EB病毒感染

EB病毒（EBV）是一種皰疹病毒，編號為人類皰疹病毒4型，是皰疹病毒γ亞科淋巴濾泡病毒屬的原型病毒。EBV通常只會感染人類，和少數(shù)的除人類以外的其他靈長類動物。人類皰疹病毒有八種類型，包括：單純皰疹病毒1、2型（人類皰疹病毒1、2型）；水痘帶狀皰疹病毒（人類皰疹病毒3型）；EB病毒（人類皰疹病毒4型）；巨細胞病毒（人類皰疹病毒5型）；人類皰疹病毒6型（引起幼兒急疹的病毒）；人類皰疹病毒7型（另一種引起幼兒急疹的病毒）；人類皰疹病毒8型（與卡波西肉瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病相關(guān)的病毒）。人類皰疹病毒都是雙鏈DNA病毒，對人體會造成多種不良影響。絕大多數(shù)人在感染了EBV以后，其實并不發(fā)病，而是表現(xiàn)為亞臨床和隱性感染。只有部分患者在感染EBV以后，會導致傳染性單核細胞增多癥；極少部分患者會因為感染EBV，導致嚴重并發(fā)癥，比如慢性活動性EBV感染(chronicactiveEpstein-Barrvirus,CAEBV)、噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)、惡性腫瘤等。在初次感染EBV的時候，往往會引起急性的傳染性單核細胞增多癥，開始常表現(xiàn)為不適、頭痛和發(fā)燒，接著會出現(xiàn)更具特異性的體征，如扁桃體滲出、頸淋巴結(jié)增大及壓痛等。大約90%的感染者會出現(xiàn)輕度肝炎，除了引起肝酶升高以外，還可能伴有惡心、嘔吐、厭食，但黃疸和肝腫大不太常見。而脾腫大的發(fā)生率高達50%，因為脾臟腫大，所以可能受到外力作用引起脾破裂，導致患者死亡，這也是IM導致患者死亡的原因。另外，大多數(shù)IM患者會感覺疲乏，這種疲乏，在IM進入恢復期以后，也會持續(xù)存在。雖然IM癥狀明顯，但是大部分IM患者都能順利康復，急性癥狀在1-2周內(nèi)消退，但疲乏可能會持續(xù)數(shù)月。通常來說，因為IM可以自愈，所以不需要特殊治療，不推薦使用阿昔洛韋等藥物來治療IM。在IM的治療中，注意休息和補液，發(fā)病后4周內(nèi)避免劇烈運動（避免發(fā)生脾破裂），等待自愈即可。

EB病毒（EBV）為DNA皰疹病毒，過去又被稱為人類皰疹病毒4型，嬰幼兒多為隱性感染，較大兒童及青少年多表現(xiàn)為傳染性單核細胞增多癥（IM）。IM過去稱為傳染性單核細胞增多癥，由于CMV、支原體、腺病毒等病原體感染也可出現(xiàn)類似IM的表現(xiàn)，因此第8版《諸福棠實用兒科學》已將IM稱為兒童EB病毒相關(guān)性傳染性單核細胞增多癥（IM）。 EBV在正常人群中普遍存在，據(jù)報道我國20世紀80年代時10歲兒童血清EBV幾乎100%為陽性，此后隨著經(jīng)濟水平的提高，原發(fā)性EBV感染年齡有所延遲。 EBV主要通過唾液傳播，也可經(jīng)過輸血和性傳播，在成人又被稱為“接吻病”。兒童IM發(fā)病高峰在4-6歲，主要病理組織學改變?yōu)榱馨徒M織的良性增生，表現(xiàn)為異常淋巴細胞浸潤，并不化膿，可侵犯肝脾、心肌、腎、腎上腺、肺、中樞神經(jīng)等多個系統(tǒng)，主要臨床表現(xiàn)表現(xiàn)為“發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結(jié)腫大”三聯(lián)征，可合并有肝脾腫大。50%IM患兒可出現(xiàn)眼瞼水腫，這一點在第8版《諸福棠實用兒科學》中特意提出，并且成為最新診斷標準中的一條。 IM為自限性疾病，多數(shù)預后良好，少數(shù)可出現(xiàn)腦炎、吉蘭巴雷綜合征、嗜血細胞綜合癥等嚴重并發(fā)癥，很少見肺炎、胃腸道出血、血細胞減少、心肌炎、心包炎、腎炎、溶血尿毒綜合征等并發(fā)癥。脾破裂是其嚴重而少見的并發(fā)癥。 原發(fā)性EBV感染過程中先產(chǎn)生針對衣殼抗原（CA）IgG和IgM；急性感染晚期，抗早期抗原（EA）抗體出現(xiàn)；恢復期晚期，抗核抗原（NA）抗體產(chǎn)生。其中，抗CA-IgG和抗NA-IgG可持續(xù)終生。如血中發(fā)現(xiàn)抗NA抗體，則提示該感染實際早已存在；CA-IgM陽性是新近感染EBV的標志；EA-IgG一過性升高是近期感染或EBV復制活躍的標志。血清中高濃度EBV-DNA提示存在病毒血癥。

體檢發(fā)現(xiàn)“EB病毒”陽性，你就“染上”鼻咽癌了嗎？ 1.什么是是EB病毒？ EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV) 又稱人類皰疹病毒4型，是一種只感染人類的γ-皰疹病毒，1964年首次由Epstein與Barr團隊在伯基特淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)，因此命名EB病毒。EBV是一種唾液傳播的病毒，經(jīng)口密切接觸為主要傳播途徑，容易穿過口腔鱗狀上皮細胞的頂端膜至基底外側(cè)膜雙向轉(zhuǎn)運，潛在地促使初始EBV滲透并導致全身感染。 病毒攜帶者和病人是病毒的傳染源，全球95%的人曾感染過EBV，EB病毒感染后基本無法清除，可能終身攜帶。它既能在體內(nèi)潛伏感染，也能導致多種疾病及腫瘤的發(fā)生。 2.EB病毒與鼻咽癌存在有什么關(guān)聯(lián)？ 鼻咽癌起源于單個EB病毒感染的細胞，癌細胞的增殖發(fā)生在EB病毒感染之后，一系列研究證據(jù)支持EB病毒在鼻咽癌癌變過程中起著重要作用，甚至可以成為是“罪魁禍首”。 3.體檢發(fā)現(xiàn)“EB病毒”陽性怎么辦？ EB病毒陽性實際上是在檢驗中發(fā)現(xiàn)了病毒的抗體，EB驗血兩項（常包括VCA-IgA與EA-IgA）是臨床上應(yīng)用最多、篩查意義最大的一項檢查。EB病毒抗體陽性不代表就患上鼻咽癌。成人95%左右都感染過EB病毒，也僅約3%-10%的EB病毒抗體陽性人群會轉(zhuǎn)化為鼻咽癌患者，說明腫瘤的發(fā)生并不是EB病毒單因素的，而是遺傳和環(huán)境多因素共同引起的。 所以，發(fā)現(xiàn)EB病毒陽性后不要驚慌失措，首先要盡快到醫(yī)院就診，醫(yī)生會根據(jù)詳細病史以及鼻咽部檢查來進行判斷，必要時還會采用核磁共振（MRI）乃至病理組織活檢進一步確認。如果鼻咽部檢查未見異常發(fā)現(xiàn)，則后續(xù)只需驗血隨診EB病毒抗體滴度即可。 4.如何預防“EB病毒”感染 由于EB病毒主要是通過唾液傳播，又被稱為“親吻”病毒，因此預防EB病毒感染主要需做到： （1） 應(yīng)養(yǎng)成良好的飲食衛(wèi)生習慣，吃東西前要洗手； （2） 注意集體用餐衛(wèi)生，提倡使用公筷； （3） 不吃他人吃過的東西，不要口對口喂飼嬰兒。

目前暫無特效抗病毒藥，臨床多用更昔洛韋、阿昔洛韋、伐昔洛韋進行治療。研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療可以降低病毒復制水平和咽部排泌病毒時間，但并不能減輕病情嚴重程度、縮短病程和降低并發(fā)癥的發(fā)生率。

關(guān)于EB病毒那些事，沈軍醫(yī)生為您繼續(xù)解惑（之三） ?從2017年1月開始，在“復旦兒科黃劍峰醫(yī)生””和“兒科黃哥黃醫(yī)生”微信公眾號，先后發(fā)布了五篇“關(guān)于EB病毒那些事”的文章，非常感謝我們復旦大學附屬兒科醫(yī)院的兩位黃醫(yī)生幫我。之后，仍有許多臨床有趣話題，同行與家屬來問我。故我們今共續(xù)EB病毒話題，重點講原發(fā)性EB病毒感染（Primary Infection, PI ）兒童，常以哪些表現(xiàn)來找沈醫(yī)生就診，尤其那些不典型的病例。在關(guān)于EB病毒那些事（上）中，我們介紹了原發(fā)性EB病毒感染引起的典型傳染性單核細胞增多癥（infectiousmononucleosis, IM）三聯(lián)癥臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、咽扁桃體炎和頸部淋巴結(jié)腫大。但臨床之有趣，在于教科書外。比如： 1）一個3歲的孩子，發(fā)熱咳嗽2天，家屬發(fā)現(xiàn)孩子頸部淋巴結(jié)有腫大；實驗室檢測發(fā)現(xiàn)血常規(guī)：WBC 20 N 65 L 30 異淋5%，EBV-VCA-IgM-，EBV-VCA-IgG+，EBV-NA-IgG+，全血EBV-DNA+。 這個孩子該如何診斷？是否診斷原發(fā)性EB病毒感染？是否需要完善其他的檢查？ 2）一個2歲的孩子，家屬發(fā)現(xiàn)孩子眼睛有水腫，無其他任何癥狀；實驗室檢測發(fā)現(xiàn)血常規(guī)：WBC 18 N 30 L 65 異淋0%，EBV-VCA-IgM+，EBV-VCA-IgG+，EBV-NA-IgG-，全血EBV-DNA-，血漿EBV-DNA-，尿常規(guī)正常，肝腎功能正常，泌尿系B超正常。 這個孩子的眼睛水腫，是否由EB病毒感染引起？診斷應(yīng)該怎么寫？ 3）一個12歲的孩子，因矮小就診于我們醫(yī)院內(nèi)分泌科，無其他任何癥狀；實驗室檢測發(fā)現(xiàn)ALT 80, AST 75，肌酶正常，EBV-VCA-IgM+，EBV-VCA-IgG+，EBV-NA-IgG+，全血EBV-DNA+，血漿EBV-DNA-。 這個孩子的轉(zhuǎn)氨酶升高，是否由EB病毒感染引起？孩子是原發(fā)性EB病毒感染，還是EB病毒再活動？是否是慢性活動性EB病毒感染（Chronic Active EBV infection，CAEBV）？給家屬的建議是什么？ 4）一個10歲的孩子，因母親存在慢性乙型病毒性肝炎，帶孩子來復旦大學附屬兒科醫(yī)院乙肝疫苗門診找沈醫(yī)生；外院的腹部B超提示肝質(zhì)地欠佳，乙肝二對半：抗-HBs 560，余-，肝腎功能正常，HCV-Ab-，EBV-VCA-IgM+，EBV-VCA-IgG+，EBV-NA-IgG-，全血EBV-DNA 5.2*104，血漿EBV-DNA 6.2*105。 這個孩子的B超的“肝質(zhì)地欠佳”是否需進一步檢查？這個孩子的B超異常，是否由EB病毒感染導致？是否需抗EB病毒治療？給家屬的建議是什么？ 5）一個3歲的孩子，因入院前體檢，與3周前發(fā)現(xiàn)ALT 380, AST 275，余肝腎功能、肌酶指標正常，腹部B超正常，肝篩正常，EBV-VCA-IgM-，EBV-VCA-IgG+，EBV-NA-IgG-，全血EBV-DNA+；2周前復查肝功能ALT 280, AST 160，2天前復查肝功能ALT 160, AST 120。 這個孩子的轉(zhuǎn)氨酶升高，是否由EB病毒感染導致？是否需抗EB病毒治療？是否需要如此頻繁復查轉(zhuǎn)氨酶？ 6）…… 在《中華傳染病雜志》2020,38(05) : 279-282，沈醫(yī)生寫了一篇題為“原發(fā)性EB病毒感染患兒的臨床和實驗室檢查特征分析”論著，在文中對原發(fā)性EB病毒感染診斷做了介紹，大家可參考；在關(guān)于EB病毒那些事（中）、關(guān)于EB病毒那些事，沈軍醫(yī)生為您繼續(xù)解惑（之一）中，也有介紹；在丁香園公開課“兒科4種急癥分析與處理”的附加課中，我對EB病毒診斷有做介紹；大家必要時可結(jié)合著看，基本可得出前面幾個病例的診斷，限于篇幅，不贅述。 關(guān)于治療，可參閱關(guān)于EB病毒那些事（下）。同CMV，EB病毒感染后可能導致疾病，臨床表現(xiàn)多樣，與孩子的年齡及免疫狀態(tài)相關(guān)。需要指出的是：1. EB病毒的活動，常與其他疾病，包括各種其他感染性疾病的發(fā)病有關(guān)，有時EB病毒可能只是“旁觀者”或“幫兇”，臨床上診治需斟酌；2.同CMV感染，需區(qū)別EB病毒感染和EB病毒??；3.EB病毒感染導致的實驗室檢測異常，其恢復正常，需有一個時間過程，家屬需耐心，臨床醫(yī)生在確保臨床質(zhì)量時，盡量減少不必要的抽血復查。 下一篇，我們談一下兒童原發(fā)性EB病毒感染伴隨轉(zhuǎn)氨酶升高的變化規(guī)律。 預告：復旦大學附屬兒科醫(yī)院感染傳染科將于2021年10月30日，舉辦《兒童皰疹病毒感染診治進展學習班》，敬請關(guān)注公共微信號通知。 撰文：沈軍 校稿：王建設(shè)

EB病毒為皰疹病毒科嗜淋巴細胞病毒屬的成員。是傳染性單核細胞增多癥的病原體，更為重要的是，與鼻咽癌、兒童淋巴瘤的發(fā)生有密切相關(guān)性，被列為可能致癌的人類腫瘤病毒之一。主要的傳播途徑是可以通過唾液和口對口進行傳播的，所以在不注意個人衛(wèi)生的情況下，是很容易被感染的。

劉天潤 中山大學附屬第六醫(yī)院 耳鼻咽喉—頭頸外科 中山大學附屬第六醫(yī)院 甲狀腺中心 / 頭頸甲狀腺外科關(guān)于EB病毒和鼻咽癌 EB病毒是皰疹病毒科病毒，是最早被識別的人類腫瘤病毒之一。該病毒主要通過人類唾液傳播，其感染期較早，約3～5歲已達高峰，在發(fā)展中國家，80%以上的3～5歲兒童EB病毒血清學陽性。幼兒感染后多數(shù)無明顯癥狀，或引起輕微的上呼吸道癥狀。成人也可感染此病毒，癥狀與普通感冒相似，如發(fā)熱、乏力、咽痛、頸淋巴結(jié)腫大等，但病程短暫，多可自愈。有研究顯示，90%以上的人都感染過EB病毒。 EB病毒是鼻咽癌的發(fā)生和發(fā)展的重要致病因素之一，EB病毒可分不同的亞型，有高危亞型和低危亞型等不同類型，在鼻咽癌高發(fā)區(qū)的患者病例都感染高危EB病毒亞型的比例比較高。在鼻咽癌流行區(qū)域，94%以上的鼻咽癌患者呈現(xiàn)EB病毒抗體陽性。 EB病毒感染者卻未必會得鼻咽癌，EB病毒可以與人體免疫力處于一種平衡狀態(tài)，長期潛伏在人體內(nèi)。但EB病毒一旦被激活、快速復制，誘發(fā)基因突變，就可能誘發(fā)鼻咽癌，此時，患者可能沒有任何不適，但血液內(nèi)EB病毒的抗體多呈陽性，EB病毒抗體等標志物檢測是篩查鼻咽癌最常用的手段之一。EB病毒抗體陽性，不必恐慌 目前，EB病毒抗體檢測是篩查鼻咽癌最常用的手段之一，對于抗體陽性者，建議進行相關(guān)檢查排除鼻咽癌，這時就需要一些檢查協(xié)助來鑒別，如結(jié)合臨床表現(xiàn)、其它的EB病毒標志物（EB-DNA、EA-lgA等指標）、內(nèi)鏡檢查、病理學或/和影像學檢查來綜合判斷。一般要做鼻咽鏡檢查排除鼻咽腫物，必要時結(jié)合病理活檢和影像學手段，包括磁共振或PET-CT等，判斷是否患有鼻咽癌。 當然EB病毒抗體陽性并不意味著一定得癌或者以后一定有癌出現(xiàn)，在正常人群中也有10%呈抗體陽性。如果排除了鼻咽癌，最好每半年或一年復查一次。 如果EB病毒抗體持續(xù)增高，則提示患癌風險很高，要進一步檢查。除了EB病毒相關(guān)檢查，必要時結(jié)合病理學和影像學等手段，判斷是否患有鼻咽癌。 需要注意的是，EB病毒標志物陰性的患者不一定完全排除鼻咽癌，因為部分鼻咽癌患者（如部分高分化鼻咽癌、腺癌等）可顯示EB病毒標志物為陰性，必須結(jié)合影像學和病理學檢查等手段方能排除鼻咽癌。遇到以下癥狀時需要警惕鼻咽癌 鼻咽癌的早期發(fā)現(xiàn)要結(jié)合臨床表現(xiàn)，如有回縮性涕血、鼻塞、耳鳴、聽力下降、頭痛和頸部淋巴結(jié)腫大等，應(yīng)該注意排除鼻咽癌可能，需結(jié)合輔助檢查手段進一步檢查，以排除鼻咽癌。 （轉(zhuǎn)自 百家號/劉天潤主任）