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秦偉主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 多發(fā)性硬化概述 多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種免疫介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病，常累及腦室周圍、近皮質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦， 病變具有空間多發(fā)和時間多發(fā)的特點。病因和流行病學 病因不明。目前認為MS可能是一種由多種因素共同作用的疾病，在遺傳與環(huán)境因素影響下，通過自身免疫反應發(fā)病，感染、外傷、妊娠、手術(shù)和中毒等可為其誘因。 發(fā)病率和患病率與地理分布和種族相關(guān)。高發(fā)地區(qū)包括歐洲、加拿大南部、北美、新西蘭和東南澳大利亞，發(fā)病率為60/100 000～300/100 000。赤道穿過的國家發(fā)病率小于1/100 000，亞洲和非洲國家發(fā)病率較低，約為5/100 000。我國屬于低發(fā)病區(qū)，發(fā)病率可能與日本相似。臨床表現(xiàn) 平均發(fā)病年齡為30歲，10歲以下和50歲以上患者少見。女性患病率高于男性，女：男比例為（1.4～2.3）：1。多急性/亞急性起病，具有空間多發(fā)和時間多發(fā)特點?？臻g多發(fā)指病變部位多發(fā)，大腦、腦干、小腦、脊髓可同時或相繼受累。時間多發(fā)指緩解-復發(fā)的病程，由于累及部位廣泛，反復發(fā)作后可最終致殘， 甚至致死。臨床表現(xiàn)多樣，常見癥狀包括視力下降、復視、肢體感覺障礙、肢體運動障礙、共濟失調(diào)、膀胱或直腸功能障礙等。根據(jù)病程臨床分為4型：復發(fā)緩解型（relapsing-remitting MS，RRMS）、繼發(fā)進展型（secondary progressive MS，SPMS）、原發(fā)進展型（primary progressive MS，PPMS）和進展復發(fā)型（progressive-relapsing MS，PRMS）。輔助檢查1. 實驗室檢查 主要為腦脊液（CSF）檢查，可為MS的診斷和鑒別診斷提供重要依據(jù)。MS患者腰穿壓力多正常。CSF白細胞計數(shù)正常或輕度升高，一般＜15×106/L，若＞50×106/L，應慎重除外其他疾病。蛋白水平正常或增高（見于約40％患者）。CSF-IgG寡克隆區(qū)帶（OB）陽性。CSF-IgG OB是IgG鞘內(nèi)合成的定性指標，也是MS診斷時最重要的實驗室指標，推薦采用瓊脂糖等電聚焦和免疫印跡技術(shù)，應用該技術(shù)，OB陽性率可達91.7％。須同時檢測 CSF 和血清，只有CSF中存在OB而血清缺如才支持MS診斷。值得注意的是，某些感染性疾?。ㄈ鏛yme病、神經(jīng)梅毒、亞急性硬化性全腦炎和人類缺陷病毒感染等）和多種結(jié)締組織病有少數(shù)患者CSF OB亦可陽性。2. MRI 頭部典型病灶主要位于腦室周圍、胼胝體和半卵圓中心，較少位于深部白質(zhì)和基底節(jié)。病灶多呈卵圓型，垂直于胼胝體排列，在矢狀位圖像中， 被稱為“Dawson手指征”。盡管MRI在檢出病灶方面具有良好敏感性，但由于缺血性病灶有時和MS病灶非常相似，因此，MRI在診斷50歲以上的MS時可靠性有一定下降，需要綜合評估。脊髓病灶主要位于頸髓，典型病灶具有如下特點：極少或沒有脊髓腫脹、T2 加權(quán)序列中可見明確高信號且在兩個位面中可見（如軸位和矢狀位）、病灶大小至少為3mm但長度＜2個椎體、橫斷面上僅累及部分脊髓，多呈局灶性、偏心性。經(jīng)典MS病灶在急性期可見Gd增強，但通常于30～40天后消失，個別強化病灶可持續(xù)8周，長久持續(xù)強化病灶應注意與其他疾病（如腫瘤等）相鑒別。診斷多發(fā)性硬化的診斷需以客觀病史和臨床體征為依據(jù)，在充分結(jié)合實驗室（特別是MRI和腦脊液）檢查并排除其他疾病后方可確診。推薦使用2017年McDonald 診斷標準（表76-1、表76-2），但以往2005和2010年診斷標準同樣適用。如果患者滿足2017年McDonald標準，并且臨床表現(xiàn)沒有更好的解釋，則診斷為多發(fā)性硬化；如有因臨床孤立綜合征懷疑為多發(fā)性硬化，但并不完全滿足2017年McDonald標準，則診斷為可能的多發(fā)性硬化；如果評估中出現(xiàn)了另一個可以更好解釋臨床表現(xiàn)的診斷，則診斷不是多發(fā)性硬化。*MRI空間多發(fā)證據(jù)：2個或以上典型部位（側(cè)腦室周圍、皮層或近皮層、幕下和脊髓）有一個或以上T2病灶。#MRI時間多發(fā)證據(jù)：任何時間MRI上同時存在強化和不強化病灶或與基線MRI相比，出現(xiàn)新發(fā)T2或強化病灶。鑒別 多發(fā)性硬化需與其他臨床及影像上同樣具有時間多發(fā)和空間多發(fā)特點的疾病進行鑒別，主要有 ① 其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病：視神經(jīng)脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎、假瘤型脫髓鞘病等；② 血管病：多發(fā)性腔隙性腦梗死、CADASIL、煙霧病、血管畸形等；③ 感染：萊姆病、梅毒、腦囊蟲、熱帶痙攣性截癱、艾滋病、Whipple病、進行性多灶性白質(zhì)腦病等；④ 系統(tǒng)性免疫?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞綜合征、干燥綜合征、系統(tǒng)性血管炎、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎等；⑤ 遺傳代謝性疾?。耗X白質(zhì)營養(yǎng)不良、線粒體腦肌病、維生素 B12 缺乏、葉酸缺乏等；⑥ 腫瘤：淋巴瘤、膠質(zhì)瘤等；⑦ 功能性疾?。航箲]等。治療1. 特異性治療 包括急性期治療和緩解期治療，即疾病修正治療（disease modified therapy，DMT）。（1）急性期治療：以減輕癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥為主要目標。不是所有復發(fā)均需處理，有客觀神經(jīng)缺損證據(jù)的功能殘疾癥狀方需治療，如視力下降、運動障礙和小腦/腦干癥狀等。輕微感覺癥狀一般休息或?qū)ΠY處理后可緩解。（2）大劑量甲潑尼龍沖擊治療：為急性期首選治療方案。治療原則為大劑量、短療程。推薦方法如下 ① 成人1g/d開始，靜脈滴注3～4小時，共3～5天，如臨床神經(jīng)功能缺損明顯恢復可直接停用，若恢復不明顯，可改為口服潑尼松60～80mg（通常根據(jù)體重按照1mg/kg計算），每天1次，每2天減 10mg，直至減停。若在減量的過程中病情明確再次加重或出現(xiàn)新的體征和（或） 出現(xiàn)新的MRI病變，可再次甲潑尼龍沖擊治療或改用二線治療。② 兒童 20～30mg/（kg·d）開始，靜脈滴注 3～4小時，每天1次，共5天，癥狀完全緩解者，可直接停用，否則可繼續(xù)給予口服潑尼松，1mg/（kg·d），每2天減 5mg，直至停用?？诜に販p量過程中，若出現(xiàn)新發(fā)癥狀，可再次甲潑尼龍沖擊治療或給予1個療程靜脈大劑量免疫球蛋白治療（IVIG）。常見不良反應包括電解質(zhì)紊亂，血糖、血壓、血脂異常，上消化道出血，骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等。（3）血漿置換：二線治療。血漿置換具有清除自身抗體及調(diào)節(jié)免疫的作用，于急性重癥或?qū)に刂委煙o效者，血漿置換或免疫吸附治療的有效率＞50％。在起病14～20天內(nèi)開始治療可取得最佳療效，一般在14天內(nèi)給予5～7 次血漿置換。（4）靜注人免疫球蛋白：用于妊娠或哺乳期婦女以及不能應用糖皮質(zhì)激素的成人患者或?qū)に刂委煙o效的兒童患者。 推薦用法為靜脈滴注 0.4g/（kg·d） ，連續(xù)用5天為1個療程，5天后，如果沒有療效，則不建議患者再用，如果有療效但療效不是特別滿意，可繼續(xù)每周用1天， 連用 3～4 周。2. 疾病修正治療 以控制疾病進展為主要目標，推薦使用 DMT 藥物長期進行治療。目前國際上DMT藥物有13種，詳見表 76-3。3. 綜合治療 對伴有肢體、語言、吞咽等功能障礙的患者，應早期在專業(yè)醫(yī)生的指導下進行相應的功能康復鍛煉。在對疾病的認識上，應對患者及家屬宣教“與疾病共存”理念，重視患者及家庭成員的心理健康。此外，醫(yī)務工作者還應在遺傳、婚姻、妊娠和飲食等生活的各個方面提供合理建議，包括盡可能避免接種活疫苗、避免長時間過熱的熱水澡、避免強烈陽光下高溫暴曬、不吸煙、適量運動和適當補充維生素 D 等。另外，還需注意妊娠和哺乳期用藥。對于MS患者，因妊娠期有雌激素保護作用，故不反對患者妊娠，但應向患者明確告知除醋酸格列默外，任何DMT藥物不建議在妊娠期應用。對于計劃妊娠但復發(fā)風險較高患者，可使用醋酸格列默或干擾素至確認妊娠前；對于計劃妊娠但復發(fā)風險非常高患者，可考慮整個妊娠期間應用醋酸格列默或干擾素。對于病情持續(xù)高度活躍的患者，建議延遲妊娠；堅持妊娠或計劃外妊娠患者，在充分討論潛在風險后，可考慮整個孕期使用那他珠單抗；若能在末次輸液至分娩4個月定期嚴格隨訪的患者，阿倫單抗亦可作為計劃妊娠而病情高度活躍患者的替代治療。哺乳期患者由于沒有了雌激素的保護， 有可能進入疾病較為活躍階段，不建議人工哺乳，且產(chǎn)后應盡早開始DMT治療， 以預防復發(fā)。5. 并發(fā)癥治療 以緩解疲勞、痛性痙攣、慢性疼痛、膀胱直腸功能障礙、性功能障礙和認知障礙等為主要目標，根據(jù)情況選擇適當藥物，并配合行為干預。診療流程（圖 76-1、 圖 76-2）參考文獻[1] Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol, 2018 Feb, 17(2): 162-173.[2] Montalban X, Gold R, Thompson AJ, et al. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler, 2018 , 24(2): 96-120.[3] Weinstock-Guttman B. An update on new and emerging therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis. Am J Manag Care, 2013, 19 (17 Suppl): s343-354.[4] 徐雁, 黃德暉, 張星虎, 等. 干擾素β-1b 治療385例多發(fā)性硬化患者回顧性研究. 中華神經(jīng)科雜志, 2015, 48(9): 781-785.[5] 徐雁, 張遙, 劉彩燕, 等. 等電聚焦電泳聯(lián)合免疫印跡法檢測寡克隆區(qū)帶診斷神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病. 中華神經(jīng)科雜志, 2011, 44:456-459.2021年02月12日
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 醫(yī)脈通神經(jīng)科2020-12-282020年12月28日，治療多發(fā)性硬化（MS）的疾病修正治療（DMT）藥物——捷靈亞（通用名：鹽酸芬戈莫德膠囊）和萬立能（通用名：西尼莫德片）正式納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2020年版）》，大幅減輕我國MS患者的醫(yī)療支付負擔！期待隨著新醫(yī)保目錄的落地執(zhí)行，捷靈亞和萬立能雙劍合璧，讓更多的患者受益！1乘風破浪，填補空白，芬戈莫德和西尼莫德開啟MS治療新篇章芬戈莫德和西尼莫德是MS緩解期標準DMT治療藥物，越來越多的真實世界研究證據(jù)表明，盡早開啟高效DMT治療，可以有效減少疾病復發(fā)，延緩殘疾進展[1]。芬戈莫德被納入國家第一批臨床急需藥品名單，是目前中國乃至全球唯一具有10歲及以上兒童和成人多發(fā)性硬化適應證的DMT藥物，用于干預外周炎性病變，降低臨床復發(fā)與病灶新增或擴大。芬戈莫德已在全球80個國家上市，超過15年的使用經(jīng)驗，使超過30萬名MS患者獲益[2]。西尼莫德今年5月作為國家一類新藥獲得國家藥品監(jiān)督管理局的優(yōu)先審批上市，幾乎與美國和歐盟同步。西尼莫德是目前全球首個且唯一對有進展的復發(fā)型多發(fā)性硬化（RMS）患者實現(xiàn)中樞抗炎，促進髓鞘再生，保護中樞神經(jīng)，從而延緩殘疾進展的口服DMT藥物[3]，可延緩輪椅時間4.3年，填補有進展RMS治療領(lǐng)域的空白[4]。2直掛云帆，聚焦“黃金窗口”，為MS患者延續(xù)新生MS是一種慢性炎癥性自身免疫疾病，患者自身免疫系統(tǒng)攻擊保護神經(jīng)的髓鞘，導致神經(jīng)功能損傷，大多數(shù)患者在20-40歲之間出現(xiàn)首次癥狀，是造成青壯年神經(jīng)功能殘疾最常見的原因之一。多發(fā)性硬化于2018年被列入《第一批罕見病目錄》，我國目前已診斷的MS患者約3萬余名[5]。85%MS患者屬于復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化。如果未能及時得到有效治療，隨著年齡增加、病程進展、髓鞘再生和修復作用減弱，患者或出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)退行性變，殘疾逐漸加重，認知功能下降。因此對于MS的診療，要抓住兩個“黃金窗口期”。首先，從一開始癥狀產(chǎn)生就盡快確診后，及早啟動治療的時間窗。MS確診后應盡早啟動高效DMT治療，例如：芬戈莫德，以控制炎癥反應，減少臨床復發(fā)次數(shù)、殘疾進展和病灶累積，以此來預防患者后期出現(xiàn)進展。對于兒童MS患者來說，應及早啟用全球有唯一兒童MS治療適應證的藥物—芬戈莫德。其次，當疾病從復發(fā)緩解期到出現(xiàn)早期進展信號（加重或惡化）的時間窗。隨著年齡增加、病程進展，髓鞘再生和修復作用減弱，出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)退變，患者的殘疾逐漸加重，認知下降越來越明顯。從病理上看，進展期的患者要盡早使用可以透過血腦屏障，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)直接作用的DMT藥物，譬如：西尼莫德，刺激髓鞘再生，從而實現(xiàn)神經(jīng)修復，減緩殘疾進展。據(jù)統(tǒng)計，58%的復發(fā)緩解型患者每年發(fā)作≥1次，每次發(fā)作嚴重影響患者的日常工作和生活，發(fā)作產(chǎn)生的住院治療費用也給家庭和社會帶來了巨大的經(jīng)濟負擔?！?020中國多發(fā)性硬化患者社會調(diào)查報告》還顯示，受訪的656位MS患者中，超過43%的患者由于肢體殘疾生活不能自理，需要他人照顧，高達88.5%患者因疾病導致失業(yè)、失學；2018年全年平均自費醫(yī)療支出超過46000元，占家庭年收入的45%以上，超出了災難性醫(yī)療支出的警戒線[6]。3攜手共進，好事成雙，邁入MS醫(yī)保新時代疾病修正治療（DMT）是國內(nèi)外指南及共識推薦的多發(fā)性硬化緩解期標準治療藥物，堅持長期規(guī)范治療能有效減少復發(fā)，延緩殘疾進展。在歐美，DMT的使用率已超過86%，我國目前使用率僅10%左右。患者疾病意識的不足以及治療費用較高是制約DMT使用最重要的原因。得益于國家對罕見病的重視以及不斷優(yōu)化的醫(yī)保政策，西尼莫德與芬戈莫德兩款新藥物得以迅速進入醫(yī)保，讓患者真正用得上藥，用得起藥，讓愛可及。自今年8月醫(yī)保目錄確定擬談判藥品，經(jīng)過3個多月的遴選和談判，芬戈莫德和西尼莫德最終進入國家醫(yī)保目錄。各地市將于2021年3月起執(zhí)行談判結(jié)果，期待隨著新醫(yī)保目錄的落地執(zhí)行，創(chuàng)新藥可盡快造福更多多發(fā)性硬化患者！參考文獻：[1] Ontaneda, D., et al. Early highlyeffective versus escalation treatment approaches in relapsing multiplesclerosis. The Lancet Neurology. 2019; doi:10.1016/s1474-4422(19)30151-6.[2] Novartis data on file. PSUR 13.[3] National MS Society Brochure.Disease Modify Therapies for MS.http://www.nationalmssociety.org/NationalMSSociety/media/MSNationalFiles/Brochures/Brochure-The-MS-Disease-Modifying-Medications.pdf.[4] Vermersch P,et,al. ECTRIMS 2019.September 11-13, 2019; Stockholm, Sweden. Abstract 158.[5]《多發(fā)性硬化患者生存報告（2018）》https://health.qq.com/a/20190225/004129.htm.[6]《2020中國多發(fā)性硬化患者綜合社會調(diào)查報告》https://baijiahao.baidu.com/s?id=1686578378054544948&wfr=spider&for=pc.2021年01月12日2633
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 多發(fā)性硬化（MS）是導致中青年人群致殘的一種罕見病。因為女性高發(fā)，MS常常也被稱為“美女病”。 MS發(fā)病高峰在青壯年時期，其中20歲~40歲患者占59%。從青春期開始，女性患病率高于男性，持續(xù)至70歲；女性患病率約是男性的2倍。 相對很多致命性強、且當前無藥可醫(yī)的罕見病來說，MS患者只要及時治療且堅持有效的治療，就能控制病情復發(fā)和進展，使患者回歸正常生活。所以只有診療水平不斷提高，更多MS患者才能被確診；只有藥物的可獲得性和可負擔性都得到改善，患者用藥可及性問題才能真正解決。 一、診斷水平有待提升 MS是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c的免疫介導性疾病，其特征是炎癥、髓鞘脫失、少突膠質(zhì)細胞損失、軸索變性和繼發(fā)神經(jīng)元死亡。隨著時間的推移，MS患者會出現(xiàn)多次復發(fā)，殘疾不斷進展，患者預期壽命比健康人群平均縮短7年~14年。 正確的診斷是及時、有效治療的前提。然而目前，MS的診斷存在著較高的漏診率與誤診率。MS的診斷，對醫(yī)生的水平要求較高。此外，大多數(shù)患者對這個疾病也一無所知。2019年2月，國家衛(wèi)生健康委宣布建立全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)。應通過罕見病診療協(xié)作網(wǎng)，提升我國MS的診療能力，提高基層醫(yī)生對這一疾病的認知，當懷疑是MS患者時，能夠及時將患者轉(zhuǎn)診到有確診和治療條件的更高層級的醫(yī)療機構(gòu)。未來，還應建設MS中心，提高診治能力，完善患者管理體系。修訂MS中國共識，規(guī)范臨床路徑。 應通過廣泛的科普宣傳，幫助患者更清楚地了解自己的疾病及進程。同時更好地發(fā)揮協(xié)作網(wǎng)的作用，讓患者能夠更精準地找到醫(yī)生，打通患者和醫(yī)生的互動路徑。 二、個體化治療是國際共識 新藥富馬酸二甲酯為患者帶來新選擇。當前在我國，MS患者的規(guī)范化治療同樣有待加強。相關(guān)調(diào)查顯示，我國近60%的患者未接受緩解期治療，接受標準藥物修飾治療（DMT）的患者僅有10%。但是在歐美國家，這一比例達到86%。MS病理特征、臨床表現(xiàn)和病程均具有很強的異質(zhì)性，因此個體化治療至關(guān)重要。 MS個體化治療方案的制定包括3個關(guān)鍵步驟： 1. 結(jié)合人口特征及環(huán)境因素、患者臨床特點、磁共振成像表現(xiàn)、生物標志物等，預測疾病進程。 2. 與患者溝通，強調(diào)以患者為中心的個體化治療，權(quán)衡風險及獲益，結(jié)合具體情況與患者共同制定治療決策。 3. 監(jiān)測治療反應，評估藥物修飾治療療效，并根據(jù)治療反應決定是否有必要更換藥物。 MS緩解期的控制是治療的關(guān)鍵窗口期，是延緩患者殘疾進展、提高生活質(zhì)量重要的一步。其中藥物修飾治療是MS的治療基石，也是標準治療方法。當前，全球有20種修飾治療藥物獲批用于治療復發(fā)型MS。而我國大陸僅有4種，且現(xiàn)有修飾治療藥物作用靶點主要在外周免疫系統(tǒng)，缺少直接中樞保護功能。由于MS好發(fā)于中青年女性，這部分人群正好處于生育期，而一些現(xiàn)有藥物存在潛在的致畸風險。 三、2020年4月，由渤健研發(fā)的多發(fā)性硬化藥物富馬酸二甲酯腸溶膠囊的上市申請被中國國家藥品監(jiān)督管理局納入優(yōu)先審評程序。在徐雁教授看來，富馬酸二甲酯的加入將豐富我國修飾治療藥物，為MS患者提供更多治療選擇。 2013年，富馬酸二甲酯在美國獲批上市，用于治療成人復發(fā)型多發(fā)性硬化癥，截至6月底，超過47.5萬的患者接受過或正在接受富馬酸二甲酯治療。 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，富馬酸二甲酯可通過多種通路對神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生直接作用，保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)。同時具有調(diào)節(jié)外周免疫系統(tǒng)的作用，調(diào)節(jié)不同類型免疫細胞的數(shù)量和功能，抑制淋巴細胞對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤。 通過富馬酸二甲酯的三期臨床試驗以及長期數(shù)據(jù)分析，可以看出，與安慰劑相比，富馬酸二甲酯可以顯著降低MS患者的年復發(fā)率、殘疾進展風險，延緩腦萎縮，增加無疾病活動狀態(tài)患者比例等。 安全性方面，相關(guān)研究顯示，連續(xù)使用富馬酸二甲酯治療的患者超過10年，在任何時間點，感染、嚴重感染、胃腸不良事件、臉紅的發(fā)生率均無升高。此外，國際注冊研究結(jié)果顯示，與既往報道一致，未發(fā)現(xiàn)富馬酸二甲酯暴露對妊娠結(jié)局的安全性預警信號。自然流產(chǎn)率和出生缺陷發(fā)生率與一般人群相似。2020年10月29日，在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《關(guān)于第三批臨床急需境外新藥的公示》中，富馬酸二甲酯名列其中。 四、讓患者用得起藥，探索多方共擔的保障機制 罕見病藥物由于研發(fā)投入高、患者基數(shù)少，藥價必然較高，但高藥價對于患者及家庭來說是很難承受的。此外，由于MS具有高致殘性，導致患者勞動力下降。殘疾顯著增加了醫(yī)療成本及其他相關(guān)支出，給家庭和社會帶來沉重負擔。 近年來，我國加快對罕見病創(chuàng)新藥物的引進及提高醫(yī)保支付，促進提升MS藥物可及性。在目前4種修飾治療藥物，已有1種被納入醫(yī)保目錄。 未來應引入更多的修飾治療藥物，促進MS治療標準化和國際化。同時推動擴大醫(yī)保覆蓋范圍，并建立由政府主導,患者個人、醫(yī)藥企業(yè)、慈善機構(gòu)、商業(yè)保險公司等多方參與、共擔的罕見病醫(yī)療保障機制，以進一步改善修飾治療藥物可及性，讓患者不僅有藥可用，還能用得起藥。 雖然目前MS在全世界都無法治愈，但其實這種疾病并沒有那么可怕，跟高血壓、糖尿病一樣，是一種慢性病，需要終身服藥。只要做好疾病管理，MS患者也可以正常地工作和生活，結(jié)婚生子，擁有精彩的人生?，F(xiàn)在網(wǎng)絡上有少數(shù)過度宣傳，甚至將MS“妖魔化”，讓很多患者和公眾感到恐懼。希望MS患者的家屬、朋友、同事能夠正確認識MS，友善不歧視，不增加患者心理負擔。對于患者、普通公眾而言，應該加大關(guān)于MS疾病的宣傳和科普，并且這種科普應該是科學的、負責任的。2020年11月06日3793
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張祥副主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 MS病灶中的“脫髓鞘”有一定自我修復能力，尤其是早期甚至都可能完全修復，但是畢竟已經(jīng)不是“原裝”，再生的髓鞘較薄，但也具備了與正常腦白質(zhì)相近的結(jié)構(gòu)，被稱之為“shadow plaques（影子斑塊）”，不過其中的血管大多有結(jié)構(gòu)的缺陷，另外髓鞘的再生還會遭到很多炎性細胞和“不明真相”中樞細胞釋放的干擾物質(zhì)的阻撓。因此，越是到疾病的后期，這種再生能力就會變得越差，只能使得部分區(qū)域得到修復。 目前有關(guān)如何使得髓鞘再生之路更加順暢、完整的治療研究正在開展，相信未來會有針對與此的藥物問世，使MS病情能夠得到更好的控制。2020年06月07日3585
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 神經(jīng)時間3月20日多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種罕見病。由于患者被診斷前對疾病的認知度低，因此常常出現(xiàn)各種疑問。本篇專稿，將帶我們解開多發(fā)性硬化的認知迷霧，讓患者們正確認識疾病，減少對 MS 的誤解，在生活中保持良好、樂觀的心態(tài)。01正確認識 MS 疾病，保持樂觀心態(tài)MS【不是】一種終末期疾病「終末期疾病」的醫(yī)學定義是「一種能在相當短的時間內(nèi)導致死亡的疾病，且完全沒有恢復的可能性」1。而 MS 與其不同，是一種終身、進行性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。據(jù)《中國多發(fā)性硬化患者生存報告（2018）》，MS 好發(fā)于 20-40 歲的中青年人群2，而 80%-85% 的 MS 患者為復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis，RRMS），其中有 50% 的 RRMS 在 10-15 年出現(xiàn)疾病進展3。隨著疾病修正治療（Disease Modify Therapy，DMT）藥物的普及和運用，RRMS 患者的年復發(fā)率和殘疾進展得到顯著改善4，5，從而有助于患者壽命的延長。一旦被確診為 MS，【不應】沖動放棄工作MS 的病情因人而異，每位患者在不同時期經(jīng)歷的癥狀有所不同2。被確診為 MS 后，是否放棄工作應取決于患者的工作性質(zhì)和個人疾病經(jīng)歷。然而大部分 MS 患者的癥狀并沒有嚴重到需要停止工作的程度。據(jù)美國國家多發(fā)性硬化協(xié)會統(tǒng)計，近 30% 的 MS 患者在患病 20 年后仍能保持全職工作，這一數(shù)字在未來還將有所提升6。且有研究顯示，經(jīng)過治療，即使沒有遺留任何神經(jīng)殘障的 MS 患者停止工作后，有 80% 患者認為其社會生活受到了影響7。因此，患者需要根據(jù)自身癥狀和身體狀況客觀地做出選擇。不建議在確診或第一次嚴重復發(fā)后便立刻草率地放棄工作、大幅改變生活模式。MS 患者【不應】直接減少體育運動適量運動有助于 MS 患者控制甚至減緩諸如膀胱直腸功能障礙、乏力、抑郁等疾病癥狀。而不運動或是運動量過少可能會增加 MS 患者罹患心臟病、肌肉無力僵硬等癥狀的風險8。在 MS 癥狀的影響下，患者運動能力可能會有所下降。因此，應根據(jù)自身病情和愛好合理調(diào)整運動方式，制定科學的運動計劃。通常，MS 患者適合較為舒緩的運動，如短時間（30 分鐘左右）的有氧運動（如游泳、騎行等）、瑜伽、太極等9。此外，患者體溫過高會激發(fā)或是加深某些 MS 的癥狀10。因此，在運動時患者需要采取一些方法控制體溫，如選擇涼爽的地方進行鍛煉、及時補充水分或穿降溫背心等。02正確看待 MS 疾病，尋求積極治療誤區(qū)一發(fā)作時需要治療，緩解期不需要治療80%-85% 的 MS 患者最初為 RRMS，主要臨床表現(xiàn)是急性發(fā)作和緩解，且每次發(fā)作后可能會留下輕微后遺癥，形成殘疾累積3。而 MS 的臨床發(fā)作只是「冰山一角」，緩解期并不意味著沒有殘疾進展11。此外，MS 患者在急性期的治療以減輕癥狀，盡快改善殘疾程度為主；而緩解期治療以減少復發(fā)、延緩殘疾進展以及提高生活質(zhì)量為主，兩個時期的治療可分別用「治標」和「治本」來形容12。因此，發(fā)作時需要治療，緩解期更需要治療。其中，緩解期治療以 DMT 藥物為主，如 TEMSO、TOWER 等大型研究證實一線 DMT 藥物特立氟胺可顯著減少 MS 年復發(fā)率并延緩殘疾進展13，14。誤區(qū)二確診后先觀察一下，晚些治療不要緊2018 年《中國 MS 診斷和治療專家共識》建議活動性 RRMS 患者（復發(fā)或 MRI 檢查發(fā)現(xiàn)強化病灶、新發(fā) T2 病灶或原 T2 病灶容積增大）應盡早開始 DMT 藥物治療。除指南建議外，DMT 藥物特立氟胺的 TOWER 擴展研究也對 DMT 啟動時間和療效之間的關(guān)系進行了研究，結(jié)果顯示，盡早啟動特立氟胺治療（較延遲治療提前 1.5 年）可使年復發(fā)率顯著降低（P＜0.05），同時使殘疾進展風險降低 27.6%（P = 0.0495）（圖 1 和圖 2）15，16。因此一旦確診為 MS，盡早治療能夠更好地控制疾病進展。圖 1 與起始未治療相比，盡早特立氟胺治療的患者年復發(fā)率顯著降低圖 2 與起始未治療相比，盡早特立氟胺治療的患者殘疾進展比例更少同時，歐盟及美國等國家已經(jīng)上市了多種用于 MS 緩解期治療的 DMT 藥物，且對該類藥物進行了臨床治療推薦（表 1）17。而在選擇 DMT 藥物時，有研究提示從急性期使用激素治療到緩解期使用 DMT 藥物治療應關(guān)注兩種藥物是否存在相互作用，從而降低機會性感染閾值的感染性18。欣喜的是，所有近期和之前完成的 DMT 藥物關(guān)鍵 III 期研究均允許使用大劑量甲基強的松龍治療急性復發(fā)，且不良反應可控18。因此，激素和 DMT 藥物可以同時使用，且無需擔心雙重抑制。表 1 歐盟及美國獲批的 DMT 藥物03育齡 MS 患者熟悉注意事項，更好管理疾病女性 MS 患者可能會疑惑疾病是否影響其生育功能，答：不會影響19。但考慮到疾病癥狀及用藥等因素對懷孕的潛在影響，需要在孕前與醫(yī)生及家人保持緊密溝通，以制定周密的懷孕計劃。閱讀以下有關(guān)女性 MS 患者生育的常見誤解能有助于做出最適合自己的生育選擇。懷孕會對病情造成影響嗎？研究表明，女性 MS 患者在懷孕期間復發(fā)的風險相對較低，但生產(chǎn)后 6 個月內(nèi)復發(fā)風險會有所增加，隨后恢復至孕前水平?？傮w而言，懷孕對于 MS 患者的病程進展并沒有長遠的不良影響，MS 患者流產(chǎn)、死產(chǎn)、生育缺陷和嬰兒夭折的概率也并不高于普通人20。MS 會遺傳給未出生的孩子嗎？MS 是一種自身免疫性疾病，不會像瞳色一樣通過基因直接遺傳至下一代。 然而隨著對基因的探索越來越深，發(fā)現(xiàn) MS 和遺傳之間可能存在這小概率關(guān)系：即父母一方患有多發(fā)性硬化癥的孩子患病的風險約為 2%，父母雙方都患有多發(fā)性硬化癥的兒童患病風險約為 12.2%21。能用母乳喂養(yǎng)孩子嗎？母乳喂養(yǎng)不會對 MS 病情造成負面影響，MS 也不會通過母乳遺傳至下一代。一項針對女性 MS 患者及其孩子的研究顯示：在隨訪一年內(nèi)，接受母乳喂養(yǎng)的嬰兒出現(xiàn)耳道感染等健康問題的概率小于接受配方奶喂養(yǎng)的嬰兒20。然而是否用母乳喂養(yǎng)孩子也是需要謹慎對待，患者應與醫(yī)生一起根據(jù)病情做出選擇。MS 患者只有減少對疾病的誤解，正確認識疾病，才能有助于保持樂觀心態(tài)和尋求正確的治療。而在尋求積極治療中，緩解期的 DMT 藥物治療同樣必不可少，千萬不要因為等待觀察而延誤治療。此外，建議孕齡女性 MS 患者多與醫(yī)生護士交流，更好地管理疾病。參考文獻：1.Mcleod J G , Barnett M H , Macaskill P , et al. Long-term prognosis of multiple sclerosis in Australia[J]. Journal of the Neurological Sciences, 2007, 256(1-2):35-38.2.https://www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Definition-of-MS/syc-203502693.多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識(2018版).中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志.2018.25(6):387-394.4. Christian Confavreux, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13: 247–56.5.O'Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011;365(14):1293-3036.Emotional Changes：National Multiple Sclerosis Society. https://www.nationalmssociety.org/Symptoms-Diagnosis/MS-Symptoms/Emotional-Changes7.Cadden M,Arnett P.Factors associated with employment status in individuals with multiple sclerosis[J].Int J MS Care,2015,17(6):284-291.8.Motl, R. W., Sandroff, B. M., Kwakkel, G., Dalgas, U., Feinstein, A., Heesen, C., Thompson, A. J. (2017). Exercise in patients with multiple sclerosis. The Lancet Neurology, 16(10), 848–856.9.ohen, B. A. (2008). Identification, causation, alleviation, and prevention of complications (ICAP): An approach to symptom and disability management in multiple sclerosis. Neurology, 71(Issue 24, Supplement 3), S14–S20.10. 老藥新用：阿司匹林或可提高MS患者的運動耐力. http://m.medlive.cn/cm s/research / 135172.11. ublin FD,Reingold SC. Defining clinicalcourse multiplesclerosis:results internationalsurvey[J]. Neurology,1996, 46(4):907-911.12.Doshi A , Chataway J . Multiple sclerosis, a treatable disease[J]. Clinical Medicine, 2016, 16(Suppl_6):s53-s59.13.Christian Confavreux, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13: 247–56.14.O'Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011;365(14):1293-30315.O’Connor P et al. Teriflunomide efficacy on annualized relapse rate and expanded disability status scale scores: 2.5-year follow-up in the TOWER extension study in patients with relapsing MS.ECTRIMS 2015. P1099.16.Confavreux C, O'Connor P, Comi G, et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double‐blind, placebo‐controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014; 13: 247– 256.17.Jan Dorr,et al. The Transition From First-Line to Second-Line Therapy in Multiple Sclerosis. Curr Treat Options Neurol (2015) 17:2518.Smets I, et al. Acta Neurol Belg. 2017 Sep;117(3):623-63319.Overview of family planning with MS. https://www.nationalmssociety.org/Living-Well-With-MS/Diet-Exercise-Healthy-Behaviors/Womens-Health/Pregnancy20. Post-partum and breastfeeding with MS. https://www.nationalmssociety.org/Living-Well-With-MS/Diet-Exercise-Healthy-Behaviors/Womens-Health/Pregnancy21. The role of genetics in MS. https://www.nationalmssociety.org/For-Professionals/Clinical-Care/About-MS/Interaction-of-Genetics-and-the-Environment/GeneticsSACN.AUBA.20.03.1914頭圖來源：站酷海洛武雷 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心神經(jīng)內(nèi)科2020年04月10日2547
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魏瑞理副主任醫(yī)師 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 臨床上常見的脫髓鞘疾病是多發(fā)性硬化（multiple sclerosis ，MS）和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)。視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病包括了經(jīng)典的視神經(jīng)脊髓炎（NMO）和其他相關(guān)的脫髓鞘疾病，比如MOG,MBP抗體相關(guān)的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，但隨著研究的深入，越來越多的研究者認為MOG抗體相關(guān)疾病與經(jīng)典的NMO有著明顯的不同，認為MOG抗體病是一類不同于NMO的疾病類型。下圖比較了MOG抗體病、NMO和多發(fā)性硬化的不同特點，有助于我們臨床鑒別診斷。備注： O N 視神經(jīng)炎 ；A DEM 急性播散性腦脊髓炎 ；LETM 長節(jié)段橫貫性脊髓炎 ； M OG-AD 髓鞘少突膠質(zhì)糖蛋白抗體病 ；NMO 視神經(jīng)脊髓炎； M S 多發(fā)性硬化癥；MRI 磁共振成像 ；C SF 腦脊液； OCBs 寡克隆帶 ；RRMS 復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 魏瑞理 編譯）2019年11月02日7506
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張力主治醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（南部） 神經(jīng)內(nèi)科 多發(fā)性硬化呢，是一個中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘性疾病。 那么他的名字里有多方那么這是什么意思呢，就是要求他有病灶啊，有空間的多發(fā)性，那么就是說它的病灶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)里面不止一個可以在腦子里也可以在幾十里。 第二一個多發(fā)呢，指的是一個時間上的多發(fā)。 那么，呃指的是他應該要有兩次發(fā)作。 兩次至少要有兩次發(fā)作，每次發(fā)作呢，要持續(xù)24小時。 呃，這是一個經(jīng)典的定義。 那么，因為它是炎癥性，那么我們可以看見呃，她的腦積液里呢，也會有一些相應的表現(xiàn)，比方說寡克隆帶可以出現(xiàn)一個陽性的條帶。2019年10月11日1866
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郝勇主任醫(yī)師 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 神經(jīng)內(nèi)科 多發(fā)性硬化呢，實際上是一個自身免疫性的神經(jīng)系統(tǒng)病變。 它主要是機體的免疫系統(tǒng)啊，發(fā)發(fā)生了一個異常的免疫反應，造成發(fā)病，那么這些患者呢，他實際上是需要進行適當?shù)倪\動鍛煉的。 那么這個運動鍛煉的方式方法還是比較重要。 我們主張是進行一些比較緩和的有氧運動。 啊，最經(jīng)典的是，比如說是打太極拳啊。 嗯這個呢，太極拳也有助于改善一些神經(jīng)功能啊，比如說神經(jīng)的平衡。 功能方面也是起到很重要的作用，同時呢，通過這種有氧的運動以后呢，也會改善患者的這種。 失衡的免疫免疫狀態(tài)啊。 對于呃，同時呢，對于預防。 感冒啊，這種呃感染的這種情況也增強患者的這種抵抗力。2019年09月30日2456
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張力主治醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（南部） 神經(jīng)內(nèi)科 嗯，視神經(jīng)脊髓炎和多發(fā)性硬化呢，他們都屬于脫髓鞘疾病，這一大類疾病，但是呢這兩個疾病的并不是同一種疾病。 那么歷史上呢，曾經(jīng)把師生均幾十年呢，作為多發(fā)性硬化的一個雅馨。 但是目前呢，已經(jīng)有效的區(qū)分開這兩種疾病，那么這身近幾十年呢，他有一個明確的抗體。 那么就是一個水通道蛋白四的抗體，那么這個是多發(fā)性硬化，不具備的。 同時呢，因為這個47幾十元，它在影像上，這和多發(fā)性硬化呢，有很多不同的地方。 那么，這也是鑒別兩個疾病的一個方法。 總而言之呢，這是這兩個疾病呢，是都屬于脫髓鞘疾病，但是不是同一類的疾病同不是同一種疾病。 能夠有效的區(qū)分開。2019年09月24日1963
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2019年08月23日2164
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