兒童朗格漢斯細胞組織細胞增生癥

1歲多朗格漢斯細胞增生，左側(cè)股骨多處破壞，和兒科同事討論后還是決定化療。12個月后效果拔群！雖然過程很艱苦，還是希望小朋友以后也健健康康！#朗格漢斯細胞組織細胞增生癥#骨腫瘤#保守治療#兒童

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(Langerhanscellhistiocytosis,LCH)是一種罕見的以朗格漢斯細胞(Langerhanscell,LC)彌漫增殖浸潤為主的組織細胞增生性疾病。在修訂的2016年組織細胞增生癥的分類中，朗格漢斯細胞組織細胞增生癥已被定義為炎性髓樣腫瘤[1]。其臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，易于延誤診斷。其發(fā)生于任何年齡，主要常見于兒童，成人較罕見，兒童的年發(fā)病率為5/100萬，而成人為(1-2)/100萬[2],男性稍多。發(fā)生機制LCH的發(fā)病機制尚不明確。過去LCH被認為是免疫失調(diào)性疾病。LCH組織中LC的良性形態(tài)和特征性炎性浸潤提示LCH是一種炎性疾病[3],其機制可能是LC表達CD1a+,其刺激機體產(chǎn)生炎性趨化因子，可募集自身T細胞到炎癥部位聚集并滯留，促進LCH的發(fā)生。隨著基因測序技術(shù)的普及，2010年有研究發(fā)現(xiàn)，LCH患者中約60%的病例帶有BRAFV600E突變，BRAF基因是絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑的重要組成部分，參與調(diào)節(jié)細胞生長、分化、衰老和凋亡。BRAFV600E突變與危險器官受累、化療療效欠佳以及復發(fā)風險增加有關(guān)[4],對BRAFV600E突變型ctDNA進行血液定量評估可監(jiān)測療效，其在血漿中消失反映治療有效，再現(xiàn)則預示疾病的活動和復發(fā)[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，BRAFV600E突變頻率在中國及日本等亞洲國家成人LCH患者中分別為20%-30%和39%[6],均低于北美和歐洲以往報道的比例，表明BRAF突變頻率可能存在人種差異。除了BRAFV600E突變外，LCH涉及的其他突變還包括MAP2K1、KRAS、ARAF、ERBB3、NRAS、PTPN11、NF1、CBL[7,8],這些基因均與MAPK通路有關(guān)，其他通路包括PI3K信號通路的激活突變、c-KIT突變等[7,9]。據(jù)報道，LCH患者在診斷為LCH之前、并發(fā)和之后都有較高的血液學和實體惡性腫瘤患病率[10],說明LCH與腫瘤發(fā)生具有一定相關(guān)性。LCH細胞起源方面，有假說認為，高危(MS-RO+)LCH來自造血祖細胞突變，而低危(MS-RO-和SS)LCH來自組織限制性前體樹突狀細胞突變。但Xiao等[11]研究指出，高危和低危LCH均起源于骨髓來源的造血祖細胞。臨床表現(xiàn)成人LCH臨床表現(xiàn)的嚴重程度可以從單一的自限性疾病到嚴重危及生命的全身性疾病不等，累及單器官或多器官。根據(jù)累及器官或系統(tǒng)的數(shù)量分為單系統(tǒng)LCH(SS-LCH)和多系統(tǒng)LCH(MS-LCH),單系統(tǒng)LCH指僅有單個器官或系統(tǒng)受累，分為單灶型(SS-s)或多灶型(SS-m)單系統(tǒng)LCH,而多系統(tǒng)LCH根據(jù)是否累及危險器官(RiskOrgan,RO)分為低風險(RO-)和高風險(RO+),RO+包括骨髓、脾臟和肝臟，肺除外。成人LCH最常見的是骨骼受累，其次為皮膚、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、肝、脾、淋巴結(jié)、骨髓、內(nèi)分泌器官?；颊咄ǔo癥狀或僅出現(xiàn)輕度癥狀，最常見的癥狀是骨痛、受累的骨骼上方軟組織異常生長、皮疹、瘙癢、呼吸困難、咳嗽和淋巴結(jié)腫大，其他體征包括疲勞、全身無力、體重減輕、盜汗、惡心和發(fā)熱等。診斷針對這一組織細胞增生性疾病，診斷要結(jié)合細胞形態(tài)學、免疫表型和影像學，診斷的金標準是病理組織活檢。LC是正常情況下來源于骨髓，分布于皮膚和淋巴結(jié)中的樹突狀細胞，因與皮膚朗格漢斯細胞的形態(tài)相似而得名，細胞大，橢圓形，細胞質(zhì)呈嗜酸性，其病變中的髓系細胞包括單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和破骨細胞樣細胞，被稱為“多核巨細胞”,此外，還包括T、B和NK細胞[11]。確診還需要免疫組化檢查，巨細胞的Langerin(CD207)、CD1a以及S100均為陽性，電鏡下可以在細胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)Birbeck顆粒[1]。對病理組織進行BRAFV600E測定及二代測序檢測有助于診斷及鑒別診斷。對于診斷有困難、病變部位難以進行活檢的患者需借助影像學協(xié)助診斷，如使用肺部高分辨CT(HRCT)診斷肺LCH;PET-CT診斷多系統(tǒng)、多灶型或難以診斷的LCH,同時可用于評估LCH的程度、進展和對治療的反應[12]。根據(jù)全身評估確定LCH的疾病程度進行準確的風險分層，對于確定成人LCH患者的治療方案和預后至關(guān)重要。治療SS-sLCH患者多采用局部治療方案可基本達到痊愈，而SS-mLCH及MS-LCH多采用化療、靶向治療、造血干細胞移植方案，免疫治療成為當前治療新的研究方向。由于疾病的異質(zhì)性，因此成人LCH高度強調(diào)個體化治療，建議基于疾病程度及風險分層制定治療方案。局部治療手術(shù)對于孤立性骨病變(病變<5cm)、孤立性皮膚病變或神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者，病灶清除術(shù)是治療成人LCH的有效方法。Chen等[13]報道，首次使用整塊椎骨切除術(shù)治療成年LCH患者，手術(shù)可有效快速緩解疼痛癥狀并防止局部復發(fā)。放療適用于患有較大病變范圍(病變>5cm)、有病理性骨折風險、手術(shù)后復發(fā)、手術(shù)切除會導致嚴重殘疾或有CNS受累的SS-LCH患者。據(jù)報道，中值劑量(10-20Gy)的放療治療成人LCH具有較高的疾病控制率和癥狀改善率[14]。光療窄譜紫外線、光化學療法、激光療法均有報道稱對皮膚受累的LCH患者治療有效，通常也可與局部類固醇、咪喹莫特或氮芥聯(lián)合應用。窄譜紫外線能將LC從表皮清除，并增加IL-10、TNF等細胞因子的釋放，相比于寬譜安全有效。光化學療法可減少細胞過度增殖，雖然清除LC能力較弱，但是對真皮有較深的穿透作用，常用于治療LCH。文獻報道，脈沖染料激光療法可以作為LCH皮膚病變的替代療法或輔助療法[15]。局部藥物局部使用皮質(zhì)類固醇可以抑制腫瘤進展，局部小病灶進行大劑量甲潑尼龍沖擊可快速痊愈。咪喹莫特屬于小分子免疫調(diào)節(jié)劑，可通過上調(diào)TNF的表達起到抗LC增生的作用，可在短期內(nèi)改善局部癥狀。抗腫瘤藥物氮芥屬于細胞周期非特異性藥物，可通過作用于細胞周期，改變DNA結(jié)構(gòu)，影響細胞代謝，從而導致細胞死亡。最新研究指出局部氮芥可有效治療兒童和成人皮膚LCH,甚至可以達到完全緩解(CR)[16]。全身化療長春新堿+潑尼松(VP)該方案對年齡<20歲的LCH患者有效，隨著年齡增大，表現(xiàn)出較高的神經(jīng)毒性，導致總體反應較差。有研究證實，使用環(huán)磷酰胺、依托泊苷、長春新堿和潑尼松(CEVP)強化方案治療成人LCH的ORR(70%)高于VP方案(64.3%)[17],強化及延長病程治療可顯著提高RO+?MS-LCH患者的快速反應率和降低死亡率，但對于難治/復發(fā)的成人RO+MS-LCH患者療效有限。甲氨蝶呤+阿糖胞苷(MA)阿糖胞苷(Ara-C)可通過p38MAPK和JNK通路誘導白血病細胞凋亡，已被推薦用于RO+或MS受累的成人LCH患者，具體劑量為Ara-C100mg/m2,每28d連用5d,達CR或PR后維持6-12個月。據(jù)報道，Ara-C相比于VP方案、克拉屈濱治療成人骨病變具有較強的療效。甲氨蝶呤(MTX)(每周20mg)對于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的腫瘤具有顯著療效。同時，MTX和Ara-C都能通過血腦屏障，有學者將MA作為一線方案用于治療成人LCH的前瞻性研究中，ORR為100%,總復發(fā)率為27.8%,與經(jīng)典VP方案以及強化CEVP方案相比，總復發(fā)率明顯降低[18]。表明，MA方案對成人LCH具有良好的療效和安全性，而MS-RO+組預后相對較差?？死鼮I克拉屈濱(2-氯脫氧腺苷，2-CdA)是一種嘌呤核苷類似物，對淋巴細胞和單核細胞具有直接毒性，被批準用于治療毛細胞白血病，也可有效治療其他惰性淋巴細胞增生性或髓系疾病，已在MS-LCH中用作二線治療，也可與Ara-C聯(lián)合治療難治性RO+?LCH。一項回顧性研究指出，中等劑量2-CdA(90mg/m2,每28d服用4d)治療成人LCH的ORR為91%,2年和5年疾病進展率分別為20%和30%[19]。單用2-CdA作為一線治療成人LCH的ORR與單用長春新堿相當(91%?vs?82.5%),但長春新堿的5年進展率為40%,無法改善肺部受累患者的呼吸功能，相比之下，2-CdA可能對成人肺受累的LCH患者有效，但2-CdA劑量較大可造成嚴重的骨髓抑制毒副反應。因此，2-CdA治療成人LCH的確切療效和安全性需要進一步評估，但中等劑量的2-CdA與CR相關(guān)，是相對安全的。依托泊苷依托泊苷一般與其他藥物聯(lián)合用于治療SS-m或MSLCH,單藥劑量為100mg/m2,每28d連用5d,最多6個周期。研究表明，甲氨蝶呤+阿霉素、環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松和博來霉素(MACOP-B)方案治療成人LCH具有高反應性，且長期治療有效(ORR為100%,PFS率為64%,中位隨訪時間6.7年，總生存率為82%)[20]。吲哚美辛吲哚美辛作為非甾體類消炎藥，研究證實對骨受累的LCH療效顯著，適用于SS或MS受累的成人LCH,作為一線治療具有較小的副作用。最新研究報道，吲哚美辛治療成人LCH的ORR為98%,中位生存時間為44.9個月[21],一定程度上說明控制炎性反應在LCH中具有治療意義。靶向治療BRAF抑制劑近年來，BRAF抑制劑已被證明對復發(fā)難治性BRAFV600E突變的MS-LCH患者治療有效。目前已知的BRAF抑制劑有2種，一種是維莫非尼(vemurafenib),另一種是達拉非尼(dabrafenib)。一項開放、多隊列研究表明，維莫非尼對BRAFV600E突變的組織細胞疾病具有長期療效(ORR為61.5%,2年P(guān)FS和OS率分別為86%、96%),其中包括4名成人LCH,其ORR為100%(CR為25%,PR為75%)[22]。Antonious等[23]通過回顧性單中心研究表明BRAF抑制劑治療成人LCH的ORR為83.3%,發(fā)現(xiàn)達拉非尼單藥治療的療效可能優(yōu)于維莫非尼。據(jù)報道，在BRAF基因突變的黑色素瘤中，與BRAF抑制劑單藥治療相比，使用BRAF與MEK抑制劑聯(lián)合雙重阻斷MAPK途徑可產(chǎn)生更高的療效和更低的毒性[24]。Awada等[5]報道，應用BRAF-MEK抑制劑作為一線治療成功治愈BRAFV600E突變型LCH患者。表明，相比于單藥使用BRAF抑制劑，聯(lián)合使用BRAF-MEK抑制劑對復發(fā)難治性MS-LCH療效及預后更好。因此，針對BRAF抑制劑治療成人LCH的前瞻性研究是有必要的，以評估BRAF抑制劑的劑量、最佳治療時間、單藥或聯(lián)合治療的安全性和有效性。MEK抑制劑MEK1/2抑制劑考比替尼(cobimetinib)可用于RO+或難治性BRAFV600E野生型的成人LCH。一項II期臨床試驗證實，考比替尼治療18例組織細胞增多癥患者有效(ORR為89%,CR為72%,PR為17%)[25]。另有報道稱，MAP2K1突變對MEK1/2抑制劑曲美替尼(trametinib)耐藥，曲美替尼目前已被證明可在BRAFV600E突變的LCH患者中誘導應答[26],適用于微小殘留病灶(MRD)。由于MEK抑制劑中斷治療可能導致迅速復發(fā)，所以需要長期維持治療，同時會產(chǎn)生皮損及肌酶升高的毒副作用。因此，MEK抑制劑治療目前不作為MS-LCH的一線治療方案。KIT抑制劑伊馬替尼是一種多靶點的酪氨酸激酶競爭性抑制劑，具有BCR-ABL、c-KIT受體、血小板衍生生長因子(PDGF)受體酪氨酸激酶的抑制活性，可抑制CD34祖細胞分化為樹突狀細胞。有個例報道表明，伊馬替尼成功用于少數(shù)難治性腦和肺受累的MS-LCH患者[27]。也有研究表明，KIT抑制劑可能在治療BRAFV600E野生型LCH患者中發(fā)揮作用[9]。CSF-1R抑制劑LC的發(fā)育受CSF-1受體(CSF-1R)的調(diào)控，在成熟時表達下調(diào)，未成熟的LCs向CSF-1遷移，而非IL-34,表明阻斷CSF-1R的信號表達是治療LCH(包括BRAFV600E野生型)的一種備選的合理方法[28]。免疫治療鑒于BRAFV600E突變型成人LCH患者普遍存在化療難治性，免疫治療成為RO+或難治性BRAFV600E突變型成人LCH新的治療研究突破點。研究發(fā)現(xiàn)M2極化的巨噬細胞和Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)在BRAFV600E突變型LCH中高表達[29],M2極化的巨噬細胞可引起病變組織重塑和血管生成，F(xiàn)oxp3+Treg可分泌轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和IL-10,抑制抗腫瘤免疫反應和促進腫瘤發(fā)展。因此，下調(diào)M2極化的巨噬細胞和Foxp3+Treg的表達可作為BRAFV600E突變型LCH的前瞻性免疫治療靶點。此外，致癌突變使得從癌基因編碼的蛋白質(zhì)中提取新抗原成為免疫治療的靶點，要求腫瘤部位具有足夠數(shù)量的CD8+T細胞穩(wěn)定呈遞新抗原。有研究表明，LCH病變的免疫抑制微環(huán)境可能阻礙CD8+T細胞的浸潤、抗原識別和細胞溶解功能[30],提高BRAFV600E特異性CD8+T細胞的數(shù)量和效應功能可能有效治療RO+LCH。然而，免疫治療仍處于小鼠及體外實驗階段，需要臨床試驗驗證其治療BRAFV600E突變型LCH的有效性。造血干細胞移植(HSCT)針對復發(fā)難治性RO+MS-LCH的成人患者，自體或異基因HSCT可能是一種能有效達到根治的治療選擇。據(jù)報道，一例BRAFV600E野生型的成人RO+MS-LCH患者測定出MAP2K1突變，經(jīng)過4次環(huán)磷酰胺+長春新堿+依托泊苷+地塞米松(COEP)方案化療后進行自體造血干細胞移植(auto-HSCT)后，PET-CT提示CR[31]。一例RO+MS-LCH患者依次經(jīng)歷了5個周期2-CdA化療、手術(shù)及異基因造血干細胞移植治療，3個月后復查PET-CT提示CR[32]。據(jù)報道，成人進行HSCT后應首選較低強度的化療(RIC)作為挽救方案[33]來降低復發(fā)率和死亡率。盡管已有成功的個例證實進行HSCT后達到完全緩解，但HSCT相比于靶向治療的優(yōu)勢尚不明確，應結(jié)合患者病情制定個性化治療方案。預后疾病預后與患者的發(fā)病年齡、病變部位及程度有關(guān)[34]。發(fā)病年齡越早，病變累及高風險器官，病變灶越多則患者預后更差。有報道指出，初診時外周血單核細胞增多以及鐵蛋白升高也是成人LCH患者重要的預后不良因素[35]。對于成人LCH,選用合適的治療方案治愈率可達80%以上，但30%-50%的患者存在復發(fā)風險[36]。因此，長期隨訪對于患者的規(guī)范化管理十分重要，分別在治療后3個月、1年內(nèi)行PET-CT檢查評估疾病預后，有助于對該疾病的治療和預后評估的研究，提高患者生存質(zhì)量并延長患者生存周期。結(jié)語綜上所述，成人LCH是一種炎性腫瘤疾病，BRAFV600E突變是LCH最常見的基因突變，與LCH的發(fā)生有關(guān)。成人LCH預后差，治療應根據(jù)疾病程度進行風險分層嚴格制定個體化治療方案，同時應注重隨訪，評估預后，及時根據(jù)病情調(diào)整治療方案。局部治療、全身化療是成人LCH常用的治療策略，針對MS受累或難治性成人LCH患者，新型聯(lián)合化療、靶向治療、靶向治療聯(lián)合化療以及免疫治療是成人LCH的治療研究突破點。參考文獻[1]?EmileJF,AblaO,FraitagS,etal.Revisedclassificationofhistiocytosesandneoplasmsofthemacrophage-dendriticcelllineages.Blood,2016,127(22):2672-2681.[2]?AllenCE,LadischS,McclainKL.HowItreatLangerhanscellhistiocytosis.Blood,2015,126(1):26-35.[3]?AblaO,EgelerRM,WeitzmanS.Langerhanscellhistiocytosis:currentconceptsandtreatments.CancerTreatRev,2010,36(4):354-359.[4]?MastropoloR,CloseA,AllenSW,etal.BRAF-V600E-mutatedRosai-Dorfman-DestombesdiseaseandLangerhanscellhistiocytosiswithresponsetoBRAFinhibitor.BloodAdv,2019,3(12):1848-1853.[5]?AwadaG,SeremetT,FostierK,etal.Long-termdiseasecontrolofLangerhanscellhistiocytosisusingcombinedBRAFandMEKinhibition.BloodAdv,2018,2(16):2156-2158.[6]?KobayashiM,AndoS,KawamataT,etal.ClinicalfeaturesandoutcomesofadultLangerhanscellhistiocytosis:asingle-centerexperience.IntJHematol,2020,112(2):185-192.[7]?ShanmugamV,GriffinGK,JacobsenED,etal.IdentificationofdiverseactivatingmutationsoftheRAS-MAPKpathwayinhistiocyticsarcoma.ModPathol,2019,32(6):830-843.[8]?KhuranaS,SluzevichJC,HeR,etal.Associationbetweenhigh-grademyelodysplasticsyndromeandcutaneousLangerhanscellhistiocytosissuggestedbynext-generationsequencing.JAMADermatol,2020,156(7):817-819.[9]?TóthB,KissN,HársingJ,etal.FrequentKITmutationsinskinlesionsofpatientswithBRAFwild-typeLangerhanscellhistiocytosis.VirchowsArch,2020,477(5):749-753.[10]?MaJ,LairdJH,ChauKW,etal.Langerhanscellhistiocytosisinadultsisassociatedwithahighprevalenceofhematologicandsolidmalignancies.CancerMed,2019,8(1):58-66.[11]?XiaoY,VanHalterenAGS,LeiX,etal.Bonemarrow-derivedmyeloidprogenitorsasdrivermutationcarriersinhigh-andlow-riskLangerhanscellhistiocytosis.Blood,2020,136(19):2188-2199.[12]?SalamaHA,JaziehAR,AlhejaziAY,etal.Highlightsofthemanagementofadulthistiocyticdisorders:Langerhanscellhistiocytosis,Erdheim-Chesterdisease,Rosai-Dorfmandisease,andhemophagocyticlymphohistiocytosis.ClinLymphomaMyelomaLeuk,2021,21(1):e66-e75.[13]?ChenL,ChenZ,WangY.LangerhanscellhistiocytosisatL5vertebratreatedwithenblocvertebralresection:acasereport.WorldJSurgOncol,2018,16(1):96.[14]?KotechaR,VenkatramaniR,JubranRF,etal.ClinicaloutcomesofradiationtherapyinthemanagementofLangerhanscellhistiocytosis.AmJClinOncol,2014,37(6):592-596.[15]?Calderón-CastratX,Roncero-RiescoM,Alonso-SanPabloMT,etal.CutaneousinvolvementinadultmultisystemicLangerhanscellhistiocytosissuccessfullytreatedwithpulseddyelaser.DermatolSurg,2017,43(5):757-761.[16]?BuiAN,PuleoAE,CanalesAL,etal.CutaneousLangerhanscellhistiocytosisresponsivetotopicalnitrogenmustard.JDrugsDermatol,2020,19(8):803-805.[17]?DuanMH,HanX,LiJ,etal.Comparisonofvindesineandprednisoneandcyclophosphamide,etoposide,vindesine,andprednisoneasfirst-linetreatmentforadultLangerhanscellhistio-cytosis:asingle-centerretrospectivestudy.LeukRes,2016,42:43-46.[18]?HanX,OuyangM,DuanM,etal.ThecombinationofmethotrexateandcytosinearabinosideinnewlydiagnosedadultLangerhanscellhistiocytosis:aprospectivephaseIIinterventionalclinicaltrial.BMCCancer,2020,20(1):433.[19]?NéelA,ArtifoniM,FontenoyAM,etal.Long-termefficacyandsafetyof2CdA(cladribine)inextra-pulmonaryadult-onsetLangerha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朗格漢斯組織細胞型組織細胞增多癥良性前列腺增生癥(benignprostaticperplasia,BPH)的放射治療皮膚良性病的放射治療/放療概述自身免疫性疾病之多發(fā)性硬化（MS）/類風濕性關(guān)節(jié)炎的放射治療-全淋巴結(jié)放療（TNI）--TOMO放療熱和射線的相互作用/熱療與放療/熱療的放射生物學作用曾輝博士在301醫(yī)院參加TOMO臨床培訓曾輝博士談-兒童腫瘤的診療穿潛水衣/1例（男/5歲）B系急淋-全皮膚+全骨髓+海馬保護全中樞+全淋巴結(jié)+睪丸保護-TOMO放療皮膚癢疹（慢性濕疹/神經(jīng)性皮炎/其他瘙癢癥）的放射治療慢性扁桃體炎-TOMO放療朗格漢斯組織細胞型組織細胞增多癥(Langerhans’cellhistiocytosis,LCH)是于組織細胞疾病中的一型。基于組織細胞的新分類,目前將組織細胞疾病也分為巨噬細胞疾病及朗格罕細胞疾病兩大類,再按細胞增生行為分為良性(反應性)和惡性兩種類型。2021年在301醫(yī)院師從曲寶林教授學習放療LCH是一組病因未明的少見疾病。1868年德國病理學家PaulLangerhens最早在上皮組織中描述了郎格罕細胞(langerhanscell，LC),但未被重視,后來才以他的名字命名此細胞。1953年Lichtenstein將以LC增生為主的三種獨立的疾病,即萊特勒西韋病(Letter-Sivedisease,LS)、漢-許-克病(Hand-Shuller-Christiansyndrome,HSC)及單發(fā)或多發(fā)嗜酸性肉芽腫(eosinophilicgranuloma,EG)統(tǒng)一命名為組織細胞增多X(histiocytosis,HX),X系指其病因未明。HX這一名稱曾沿用30余年，后隨著電子顯微鏡及免疫學技術(shù)的廣泛應用,發(fā)現(xiàn)HX中的組織細胞實為與正常LC無法區(qū)分的LC。1985年國際組織細胞學會推薦美國明尼蘇達研究組的建議,以LCH替代HX。[病理]LCH病變可累及任何器官和部位，但最多見于骨,尤其是顱骨,其次為皮膚,肝、脾和淋巴結(jié),下丘腦、垂體也是易受累器官,偶而波及胃腸道。病理上除LC明顯增生外，病變區(qū)域尚有嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、血管及纖維組織增生，形成肉芽腫。有時可見伴中心壞死的嗜酸性囊腫。病程晚期增生現(xiàn)象消失,代之以黃色瘤形成的纖維化,前者即在組織內(nèi)出現(xiàn)空泡，似泡沫細胞。有作者將上述病理過程分為增殖期,肉芽腫期，黃脂期及纖維化期。臨床病情急，進展快的病例，病理上以組織細胞增生為主,可伴出血、壞死，原有組織細胞結(jié)構(gòu)常遭破壞;起病慢，病情輕的病例，病理上除組織細胞增生外,可見多核巨細胞和泡沫細胞。進展慢的病例,病理上以嗜酸細胞增生為主和伴纖維化。[臨床表現(xiàn)]LCH呈散發(fā),以兒童居多,男女比例絲為1.5:1。LCH隨著年齡增長,發(fā)病逐漸下降,而男性患者比例明顯上升。臨床病變以骨、皮膚、軟組織最多見,其次為肝、脾、淋巴結(jié)及肺,再次為下丘腦-垂體及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。1.骨骼病變以扁骨為主，也可侵及長骨。病變呈孤立或多發(fā),也可與其他器官同時受累。無任何癥狀者居多,也可有局部疼痛。眼眶病變,可引起眼球突出,出現(xiàn)本病的特殊性臨床表現(xiàn)。頜骨,脊柱均可受侵。2.皮膚,軟組織的損害以濕疹樣皮炎最常見,其次為類似脂溢性皮炎的皮損、丘疹或結(jié)節(jié)。軟組織受累時,局部出現(xiàn)腫塊,易發(fā)生于頭、頸部。3.肝、脾、淋巴結(jié)腫大較為常見,腫大程度不一。4.肺部病變可以局限，但更多為全身病變的一部分。5.尿崩癥及神經(jīng)系統(tǒng)損害神經(jīng)系統(tǒng)受損通常局限于下丘腦-垂體,約1/4可并發(fā)尿崩癥,并往往有多臟器累及和受損，而且常伴有發(fā)育障礙。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害有幾種形式,包括硬腦膜下侵犯,局部斑塊形成，腦實質(zhì)的損害;發(fā)生的部位在丘腦和小腦半球,其次是額、題葉。[診斷]主要依靠骨髓和活組織病理診斷。X線對骨損害的范圍做出判斷。其他CT,MR等必要時皆要使用。[分期]本病分類方法很多,其預后又大不相同，故做出診斷后進行分型、分期對指導治療及評估預后還是有意義的。傳統(tǒng)上將LCH分為LS、HSC及EG。LS主要見于嬰兒，常急性起病,伴發(fā)熱,呈多器官受侵,皮膚、肺、淋巴結(jié)、肝、脾易累及，溶骨病變相對較少,繼發(fā)感染頻率較高,病情重,常在6個月內(nèi)死亡有人稱之為“嬰兒型惡性組織細胞瘤”或稱“惡性或進行性LCH”。HSC以幼兒居多,常隱匿起病,骨骼損害者多,典型癥狀有突眼、顱骨缺損及尿崩三聯(lián)癥,疾病進行緩慢少數(shù)能痊愈，病死率低于LS,但可留后遺癥如尿崩、發(fā)育障礙等。EG多見于年長兒及成人,起病緩慢,單發(fā)于骨的EG最多見,也可為多發(fā)性骨損害,大多臨床呈良性過程,少做評分依據(jù)。數(shù)病例臨床表現(xiàn)介于LS和HSC之間或EG轉(zhuǎn)變?yōu)镠SC或LS,稱為中間型。小部分病人的病變始終局限于骨以外的某一器官,稱為單器官型。另外少數(shù)病例表現(xiàn)特殊,難以歸人某一型,稱為難分型。目前,一些作者將LCH分為兩大類。一類完全以良性表現(xiàn)為特征,病灶為單發(fā),僅需最低限度的治療即可有良好的效果。另一類則完全表現(xiàn)為進行性惡化的特征,發(fā)病年齡＜2歲,常伴身體其他臟器的多系統(tǒng)、多部位的病灶,并有功能障礙,預后極差。中間類則較難定義。因此這是一個一直未被接受和應用的分類系統(tǒng)，主要因為對預后因素的判斷結(jié)果常不一致。一個滿意合理的分類系統(tǒng),應反映病變的程度、年齡因素、侵犯的部位、數(shù)目和類型,以及病情的嚴重程度。目前有兩種較合理的分期方法:另一類分期方法為以三個最影響預后的因素即年齡、器官累及數(shù)、器官有無功能損害做評分依據(jù)。1.年齡:小于2歲的1分,2歲和2歲以上的0分;2.器官累及數(shù):小于4個為0分,4個及4個以上為1分;3.肺、肝、造血系統(tǒng)等器官功能受損的為1分,未受損的為0分。然后統(tǒng)計總分,將總分0、1、2、3分別定為I、II、III、IV期。越小病情越輕,預后越好。[治療]許多LCH患者病情呈緩慢進展的過程,有的可自行緩解。因此在選擇治療方法時，應在疾病狀況與治療危險之間權(quán)衡利弊得失，并盡量避免毒性作用的發(fā)生。治療方法包括:手術(shù)治療、化療、免疫治療及放射治療。這里只介紹放射治療。1.LCH治療原則(1)局部病灶無器官功能障礙,無癥狀無骨或軟組織侵犯,可采用切除、刮除術(shù)或穿刺活檢,獲得細胞學診斷及治療作用,也可進行隨訪觀察。(2)局部病灶無器官功能障礙，病灶發(fā)生于骨、軟組織或皮膚,有疼痛或局部功能受限;病灶位于非重要的骨或軟組織，可行穿刺、穿刺注射、切除或刮除等方法治療。承重的骨,鄰近眼、耳、和脊髓部的病灶,可行局部放療。皮膚病灶可用氮芥濕敷或放療。(3)多病灶而無器官功能障礙,無癥狀者,可隨訪(完全無癥狀的極少見)。(4)多病灶而有器官障礙,癥狀可有發(fā)熱、體重減輕、生長停滯、骨或軟組織的局部癥狀等,可在開始時使用大劑量激素沖擊治療;如失敗,可用單或多化療藥聯(lián)合治療。(5)多病灶,伴肝、脾和造血系統(tǒng)功能障礙,立即用序貫法治療;如失敗,在生命危機狀態(tài),可行骨髓移植。2.放療指征不同資料表明,孤立的骨病灶行刮除術(shù)后局部完全治愈率達70%~90%，手術(shù)后即刻開始，并未提高療效。因而對無臨床癥狀和無放療指征的病例,應持保留態(tài)度。(1)局部手術(shù)后單灶性復發(fā);(2)由于部位等原因行刮除術(shù)較困難或易引起并發(fā)癥,如眼眶周圍、篩竇、關(guān)節(jié)、顱’底、椎體等處;(3)病灶鄰近重要器官,如脊髓、大腦半V球、視神經(jīng)等,需要一個快速、有效的治療方法時,可采用放療;(4)病變范圍大,僅行活檢,如承重骨;(5)止痛:放療對緩解骨病變引起的疼痛有良好效果。對椎體病變,部分或全部被壓縮引起局部疼痛,可行放射治療。有些作者認為,放療對部分壓縮或溶骨破壞有良好效果,對完全壓縮,若無癥狀則不需放療;(6)乳突病變對放療效差，一般刮除術(shù)后放療7)皮膚、外陰、口腔等表淺病灶,可用電子線或深、淺部X線治療;(8)全身性病變,在使用化療效果很好的病例，如骨和齒齦等處病變?nèi)杂羞M展時,可配合放療。注意:沒有癥狀的骨的病變,X線片顯示有硬化邊緣?？勺匀晃?因此不是放療的適應癥。3.放療方法對骨的病變，照射野應包括病變周圍正常組織1~2cm范圍。若病變在干端,應避開骨骺。按病變部位不同選擇不同能量的射線。放療劑量與局部控制率的關(guān)系不十分清楚,一般主張用低劑量,高劑量不能增高療效,反而可能引起不良的并發(fā)癥。國外文獻報告組織量從6Gy到35Gy皆可獲得良好效果。我國程廣源報告病灶組織12~24Gy,每次1~2Gy,每周2~3次療效很好。一般主張劑量在20~30Gy,2~3周。較高的劑量用于較大的病變。照射時應注意對周圍敏感器官如眼、甲狀腺、生殖器官的保護。尿崩癥患者，照射野要充分覆蓋下丘腦和垂體,約5cmX5cm至7cmX7cm照射野。Greenberger等報道21例患者，劑量在3.45~16Gy,有4例獲得完全反應，另4例部分反應。Minehan等報道＞15Gy劑量的反應率為3/5,＜15Gy的反應率為7/23。4.放療評價(1)骨病變對放療效果好,約87%病變好轉(zhuǎn)。單發(fā)的骨LCH生存率為100%,無臟器障礙的多灶LCH生存率為82%~96%。(2)尿崩癥總放療有效率約為28%。尿崩癥癥狀發(fā)生在1周內(nèi)開始治療效果較好長期尿崩癥,行放療有利于防止局部病灶進展和神經(jīng)內(nèi)分泌功能進一步損害。(3)對腦內(nèi)的局部病灶,放療有良好的效果。(4)對全身廣泛病灶,有作者主張行半身放療。除肺內(nèi)病灶外,亦可得到良好效果。

《中國醫(yī)刊》2016年 第51卷 第10期題目：兒童朗格漢斯組織細胞增生癥發(fā)病機制和治療的研究進展作者：羅丹青 師曉東（首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院 血液科，北京 100020）摘要：朗格漢斯組織細胞增生癥是一種臨床表現(xiàn)多樣、累及多個系統(tǒng)、發(fā)病機制復雜的罕見疾病，好發(fā)于兒童患者。本文從其免疫學、基因分子生物學、病毒學等機制闡述其最新研究進展以及與機制相關(guān)的治療方案，以期為兒童朗格漢斯組織細胞增生癥提供靶向治療及免疫學治療的新思路，提高兒童患者的治愈率和生活質(zhì)量。關(guān)鍵詞：朗格漢斯組織細胞增生癥；兒童；發(fā)病機制；治療方案請點擊原文鏈接查看：https://m.doc88.com/p-9099613485147.html請關(guān)注師曉東醫(yī)生健康號，祝寶寶健康。

嗜酸性肉芽腫如何治療？朗格罕細胞組織細胞異常增生癥如何治療？朗格罕細胞組織細胞異常增生癥累及多器官系統(tǒng)，整體上治療根據(jù)是多器官受累，還是單器官受累，以及危險器官是否累及，而有不同的治療原則。皮膚等結(jié)節(jié)，根據(jù)大小情況，有的需要全切，有的部分切除。然后外敷藥膏。骨受累，根據(jù)受累骨科病灶大小，骨骼是否在重要部位，譬如眼眶，而又不同的處理原則，有的可以外科切除，有的需要全身化療。單個淋巴結(jié)活檢，多個需要全身化療。化療方案主要是療方案主要有國際組織細胞協(xié)會的LCH-Ⅲ、日本LCH學組的JLSG-96/JLSG-02和歐洲的DAL-HX83/DAL-HX90。還要靶向治療，光動力治療等。因為考慮到放療的副損傷，現(xiàn)在很少應用放療。王曉強主任專家門診時間：周四上午，周四下午地址：上海市楊浦區(qū)控江路1665號新華醫(yī)院28號樓兒科綜合樓4層王曉強主任特需專家門診時間：周二上午。地址：上海市楊浦區(qū)控江路1665號新華醫(yī)院28號樓兒科綜合樓5層