多發(fā)性硬化

創(chuàng)?邱偉佘泓達(dá)?中華神經(jīng)科雜志?文章來源：中華神經(jīng)科雜志,2021,54(9):871-875作者：邱偉佘泓達(dá)摘要多發(fā)性硬化（MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種慢性炎性疾病，以脫髓鞘和軸突變性為特征。文中主要從MS的臨床診斷、分型及用藥的現(xiàn)狀和進(jìn)展做一述評。當(dāng)前我國對MS認(rèn)識不足，確診率低，誤診率高，治療不規(guī)范。為更好地認(rèn)識和應(yīng)對MS，文中提出要重視MS的分型分治。多發(fā)性硬化（multiplesclerosis，MS）是累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS）的一種自身免疫性脫髓鞘疾病，以多發(fā)性炎性脫髓鞘、軸索變性和膠質(zhì)瘢痕形成為主要病理學(xué)特點(diǎn)［1］，通常影響20~40歲人群，是年輕人致殘的主要原因［2］。與北美、西歐等地區(qū)的國家相比，我國屬于低發(fā)病率地區(qū)，MS的患病率約為3/100000［3］。但當(dāng)前我國仍存在對MS認(rèn)識不足、確診率低、誤診率高、治療不規(guī)范等問題。因此，為更好地認(rèn)識和應(yīng)對MS，本文提出要重視MS的分型分治。一、重視MS的分型（一）臨床分型臨床上，MS主要分為4型：復(fù)發(fā)緩解型MS（relapsingremittingmultiplesclerosis，RRMS）、繼發(fā)進(jìn)展型MS（secondaryprogressivemultiplesclerosis，SPMS）、原發(fā)進(jìn)展型MS（primaryprogressivemultiplesclerosis，PPMS）以及其他類型［4］，其中80%~85%的MS患者屬于RRMS。約50%的RRMS患者在患病0~15年后疾病不再有復(fù)發(fā)緩解，呈緩慢進(jìn)行性加重過程，即進(jìn)展為SPMS。與SPMS同屬繼發(fā)性MS（progressivemultiplesclerosis，PMS），PPMS在MS患者中約占10%，病程大于1年，疾病呈緩慢進(jìn)行性加重，無緩解復(fù)發(fā)過程。（二）病理改變局灶性斑塊（focalplaques）是各型MS的共同病理特征，病理上為毛細(xì)血管后小靜脈周圍的脫髓鞘區(qū)域。根據(jù)MS病灶的活動程度，可分為活動性和非活動性斑塊。在MS的早期階段，如臨床孤立綜合征（clinicallyisolatedsyndrome，CIS）和RRMS，斑塊是活動性脫髓鞘性的，有大量淋巴細(xì)胞浸潤，同時伴有活化的小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和星形細(xì)胞。而PPMS和SPMS主要以非活動性病變?yōu)樘卣?，斑塊的邊界清楚，細(xì)胞少，軸突密度降低，僅在斑塊外周白質(zhì)有活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，淋巴細(xì)胞的密度也低于活動性斑塊。根據(jù)累及的部位，可將斑塊分為白質(zhì)斑塊和灰質(zhì)斑塊。白質(zhì)中典型的斑塊包括慢性活動性斑塊（chronicactiveplaques，CAP）和慢性擴(kuò)張性病灶（slowexpandinglesions，SEL）。CAP的特征是病灶邊緣巨噬細(xì)胞浸潤及病灶中心的少量巨噬細(xì)胞，常見于病史較長的MS患者或者SPMS患者。而SEL主要出現(xiàn)在SPMS患者中，其特征是伴有脫髓鞘的無炎性活動的斑塊中心，邊緣有活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和少量含有髓鞘碎片的巨噬細(xì)胞，軸索則相對保留。此外還有一種類型為看似正常白質(zhì)（normalappearingwhitematter），其特征是磁共振成像（magneticresonanceimage，MRI）上彌散的炎癥和神經(jīng)軸索損害信號，在RRMS、SPMS和PPMS中均可見?；屹|(zhì)斑塊在PPMS和SPMS中普遍存在，甚至在MS疾病早期就可能出現(xiàn)，可累及皮質(zhì)、腦神經(jīng)核團(tuán)和脊髓灰質(zhì)。在皮質(zhì)的斑塊中可見不同程度的軸索橫斷，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡和丟失［5］。（三）重視MS疾病進(jìn)展的評估MS是連續(xù)的疾病譜，需要用動態(tài)的眼光看待，除了需要認(rèn)識各臨床分型的特點(diǎn)和背后可能存在病理類型，還應(yīng)重視MS病情演變的規(guī)律。1.重視CIS向MS轉(zhuǎn)變的評估：CIS是MS的早期階段，根據(jù)最新共識［4］，寡克隆區(qū)帶陽性同時伴有符合MS時空分布MRI表現(xiàn)的CIS可診斷為MS。MRI作為MS患者常規(guī)輔助檢查具有重要的參考意義，當(dāng)CIS伴有與MS相似的MRI腦損傷時，該個體在幾年內(nèi)有60%~80%的概率會出現(xiàn)第2次神經(jīng)系統(tǒng)事件，并被診斷為MS。當(dāng)CIS不伴有MRI病灶時，該個體在幾年內(nèi)診斷MS的概率約為20%［6］。DeLury等［7］比較了多種MRI標(biāo)志物，最后發(fā)現(xiàn)脊髓和幕下的病灶、T2病灶容積和數(shù)目是CIS快速出現(xiàn)殘疾的預(yù)測因子。除了影像標(biāo)志物，體液標(biāo)志物也可能是CIS向MS轉(zhuǎn)變的重要預(yù)測工具。神經(jīng)絲輕鏈（neurofilamentlightchain，NfL）是MS神經(jīng)元與軸突損傷的分子標(biāo)志物。許多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NfL可以預(yù)測CIS向MS轉(zhuǎn)化、提示未來MS風(fēng)險增高［8,?9］。另外，幾丁質(zhì)酶3樣蛋白1（chitinase3-like1，CHI3L1）是糖水解酶家族18中的一員，可由炎性的CNS巨噬細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生［10］，據(jù)報道也可以提示CIS向MS轉(zhuǎn)變［11,?12,?13］。另一個標(biāo)志物是膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein，GFAP），它屬于Ⅲ型中間絲狀蛋白，是星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的標(biāo)志物［14］，可能是CIS患者活動性炎癥的生物標(biāo)志物［15］。最后，C-X-C基序趨化因子13（C-X-Cmotifchemokine13，CXCL13）又稱為B細(xì)胞趨化因子1，可能參與MS的免疫過程，可以用于預(yù)測CIS向MS轉(zhuǎn)變［16］。需留意上述4種標(biāo)志物并非MS獨(dú)有，在神經(jīng)變性疾病、炎性疾病等情況下也會升高。2.重視RRMS向SPMS轉(zhuǎn)變的評估：RRMS一旦演變?yōu)镾PMS，病情將難以逆轉(zhuǎn)，因此對于RRMS向SPMS轉(zhuǎn)化的早期識別和密切監(jiān)測非常重要。與CIS類似，影像學(xué)和體液生物標(biāo)志物可以幫助我們識別RRMS的病情進(jìn)展。目前有許多用于預(yù)測MS進(jìn)展的新型MRI標(biāo)志物，如MRI檢測的全腦萎縮（MRI-detectedwholebrainatrophy）、側(cè)腦室容量改變（ventricularvolumechange）、頸髓萎縮（cervicalspinalcordatrophy）、灰質(zhì)擴(kuò)散改變（graymatterdiffusionchange）、病灶磁化傳遞率（lesionmagnetizationtransferratiochange）等［17］。其中萎縮性病變體積（atrophiedlesionvolume）是一項(xiàng)最新提出的MRI標(biāo)志物，顯示被腦脊液取代的病灶，代表活動性炎癥和神經(jīng)變性的終末階段，是RRMS向SPMS轉(zhuǎn)變的潛在標(biāo)志［18］。但是，以上影像學(xué)標(biāo)志物仍需進(jìn)行更多的臨床驗(yàn)證方可真正投入應(yīng)用。上文所提到的NfL、GFAP、CHI3L1在RRMS階段仍扮演著重要的角色，CXCL13可能也有一些提示作用。既往多項(xiàng)研究顯示，MS各亞型NfL水平（腦脊液或血清）均高于健康對照組，尤其在SPMS和PPMS中［19,?20,?21,?22］。我們知道，MS神經(jīng)退行性病變和脫髓鞘是兩個相對獨(dú)立的病理過程，MS神經(jīng)退行性病變在疾病早期即可出現(xiàn)，而血清NfL能夠在MS早期反映炎癥引起的神經(jīng)退行性變并且能夠預(yù)測遲發(fā)性腦容量損失［23］。血清GFAP也可以作為MS病程進(jìn)展的參考，研究提示SPMS患者的血清GFAP水平更高，并且與擴(kuò)展的殘疾狀態(tài)量表得分相關(guān)［24］。與GFAP同為膠質(zhì)細(xì)胞活化的指標(biāo)，CHI3L1水平也與MS進(jìn)展相關(guān)［25］。二、重視MS不同分型的相應(yīng)治療MS的治療總體上分為急性期和緩解期治療。急性期治療，無論其分型情況，目前共識［4］主要推薦的一線治療是大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊，這在臨床上已基本普及。疾病修飾治療（diseasemodifyingtherapies，DMTs）是緩解期推薦的治療方法，也是目前MS治療方面關(guān)注的熱點(diǎn)。根據(jù)藥物作用機(jī)理DMTs大致可分為5個類型：以干擾素為代表的炎性介質(zhì)調(diào)節(jié)劑，以芬戈莫德、西尼莫德、那他珠單抗為代表的免疫細(xì)胞遷移抑制劑，以克拉屈濱、奧瑞珠單抗、利妥昔單抗為代表的細(xì)胞耗竭/誘導(dǎo)治療策略，以醋酸格拉默（glatirameracetate）為代表的免疫耐受療法和以特立氟胺和富馬酸二甲酯為代表的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。我國已先后批準(zhǔn)了干擾素β、特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德上市。下面將根據(jù)最新研究和我國共識［4］對RRMS、PMS和CIS3個分型所對應(yīng)的DMTs做介紹，其他更多DMTs討論請參考國內(nèi)共識［4］等資料。（一）RRMS緩解期的DMTs總的來說，RRMS的DMTs藥物選擇最豐富。國內(nèi)最先上市的2個藥物——干擾素β和特立氟胺在國內(nèi)共識［4］中有詳細(xì)介紹。國內(nèi)近期上市的2種DMTs為芬戈莫德和西尼莫德，它們同屬于鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphat，S1P）受體調(diào)節(jié)劑，可介導(dǎo)外周S1P受體下調(diào)，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)流出，最終阻止自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞浸潤C(jī)NS［26,?27］。Ⅲ期TRANSFORMS研究［28］結(jié)果顯示，與干擾素β-1a相比，芬戈莫德0.50mg/d和1.25mg/d治療1年后年復(fù)發(fā)率分別相對下降了38%和52%。隨后1年［29］和4.5年［30］的TRANSFORMS延期研究也進(jìn)一步證實(shí)了芬戈莫德的療效。西尼莫德是第2代S1P受體調(diào)節(jié)劑，是以芬戈莫德作為先導(dǎo)化合物優(yōu)化而成。在2期BOLD研究［31］中，2mg西尼莫德治療6個月后，年復(fù)發(fā)率比安慰劑組明顯下降，而且證實(shí)其對影像學(xué)的改善是呈劑量依賴的。而在BOLD延期24個月的研究［31］中，西尼莫德仍能持續(xù)延緩MS復(fù)發(fā)。阿侖單抗是第一個被用于治療及人源化的單克隆抗體（monoclonalantibodies，McAb），它能靶向作用于淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，表達(dá)豐富的CD52分子，與CD52結(jié)合后阿侖單抗可通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用使淋巴細(xì)胞快速減少，從而減輕炎性反應(yīng)［32］。2項(xiàng)Ⅲ期臨床研究已證實(shí)阿侖單抗和干擾素β-1a相比，可明顯降低復(fù)發(fā)和殘疾進(jìn)展的風(fēng)險，目前該藥已收錄入國內(nèi)指南。那他珠單抗是一種人源化IgG4McAb，能靶向作用于T細(xì)胞膜表面的細(xì)胞黏附分子α4整合素，在內(nèi)皮細(xì)胞表面阻斷α4整合素與其伴侶分子血管細(xì)胞黏附分子-1的結(jié)合，從而防止T細(xì)胞黏附到內(nèi)皮細(xì)胞上，阻止白細(xì)胞穿過血腦屏障向CNS遷移，最終減輕CNS的炎性反應(yīng)［32］。AFFIRM試驗(yàn)［33］和SENTINEL試驗(yàn)［34］結(jié)果表明，與安慰劑相比，那他珠單抗作為單一治療或與干擾素β-1a聯(lián)合治療，顯著降低了年復(fù)發(fā)率和殘疾進(jìn)展比例，并緩解了MRI上病灶的進(jìn)展。但是那他珠單抗治療與機(jī)會性感染和由JC病毒感染引起的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。╬rogressivemultifocalleukoencephalopathy）的風(fēng)險增加有關(guān)，這可能影響了其在臨床上的運(yùn)用。奧瑞珠單抗是一種靶向CD20的人源化McAb。CD20是一種表達(dá)于前B細(xì)胞、未成熟、過渡期、成熟以及記憶B細(xì)胞表面的跨膜蛋白，抗CD20單抗可選擇性地耗竭表達(dá)CD20的B細(xì)胞，并保留B細(xì)胞重建和體液免疫能力［35］。因此奧瑞珠單抗可通過消耗CD20+B細(xì)胞，從而抑制B細(xì)胞介導(dǎo)的MS病理免疫過程［36］。在3期OPERAⅠ和Ⅱ期臨床研究［37］中，奧瑞珠單抗與干擾素β-1a相比可顯著降低年復(fù)發(fā)率和殘疾進(jìn)展比例。（二）PMS的DMTs全球獲批被用于SPMS治療的藥物包括特立氟胺、米托蒽醌、阿侖單抗和西尼莫德，前三者已被證實(shí)具有延緩SPMS殘疾進(jìn)展的作用，并納入我國共識［4］。而西尼莫德的Ⅲ期延長研究發(fā)現(xiàn)［38］，西尼莫德與安慰劑相比可顯著降低3個月和6個月明確的殘疾進(jìn)展（confirmeddisabilityprogression，CDP），并可顯著減少SPMS患者全腦和灰質(zhì)萎縮。奧瑞珠單抗是目前唯一獲批用于PPMS治療的藥物。奧瑞珠單抗Ⅲ期ORATORIO臨床研究［39］納入了732例PPMS的患者，發(fā)現(xiàn)奧瑞珠單抗組與安慰劑組相比出現(xiàn)12周和24周CDP的比例明顯降低。（三）CIS向MS轉(zhuǎn)化的合理干預(yù)CIS是否需要積極給予DMTs尚未達(dá)成廣泛共識，因?yàn)樯婕隘熜?、預(yù)后、不良反應(yīng)和患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等多方面因素的考量。作為經(jīng)典的DMTs，干擾素和醋酸格拉默在治療CIS上的研究較為充分，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局所推薦，而克拉屈濱和特立氟胺等新型藥物都顯示有一定療效。對于有可能發(fā)展為MS的高危CIS（MRI病灶高度提示MS但不滿足MS標(biāo)準(zhǔn)），國內(nèi)獲批的口服DMTs藥物中，只有特立氟胺和西尼莫德具有適應(yīng)證。其他DMTs在CIS的應(yīng)用，還需要未來更多高質(zhì)量研究支撐。三、小結(jié)MS是CNS脫髓鞘疾病中的經(jīng)典疾病之一，臨床上也是比較棘手的疾病。雖然MS分型及其相應(yīng)區(qū)分治療用藥的理念有了一定進(jìn)展，但仍面臨諸多挑戰(zhàn)，還需要不斷地在實(shí)踐中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。

1.控制碳水化合物減少糖（包括果糖）的攝入，不喝甜飲料。到節(jié)日才碰甜點(diǎn)、巧克力等。2.食物多樣，谷類為主可以增加膳食纖維與飽腹感。全谷富含膳食纖維，消化較慢，延緩饑餓，預(yù)防便秘，保持體重。常吃全谷可預(yù)防慢性病。隨著年齡增長而發(fā)胖的危險性較小，患心臟病、糖尿病、腸癌等疾病的風(fēng)險也會下降。3.蔬菜這樣吃五顏六色值得推薦的蔬菜花椰菜、卷心菜等十字花科蔬菜，富含活化ms腸道免疫細(xì)胞的物質(zhì)。4.蛋白質(zhì)的要求選植物蛋白豐富的食物（豆腐、堅(jiān)果等）；選擇肉類、家禽和瘦肉；一周吃5~6次以上，魚、肉類控制在2次左右；避免香腸、罐頭的肉類等加工肉類。5.低嘌呤、低脂肪控制海鮮、啤酒；減少動物性脂肪如：奶油、煉乳、豬油等攝入，用不粘鍋烹飪；選用蒸、煮、燉等方法，減少烹調(diào)用油；烹調(diào)油選用葵花籽油、亞麻籽油、橄欖油等。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘（包括多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系病、ADEM，等）、自身免疫性腦炎、感染性腦炎，是神經(jīng)免疫與感染亞?？漆t(yī)生最常面對的疾病。三者可能共存、先后發(fā)生，在某一階段又有可能以某一種為主。其早期臨床表現(xiàn)雖不特異，但也有各自相對獨(dú)特的特征，如：多發(fā)性硬化易出現(xiàn)大小便障礙、腦脊液寡克隆帶陽性；視神經(jīng)脊髓炎譜系病多血AQP4抗體陽性、易伴發(fā)系統(tǒng)性免疫疾??；自身免疫性腦炎多有血和/或腦脊液神經(jīng)元抗體陽性，易伴發(fā)腫瘤，等。了解、理清他們之間的關(guān)系，于患者有助于早期自我識別、減少就診彎路，得到高效診療。借2月22日世界腦炎日、2月28日世界罕見病日之際，將這3種臨床常見自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)、診斷思路、治療原則做一歸納，以科普，希望能有助于醫(yī)患之間更有效的溝通、診療。

一些非神經(jīng)科醫(yī)生或神經(jīng)科非免疫專業(yè)醫(yī)生說起多發(fā)性硬化時，稱其為不死的癌癥，聞聽此言讓筆者心驚。將一種可治可防的病與癌癥相提并論，體現(xiàn)出很多醫(yī)務(wù)人員對此病認(rèn)識不足，醫(yī)務(wù)人員尚且如此，可想而知普通人的認(rèn)識只會更加局限，也更加容易被誤導(dǎo)！筆者將“多發(fā)性硬化＋不死的癌癥”作為關(guān)鍵詞在某度引擎進(jìn)行搜索，相關(guān)詞條竟然高達(dá)90100個！而這又將會給患者造成多大的心理負(fù)擔(dān)呢？！大眾對多發(fā)性硬化認(rèn)識的本就不足，如若再將之與癌癥相提并論，不讓患者多想都不可能！筆者就以下幾個最容易存在誤解的方面進(jìn)行解讀釋疑。多發(fā)性硬化呈全球性分布，其發(fā)病率與地區(qū)的緯度有密切的關(guān)系，離赤道愈遠(yuǎn)，發(fā)病率愈高，我國屬低發(fā)病區(qū)。此外，人種差異對多發(fā)性硬化發(fā)病有一定影響，白種人患病率顯著高于非洲黑人和亞洲人?？偟膩碚f，高發(fā)病區(qū)（＞30-60/10萬人）包括北歐、美國北部、加拿大南部、新西蘭等地，中等發(fā)病區(qū)（5-10/10萬人）包括美國南部、南歐和中東地區(qū)，低發(fā)病區(qū)（＜5/10萬人）包括亞洲、非洲等地，赤道地區(qū)發(fā)病率小于1/10萬人。敲黑板，我們國家屬于低發(fā)病區(qū)！那么多發(fā)性硬化中＂多發(fā)＂二字到底是何含義呢？是對疾病特征的描述，指空間多發(fā)和時間多發(fā)。空間多發(fā)指病灶不單一，可分別或同時發(fā)生于大腦、小腦、腦干、脊髓等處；時間多發(fā)指病程波動，尤以復(fù)發(fā)緩解型最為鮮明，患病的前10-15年內(nèi)，發(fā)病后經(jīng)治療或不治療，癥狀亦可緩解，之后可再次出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀，如此循環(huán)往復(fù)。敲黑板，如果不進(jìn)行規(guī)律的疾病修飾治療，約50%的復(fù)發(fā)緩解型患者在患病10~15年后疾病不再有復(fù)發(fā)緩解，呈緩慢進(jìn)行性加重過程。答案是肯定的！多發(fā)性硬化患者急性期，如果有客觀神經(jīng)缺損證據(jù)的功能殘疾癥狀，如視力下降、運(yùn)動障礙和小腦/腦干癥狀等，考慮選擇激素、丙球或血漿置換。糖皮質(zhì)激素是最常用的藥物，研究證實(shí)，激素治療期內(nèi)能促進(jìn)急性發(fā)病的多發(fā)性硬化患者神經(jīng)功能恢復(fù)，但延長激素用藥時間對神經(jīng)功能恢復(fù)無長期獲益。因此，激素使用原則為大劑量、短療程，不需長期口服激素（敲黑板），且使用激素過程中也會伴以補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀、護(hù)胃等治療措施。這對那些擔(dān)心應(yīng)用激素后發(fā)胖的患者可謂是一個不幸中的好消息。那么，癥狀改善了，僅僅停用激素就可以了嗎？答案當(dāng)然是否定的！緩解期仍然需要進(jìn)行規(guī)律的疾病修飾治療，國內(nèi)目前可選擇使用的藥物有特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德、富馬酸二甲酯及奧法妥木單抗，建議閱讀筆者之前撰寫的科普文章“多發(fā)性硬化當(dāng)前可選擇的治療藥物——中國患者已不再無藥可用”。尤其是最新獲批上市的全人源化CD20單克隆抗體——奧法妥木單抗，可顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險及殘疾加重。這些藥物的使用，大大降低了年復(fù)發(fā)率，抑制了殘疾進(jìn)展，改善了神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀，這使很多患者覺得自己的工作生活并未受到影響，甚而相當(dāng)一部分人患者忘了自己是個病人。一旦確診多發(fā)性硬化，家人、朋友甚至醫(yī)生可能會建議你停止工作，遠(yuǎn)離工作的壓力、煩擾，專心養(yǎng)病。但研究顯示，經(jīng)過治療即使沒有遺留任何神經(jīng)殘障的多發(fā)性硬化患者停止工作或失業(yè)后，80％的患者認(rèn)為其社會生活受到了影響。據(jù)美國國家多發(fā)性硬化協(xié)會統(tǒng)計(jì)，近30％的多發(fā)性硬化患者在患病20年后仍能保持全職工作。當(dāng)前，神經(jīng)免疫疾病藥物研發(fā)領(lǐng)域方興未艾，國外已有近20種疾病修飾治療藥物陸續(xù)獲批上市，未來將會有越來越多的高效、精準(zhǔn)藥物問世?；疾『笙裾Ｈ巳阂粯娱L期工作、生活必將成為常態(tài)?，F(xiàn)階段，我們建議患者根據(jù)自身狀況，客觀選擇力所能及的工作，以實(shí)現(xiàn)自我價值，成就人生理想。反之，如果草率放棄工作，不僅影響個體的社會屬性，而且自身價值的不能實(shí)現(xiàn)可能導(dǎo)致悲觀厭世、性格轉(zhuǎn)變。多發(fā)性硬化本身并不影響生育功能，但藥物或疾病活動可能對妊娠及胎兒產(chǎn)生潛在影響。多數(shù)研究表明，女性在妊娠期復(fù)發(fā)的風(fēng)險相對較低，產(chǎn)后3個月復(fù)發(fā)風(fēng)險有所增加，之后恢復(fù)至妊娠前水平，且妊娠不增加流產(chǎn)、死胎、胎兒畸形和夭折的風(fēng)險。有研究顯示，超過40%的輕癥多發(fā)性硬化女性患者在懷孕前或產(chǎn)后不需要任何治療。關(guān)于妊娠期間使用疾病修飾治療藥物的安全性的信息有限。一般來說，建議在受孕前停藥，以最大限度地減少對胎兒的傷害。在懷孕前非常活躍的女性患者停止芬戈莫德等藥物可能會增加妊娠期疾病的活動，建議在決定妊娠前與醫(yī)生及家人溝通，制定周密的妊娠計(jì)劃，包括疾病活動的評估、妊娠期治療藥物的選擇等，必要時推遲妊娠。筆者所在團(tuán)隊(duì)已對數(shù)例有生育意愿的育齡期女性孕前使用利妥昔單抗，以幫助其平穩(wěn)度過妊娠期?？梢悦鞔_的說，多發(fā)性硬化不是單純意義上的遺傳性疾病，與遺傳易感性、病毒感染、自身免疫反應(yīng)及環(huán)境均相關(guān)。而遺傳易感性是由多個微效基因共同決定的，這些基因間可能存在相互作用。流行病學(xué)資料顯示，多發(fā)性硬化的遺傳易感性與環(huán)境及民族有關(guān)。亞洲本就屬于多發(fā)性硬化低發(fā)病區(qū)，遺傳易感性的影響幾可忽略不記了。筆者在臨床工作中也尚未見到家族性多發(fā)性硬化，僅見于歐美等國的相關(guān)文獻(xiàn)報道。所以，有生育需求的男/女患者盡可放寬心。像腦血管病等慢性疾病一樣，多發(fā)性硬化或可導(dǎo)致一定的壽命損失，但預(yù)期壽命與健康人群相差不多。神經(jīng)免疫基礎(chǔ)與藥物研發(fā)領(lǐng)域日新月異，復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化(包括復(fù)發(fā)緩解型及繼發(fā)進(jìn)展型)患者可選藥物越來越多，效果越來約好。我們相信，治療原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化的藥物也將陸續(xù)涌現(xiàn)。隨著國內(nèi)接受疾病修飾治療的患病人群的增加，多發(fā)性硬化患者的生存質(zhì)量必將進(jìn)一步提升，預(yù)期壽命必將持續(xù)延長。為讓多發(fā)性硬化患者及家屬對疾病本身有正確清醒的認(rèn)識，進(jìn)而消除誤解、擺正心態(tài)、樹立信心、積極面對，筆者特撰寫此文，有不足或不合理之處，煩請批評指正。

1.2017年Mc Donald診斷標(biāo)準(zhǔn)三個變化（與2010比較）： 1)不再區(qū)分有癥狀或無癥狀病灶的價值 2)皮層病灶作為空間多發(fā)證據(jù)（>3TMR) 3)CSF寡克隆帶作為時間多發(fā)證據(jù) 2.影像孤立綜合征（CIS）：51%進(jìn)展為MS 高危因素： 1)

從某種程度上講，每個疾病的發(fā)生都有促成其發(fā)生的溫床，也許錯過一些重要事件節(jié)點(diǎn)，疾病的轉(zhuǎn)歸可能就會不同！以前的文章曾提到，多發(fā)性硬化從遺傳學(xué)角度來講存在一些易感基因，也就是說在某些特定誘因或環(huán)境下，可使得易感人群更容易發(fā)病。從以往的研究和觀察來看，多發(fā)性硬化的發(fā)生可能是存在一些環(huán)境因素的。緯度越高，也就是距離赤道越遠(yuǎn)，發(fā)病率越高；肥胖，尤其是青少年期的肥胖；吸煙，而更可能受害的是二手煙；病毒感染后（但不是感染病毒就會得的?。? 有些意思的是，兒童期（10~15歲）以前移民的 MS患者的患病率與當(dāng)?shù)叵嗨?，而以后移民的患病率與出生地的相似，所以說一方水土養(yǎng)一方人。另外，亞洲大多數(shù)國家的 MS發(fā)病率較低，但經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)的日本患病率較高。而且，近年來社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展快的國家患病率逐漸增加，可能與工業(yè)化、污染、職業(yè)暴露于有機(jī)溶劑、飲食以及母乳喂養(yǎng)習(xí)慣改變、吸煙以及減少日照有關(guān)。嘗試改變生活模式，以及盡力避免上述的一些環(huán)境誘因是可能對多發(fā)性硬化的病程發(fā)展有幫助的！

多發(fā)性硬化有些可能相關(guān)的遺傳因素，使得少數(shù)人群對多發(fā)性硬化易感（也就是說相對普通人群更容易得?。嚓P(guān)的研究證據(jù)主要有：西方白色人種較常見，而亞洲國家較少；有 MS家族史比沒有家族史的危險性高20~50倍。女性患者一級親屬危險性高，但MS家庭收養(yǎng)的孩子 MS的發(fā)病率并不增高。這些均提示遺傳因素可能影響 MS的易感性。 另外，一些免疫應(yīng)答基因也影響MS的發(fā)病率，如白介素受體基因、人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因等。但是目前研究表明MS并非簡單的孟德爾遺傳方式或伴性遺傳方式，也就是說不是我們常規(guī)理解中的遺傳病。所以也不要太擔(dān)心家長會傳給子女。

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介導(dǎo)性疾病，病變主要累及白質(zhì)。MS好發(fā)于青壯年，平均發(fā)病年齡30歲，女性更為多見，具有高復(fù)發(fā)率、高致殘率的特點(diǎn)，是造成青壯年神經(jīng)系統(tǒng)功能殘障、喪失勞動能力的主要原因。全球范圍內(nèi)約有280萬人患病，我國有4萬余人罹患該病。根據(jù)《多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識（2018版）》、《2018ECTRIMS-EAN多發(fā)性硬化藥物治療指南》推薦意見，確診MS后，應(yīng)盡早啟動疾病修飾治療（Disease Modifying Therapy, DMT），以控制疾病進(jìn)展。截止目前，歐美已經(jīng)有1 8種疾病修飾藥物（Disease Modifying Drugs, DMD）經(jīng)食品及藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。 在我國，臨床神經(jīng)免疫學(xué)尚處于發(fā)展階段，特別是 DMD治療領(lǐng)域與歐美國家存在很大差距。2018年以前，國內(nèi)患者緩解期最常用的治療藥物是干擾素β（IFN-β）、廣譜免疫抑制劑等，但囿于經(jīng)濟(jì)等因素，絕大多數(shù)MS患者緩解期面臨無藥可用的窘境。2018年以來，特立氟胺、芬戈莫德及西尼莫德已陸續(xù)獲批進(jìn)入中國市場，使眾多MS患者受益。2021年4月，富馬酸二甲酯也已獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)型MS患者；5月14日，氨吡啶緩釋片也獲批用于改善MS合并步行障礙成年患者的步行能力?，F(xiàn)對已獲批并應(yīng)用于臨床的三種藥物簡要介紹： 特立氟胺（奧巴捷）于2012年獲得美國FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)緩解型MS，2018年獲得國內(nèi)MS診斷和治療中國專家共識應(yīng)用于復(fù)發(fā)緩解型MS和有復(fù)發(fā)的繼發(fā)進(jìn)展型MS；2019年11月已成功通過國家談判進(jìn)入醫(yī)保目錄。 芬戈莫德于2010年獲得美國FDA批準(zhǔn)用于一線治療成人復(fù)發(fā)緩解型MS，2017年FDA擴(kuò)展適應(yīng)癥可用于兒童復(fù)發(fā)性MS（≥10歲），2019年7月在中國批準(zhǔn)為復(fù)發(fā)性MS的一線藥物，同時獲批10歲以上兒童復(fù)發(fā)性MS的治療。2020年12月成功通過國家談判進(jìn)入醫(yī)保目錄。 西尼莫德于2019年3月獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性MS，于2020年5月7日以國家一類新藥通過優(yōu)先審評審批上市，用于治療成人復(fù)發(fā)性MS，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)-緩解型和活動性繼發(fā)進(jìn)展型MS。西尼莫德是全球首個且唯一一個對有進(jìn)展的復(fù)發(fā)性MS患者有顯著療效證據(jù)的DMD。2020年12月成功通過國家談判進(jìn)入醫(yī)保目錄。 DMD雖已陸續(xù)進(jìn)入中國市場并應(yīng)用于臨床，筆者在臨床工作中仍然發(fā)現(xiàn)相當(dāng)多的患者對上述藥物毫不知曉，本可避免的復(fù)發(fā)及殘疾進(jìn)展給患者及其家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)，讓人深感痛心。撰文宣傳必要且迫切，此文目的是讓更多的MS患者知曉我們已有藥可用，且多數(shù)省市醫(yī)保已可報銷。讓我們共同努力，讓多發(fā)性硬化不再“硬”氣！

神免沙棘學(xué)社1周前根據(jù)多發(fā)性硬化患者的個體化情況選藥，幫助患者盡快回歸正常生活。 “多發(fā)性硬化”（MS）是一種嚴(yán)重、終身、進(jìn)行性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，大多數(shù)患者在20-40歲之間出現(xiàn)首次癥狀，是造成青壯年神經(jīng)功能殘疾最常見的原因之一。截至目前，MS仍無法治愈，但值得慶幸的是，MS并非不治之癥，早期起始治療即可有效延緩疾病進(jìn)展[1]。俗話說，龍生九子，各有不同，在起始治療前，我們得先弄清楚疾病的分型，對癥下藥。PART 01MS疾病分型，你真的了解嗎？臨床上新診斷的MS患者，其臨床分型根據(jù)疾病嚴(yán)重程度可分為臨床孤立綜合征（CIS）、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）、繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（SPMS）和原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（PPMS），不同的分型患者特點(diǎn)不同：CIS：符合MS的首次發(fā)作，85%的MS患者以CIS起病[2-6]；RRMS：表現(xiàn)為明顯的復(fù)發(fā)和緩解過程，每次發(fā)作后均基本恢復(fù)，不留或僅留下輕微后遺癥。ＭS患者80%~85%最初病程中表現(xiàn)為本類型[6]；SPMS：復(fù)發(fā)減少，殘疾進(jìn)展緩慢加重，約50%的RRMS患者在患病10~15年后發(fā)展為SPMS[6]；PPMS：病程大于1年，呈緩慢進(jìn)行性加重，無緩解復(fù)發(fā)過程，約10%的MS患者表現(xiàn)為本類型[6]。圖1：MS不同疾病亞型隨時間的殘疾程度變化[7]根據(jù)2021年最新發(fā)布的《中國多發(fā)性硬化患者健康洞察藍(lán)皮書暨2021中國多發(fā)性硬化患者生存質(zhì)量報告》，目前CIS、RRMS、SPMS和PPMS占我國MS患者的比值分別為14.1%、78.2%、5.1%和2.6%，RRMS是最常見的MS分型[8]。但實(shí)際上，RRMS還可進(jìn)一步分型。那么，不同的患者有何特點(diǎn)，該如何治療呢？PART 02聚焦最龐大的RRMS患者人群，get治療要點(diǎn)！臨床上，RRMS患者可分為良性型（4%~5%）、一般活動性（80%~85%）、高復(fù)發(fā)（HAMS）和快速進(jìn)展型（RES-RRMS）（兩者共10%~15%）[9]。▌良性型MS患者目前，良性型MS的判斷標(biāo)準(zhǔn)其實(shí)并不明確。2019 MS中心聯(lián)盟（CMSC）疾病修正治療（DMT）藥物選擇實(shí)踐指南提出，良性型MS是一種回顧性診斷，且發(fā)生率很低，MS發(fā)病時幾乎沒有跡象能提示哪些患者可能有良性病程[9]。鑒于放棄或延遲DMT治療的MS患者將面臨未使用DMT而導(dǎo)致病情惡化的風(fēng)險，因此臨床中應(yīng)謹(jǐn)慎使用良性型MS術(shù)語，建議不要試圖預(yù)測良性型MS并據(jù)此放棄或延遲DMT治療，應(yīng)盡早啟動一線DMT治療[9,10]。▌一般活動性RRMS一般活動性RRMS在人群中占比最大，RRMS患者中除了良性型MS、HAMS和RES-RRMS外的其他患者均屬于此類型，無需特殊定義。目前對于一般活動性RRMS患者，可選擇進(jìn)階治療策略[11]。進(jìn)階治療的基本原理是基于使用安全、有效的藥物盡早開始治療，具有良好的安全性，可使很多患者在接受相對安全的藥物的同時達(dá)到令人滿意的疾病控制，而不必升階到更為二線的DMT藥物[12-14]。圖2：進(jìn)階治療方案及一二線藥物的劃分[15-17]▌HAMS目前對HAMS的定義各不相同，可能包括測量復(fù)發(fā)和MRI疾病活動程度，如釓增強(qiáng)病灶的數(shù)據(jù)。因此，目前尚未對HAMS達(dá)成治療共識，但鑒于HAMS患者尚未進(jìn)展到以不可逆神經(jīng)損傷為主的殘疾持續(xù)進(jìn)展階段，臨床選藥需兼顧療效與安全性[18,19]。▌RES-RRMS2018英國國家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）DMT治療方案對RES-RRMS進(jìn)行了定義，即患者1年內(nèi)出現(xiàn)≥2次致殘性復(fù)發(fā)，同時腦部MRI有≥1個釓增強(qiáng)病灶或T2病灶負(fù)荷較前顯著增加。對于這類患者，2018 NHS DMT建議從后線DMT開始進(jìn)行挽救性治療[18]。圖3：2018 NHS DMT治療方案中對RES-RRMS患者的治療推薦PART 03國內(nèi)首個口服DMT，適用于廣泛MS人群特立氟胺于2018年7月在中國獲批上市，是中國治療MS的首個口服一線DMT藥物。特立氟胺適用于治療成人復(fù)發(fā)型MS，包括CIS、RRMS以及活動性的SPMS，覆蓋了臨床中廣泛的MS患者人群，目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)了其在不同人群中的療效：▌CIS特立氟胺是國內(nèi)目前唯一有CIS Ⅲ期臨床研究證據(jù)的口服DMT藥物，其TOPIC研究顯示：14mg特立氟胺治療可降低CIS患者因復(fù)發(fā)而進(jìn)展為臨床確診的MS（CDMS）的風(fēng)險達(dá)43%，同時可降低MRI表現(xiàn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險（即MRI可見新發(fā)病灶風(fēng)險）達(dá)35%[20]。圖4：特立氟胺治療CIS的核心TOPIC研究結(jié)果▌RRMS在一般活動性RRMS患者中，多項(xiàng)核心研究如TEMSO、TOWER研究均證實(shí)，特立氟胺可多重控制病情發(fā)展，包括降低復(fù)發(fā)率、持續(xù)殘疾進(jìn)展風(fēng)險和MRI病灶活動，以及減慢腦萎縮。尤為值得一提的是，在中國真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)中，特立氟胺的數(shù)據(jù)更優(yōu)，可顯著降低中國MS患者的年復(fù)發(fā)率（ARR）達(dá)71.2%[21-24]。圖5：特立氟胺治療一般活動性RRMS患者的核心研究結(jié)果在HAMS患者中，也觀察到了類似的結(jié)果，一線DMT特立氟胺較安慰劑顯著降低HAMS患者ARR和延緩患者殘疾進(jìn)展[25]。▌活動性SPMSTEMSO長達(dá)9年和TOWER長達(dá)5.5年的隨訪研究分析了122例經(jīng)特立氟胺治療的活動性PMS患者（包括SPMS和PRMS——PRMS為進(jìn)展復(fù)發(fā)型MS，目前不再使用此分型）的長期預(yù)后[26,27]。結(jié)果顯示，特立氟胺可有效控制活動性SPMS患者的殘疾進(jìn)展，分別有80.3%和83.6%的患者未出現(xiàn)12周和24周確認(rèn)的殘疾進(jìn)展。此外，盡管患者基線擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評分（中位數(shù)4.0）較高，但在12周或24周甚至是更長的時間內(nèi)，大多數(shù)患者的EDSS評分仍低于6分或7分的閾值。小結(jié)MS病情復(fù)雜，涉及多種疾病分型，因此在為MS患者選擇DMT治療藥物時需綜合考量多種因素，遵循個體化原則，根據(jù)疾病的不同分型進(jìn)行選擇。特立氟胺適應(yīng)證廣泛，對于高危CIS、一般活動性RRMS和高復(fù)發(fā)HAMS以及活動性SPMS患者療效顯著，是這部分患者的一線優(yōu)選DMT。參考文獻(xiàn)：[1]《2020中國多發(fā)性硬化患者綜合社會調(diào)查報告》發(fā)布. https：//www.jksb.com.cn/html/news/academic/2020/1223/168321.html[2]Thompson AJ， et al. Lancet Neurol. 2018; 17（2）: 162-173.[3]Miller DH， et al. Lancet Neurol. 2012; 11（2）: 157-169.[4]Fisniku LK， et al. Brain. 2008 Mar;131（Pt 3）:808-17.[5]Kolcava J， et al. Mult Scler Relat Disord. 2020 Sep;44:102262.[6]中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫分會， 等. 中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志. 2018; 25（6）: 387-394.[7]Lo Sasso B， et al. Medicina （Kaunas）. 2019 Jun 4;55（6）:245.[8]中國多發(fā)性硬化患者健康洞察藍(lán)皮書暨2021中國多發(fā)性硬化患者生存質(zhì)量報告.[9]CMSC DMT guideline writing group. CMSC Practical Guidelines for the Selection of Disease-Modifying Therapies in Multiple Sclerosis. Release date: February. 2019.[10]Lublin FD， et al. Neurology. 1996 Apr;46（4）:907-11.[11]Ontaneda D， et al. Lancet Neurol. 2019; 18（10）: 973-980.[12]Fenu G， et al. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2015;14（1）:26-34.[13]Giovannoni G. Curr Opin Neurol， 2018， 31（3）: 233-243.[14]Page LE， et al. Rev Neurol （Paris）. 2018; 174（6）: 449-457.[15]Comi G， et al. Lancet. 2017 Apr 1;389（10076）:1347-1356.[16]Yamout B， et al. Mult Scler Relat Disord. 2020 Jan;37:101459.[17]Gross RH， et al. Continuum （Minneap Minn）. 2019 Jun;25（3）:715-735.[18]Treatment Algorithm for Multiple Sclerosis Disease-modifying Therapies. NHS England Reference: 170079ALG. Date Published: 4 September 2018.[19]Montalban X， et al. Mult Scler. 2018; 24（2）: 96–120.[20]Miller AE， et al. Lancet Neurol. 2014;13（10）:977-86.[21]O’Connor P et al. N Engl J Med. 2011;365:1293-1303.[22]Confavreux C， et al. Lancet Neurol. 2014;13（3）:247-256.[23]Radue， EW， et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm.2017 Sep ;4（5） :e390.[24]陳博， 卜碧濤. 從統(tǒng)計(jì)學(xué)看多發(fā)性硬化患者的臨床特征及特立氟胺的療效分析. 中華醫(yī)學(xué)會第二十三次全國神經(jīng)病學(xué)分會論文匯編.[25]Ludwig Kappos，et al.29th congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis.2013，P618.[26]Nelson et al. AAN 2016， P3-038.[27]Miller AE. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. December 2017:381-396.

多發(fā)性硬化是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性自身免疫性疾病，需要長期使用免疫修正或免疫抑制劑預(yù)防復(fù)發(fā)和阻止神經(jīng)殘疾的進(jìn)展。新冠疫苗是通過刺激機(jī)體內(nèi)在的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生特異性抗體或者特異性記憶T細(xì)胞，發(fā)揮其抗感染作用。目前新冠疫苗分為RNA疫苗（如輝瑞公司BNT162b2疫苗等）、病毒載體疫苗（大部分是腺病毒載體）、病毒蛋白疫苗、DNA疫苗、滅活疫苗、減毒活疫苗等。我國主要是滅活疫苗、病毒載體疫苗和RNA疫苗。注射疫苗前要詳細(xì)詢問疫苗屬于哪種類型。多發(fā)性硬化患者注射新冠疫苗的顧慮有2個方面：注射疫苗是否引起多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)？注射疫苗后能否和普通人一樣對感染有保護(hù)作用尤其是長期使用免疫修飾或免疫抑制劑的患者？國外許多研究表明新冠疫苗注射并不惡化MS，誘發(fā)MS復(fù)發(fā)。故美國多發(fā)性硬化協(xié)會建議MS患者接種新冠疫苗。但新冠疫苗種類很多，哪一種更合適MS患者呢？最近文獻(xiàn)復(fù)習(xí)建議如果其他類疫苗能獲得的話，病毒載體疫苗不作為MS患者新冠疫苗的首選，減毒活疫苗最好不用。我國新冠疫苗對MS患者的作用目前尚不清楚。許多MS患者目前正在使用免疫抑制劑或免疫修飾藥物預(yù)防復(fù)發(fā)，在新冠流行期間，MS患者不應(yīng)因害怕新冠感染而停用這些藥物。那么正在使用預(yù)防藥物的MS患者可以注射新冠疫苗嗎？是否會影響疫苗的效果呢？國外研究表明干擾素、特立氟胺、醋酸格拉莫、那他珠單抗、二甲基富馬酸對新冠疫苗預(yù)防效果影響不大，而克拉屈濱、利妥昔單抗、奧瑞珠單抗、阿倫珠單抗可能減少新冠疫苗的預(yù)防效果，芬戈莫德嚴(yán)重影響其效果。但即使疫苗保護(hù)作用較小，也比沒有保護(hù)作用強(qiáng)。故對于新診斷的MS患者，建議首先接種新冠疫苗4-6周后再使用預(yù)防藥物。正在使用干擾素、特立氟胺、醋酸格拉莫、那他珠單抗、二甲基富馬酸的MS患者可以接種新冠疫苗，但注射前建議測定外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，淋巴細(xì)胞數(shù)目嚴(yán)重減少者可暫時停用這些藥物，等待淋巴細(xì)胞恢復(fù)正常再接種新冠疫苗。盡可能不選擇減毒活疫苗。芬戈莫德使用者禁忌接種新冠減毒活疫苗。因其影響新冠疫苗的免疫效果，建議注射疫苗后測定抗體反應(yīng)，必要時給與增加疫苗注射次數(shù)。奧瑞珠單抗使用者注射疫苗時間應(yīng)在靜脈輸注奧瑞珠單抗后至少12周或者輸入前4-6周，第二劑疫苗注射后至少延遲1個月后使用奧瑞珠單抗，從而增加疫苗免疫效果，嚴(yán)禁使用減毒活疫苗。利妥昔單抗使用者最好在輸注利妥昔單抗3-6月后注射疫苗，第二劑疫苗注射后4-6周再輸注利妥昔單抗。禁忌活疫苗。阿倫珠單抗使用者最好在輸注6月后注射新冠疫苗，第二劑疫苗注射后4周再輸注。禁忌活疫苗。建議疫苗注射后測定抗體反應(yīng)。目前我國的新冠疫苗在MS患者的預(yù)防作用尚不清楚，故國內(nèi)目前不主張MS患者注射新冠疫苗。但特別擔(dān)心新冠感染的MS患者想注射新冠疫苗，以上內(nèi)容供參考