多系統(tǒng)萎縮

多系統(tǒng)萎縮（MSA）是一種罕見的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是自主神經(jīng)、錐體、帕金森病和/或小腦功能障礙。MSA的自主神經(jīng)癥狀包括與胃腸道（GI）系統(tǒng)相關(guān)的缺陷，例如吞咽困難、腹痛和腹脹、惡心、胃排空延遲和便秘。迄今為止，評估MSA胃腸道功能障礙的研究主要集中在腸道微生物組的改變上，但越來越多的證據(jù)表明胃腸道的其他結(jié)構(gòu)成分，如腸道神經(jīng)系統(tǒng)、腸道屏障、胃腸道激素和胃腸道驅(qū)動的免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致MSA相關(guān)的胃腸道癥狀。在這里，我們深入探討了理論上支撐MSA患者胃腸道功能障礙的生理、結(jié)構(gòu)和免疫學(xué)變化，并強(qiáng)調(diào)了未來研究的領(lǐng)域，以確定更適合MSA患者胃腸道癥狀的藥物治療

多系統(tǒng)萎縮（MultipleSystemAtrophy，MSA）是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其特征是神經(jīng)細(xì)胞死亡和膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)包涵體的形成。研究表明腦部神經(jīng)和膠質(zhì)細(xì)胞中異常沉積的蛋白質(zhì)為α-突觸核蛋白，蛋白質(zhì)的異常沉積會導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的功能受損和死亡，進(jìn)而導(dǎo)致多個神經(jīng)系統(tǒng)受到影響?！抖嘞到y(tǒng)萎縮診斷標(biāo)準(zhǔn)中國專家共識（2022）》指出我國尚無明確的MSA流行病學(xué)資料。歐美國家的數(shù)據(jù)顯示，MSA的平均患病率為1.9-4.4/10萬人，平均發(fā)病率為0.6/10萬人，50歲以上人群的平均發(fā)病率為3.0/10萬人。MSA沒有明確的危險(xiǎn)因素，通常被認(rèn)為是一種散發(fā)疾病，但也有研究發(fā)現(xiàn)MSA患者中存在SHC2拷貝數(shù)缺失、COQ2、SNCA、GBA基因變異，提示遺傳因素可能參與MSA的發(fā)病。MSA影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個部分，包括大腦黑質(zhì)紋狀體、橄欖腦橋小腦，以及腦干多核團(tuán)神經(jīng)元丟失、脊髓中央外側(cè)柱、骶髓副交感節(jié)前神經(jīng)元和Onuf核損傷等。累腦區(qū)的側(cè)重不同，臨床也多種多樣，主要分為兩種類型：MSA-P（主要為帕金森綜合癥特點(diǎn)）和MSA-C（主要為小腦性共濟(jì)失調(diào)特點(diǎn)）。MSA-P主要表現(xiàn)為運(yùn)動障礙，包括肌肉僵硬、震顫、不穩(wěn)定的步態(tài)和運(yùn)動緩慢。MSA-C主要表現(xiàn)為小腦功能受損，包括共濟(jì)失調(diào)、姿勢不穩(wěn)和手部運(yùn)動困難。除了這些主要癥狀，MSA還可能引起許多其他神經(jīng)系統(tǒng)問題，如自主神經(jīng)功能障礙、尿失禁、性功能障礙和語言和咀嚼困難等（圖1）。圖1MSA受累腦區(qū)及對應(yīng)的臨床表現(xiàn)圖釋：A.MSA主要累及腦脊髓系統(tǒng)，顏色越深表明受累越重。B.解剖受累的區(qū)域及其相對應(yīng)的核心及其它臨床表現(xiàn)。臨床上診斷MSA，常需要如下檢查進(jìn)行輔助或排除診斷。具體包括：1.神經(jīng)影像學(xué)檢查：（1）磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）（2）放射示蹤成像（3）經(jīng)顱超聲成像2.自主神經(jīng)功能檢查：（1）泌尿系統(tǒng)功能評價(jià)（2）心血管自主神經(jīng)功能評價(jià)（3）vPSG監(jiān)測（4）喉鏡檢查（5）123碘-間碘芐胍-心肌顯像（123I-MIBG-scintigraphy）（6）盆底神經(jīng)生理學(xué)（7）發(fā)汗試驗(yàn)3.左旋多巴療效評定4.生化檢查5.基因檢測：可以從遺傳角度來區(qū)分遺傳性共濟(jì)失調(diào)，其它不典型的帕金森綜合征來區(qū)分MSA，可篩查的基因包括FXN、、SYNE1、Aprataxin基因（APTX）、Senataxin基因（SETX）、ATXN1、ATXN2、ATXN3、ATXN7、鈣離子電壓門控通道亞單位α1A基因（calciumvoltage-gatedchannelsubunitalpha1A，CACNA1A）、TATA結(jié)合蛋白基因（TBP）、脆性X信使核糖核蛋白1基因（fragileXmessenger）等。篩查的方法可采用全外顯子測序與多核苷酸重復(fù)序列的檢測。檢測案例展示受檢者性別：男年齡：57歲病史摘要：神經(jīng)系統(tǒng)異常，臨床高度懷疑多系統(tǒng)萎縮檢測項(xiàng)目：全外顯子組基因檢測檢測結(jié)果顯示:SCN11A和ATXN2基因存在變異。1.SCN11A基因c.1695C＞Ac.1695C＞A（p.Cys565Ter）發(fā)生雜合變異，該變異初步判定為疑似致病性變異（Likelypathogenic），該基因主要關(guān)聯(lián)疾病有：常染色體顯性遺傳性感覺和自主神經(jīng)病7型（HSAN7,OMIM：615548）。HSAN7是遺傳性感覺和自主神經(jīng)病的一種類型。臨床表現(xiàn)為背側(cè)根和自主神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)生病變，以及感覺和/或自主性異常。HSAN7臨床表現(xiàn)為先天性對疼痛不敏感從而導(dǎo)致自殘行為、傷口愈合緩慢和多發(fā)性無痛骨折、輕度的肌無力、運(yùn)動發(fā)育遲緩、運(yùn)動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度稍微降低、多汗以及胃腸功能紊亂。臨床表型為多汗癥；瘙癢；運(yùn)動發(fā)育遲緩；肌無力；腹瀉；便秘；疼痛不敏感；自主神經(jīng)系統(tǒng)生理功能異常；自傷行為。2.ATXN2c.3133A＞G(p.Met1045Val)發(fā)生雜合變異，該變異初步判定為臨床意義未明（Uncertain）：ATXN2基因主要關(guān)聯(lián)疾病為常染色體顯性遺傳性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（SCA2，OMIM：183090）。SCA2型是由ATXN2基因編碼三聯(lián)體CAG異常重復(fù)而導(dǎo)致的。在正常的個體中有13-31個CAG重復(fù)，受影響的個體有32-79個重復(fù)，臨床上也會見到含有約500CAG的個體。其臨床表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)，有些SCA2患者還表現(xiàn)為單純的家族性帕金森綜合征，不表現(xiàn)小腦體征。除了主要癥狀之外，還可以出現(xiàn)其他臨床癥狀，如吞咽困難、肌肉痙攣、運(yùn)動遲緩、尿失禁和癡呆等；體檢時發(fā)現(xiàn)患者辨距不良、視網(wǎng)膜色素變性、水平平滑追隨眼動受損、凝視誘發(fā)眼震、Dysmetric掃視、眼肌麻痹、構(gòu)音障礙、輪替運(yùn)動障礙、肌束震顫、振動覺障礙、延髓和錐體外束體征、反射減弱、肌張力減退、肌陣攣、姿勢不穩(wěn)、姿勢性震顫、遠(yuǎn)端肌肉萎縮等；頭核磁提示：第四腦室擴(kuò)張；橄欖橋腦小腦萎縮。通過以上案例說明基因檢測可輔助MSA的診斷，由于臨床表型的高度相似性，基因檢測可為疾病的確診提供了更加詳細(xì)的指導(dǎo)說明。加速了疾病的快速鑒別診斷進(jìn)程，從而使得治療更有了針對性。隨著基因治療和細(xì)胞治療的發(fā)展，通過基因檢測對MSA進(jìn)行精準(zhǔn)性分類，才能達(dá)到精準(zhǔn)治療MSA的目的。參考文獻(xiàn)：中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組,等.多系統(tǒng)萎縮診斷標(biāo)準(zhǔn)中國專家共識（2022）[J].中華神經(jīng)科雜志.2023,56(1):15-29.撰寫：武鑫審校：黃越

背景：在家族性多系統(tǒng)萎縮(MSA)中發(fā)現(xiàn)編碼輔酶Q10(CoQ10)生物合成酶的COQ2功能受損變體，COQ2中的V393A與散發(fā)性MSA相關(guān)。此外，在MSA患者中證實(shí)CoQ10水平降低。方法：本研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照2期試驗(yàn)。MSA患者被隨機(jī)分配(1:1)接受泛醌（1500mg/天）或安慰劑。主要療效結(jié)局是48周時統(tǒng)一多系統(tǒng)萎縮評定量表(UMSARS)第2部分的變化。在所有完成至少一次療效評估的患者中評估療效（全分析集）。安全性分析包括至少完成一次研究藥物給藥的患者。本試驗(yàn)在UMIN-CTR(UMIN000031771)注冊，其中MSA-01的藥物名稱用于指定泛醌。結(jié)果：在2018年06月26日至2019年05月27日期間，139例患者入組并隨機(jī)分配至泛醌組(n=69)或安慰劑組(n=70)。共有131例患者被納入全分析集（泛醌組63例；安慰劑組68例）。本研究符合主要療效結(jié)局（UMSARS第2部分評分的最小二乘均值差異（-1.7[95%CI，-3.2至-0.2]；P=0.023））。泛醌組也顯示出更好的次要療效結(jié)局（Barthel指數(shù)、共濟(jì)失調(diào)評估和評定量表和步行10m所需的時間）?？赡芘c研究藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率在泛醌組(n=15[23.8%])和安慰劑組(n=21[30.9%])之間相當(dāng)。解釋：與安慰劑相比，高劑量泛醌耐受性良好，導(dǎo)致UMSARS第2部分評分下降顯著較小。