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李萍主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 更多資訊請(qǐng)關(guān)注“CART小李醫(yī)師”微信公眾號(hào)！腫瘤免疫療法癌癥的傳統(tǒng)治療手段有放射治療、外科手術(shù)、化療等方式，但是仍有一些腫瘤患者對(duì)化療原發(fā)耐藥（難治）或者在治療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。腫瘤免疫療法是利用免疫系統(tǒng)自身的特異能力來識(shí)別并摧毀腫瘤細(xì)胞，是對(duì)抗癌癥的一種新方法，是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域最具前景研究方向之一，也是繼外科手術(shù)、放療和化療之后成為第4類抗腫瘤的治療方法。近幾年，腫瘤免疫療法可以說是百花齊放，包括CART療法、TCR-T療法、抗體偶聯(lián)藥物、雙抗及PD-1/PD-L阻斷劑等，在治療多種類型的難治復(fù)發(fā)腫瘤中獲得了神奇的療效，在部分患者身上達(dá)到了“起死回生”的驚人效果。越來越多的腫瘤患者把免疫治療藥物稱為“抗癌神藥”。CAR-T治療CAR-T療法是當(dāng)今最火熱的免疫治療之一，也是近十年來免疫醫(yī)學(xué)的重大突破。它是通過對(duì)患者自身的免疫細(xì)胞T進(jìn)行基因改造，從而使被改造過的T淋巴細(xì)胞能夠精準(zhǔn)對(duì)抗患者體內(nèi)癌細(xì)胞的一種細(xì)胞免疫治療。CAR-T細(xì)胞療法目前針對(duì)的主要是血液惡性腫瘤，包括急性B淋巴細(xì)胞白血病，B細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等。盡管CART療法在治療實(shí)體瘤上也有個(gè)別成功病例的報(bào)道，但總體療效不盡如人意， 其中一大障礙就是因?yàn)閷?shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境抑制了CAR-T的功能，從而使CAR-T喪失了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。目前眾多科研工作者致力于CAR-T的改造和優(yōu)化，希望通過尋找最佳腫瘤靶向、保持T細(xì)胞的體內(nèi)持久性和抵抗腫瘤微環(huán)境的免疫抑制等途徑以提高其療效。我們相信在不久的將來這一療法在實(shí)體瘤上會(huì)取得突破性的進(jìn)展。目前在國外上市兩款CAR-T產(chǎn)品分別是諾華公司的Kymaiah和KitePharma公司的Yescarta，用于治療青少年急性B淋巴細(xì)胞白血病和大B細(xì)胞淋巴瘤，在國內(nèi)也以及有兩款上市的產(chǎn)品，并且有大量的臨床試驗(yàn)正在開展，其中治療范圍集中在以下領(lǐng)域：1. 一線或二線治療失敗的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，套細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤等。2. 難治復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤。3. 難治復(fù)發(fā)（包括移植后復(fù)發(fā)）的急性B系淋巴細(xì)胞白血病。2021年10月09日
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閆金松主任醫(yī)師 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 血液科 [2020年7月剛剛于國際著名期刊“Lancet Haematol”在線發(fā)表的多發(fā)性骨髓瘤的最新臨床研究，提供了非常確信可靠的數(shù)據(jù)，該項(xiàng)多中心研究的數(shù)據(jù)來源于意大利，希臘，荷蘭，土耳其，瑞士，澳大利亞，比利時(shí)，丹麥，葡萄牙等多個(gè)國家的醫(yī)學(xué)中心，因此數(shù)據(jù)具有代表性和可靠性[1]]。大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科閆金松自體造血干細(xì)胞移植與VMP（硼替佐米-馬法蘭-強(qiáng)的松方案）比較，聯(lián)合或者不聯(lián)合VRD（硼替佐米-來那度胺-地塞米松方案）作為鞏固治療，繼之以（來那度胺）作為維持治療的多中心、隨機(jī)、開放三期臨床研究 [1]大連醫(yī)科大學(xué)附屬二院 血液科 閆金松對(duì)骨髓瘤具有高度治療活性的新藥進(jìn)入臨床，取得了良好的效果，但由此引發(fā)了下述問題：對(duì)于新診斷的多發(fā)性骨髓瘤來說，自體造血干細(xì)胞移植（AHSCT）及后續(xù)的鞏固化療，維持治療其必要性和療效如何？這需要有足夠的臨床研究數(shù)據(jù)來回答。本研究中，骨髓瘤的學(xué)者們比較了 ASHCT聯(lián)合VMP方案（硼替佐米-馬法蘭-強(qiáng)的松）作為強(qiáng)化化療方案，VRD（硼替佐米-來那度胺-地塞米松方案）作為鞏固治療或者不進(jìn)行鞏固治療，上述不同治療方案之間的療效差別。該項(xiàng)多中心研究招募?xì)W洲骨髓瘤聯(lián)盟的172家醫(yī)學(xué)中心的1503名MM 患者，年齡18-65歲，根據(jù)國際分期系統(tǒng)ISS將MM 分為1-3級(jí)， WHO體能分級(jí)0-2級(jí)別。1503名MM患者首先隨機(jī)分為： 1）接受42天作為一個(gè)完整周期的VMP治療（硼替佐米1.3 mg/m2，靜脈或者皮下 第1，4，8，11，22，25，29 及 32天；聯(lián)合馬法蘭(9 mg/m2 口服，第 1-4天) 以及強(qiáng)的松 (60 mg/m2 口服，第1-4天)；或者接受高劑量馬法蘭(200 mg/m2)后進(jìn)行AHSCT；有條件的中心可以進(jìn)行兩次自體造血干細(xì)胞移植。在第一次隨機(jī)分組治療之后，再將患者分為維持治療組或者不接受維持治療組，維持治療組接受28天一個(gè)周期的鞏固治療，鞏固治療方案VRD（硼替佐米13 mg/m2 靜脈或皮下，第1，4，8，11天，來那度胺 25 mg 口服，第1-21天，地塞米松 20 mg 口服，第1，2，4，5，8，9，11，12天），不接受鞏固治療組則隨診觀察。然后2組均接受來那度胺口服作為維持治療(來那度胺10 mg 口服，第1-21天口服，每 28天作為一個(gè)周期)。結(jié)果：招募的1503例病人中， 1197例患者接受了第一次隨機(jī)分組治療，其中702例接受了AHSCT， 495例接受了VMP。在完成第一次分組后，877例病人接受了第二次隨機(jī)分組，其中449例接受了VRD 鞏固治療，428未進(jìn)行鞏固治療。隨訪中位數(shù)60.3月。接受ASHCT組的患者，與采用VMP化療方案鞏固治療相比，無病生存時(shí)間顯著延長（56.7 月 vs 41.9 月）。對(duì)于第二次隨機(jī)分組治療后隨診 42.1 月, 采用VRD 鞏固治療與不鞏固治療相比較，VRD鞏固治療顯著延長了了中位無疾病進(jìn)展時(shí)間， (58.9 月vs 45.5月).結(jié)論：該研究結(jié)果證實(shí)，即使在新藥時(shí)代，采用ASHCT作為強(qiáng)化治療，繼之以鞏固治療，尤其是結(jié)合了免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺，及蛋白酶體抑制劑硼替佐米，仍舊是非常有效及可靠的治療方法。因此在骨髓瘤獲得第一次緩解后，就應(yīng)該采用自體造血干細(xì)胞移植，這樣可以顯著延長生存時(shí)間時(shí)間及無病生存時(shí)間。1.Cavo, M., et al., Autologous haematopoietic stem-cell transplantation versus bortezomib-melphalan-prednisone, with or without bortezomib-lenalidomide-dexamethasone consolidation therapy, and lenalidomide maintenance for newly diagnosed multiple myeloma (EMN02/HO95): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Haematol, 2020. 7(6): p. e456-e468.2020年08月14日2816
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聶躍華副主任醫(yī)師 南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腫瘤放療科 CRISPR-Cas9基因編輯提供了強(qiáng)大的工具，可增強(qiáng)人類T細(xì)胞抵抗癌癥的天然能力。 近日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）在線發(fā)布了一項(xiàng)癌癥免疫療法的臨床試驗(yàn)最新進(jìn)展。其中，研究人員開展了一項(xiàng)首次在人類身上進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)，以測(cè)試3名難治性癌癥患者中進(jìn)行CRISPR-Cas9多重編輯以工程改造T細(xì)胞的安全性和可行性。 研究人員在T細(xì)胞中刪除了兩個(gè)編碼內(nèi)源性T細(xì)胞受體（TCR）鏈的基因TCRα（TRAC）和TCRβ（TRBC），以減少TCR錯(cuò)配并增強(qiáng)合成的癌癥特異性TCR轉(zhuǎn)基因的表達(dá)（NY-ESO- 1）。他們?nèi)コ幋aPD-1（PDCD1）的第3個(gè)基因，以提高抗腫瘤免疫力。將工程化的T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移到患者體內(nèi)導(dǎo)致持久移植，并在所有三個(gè)基因組位點(diǎn)進(jìn)行編輯。盡管檢測(cè)到染色體易位，但頻率隨時(shí)間降低。修飾的T細(xì)胞可持續(xù)長達(dá)9個(gè)月，這表明在這些條件下免疫原性極低，證明了CRISPR基因編輯用于癌癥免疫療法的可行性。 這項(xiàng)研究的共同通訊作者之一是癌癥免疫療法知名科學(xué)家、CAR-T細(xì)胞療法先驅(qū)Carl June教授。他表示：“首先，我們可以成功地在制備細(xì)胞過程中精確地多次編輯，讓細(xì)胞在人體內(nèi)的存活時(shí)間比過去公布的數(shù)據(jù)更長。其次，目前為止，這些細(xì)胞表現(xiàn)出持續(xù)攻擊并殺死腫瘤的能力。” 這一結(jié)果讓基因編輯技術(shù)應(yīng)用于癌癥治療方面展現(xiàn)出了令人期待的潛力，并可能為治療或消除無數(shù)人類遺傳疾病提供希望。 基因編輯的目的是以單堿基對(duì)的精度改變細(xì)胞的DNA。該原理首先在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中得到證實(shí)，當(dāng)時(shí)它表明稀有切割核酸內(nèi)切酶的表達(dá)可產(chǎn)生雙鏈DNA斷裂，可通過同源和非同源重組進(jìn)行修復(fù)。然后開發(fā)了多種工程核酸酶以提高效率并實(shí)現(xiàn)潛在的治療應(yīng)用，包括鋅指核酸酶、歸巢內(nèi)切核酸酶、轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)核酸酶和CRISPR–Cas9（與Cas9內(nèi)切核酸酶相關(guān)的聚類的規(guī)則間隔的短回文重復(fù)序列）。 使用基因組編輯的第一項(xiàng)人類試驗(yàn)試驗(yàn)是在HIV/AIDS患者中進(jìn)行的，通過靶向白細(xì)胞蛋白CCR5，目的是通過非同源重組使基因突變，從而誘導(dǎo)對(duì)HIV感染的抵抗力。原則上，在CRISPR–Cas9中整合多個(gè)指導(dǎo)序列可在哺乳動(dòng)物基因組中的多個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行多重基因組工程。 CRISPR促進(jìn)高效多重基因組編輯的能力極大地?cái)U(kuò)展了可能的靶向遺傳操作的范圍，從而實(shí)現(xiàn)了新的可能性，例如在單輪誘變中同時(shí)刪除或插入多個(gè)DNA序列。使用CRISPR工程來治療多種疾病的前景越來越接近現(xiàn)實(shí)，例如遺傳性血液疾病和失明。 CRISPR-Cas9技術(shù)的最新進(jìn)展還允許在人類T細(xì)胞中進(jìn)行有效的DNA修飾，這對(duì)于增強(qiáng)癌癥治療的功效具有廣闊的前景。 T淋巴細(xì)胞是專門的免疫細(xì)胞，在很大程度上是現(xiàn)代癌癥免疫療法革命的核心。T細(xì)胞受體（TCR）復(fù)合物位于T細(xì)胞的表面上，并且是通過識(shí)別與MHC分子結(jié)合的外來抗原/肽來成功啟動(dòng)抗腫瘤反應(yīng)的關(guān)鍵。 癌癥免疫療法最有前途的領(lǐng)域之一是過繼細(xì)胞療法（adoptive cell therapy）。在這一過程中，患者自身的T細(xì)胞經(jīng)過基因工程改造，可以表達(dá)可特異性檢測(cè)和殺死腫瘤細(xì)胞的合成（轉(zhuǎn)基因）TCR。最近的研究表明，對(duì)于患有骨髓瘤、黑色素瘤和肉瘤的患者，采用對(duì)免疫原性NY-ESO-1腫瘤抗原具有特異性的轉(zhuǎn)基因TCR，這種過繼T細(xì)胞轉(zhuǎn)移方法的安全性和有希望的療效。這種方法的局限性在于，轉(zhuǎn)基因TCR已顯示與內(nèi)源TCR的α和β鏈錯(cuò)配和/或競(jìng)爭(zhēng)表達(dá)。治療性TCRα和β鏈與內(nèi)源性α和β鏈的配對(duì)不當(dāng)會(huì)降低治療性TCR細(xì)胞表面表達(dá)，并可能產(chǎn)生自反應(yīng)性TCR。 過繼轉(zhuǎn)移的T細(xì)胞的另一個(gè)缺點(diǎn)是誘導(dǎo)T細(xì)胞功能障礙或衰竭，導(dǎo)致功效降低。具有轉(zhuǎn)基因TCR的PD-1缺陷同種異體小鼠T細(xì)胞顯示出對(duì)同種抗原的增強(qiáng)應(yīng)答，表明T細(xì)胞上的PD-1蛋白在可能是細(xì)胞內(nèi)在的抗原應(yīng)答中起負(fù)調(diào)控作用。在患有慢性淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)膜腦膜炎病毒感染的小鼠中過繼轉(zhuǎn)移PD-1缺陷性T細(xì)胞可導(dǎo)致細(xì)胞毒性增強(qiáng)，后來導(dǎo)致終末分化T細(xì)胞的積累增強(qiáng)。PD-1的抗體阻滯或PD-1編碼基因（即PDCD1）的破壞/敲低，改良的嵌合抗原受體（CAR）或TCR T細(xì)胞介導(dǎo)的體外殺傷腫瘤細(xì)胞并增強(qiáng)PD-L1 +的清除率體內(nèi)腫瘤異種移植。 但在T細(xì)胞療法的基礎(chǔ)上，CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)為增強(qiáng)T細(xì)胞的天然抗癌能力進(jìn)一步提供了強(qiáng)有力的工具。在臨床前研究中，研究人員和其他人發(fā)現(xiàn)，用CAR轉(zhuǎn)導(dǎo)的CRISPR–Cas9介導(dǎo)的人T細(xì)胞中PDCD1的破壞增強(qiáng)了異種移植物中的抗腫瘤功效。特異性針對(duì)癌癥抗原NY-ESO-1的轉(zhuǎn)基因TCR T細(xì)胞與靶向PD-1的單克隆抗體的過繼轉(zhuǎn)移增強(qiáng)了小鼠的抗腫瘤功效。因此，他們?cè)O(shè)計(jì)了一項(xiàng)首次在人類中進(jìn)行的I期人類臨床試驗(yàn)，以測(cè)試用于合成生物學(xué)癌癥免疫療法應(yīng)用的CRISPR-Cas9基因組多重編輯的安全性和可行性。 在插入TCR之前，研究人員用CRISPR技術(shù)敲除了T細(xì)胞內(nèi)的3個(gè)基因。其中，兩個(gè)是T細(xì)胞自帶的TRAC、TRBC和基因，這樣可以避免天然的TCR與基因工程插入的受體產(chǎn)生錯(cuò)誤配對(duì)或競(jìng)爭(zhēng)，提高治療性TCR的作用。 而第3個(gè)基因則是PDCD1靶向T細(xì)胞，以增加表達(dá)NY-ESO-1 TCR的工程細(xì)胞的安全性。原則上，該策略能夠增加外源TCR表達(dá)并減少混合異二聚體形成的可能性（即通過分別刪除α和βTCR結(jié)構(gòu)域基因TRAC和TRBC），并限制T細(xì)胞衰竭的發(fā)展。由檢查點(diǎn)配體PD-L1和PD-L2觸發(fā)（即刪除PDCD1）。 結(jié)果 以前的研究顯示，這些細(xì)胞在幾天內(nèi)就會(huì)失去功能，而現(xiàn)在的結(jié)果顯示，經(jīng)過CRISPR編輯的細(xì)胞在單次注射后能在相當(dāng)長的一段時(shí)間內(nèi)保持抗癌功能。 臨床方案I期人類試驗(yàn)（ClinicalTrials.gov NCT03399448）設(shè)計(jì)用于評(píng)估在CRISPR-Cas9編輯TRAC、TRBC和PDCD1基因座后向患者輸注自體NY-ESO-1 TCR工程T細(xì)胞的安全性和可行性。 在制造過程中，將細(xì)胞從癌癥患者體內(nèi)取出，進(jìn)行工程改造，然后再注入人體。經(jīng)基因工程改造的T細(xì)胞產(chǎn)物被稱為“ NYCE”（NY-ESO-1轉(zhuǎn)導(dǎo)的CRISPR 3X編輯細(xì)胞）。在該協(xié)議的臨床開發(fā)過程中，研究人員們選擇使用TCR而不是CAR，因?yàn)槭褂肨CR時(shí)細(xì)胞因子釋放綜合征的發(fā)生率普遍較低。 原則上，與先前針對(duì)轉(zhuǎn)基因TCR的針對(duì)NY-ESO-1的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良事件基線較低水平相比，使用Cas9進(jìn)行基因編輯是否具有潛在的免疫原性或毒性具有更加區(qū)分性的評(píng)估。通過慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)工程化自體T細(xì)胞，以表達(dá)對(duì)HLA-A2 * 0201限制性的TCR特異性的NY-ESO-1和LAGE-1中的SLLMWITQC肽。材料和方法部分描述了NYCE T細(xì)胞的制造過程、載體設(shè)計(jì)和臨床方案，并進(jìn)行了示意性描述（圖S1和S2）。在最初招募的6名患者中，有4名患者成功改造了T細(xì)胞，并按照FDA接受的研究性新藥（IND）申請(qǐng)（表S1）中的規(guī)定進(jìn)行了詳細(xì)的釋放標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試。 在4名擁有細(xì)胞產(chǎn)品的患者中，1位分配了唯一患者編號(hào)（UPN）的患者27經(jīng)歷了快速的臨床進(jìn)展，由于無法滿足協(xié)議規(guī)定的安全標(biāo)準(zhǔn)而不再符合輸液條件（請(qǐng)參閱補(bǔ)充材料）。最后，在3名接受CRISPR-Cas9工程改造T細(xì)胞輸注的患者中，2名患者患有難治性晚期骨髓瘤，1名患者患有難治性轉(zhuǎn)移性肉瘤，他們過去接受過的標(biāo)準(zhǔn)療法都顯示無效（表1）。在第-5至-3天（即在給予CRISPR-Cas9工程T細(xì)胞給藥之前）對(duì)患者進(jìn)行環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱的淋巴結(jié)放化療，每天每公斤輸注1×108制造的CRISPR-Cas9工程T細(xì)胞協(xié)議的0（圖S2）。沒有向患者施用細(xì)胞因子。 也就是說，經(jīng)過這幾重基因編輯的T細(xì)胞沒有導(dǎo)致治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，并且顯示出了持久的存活和擴(kuò)增能力。 接受T細(xì)胞回輸后，在最長達(dá)9個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，患者體內(nèi)仍可以檢測(cè)到經(jīng)過基因編輯的工程化T細(xì)胞。并且，當(dāng)研究人員從患者體內(nèi)分離出經(jīng)基因編輯的T細(xì)胞，帶回實(shí)驗(yàn)室測(cè)試，發(fā)現(xiàn)它們?nèi)杂袣⑺腊┘?xì)胞的能力。 研究人員們期待，這一項(xiàng)在基因編輯方面的突破性發(fā)現(xiàn)，可以為后期研究提供有用的參考，并且有可能將其擴(kuò)展到癌癥治療的更多方面。 表1 患者的人口統(tǒng)計(jì)資料和工程T細(xì)胞輸注的日期 圖1 CRISPR-Cas9 NYCE T細(xì)胞工程的可行性 （A）CRISPR-Cas9 NYCE T細(xì)胞的示意圖。 （B）NYCE T細(xì)胞的大規(guī)模擴(kuò)增。自體T細(xì)胞用Cas9蛋白轉(zhuǎn)染，該蛋白與針對(duì)TRAC，TRBC（即內(nèi)源性TCR缺失）和PDCD1（即PD-1缺失）的單個(gè)向?qū)NA（核糖蛋白； RNP復(fù)合物）復(fù)合，然后用慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)以表達(dá)轉(zhuǎn)基因NY-ESO-1癌癥特異性TCR。細(xì)胞在動(dòng)態(tài)培養(yǎng)中擴(kuò)增8至12天。在培養(yǎng)的最后一天，收獲NYCE T細(xì)胞并將其冷凍保存在不溶性培養(yǎng)基中。對(duì)所有4個(gè)受試者（UPN07，UPN27，UPN35和UPN39）繪制了培養(yǎng)過程中富集的T細(xì)胞總數(shù)。 （C）通過流式細(xì)胞術(shù)確定收獲的輸液產(chǎn)品中的NY-ESO-1 TCR轉(zhuǎn)導(dǎo)效率。對(duì)表達(dá)活CD3和Vβ8.1或右旋體陽性淋巴細(xì)胞的數(shù)據(jù)進(jìn)行記錄，并進(jìn)一步對(duì)CD4和CD8陽性細(xì)胞進(jìn)行記錄。（D）使用基于芯片的數(shù)字PCR測(cè)量NYCE輸液產(chǎn)品中TRAC、TRBC和PDCD1基因破壞的總細(xì)胞的頻率。所有數(shù)據(jù)代表至少兩個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)。誤差棒代表平均值+/- SEM。 圖2：CRISPR-Cas9工程改造的T細(xì)胞的效力和免疫原性 （A）與工程化表達(dá)NY-ESO-1和熒光素酶的HLA-A * 0201陽性Nalm-6腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)的NYCE T細(xì)胞的細(xì)胞毒性。包括未經(jīng)CRISPR-Cas9編輯的NY-ESO-1 TCR轉(zhuǎn)導(dǎo)的患者T細(xì)胞（NY-ESO-1 TCR）和具有TRAC，TRBC和PDCD1的CRISPR-Cas9編輯的未轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞（在此表示為CRISPR），包括對(duì)照（n = 4個(gè)患者T細(xì)胞輸注產(chǎn)品）。星號(hào)表示通過組間配對(duì)t檢驗(yàn)確定的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（* P2020年02月18日2394
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