每6個(gè)月1次）。（2）給藥方式、方案及持續(xù)時(shí)間：地舒單抗120mg皮下注射，每月1次，持續(xù)至給藥后2年。皮下注射給藥方便，門診即可完成。當(dāng)給藥超過24個(gè)月，且MM療效達(dá)到≥VGPR時(shí)，可以考慮降低給藥頻次甚至停藥。在骨髓瘤患者中尚缺乏停藥與反彈效應(yīng)的相關(guān)證據(jù)，基于其治療骨質(zhì)疏松的經(jīng)驗(yàn)，目前仍然建議最后一次地舒單抗給藥后至少6個(gè)月應(yīng)用1次靜脈雙膦酸鹽（如唑來膦酸）以預(yù)防潛在的反彈效應(yīng)。具體用量用法見表2。4．其他方法（骨水泥/椎體充填擴(kuò)張術(shù)、放療及外科手術(shù)）：所有患者均應(yīng)基于病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)及影像學(xué)檢查全面評估發(fā)生SRE的風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)生SRE高風(fēng)險(xiǎn)的NDMM患者在給予抗骨病藥物的同時(shí)還要考慮早期進(jìn)行外科干預(yù)。術(shù)前建議進(jìn)行脊柱穩(wěn)定性評分[32]。疼痛性脊柱壓縮性骨折的患者推薦進(jìn)行經(jīng)皮椎體球囊擴(kuò)張成形術(shù)（percutaneouskyphoplasty，PKP）或椎體成形術(shù)（percutaneousvertebroplasty，PVP）。脊髓壓迫或病理性骨折導(dǎo)致的不能控制的疼痛也可以考慮手術(shù)治療或放療。外科手術(shù)可預(yù)防及治療長骨病理性骨折、脊柱不穩(wěn)、脊髓壓迫、髓外漿細(xì)胞瘤、周圍神經(jīng)卡壓等。由于骨髓瘤導(dǎo)致長骨病理性骨折，特別是對于系統(tǒng)性抗骨髓瘤治療反應(yīng)微小或無反應(yīng)的患者，可進(jìn)行臨近部位的放療。（1）骨水泥/椎體充填擴(kuò)張術(shù)：包括PVP和PKP，可有效緩解疼痛。微創(chuàng)手術(shù)的時(shí)機(jī)一般在椎體骨折后4~8周內(nèi)，一次手術(shù)一般最多不超過3個(gè)椎體。所有的椎體都可以進(jìn)行骨水泥填充術(shù)，但需根據(jù)所處脊柱節(jié)段選擇不同術(shù)式[33]。（2）手術(shù)治療：長骨骨折、脊髓壓迫或椎體不穩(wěn)等需要手術(shù)治療。發(fā)生長骨病理性骨折需要行骨折復(fù)位、病灶刮除或切除、骨水泥填充及鈦板螺釘內(nèi)固定術(shù)等。外科手術(shù)能夠快速緩解癥狀，改善生活質(zhì)量[34]。但由于大多數(shù)患者為NDMM，需要盡快開始全身治療，因此需要多學(xué)科的協(xié)作。（3）局部放療：對于化療和雙膦酸鹽治療后仍無法緩解的頑固性疼痛、椎體不穩(wěn)、即將發(fā)生的病理性骨折和脊髓壓迫，可采用局部放療，可以有效迅速緩解骨病和軟組織病變的疼痛。推薦劑量為8~10Gy/次。局部放療可有效控制疼痛，并有可能促進(jìn)骨折愈合[35]。（4）止痛劑的使用：若患者出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛時(shí)需選擇止痛藥物。止痛藥的用藥劑量應(yīng)作為臨床治療正式記錄的一部分。這些記錄可以作為疼痛治療評估的一個(gè)半定量指標(biāo)。止痛需求的減少往往意味著治療有效。處方類止痛藥的應(yīng)用應(yīng)遵照世界衛(wèi)生組織的"止痛階梯"原則，但盡量避免使用或要小心使用非甾體類抗炎藥，因?yàn)槠溆心I功能損害及胃腸道刺激等不良反應(yīng)。七、雙膦酸鹽及地舒單抗的安全性管理雙膦酸鹽類藥物常見不良反應(yīng)包括感冒樣癥狀、胃腸道癥狀（主要是口服制劑）、低鈣血癥、頜骨壞死、貧血、腎功能損傷、皮疹、藥物熱等。其中頜骨壞死和腎臟損害尤其應(yīng)重視。維生素D為鈣吸收及正常骨重塑所必需。接受雙膦酸鹽治療的患者在血鈣水平正常后均應(yīng)補(bǔ)充鈣片及維生素D。MM患者的具體劑量參照健康老年人推薦的鈣攝入量：51~70歲的男性1000mg/d，50歲以上女性及70歲以上男性1200mg/d，最大劑量2000mg/d。維生素D：51~70歲600IU/d，70歲以上800IU/d，最大劑量4000IU/d。伴有腎功能不全的患者補(bǔ)鈣需密切監(jiān)測腎功能。每月監(jiān)測內(nèi)生肌酐清除率、電解質(zhì)、尿白蛋白，并相應(yīng)作出劑量調(diào)整。雙膦酸鹽可能誘發(fā)急性腎衰竭，因此用藥過程中常規(guī)監(jiān)測腎功能非常重要[36,37]。推薦每次使用雙膦酸鹽前及在用藥過程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測腎功能，尤其是在每次給藥前、后要保持水化狀態(tài)；在雙膦酸鹽使用過程中盡可能避免或減少使用非甾體類藥物等可能損害腎功能的藥物，如果必須使用非甾體類藥物，應(yīng)在使用雙膦酸鹽24h后使用；應(yīng)避免滴注過快；推薦每月監(jiān)測患者肌酐清除率（CrCl），根據(jù)CrCl調(diào)整藥物劑量（具體參考表1）。接受地舒單抗治療的患者，尤其是伴有腎功能損害的患者，均需要補(bǔ)充鈣片及維生素D；血鈣高的患者在血鈣水平降至正常后開始補(bǔ)充。定期監(jiān)測血清鈣、維生素D、磷及鎂的水平，以評估是否需要額外補(bǔ)充。頜骨壞死（osteonecrosisofthejaw，ONJ）是一種少見但嚴(yán)重的雙膦酸鹽/地舒單抗相關(guān)不良事件。文獻(xiàn)報(bào)道，長期使用雙膦酸鹽治療的MM患者的ONJ發(fā)病率為1.8%~12.8%[38,39,40]。地舒單抗發(fā)生ONJ的風(fēng)險(xiǎn)與唑來膦酸無明顯差別[41]。治療前及治療期間要全面評估口腔健康狀況并進(jìn)行必要的預(yù)防。在拔牙及任何口腔侵入性操作前后均應(yīng)暫停雙膦酸鹽及地舒單抗，且操作前要進(jìn)行抗生素的預(yù)防性治療。發(fā)生ONJ的患者應(yīng)停止使用雙膦酸鹽。大多數(shù)ONJ中位4（2~6）個(gè)月能夠獲得愈合，后續(xù)可以重新開始雙膦酸鹽/地舒單抗治療[42]。對于需要接受侵入性牙科操作的MM患者，推薦6個(gè)月（操作前3個(gè)月及操作后3個(gè)月）的無雙膦酸鹽/地舒單抗圍手術(shù)期。侵入性牙科操作前1d至操作后3d需要應(yīng)用抗生素預(yù)防性抗感染治療，可以選用青霉素聯(lián)合或不聯(lián)合β內(nèi)酰胺酶抑制劑及甲硝唑[43]。根據(jù)疼痛、骨質(zhì)暴露及齒齦腫脹程度、對抗生素沖洗的反應(yīng)、是否需應(yīng)用清創(chuàng)術(shù)及靜脈抗生素，將ONJ分為三期：Ⅰ期：骨暴露無臨床癥狀無軟組織感染；Ⅱ期：骨暴露有臨床癥狀，如疼痛或腫脹，有或無軟組織/骨感染；Ⅲ期：病理性骨折、骨暴露、軟組織感染。對于ONJ尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化治療準(zhǔn)則?？股?、口腔清洗劑、暫時(shí)停用雙膦酸鹽/地舒單抗和去除松動(dòng)的壞死骨片對一些患者有一定效果，但廣泛使用的壞死組織外科切除或清創(chuàng)術(shù)目前證明是無效甚至有害的。Ⅰ期患者可以予保守治療，推薦每天用0.12%葡萄糖氯己定溶液漱口，至少每3個(gè)月復(fù)查1次。Ⅱ期患者需要根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果抗感染，并予止痛治療。Ⅲ期患者因骨壞死的量較大，僅抗感染治療難以控制，需要外科清創(chuàng)術(shù)/切除術(shù)減少骨壞死數(shù)量。近年來歐美國家采用臭氧治療獲得了良好的臨床療效[RipamontiC等在35屆歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）上提出臭氧治療ONJ的有效率可達(dá)到79%]。八、小結(jié)有效治療MM是控制MBD的根本和關(guān)鍵所在。雙膦酸鹽及地舒單抗是目前MBD的標(biāo)準(zhǔn)治療。綜合考慮費(fèi)用、便利度、患者偏好、不良反應(yīng)等多方面的因素后選擇其中的一種。在獲得進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)之前，目前優(yōu)選唑來膦酸；對伴有腎損害的患者優(yōu)選地舒單抗。在應(yīng)用抗MBD藥物的同時(shí)必須注意預(yù)防腎功能損害、低鈣血癥及ONJ。某些特殊情況下，如脊柱骨折、難以控制的疼痛、承重骨的骨折，需要應(yīng)用PKP、PVP、放療及外科手術(shù)治療。轉(zhuǎn)自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(12)?:979-985.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.12.0022023年04月30日1152
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