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姚珂副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-重慶 線上診療科 肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤，其發(fā)病率和死亡率分別為57.26／10萬人和45.87／10萬人，是第二位惡性腫瘤的近2倍，在初診確診的患者中約30％為可切除的早中期NSCLC。 目前對其治療和管理，尤其是術(shù)后分子檢測、輔助治療及隨訪均欠規(guī)范且存在諸多爭議。在此背景下，中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肺癌學(xué)組及中國胸部腫瘤研究協(xié)作組組織專家，在充分吸收全球最新臨床研究成果，參考國際指南和中國國情，針對I－ⅠⅠⅠB期NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后患者，對診斷、分子檢測、輔助治療及術(shù)后管理等問題進行規(guī)納總結(jié)，以規(guī)范NSCLC患者的術(shù)后輔助治療方法，達(dá)到降低復(fù)發(fā)率、延長生存時間和提高生活質(zhì)量的目的。 指南、證據(jù)級別 1類：水平高，來源于嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃C萃分析、大型隨機對照臨床研究； 2類：水平稍低，來源于一般質(zhì)量的薈萃分析、小型隨機對照臨床研究、設(shè)計良好的大型回顧性研究、病例－對照研究； 3類：水平低，來源于非對照的單臂臨床研究、病例報告、專家觀點。 推薦級別 一致推薦：投票討論100％專家完全達(dá)成一共識； 推薦：投票討論75％～99％專家達(dá)成共識； 存在分歧但推薦：投票討論50％～74％專家達(dá)成共識，少數(shù)專家存在分岐； 不推薦：投票討論＜50％一致，不做推薦。 NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后診斷及檢測 一致推薦： 1、良好的手術(shù)切除標(biāo)本病理診斷應(yīng)包括：腫瘤部位、組織學(xué)亞型、分化程度、累及范圍、切緣及必要的特殊染色、免疫組化結(jié)果或分子病理檢測結(jié)果，并且其描述和結(jié)論應(yīng)滿足臨床分期的需要，建議提供pTNM分期（采用IASLC／UICC第八版標(biāo)準(zhǔn)）； 2、需要做術(shù)后輔助治療的NSCLC患者，術(shù)后病理標(biāo)本常規(guī)進行組織學(xué)診斷時，建議同步進行EGFR基因突變檢測；檢測范圍應(yīng)涵蓋EGFR18、19、20、21號外顯子，以包括其主要的突變類型19號外顯子缺失突變（19del）、21號外顯子點突變（L858R，L861Q）、18號外顯子點突變（G719X）及20號外顯子插入突變（20ins）和點突變（T790M，S768I）。 NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后輔助治療手段概述 一、輔助化療 一致推薦：1、輔助化療前需綜合評估輔助化療的收益和風(fēng)險；2、以下患者不宜采用輔助化療：體力狀態(tài)較差（ECOG評分＞2或kPS評分＜60）、嚴(yán)重肝腎功能異常（實驗室指標(biāo)超過正常值2倍）、存在嚴(yán)重合并癥、活動性感染、持續(xù)性發(fā)熱、嚴(yán)重出血傾向、造血功能異常（血紅蛋白＜80g／L，中性粒細(xì)胞＜1.5×109／L、血小板＜100×109／L）的NSCLC患者；3、輔助化療的方案采用以順鉑為基礎(chǔ)的雙藥方案，對于無法耐受順鉑的患者，可采用卡鉑為基礎(chǔ)的雙藥方案；4、待患者術(shù)后體能狀況基本恢復(fù)正常，可開始輔助化療，一般在術(shù)后4～6周開始，建議最晚不超過手術(shù)后3個月；5、術(shù)后輔助化療常規(guī)推薦4周期，更多化療周期不會增加患者獲益，反而可能增加不良反應(yīng)。 二、輔助靶向治療 一致推薦：1、EGFR－TkI（奧西替尼、埃克替尼、厄洛替尼，尤其是奧西替尼）輔助治療可延長EGFR突變陽性早中期NSCLC患者的DFS，特別是奧西替尼可顯著降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，可作為ⅠI－ⅠIlA期EGFR突變陽性NSCLC患者術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療方案；2、醫(yī)生根據(jù)患者術(shù)后體能狀況恢復(fù)情況決定啟動EGFR－TkI輔助治療的時間，最晚不超過10周；3、對于接受過輔助化療的EGFR突變陽性患者，可繼續(xù)接受第三代EGFR－TkⅠ奧希替尼輔助治療，開始奧西替尼輔助治療的時間通常不晚于術(shù)后26周；4、術(shù)后EGFR－TkⅠ輔助治療的時間應(yīng)不少于2年。 三、輔助放療 1類證據(jù)：1、對于N0和N1 NSCLC患者，不推薦行術(shù)后輔助放療；2、對于N2 NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后，不推薦行輔助放療。 四、新輔助免疫治療 3類證據(jù)：EGFR突變陰性的NSCLC患者，如新輔助采用免疫檢查點抑制劑治療且有效，建議MDT討論決定輔助治療方案。 五、EGFR突變陽性的I－ⅠⅠIB期NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后輔助治療詳述： 1、ⅠA期：定期隨訪，不推薦進行輔助化療（1類證據(jù)，推薦）； 2、ⅠB期：可考慮應(yīng)用奧西替尼輔助治療（1A類證據(jù)，推薦）； 3、IⅠA、llB期：推薦奧西替尼（1A類證據(jù)）或?？颂婺幔?B類證據(jù)）輔助治療（一致推薦）； 4、IⅠⅠA、lⅠⅠB期：推薦奧西替尼（1A類證據(jù)）、?？颂婺幔?B類證據(jù)）或厄洛替尼（2類證據(jù)）輔助治療，且優(yōu)先推薦奧西替尼輔助治療（一致推薦）。 六、EGFR突變陰性的I－ⅠⅠⅠB期NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后輔助治療詳述 1、ⅠA期：定期隨訪，不推薦進行輔助化療（1A類證據(jù)，推薦）； 2、ⅠB期：不推薦輔助化療（1類證據(jù)），對于其中存在高危因素的患者，推薦進行多學(xué)科綜合評估，結(jié)合評估意見以及患者意愿，可考慮術(shù)后輔助化療（3類證據(jù)）。高危因素包括：低分化腫瘤（包括乳頭型腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等，但不包括分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤），臟層胸膜侵犯、脈管侵犯、氣腔內(nèi)播散等； 3、IⅠ－ⅠⅠⅠB期：推薦進行輔助化療（1A類證據(jù)，一致推薦）。 NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后隨訪 1、一致推薦有必要進行密切隨訪； 2、對于出現(xiàn)新發(fā)癥狀或癥狀加重的患者，推薦立即隨訪。2021年07月15日
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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸科 PD1/PD-L1免疫治療藥物在肺癌中已經(jīng)得到廣泛使用，雖然部分病人使用后效果并不顯著，但不得不說，這種治療完全改變了傳統(tǒng)的治療模式，讓一些病人長期帶瘤生存成為可能。目前，進口及國產(chǎn)的PD1/PD-L1免疫治療藥共有8種，分別是進口O藥納武利尤單抗、進口K藥帕博利珠單抗、進口T藥阿替利珠單抗、進口I藥度伐利尤單抗。國產(chǎn)的均為PD1抑制劑，分別是特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞麗珠單抗、替雷利珠單抗。雖然這8種免疫藥都可以用于肺癌，但實際上適應(yīng)癥略有不同，有的仍屬于超適應(yīng)癥使用。最近，進口PD-L1抑制劑阿替利珠單抗獲批了一項新的肺癌適應(yīng)癥。2021 年 6 月 22 日，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)阿替利珠單抗適應(yīng)癥為：聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于無 EGFR 突變和無 ALK 突變的轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。此次獲批是基于全球多中心、開放標(biāo)簽、隨機對照的 III 期對照臨床研究IMpower 132，旨在探索阿替利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+鉑類（卡鉑/順鉑，APP組），對比培美曲塞+鉑類（PP組）一線治療EGFR/ALK陰性、未經(jīng)化療的晚期非鱗NSCLC的療效和安全性。該研究共入組 578 例患者，結(jié)果顯示，兩組中位PFS分別為7.7個月和5.2個月（HR=0.56，P＜0.0001）。兩組的中位OS分別為17.5個月和13.6個月（HR=0.86，P=0.1546），免疫聯(lián)合組在OS上有近4個月的臨床獲益。亞裔人群（包括日本人群）從阿替利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類方案中取得獲益更加顯著。在亞裔人群中，免疫聯(lián)合組和化療組的中位PFS分別為10.7個月和5.3個月（HR=0.41），中位OS分別為30.2個月和21.9個月（HR=0.73）。中國隊列共納入163例患者（1例來自全球人群，162例來自中國擴展研究階段），免疫聯(lián)合組和化療組患者數(shù)分別為82例和81例。中位隨訪時間為11.7個月，免疫聯(lián)合組中位PFS為8.3個月，化療組PFS為5.8個月，疾病進展或死亡風(fēng)險降低27%。阿替利珠單抗在之前已經(jīng)在中國批準(zhǔn)了肺癌的兩項適應(yīng)癥，分別是：1.聯(lián)合化療用于一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌；2.一線單藥治療 PD-L1 高表達(dá)，且無 EGFR 或 ALK 基因突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。阿替利珠單抗在肺癌領(lǐng)域第三個獲批的適應(yīng)癥，為中國無敏感基因突變的肺癌患者帶來了更多選擇，畢竟肺腺癌發(fā)病率更高，具有PD-L1高表達(dá)的病人比較有限，而此次適應(yīng)癥將會惠及一大波晚期肺腺癌患者。值得一提的是，藥監(jiān)局獲批不代表醫(yī)保就可以報銷，醫(yī)保適應(yīng)癥的批準(zhǔn)具有一定的滯后性。目前阿替利珠單抗只有小細(xì)胞肺癌可以通過醫(yī)保報銷，其他適應(yīng)癥仍需要自費使用，但有贈藥政策，年費用大概在22萬。2021年07月08日1966
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崔飛主任醫(yī)師 廣醫(yī)一院 胸外科 肺微浸潤腺癌的術(shù)后10年復(fù)發(fā)率為0：來自于JTO 2021.4.26上線的研究。作者為日本東京國家癌癥中心胸外科Masaya Yotsukura 教授 原文：Long-term prognosis of patients with resected adenocarcinoma in situ and minimally invasive adenocarcinoma of the lung 以往的多項研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計，肺微浸潤腺癌和肺原位腺癌一樣，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率均為0。而這項研究旨在統(tǒng)計微浸潤腺癌術(shù)后更長的10年內(nèi)的復(fù)發(fā)可能。 該研究回顧了1998至2010年于該中心進行肺癌切除的患者。共有207例肺原位癌和317例肺微浸潤腺癌。在后續(xù)的10年隨訪中，兩者均未發(fā)現(xiàn)有復(fù)發(fā)的病例。 原位癌：貼壁樣生長（a,b） 微浸潤腺癌：不超過5mm的浸潤范圍（c,d） 10年復(fù)發(fā)概率：AIS和MIA均無復(fù)發(fā)病例。另外在10年的隨訪中，AIS組有5.6%的患者出現(xiàn)了再發(fā)的肺部原發(fā)腺癌，MIA組有7.7%的患者出現(xiàn)了再發(fā)腺癌。新發(fā)的均考慮為多原發(fā)，而非復(fù)發(fā)。 作者認(rèn)為，盡管有術(shù)后再發(fā)腺癌的可能，肺微浸潤腺癌術(shù)后預(yù)后依然非常良好，應(yīng)該把AIS和MIA一起，與其他腺癌分開對待。比如隨訪與手術(shù)與否的選擇，或者手術(shù)的方式等。 當(dāng)然，作者也提到，該研究中的手術(shù)方式仍大部分為肺葉切除，病理醫(yī)生的主觀性也給研究結(jié)果帶來了一定的不確定性。 評價：這是首個評估肺微浸潤腺癌10年復(fù)發(fā)率的研究。和肺原位腺癌一樣，隨訪中都沒有病例出現(xiàn)復(fù)發(fā)。該研究發(fā)表于IASLC官方雜JTO，說明MIA與AIS一樣的良好預(yù)后得到了國際肺癌研究大咖的一致意見。 另外，基本上10年不復(fù)發(fā)=終身不復(fù)發(fā)。這項研究對肺微浸潤腺癌切除后基本等于完全治愈，提供了強烈的證據(jù)2021年07月06日13952
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 前段時間，有位肺癌患者問我自己的基因檢測結(jié)果能否進行靶向治療。我看到了他的基因檢測報告，是KRAS G12C突變，我告訴他目前應(yīng)該先化療，現(xiàn)在還沒有正式的靶向藥，在全球范圍內(nèi)問世，看著他有些遺憾的語氣，我鼓勵他說，雖然現(xiàn)在沒有藥物上市，但是有好幾個這個靶點的藥物正在處于臨床研究中，估計很快就該獲批了。 話音未落，好消息傳來了，針對這個基因突變突變的第一個靶向藥已經(jīng)在美國加速獲批了。在之前的患教短文中，我給大家講過KRAS基因突變，這個基因從被大家發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在整整40年了，現(xiàn)在終于獲得了突破。 美國FDA批準(zhǔn)這個藥是用于在之前化療耐藥之后的方案，這個藥就是代號為AMG510的Sotorasib，用這個藥治療KRAS G12C突變的疾病控制率可以達(dá)到80.6%，客觀緩解率可以達(dá)到37.1%，效果相當(dāng)了得。 這個藥估計很快就會在國內(nèi)獲批的，這樣有KRAS G12C突變的晚期肺癌患者，就會從中得獲益。大家要有信心，將來會有更多包括針對KRAS突變在內(nèi)的靶向藥不斷的問世，給大家?guī)砩娴南Ｍ?/a>2021年06月15日1320
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韓寶惠主任醫(yī)師 上海市胸科醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 在第27個全國腫瘤防治宣傳周到來之際，肺癌臨床研究領(lǐng)域又傳來了令人振奮的消息。上海市胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科主任韓寶惠團隊開展的臨床研究項目“鹽酸安羅替尼膠囊一線聯(lián)合用藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌探索性研究”取得最新成果。這是世界范圍內(nèi)第一項在非小細(xì)胞肺癌中評估“免疫治療+抗血管生成藥物”一線聯(lián)合的前瞻性臨床研究，在國際上首次提出并驗證了“去化療”模式（免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物）在一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的療效及安全性，引領(lǐng)了晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療領(lǐng)域的新風(fēng)潮。 創(chuàng)新思路，國產(chǎn)原研藥強強聯(lián)手激發(fā)新潛能非小細(xì)胞肺癌占肺癌患者的85%，近年來，隨著靶向治療、免疫治療及抗血管生成藥物等新治療策略的興起，晚期肺癌治療成效持續(xù)提升。對于那些沒有基因突變的晩期非小細(xì)胞肺癌患者，既往的免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物治療，都是在化療基礎(chǔ)上進行的。因此，臨床上不良反應(yīng)發(fā)生率較高，往往會降低患者的耐受性和依從性，也直接影響了患者的療效和生存時間。 為了在保持療效的基礎(chǔ)上解決這一問題，韓寶惠團隊開始致力于探索一種更具安全性、耐受、有效的新聯(lián)合治療模式。 “信迪利單抗”是我國自主研發(fā)的創(chuàng)新PD1抑制劑?！鞍擦_替尼”是國產(chǎn)1.1類創(chuàng)新藥，也是全世界唯一一個單藥獲得晚期非小細(xì)胞肺癌三線適應(yīng)癥的多靶點抗血管生成口服藥，已在2018年獲批上市。此前，安羅替尼的全國多中心II期及III期臨床研究都是由韓寶惠為主PI完成的。 基于這兩項藥物的優(yōu)質(zhì)療效，韓寶惠團隊大膽設(shè)想，創(chuàng)新設(shè)計了“國產(chǎn)免疫藥”+“國產(chǎn)靶向藥”強強聯(lián)合的治療思路，并牽頭開展了“信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌”的Ib期臨床研究，首次提出了“去化療”理念的肺癌免疫治療聯(lián)合抗血管藥物治療模式。 成果喜人，“去化療”原創(chuàng)研究兩次亮相世界此項研究從2018年9月開始首例患者入組，僅5個月就完成全部樣本量入組。初步數(shù)據(jù)顯示，該聯(lián)合治療模式的療效和安全性令人驚喜。 最新研究結(jié)果顯示，入組患者中，信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼作為線治療的客觀緩解率（OR）高達(dá)72.7%，即腫瘤縮小了30%以上；疾病控制率（DCR）為100%，即沒有患者的腫瘤出現(xiàn)進一步增大的情況；中位無進展生存期（PFS）達(dá)到15個月，12個月的存活（OS）達(dá)到95.5%。對比目前臨床上常用的聯(lián)合治療效果，這些數(shù)據(jù)都毫不遜色，部分指標(biāo)甚至更勝一籌。此外，這一聯(lián)合模式的安全性也是可圈可點，并未出現(xiàn)顯著不良反應(yīng)。研究證實，抗血管藥物聯(lián)合PD-1免疫治療，不僅取得了以往聯(lián)合化療的療效水平，還能更好地改善腫瘤細(xì)胞生長的“土壤”環(huán)境，有效提升一線肺癌患者生存期和生存質(zhì)量，真正實現(xiàn)了“去化療”的目標(biāo)。 突破在望，晚期肺癌患者將獲得全新治療選擇 “去化療”治療模式打破了國際慣用的治療標(biāo)準(zhǔn)和思維模式。未來，晚期肺癌患者將多一種全新的治療選擇。韓寶惠表示，“一線治療策略的選擇至關(guān)重要，患者越早獲得精準(zhǔn)、有效的治療，越能取得更佳的治療效果和生存質(zhì)量。抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療，顯示出了極佳的安全性和療效，取得了1+1>2的臨床效果。這讓我們看到了破解晚期非小細(xì)胞肺癌治療手段局限困境的新方向，也看到了國產(chǎn)原研藥物新的潛能，是非常具有前景的聯(lián)合治療策略?！?免去了化療，患者不用再忍受痛苦的不良反應(yīng)，也減少了因無法耐受而放棄治療的情況。整個治療過程更加便捷，大大提升了就診效率和就醫(yī)體驗。治療的有效率和有效時間明顯延長，患者有了切實的獲益。50歲的安徽患者汪先生目前已接受該治療模式2年4個月，與普通人無異，每天仍能上半天班。“它讓我避免了對化療的恐懼，費用也更經(jīng)濟實惠，每個月僅不到5000元，感謝專家團隊帶來的最前沿治療方案！” 目前，韓寶惠團隊已在積極推進此項研究的II期試驗，持續(xù)擴大樣本量，進一步驗證此方案的療效和安全性。同時，這項新技術(shù)也已經(jīng)啟動相關(guān)的專利申請。 從推動國產(chǎn)原研藥“安羅替尼”上市，到探索其聯(lián)合免疫治療實現(xiàn)“去化療”模式，胸科醫(yī)院始終不懈追求更創(chuàng)新、更有效、更個性化的治療方案，讓更多患者看到希望的曙光。 【來源：上觀新聞】2021年06月10日1925
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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸科 2020年9月4日，美國Blueprint Medicines宣布FDA加速批準(zhǔn)普拉替尼用于治療成人轉(zhuǎn)移性RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌。差不多同一時間，普拉替尼的中國上市申請獲國家藥品監(jiān)督管理局受理，并被納入優(yōu)先審評。今年3月24日，普拉替尼膠囊（普吉華）正式獲批上市，適應(yīng)癥是：用于既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療。普拉替尼成為國內(nèi)第一個治療RET突變腫瘤的靶向藥。普拉替尼是一種RET基因靶向藥物，可以選擇性抑制驅(qū)動多種癌癥的RET變異。它是由基石藥業(yè)和戰(zhàn)略合作伙伴Blueprint Medicines共同開發(fā)的一款口服(每日一次)、強效和高選擇性靶向藥物。什么是RET基因？RET基因是一種重要的癌基因，激活的RET蛋白通過多種信號通路參與不同腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。與腫瘤形成有關(guān)的RET基因變化包括兩大方面，一個是RET基因突變，即RET基因自己發(fā)生了變化，這種變化多見于甲狀腺癌，在遺傳性甲狀腺髓樣癌中，98%屬于RET突變。還有一種是RET基因融合，即RET基因和別的基因拼接在了一起，RET基因融合主要存在于非小細(xì)胞肺癌和甲狀腺乳頭狀癌中。RET基因的融合，近年來在部分年輕、不吸煙的肺腺癌患者中被頻頻發(fā)現(xiàn)，成為吸煙以外罹患肺癌不可忽視的因素之一，屬于新近發(fā)現(xiàn)的肺癌驅(qū)動基因。相比較常見的EGFR突變，肺癌中RET融合突變的比例只有1~2%，雖然比例不高，但中國人口基數(shù)大，具有此類基因變異的肺癌患者并不在少數(shù)。關(guān)于RET抑制劑，2020年5月8日，禮來制藥的RET抑制劑Retevmo（也叫 LOXO-292）在美國獲批上市，然而國內(nèi)仍在臨床試驗階段，真正在國內(nèi)上市尚需時日。所以，從藥物可及性來說，普拉替尼走在前面。FDA的批準(zhǔn)基于普拉替尼的I/II期ARROW臨床試驗的數(shù)據(jù)。ARROW試驗顯示，先前接受過鉑類化療的87位患者，接受普拉替尼治療后，總緩解率為57%，完全緩解率為5.7%。而在27名未接受過鉑類化療的患者中，總緩解率為70%，完全緩解率為11%，中位緩解持續(xù)時間為9個月。不良反應(yīng)主要包括肺炎、高血壓、肝臟毒性等。既往RET基因融合的非小細(xì)胞肺癌患者只能進行一線二線化療，普拉替尼將改變國內(nèi)RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌患者的治療標(biāo)準(zhǔn)。在肺癌精準(zhǔn)治療領(lǐng)域，針對RET靶點的研發(fā)是繼EGFR、ALK、ROS1和NTRK等靶點后另一個巨大的突破。2021年05月23日4301
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韓寶惠主任醫(yī)師 上海市胸科醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 近年來免疫治療為晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療帶來突破，在2019年，多項重磅臨床研究結(jié)果公布，對臨床實踐具有深遠(yuǎn)影響。近期【腫瘤資訊】有幸采訪到上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院的韓寶惠教授，暢談肺癌免疫治療的重要研究進展以及未來發(fā)展方向。 免疫治療徹底改變晚期NSCLC臨床治療策略韓寶惠教授：2019年是晚期NSCLC免疫治療的豐收年，ASCO、WCLC、ESMO等重要國際會議陸續(xù)披露非常重要的臨床研究結(jié)果，對指導(dǎo)晚期NSCLC的臨床實踐具有劃時代意義。免疫治療已經(jīng)徹底改變晚期NSCLC臨床治療策略，例如經(jīng)典二線治療由單一的化療過渡到免疫治療，納武利尤單抗、帕博利珠單抗均是二線治療非常好的選擇。 在一線治療上，帕博利珠單抗單藥在EGFR/ALK陰性、PD-L1表達(dá)≥50%的患者中取得優(yōu)異的療效，同時隨著KEYNOTE-042研究結(jié)果的公布，對于PD-L1≥1%的患者，也能從帕博利珠單抗單藥中獲益，當(dāng)然患者的PD-L1表達(dá)水平越高，則獲益越大。免疫治療具有拖尾效應(yīng)，其長期的療效優(yōu)于化療和靶向治療，這是免疫治療最大的特點。今年ASCO年會上KEYNOTE-001研究報道，對PD-L1表達(dá)≥50%的患者，5年生存率達(dá)到29.6%，顯示了令人印象深刻、深受鼓舞的長期生存效果。當(dāng)前從二線治療到一線治療，從單藥治療到聯(lián)合治療，我們對免疫治療充滿信心。 在今年WCLC上，我們課題組匯報了信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療晚期NSCLC的研究結(jié)果，該聯(lián)合治療方案所帶來的短期療效令人印象深刻，聯(lián)合治療的客觀緩解率（ORR）達(dá)到72.7%，疾病控制率（DCR）高達(dá)100%，雖然PFS尚在隨訪中，但聯(lián)合治療6個月的DOR率已經(jīng)達(dá)到82%，因此是該組合是非常好的聯(lián)合治療方案，而且是無化療方案。對于驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC，無化療方案將成為一線治療的重要選擇，而且是具有明顯優(yōu)勢的治療策略。當(dāng)然我們并不排斥化療，因為化療對部分患者仍然具有治療作用，而且在免疫治療耐藥后也會是非常好的補充。隨著免疫治療在二線、一線治療，在單藥和聯(lián)合治療領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，免疫治療已經(jīng)占據(jù)主導(dǎo)地位，而化療的地位和作用將逐漸由免疫治療替代。 免疫治療在NSCLC領(lǐng)域的研究方向與挑戰(zhàn)韓寶惠教授：免疫治療為晚期NSCLC的治療帶來突破，但當(dāng)患者屬于終末期，腫瘤負(fù)荷很大時，免疫治療亦不能取到良好效果，因此把免疫治療當(dāng)作救命稻草的理念需要轉(zhuǎn)變。一方面我們需要重視早診早治，另一方面免疫治療前移也是我們期待的。PACIFIC研究顯示，局部晚期不可切除患者在同步放化療后接受免疫治療維持取得良好的治療效果，提示免疫治療的前移能夠帶來更好的療效，因此我們也期待未來免疫治療前移能夠帶來更多的驚喜。 第二方面，當(dāng)前是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代，越來越提倡個體化精準(zhǔn)治療，然而免疫治療還缺乏較好的生物標(biāo)記物，未來需要重點解決。當(dāng)前無論是PD-L1表達(dá)，還是腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、NK細(xì)胞、CD8陽性T細(xì)胞等，都存在缺陷。因此需要不斷積累臨床經(jīng)驗，挖掘新的潛在的生物標(biāo)記物，只有更為精準(zhǔn)地篩選患者，才能提高療效。 第三方面，免疫治療需要對毒副作用進行管控。由于免疫治療毒副反應(yīng)與化療和靶向治療不同，而且某些毒副反應(yīng)具有致死性，因此不能忽視對毒副反應(yīng)的觀察和管控。免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)，例如免疫性心肌炎，雖然整體的發(fā)生率較低，但致死率較高；如果患者合并慢性阻塞性肺疾病（COPD），肺功能較差，若出現(xiàn)免疫性肺炎合并細(xì)菌感染后，其致死率亦較高。因此，在選擇患者時、治療時需要密切觀察，注意毒免疫治療副反應(yīng)的處理，高度重視免疫引起的毒副反應(yīng)。 小細(xì)胞肺癌免疫治療雖有突破，但仍需更多努力獲取更大成功韓寶惠教授：近年來在小細(xì)胞肺癌的治療上，免疫治療也取得成功。去年公布的IMpower 133 研究中，阿替利珠單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌驅(qū)動陽性結(jié)果。在2019年，CASPIAN研究顯示，度伐魯單抗聯(lián)合EC方案與單純EC方案進行比較，同樣取得陽性結(jié)果，充分證實這兩個PD-L1單抗分別聯(lián)合化療有優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案。 然而與傳統(tǒng)化療相比，免疫治療聯(lián)合化療的OS獲益只延長了2個多月，同時在ORR上并沒有非常大的改善，此外不同的聯(lián)合方案，PFS的顯著獲益存在差異。因此未來要想進一步延長OS，可能需要在提高短期緩解率，延長PFS，再轉(zhuǎn)化成OS獲益方面努力。除此之外，當(dāng)前在小細(xì)胞肺癌免疫治療優(yōu)勢人群的篩選上相比NSCLC還存在差距，小細(xì)胞肺癌免疫治療優(yōu)勢人群的篩選也是未來需要重點關(guān)注的，需要更進一步的研究與探索。2021年05月20日1366
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韓寶惠主任醫(yī)師 上海市胸科醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 2020年6月，美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于腫瘤突變負(fù)荷（TMB）高（TMB≥10 Muts/Mb）且既往治療后疾病進展無其他滿意治療方法的無法切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者，同時批準(zhǔn)FoundationOne? CDx作為接受帕博利珠單抗治療的TMB伴隨診斷。TMB成為繼MSI/dMMR后的第二個泛癌種免疫治療生物標(biāo)志物。TMB獲批伴隨診斷標(biāo)志物經(jīng)歷了怎樣的歷程？使用TMB作為生物標(biāo)志物時，又該如何進行平臺選擇？特邀韓寶惠教授為大家解讀。 TMB獲批。歷程：一路追尋，孜孜探索韓寶惠教授：TMB即腫瘤突變負(fù)荷，該概念是在系列的基礎(chǔ)研究之上所建立的。之前，已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，腫瘤的編碼區(qū)域存在置換、插入和缺失突變，這些突變的總和，即為TMB。由于TMB與腫瘤新抗原密切相關(guān)，因此，檢測TMB可以預(yù)測免疫治療的療效，亦是腫瘤免疫相關(guān)研究的重要研究指標(biāo)。早在2014年的黑色素瘤免疫治療的研究中，就已發(fā)現(xiàn)TMB與CTLA-4抑制劑的療效存在密切相關(guān)性，同時，盡管在Checkmate 026研究中發(fā)現(xiàn)納武利尤單抗療效與PD-L1的相關(guān)性較差，并未出現(xiàn)陽性結(jié)果，但是，在該研究的事后分析中發(fā)現(xiàn)TMB高表達(dá)與納武利尤單抗療效呈現(xiàn)明顯相關(guān)性，即TMB高表達(dá)人群，納武利尤單抗不僅可以增加短期緩解率和無進展生存期（PFS），還可以為患者帶來總生存獲益。因此，學(xué)者們認(rèn)為在免疫治療療效的預(yù)測方面，TMB可以較好地成為PD-L1的替代和補充。隨后，系列的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)紛紛證實TMB與免疫治療的療效存在極好的相關(guān)性。因此，2017年11月，在腫瘤的精準(zhǔn)治療領(lǐng)域，迎來了首個商業(yè)化檢測TMB的試劑盒——FoundationOne? CDx。 FoundationOne? CDx覆蓋了324個基因，包含了MSI和TMB這兩個可以預(yù)測免疫檢查點抑制劑治療療效的分子標(biāo)記物。在2018年，Checkmate 227和Checkmate 568研究，使用的就是FoundationOne? CDx，研究結(jié)果證實了TMB是納武利尤單抗＋伊匹木單抗治療非小細(xì)胞肺癌的非常重要的療效預(yù)測指標(biāo)。正因如此，在2018年底，基于Checkmate 026和Checkmate 227研究的結(jié)果，NCCN指南推薦了TMB作為生物標(biāo)記物進行檢測的指征。隨后，在2020年，基于Keynote-158研究結(jié)果，TMB（使用FoundationOne? CDx檢測）作為伴隨診斷標(biāo)志物，亦獲得批準(zhǔn)。 TMB 檢測平臺的選擇韓寶惠教授：TMB的檢測非常復(fù)雜，包含多種檢測模型。對TMB主要是全外顯子測序（WES）和全面基因組測序分析（CGP）這兩種檢測方法。目前，國內(nèi)外唯一獲批的對TMB進行檢測的平臺是FoundationOne? CDx，該檢測平臺的結(jié)果呈現(xiàn)出與WES的高度一致性，并得到了臨床試驗數(shù)據(jù)的驗證。在選擇TMB檢測平臺時，應(yīng)注重的因素包括檢測的準(zhǔn)確性、可及性、獲批的狀態(tài)以及經(jīng)濟情況。FoundationOne? CDx是目前FDA批準(zhǔn)的唯一TMB檢測產(chǎn)品，亦是泛瘤種伴隨診斷最好的產(chǎn)品，擁有全球最高級的認(rèn)證級別，F(xiàn)oundationCore是目前全球最大的癌癥基因數(shù)據(jù)庫之一?？傊?，F(xiàn)oundationOne? CDx是經(jīng)過嚴(yán)格的分析驗證以及臨床驗證，被全球權(quán)威的腫瘤專家公認(rèn)和推薦的基因檢測平臺。在系列的國際多中心的臨床研究中，亦有FoundationOne? CDx參與伴隨診斷研究的身影。TMB是免疫治療療效非常好的預(yù)測指標(biāo)。 肺癌免疫治療生物標(biāo)志物選擇：PD-L1和TMB韓寶惠教授：對于驅(qū)動基因陰性的肺癌患者而言，免疫治療相比化療和其他治療手段，能發(fā)揮更大的治療效力。因此，未來在肺癌治療領(lǐng)域，免疫治療將占據(jù)非常大的基礎(chǔ)治療份額。在標(biāo)本足夠充足的情況下，應(yīng)該建議患者對免疫治療領(lǐng)域最好的兩個預(yù)測指標(biāo)，即PD-L1和TMB均進行檢測。當(dāng)然，未來可能還包含其他生物標(biāo)志物，但是，目前美國FDA認(rèn)證的主要是PD-L1和TMB。 值得注意的是PD-L1的檢測并不能完全代表TMB的檢測。當(dāng)然，對于這兩者而言，可能存在PD-L1高表達(dá)、TMB亦高表達(dá)的共同高表達(dá)的情況存在，這部分人群是最有可能從免疫單藥治療中獲益的。但是，PD-L1和TMB表達(dá)不一致的情況，亦經(jīng)常存在，因此，若需對患者的腫瘤免疫分型、免疫狀態(tài)全面了解，就需要對兩者均進行檢測。2021年05月20日1227
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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸科 如果一個肺癌病人全套基因檢測顯示只有KRAS突變，那基本上與靶向治療無緣?？梢哉f，KRAS基因突變是臨床醫(yī)生最不愿意看到了突變類型。KRAS基因是Ras基因家族（包括NRAS、HRAS和KRAS）主要成員之一，這個人體正?；騾⑴c細(xì)胞內(nèi)的信號傳遞，調(diào)控細(xì)胞生長。然而當(dāng)KRAS基因發(fā)生突變時，就不能產(chǎn)生正常的RAS蛋白，細(xì)胞內(nèi)信號傳遞紊亂，細(xì)胞就會出現(xiàn)不受限制的增殖而發(fā)生癌變。KRAS基因?qū)θ祟惏┌Y影響最大，大約有30%的癌癥都存在KRAS 突變，其中包括90%的胰腺癌，50%的結(jié)腸癌和25%的肺癌。在非小細(xì)胞肺癌中，KRAS基因突變占20～30%，多存在于肺腺癌中，鱗癌中這種突變罕見。在KRAS突變類型中，G12C 突變最常見，約占所有KRAS突變的44％，NSCLC中最常見，KRAS G12C占14％。幾十年前研究人員就已經(jīng)將KRAS確定為癌癥的重要治療靶點，然而由于KRAS蛋白表面沒有適于小分子抑制劑結(jié)合的口袋，也就是說這種蛋白質(zhì)缺乏明顯的靶點可以讓小分子藥物與之結(jié)合并損害其功能。從發(fā)現(xiàn)這一靶點至今的近40年里，仍沒有一款直接針對KRAS突變的靶向藥物獲批。KRAS突變不僅無靶向藥可用，常規(guī)化療效果也不好，但KRAS突變肺癌病人PD-L1表達(dá)和TMB（腫瘤突變負(fù)荷）更高，這就意味著這類患者使用PD1/PDL1免疫檢查點抑制劑效果比較好。因此，臨床上針對這類患者首選化療聯(lián)合PD1/PDL1免疫治療。然而，一旦免疫治療無效或耐藥，就面臨無藥可用的窘境?？茖W(xué)研究是無止境的，除了已遞交上市申請的AMG510之外，又一款針對KRAS基因的靶向藥有望上市！在剛剛過去的2021年歐洲肺癌大會上，公布了靶向KRAS G12C的靶向藥MRTX849可喜的臨床療效。MRTX849為該藥臨床研發(fā)代號，藥物名稱：Adagrasib。在這項KRYSTAL-1 II期臨床研究中，79例既往接受過化療和抗PD-1/PD-L1治療的非小細(xì)胞肺癌患者，接受Adagrasib治療600 mg（BID）。在可評估的51位KRAS突變的患者中，ORR為45％，DCR為96％（49/51）。合并STK11突變的患者，ORR更是高達(dá)64％（9/14）。Mirati公司表示，計劃在明年下半年向FDA遞交adagrasib的新藥申請。由于KRAS基因見于多種腫瘤，MRTX849可以說是一款針對特定基因突變而“不限癌種”的廣譜靶向藥。新藥層出不窮，活得越久就越有機會，這話在肺癌病人身上絕對是真理！2021年04月01日1841
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 自2009年中國大陸第一例達(dá)芬奇手術(shù)機器人胸外科手術(shù)開始，至今已有10年，這10年也正是中國大陸達(dá)芬奇機器人技術(shù)在微創(chuàng)胸外科蓬勃發(fā)展的10年。在達(dá)芬奇機器人技術(shù)的不斷進步以及中國大陸胸外科同道的共同不懈努力下，達(dá)芬奇胸外科手術(shù)無論在數(shù)量、質(zhì)量以及難度方面，均有顯著的提高。目前，在胸外科常見的肺癌、縱隔腫瘤以及食管癌的手術(shù)治療方面，機器人正在發(fā)揮越來越大的作用；在與國際大中心的橫向?qū)Ρ劝l(fā)現(xiàn)，我們正在從以往的追隨者，逐步變成領(lǐng)先者與標(biāo)準(zhǔn)的制定者。隨著臨床研究的逐步深入，越來越多的研究表明達(dá)芬奇機器人能在保證更小創(chuàng)傷、恢復(fù)更快等前提下，還能夠保證手術(shù)的效果。相信隨著技術(shù)的進步以及國產(chǎn)機器人的逐步上市，機器人逐步取代傳統(tǒng)胸腔鏡在胸外科手術(shù)當(dāng)中的地位并不是不可實現(xiàn)。 近年來伴隨低劑量螺旋CT的篩查普及，越來越多的肺癌得以在早期檢出，而這類患者往往只需要肺葉甚至亞肺葉切除即可達(dá)到根治目的。而伴隨著微創(chuàng)理念的普及以及技術(shù)的推廣，針對絕大多數(shù)肺葉或亞肺葉切除，無論是在圍手術(shù)期或是在長期腫瘤學(xué)生存方面，胸腔鏡手術(shù)都要優(yōu)于傳統(tǒng)的開胸手術(shù)。但傳統(tǒng)胸腔鏡視野多為2D視野，操作依賴“杠桿”原理，且沒有關(guān)節(jié)活動，因此在狹小空間的精細(xì)操作方面存在一定的缺陷。達(dá)芬奇手術(shù)機器人的問世，則很好地填補了傳統(tǒng)胸腔鏡的缺陷。 在早期肺癌治療方面，回顧性分析了國內(nèi)某肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心2013年5月至2016年4月3年間的連續(xù)1 075例接受肺葉切除治療的Ⅰ期肺癌患者（其中237例機器人手術(shù)、838例胸腔鏡手術(shù)）資料，與胸腔鏡組對比發(fā)現(xiàn)，機器人組在清掃淋巴結(jié)數(shù)目、術(shù)后引流管留置時間、術(shù)后1 d引流量以及術(shù)后住院時間方面要顯著優(yōu)于胸腔鏡組。2017年的一項納入14個研究共計7 438例接受機器人或胸腔鏡肺葉或肺段切除的薈萃分析研究證實，在術(shù)后30 d死亡率以及中轉(zhuǎn)開胸率方面，機器人組要顯著優(yōu)于胸腔鏡組，而在術(shù)后并發(fā)癥、手術(shù)時間、住院時間、拔管時間、淋巴結(jié)清掃數(shù)目及站數(shù)方面并無顯著差異。淋巴結(jié)是肺癌手術(shù)的重要部分，而淋巴結(jié)升期是評判手術(shù)根治性的一項重要指標(biāo)。一項納入1 053例臨床分期N0/N1并接受肺葉切除治療的肺癌患者的回顧性對比研究發(fā)現(xiàn)，機器人肺癌手術(shù)淋巴結(jié)升期與開胸手術(shù)差異不大，而胸腔鏡手術(shù)組則顯著低于開胸手術(shù)。在長期腫瘤學(xué)隨訪方面，2016年的一項回顧性隊列研究對比發(fā)現(xiàn)，胸腔鏡和機器人在治療臨床Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌方面總生存（overall survival，OS）以及無病生存（disease free survival, DFS）跟開胸手術(shù)相比無差異，但顯著縮短住院時間。 達(dá)芬奇機器人的3D視野、靈活的關(guān)節(jié)活動以及操作的精準(zhǔn)性使得其操作更接近開胸手術(shù)，在縫合及精細(xì)操作上的優(yōu)勢顯著，因此在復(fù)雜手術(shù)（包括局部晚期肺癌以及復(fù)雜段切除術(shù)）的診療方面應(yīng)該具備胸腔鏡無法比擬的優(yōu)勢。經(jīng)過探索發(fā)現(xiàn)，機器人4孔法（3臂＋1輔助孔）能夠涵蓋幾乎所有的肺部手術(shù)，術(shù)中無需更換手術(shù)器械，能夠盡可能減少更換器械等耗費的時間，能夠最大限度發(fā)揮臺上助手的能力，并且非常有助于鍛煉與培養(yǎng)助手的手術(shù)技巧。 綜上可見，與傳統(tǒng)開放手術(shù)相比，機器人肺癌手術(shù)有其獨到的優(yōu)勢，無論是在早期肺癌或是局部晚期肺癌診治方面，既能夠保證長期腫瘤學(xué)生存又能盡量減少圍手術(shù)期的創(chuàng)傷。但是跟傳統(tǒng)胸腔鏡手術(shù)相比，盡管部分研究證實機器人手術(shù)在圍手術(shù)期方面有可能優(yōu)于胸腔鏡手術(shù)，但尚無有力證據(jù)證實在長期腫瘤學(xué)數(shù)據(jù)方面的優(yōu)勢，而機器人手術(shù)高昂的費用也成為限制其推廣的重要因素，因此還需要更多、設(shè)計更為合理的研究來進一步證實。但是，相信隨著技術(shù)的升級以及國產(chǎn)機器人的蓬勃發(fā)展，機器人推廣開來并不是遙不可及的夢想。2021年03月27日3521
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