肺腫瘤

當(dāng)自己以及親人肺上發(fā)現(xiàn)了肺腫瘤后，除了找經(jīng)驗(yàn)豐富的肺外科醫(yī)生來看，尋求診治方案外，有些朋友會(huì)很細(xì)心，仔細(xì)的閱讀手里的病歷資料，最重要的資料就是胸部CT報(bào)告了。這點(diǎn)可以理解，畢竟學(xué)習(xí)閱片是一個(gè)漫長(zhǎng)而復(fù)雜的過程，短短幾天不可能學(xué)會(huì)，幾個(gè)月甚至幾年也未必能學(xué)得會(huì)，但是閱讀報(bào)告，幾分鐘就能讀下來。有一位家住湖南省的肺占位患者的家屬在線上問診平臺(tái)聯(lián)系到我，他父親今年54歲，一個(gè)月前在當(dāng)?shù)嘏男夭緾T，發(fā)現(xiàn)了肺部有一個(gè)5厘米的占位，當(dāng)時(shí)他就把資料發(fā)給我看，我覺得有肺癌的可能性，建議住院診治。最近幾天，又復(fù)查了一個(gè)胸部CT，家屬又把片子和報(bào)告發(fā)給我看。他提到了報(bào)告中這個(gè)占位比之前小了4毫米，并且邊緣的描述也有一些不一樣的地方。我看到了他遞交過來的具體的片子，覺得這個(gè)占位雖然報(bào)告中描述和之前有所不同，但是這種描述的改變，不會(huì)影響對(duì)于這個(gè)腫塊性質(zhì)的判斷，我覺得還是像肺癌，建議抓緊住院，因?yàn)閷⒔?厘米的腫塊，就不小了。

1、術(shù)后切口拆線換藥?胸管切口拔管后3天拆除覆蓋紗布，保持切口清潔干燥，一般不用換藥，可以用碘伏涂擦2次/天，拔管后4周后拆線，可在家附近醫(yī)院拆線；其余切口是可吸收線縫合不需要拆線。2、術(shù)后復(fù)查??術(shù)后1個(gè)月家屬需復(fù)印病理報(bào)告，預(yù)約主刀主任醫(yī)師門診號(hào)，到門診確定下一步治療方案。術(shù)后第1年每3個(gè)月復(fù)查1次患者需復(fù)查胸部CT、上腹部（肝膽胰腺脾）B超+頸部淋巴結(jié)B超、腫瘤標(biāo)志物。3、術(shù)后切口周圍疼痛、麻木屬于正?；謴?fù)過程表現(xiàn)，疼痛程度重者可口服止疼藥緩解。4、術(shù)后咳嗽患者術(shù)后咳嗽多因術(shù)后氣道高反應(yīng)刺激，一般1到3月可恢復(fù)，期間可使用止咳、化痰藥物緩解。5、術(shù)后患者如有發(fā)熱、胸悶、憋氣等不適癥狀，應(yīng)就近找醫(yī)院檢查胸部CT、血常規(guī)等檢查，明確診斷，積極治療。6、術(shù)后飲食患者術(shù)后需正常飲食，無需特殊忌口。

肺癌的治療應(yīng)當(dāng)采取多學(xué)科綜合治療（multipledisciplinaryteam，MDT）與個(gè)體化治療相結(jié)合的原則，即根據(jù)患者的機(jī)體狀況、腫瘤的病理組織學(xué)類型和分子分型、侵及范圍和發(fā)展趨向采取MDT的模式，有計(jì)劃、合理地應(yīng)用手術(shù)、放療、化療、分子靶向治療和免疫治療等手段，以期達(dá)到最大程度地延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間、提高生存率、控制腫瘤進(jìn)展和改善患者的生活質(zhì)量。熱消融治療技術(shù)目前主要包括射頻消融（radiofrequencyablation，RFA）、微波消融（microwaveablation，MWA）、冷凍消融（cryoablation）、激光消融（laserablation）和高強(qiáng)度聚焦超聲消融（high?intensityfocusedultrasound，HIFU），HIFU消融很少用于肺部腫瘤的消融治療。RFA：RFA是目前治療實(shí)體瘤應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)的消融技術(shù)，其原理是將射頻電極穿刺入腫瘤組織中，在375~500kHz的高頻交變電流作用下，腫瘤組織內(nèi)的離子相互摩擦、碰撞而產(chǎn)生熱生物學(xué)效應(yīng)，局部溫度可達(dá)60~120℃，當(dāng)組織被加熱至60℃以上時(shí)，可引起細(xì)胞凝固性壞死。RFA消融體積取決于局部射頻消融產(chǎn)生的熱量傳導(dǎo)與循環(huán)血液及細(xì)胞外液間的熱對(duì)流。MWA：MWA一般采用915MHz或2450MHz兩種頻率。在微波電磁場(chǎng)作用下，腫瘤組織內(nèi)的水分子、蛋白質(zhì)分子等極性分子產(chǎn)生極高速振動(dòng)，造成分子之間的相互碰撞、相互摩擦，在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生60~150℃的高溫，從而導(dǎo)致細(xì)胞凝固性壞死。微波熱輻射在肺內(nèi)有較高的對(duì)流性和較低的熱沉降效應(yīng)。?冷凍消融：常用的冷凍消融技術(shù)包括氬?氦冷凍消融和液氮冷凍消融系統(tǒng)。（1）氬?氦冷凍消融：其原理是通過焦耳?湯姆遜（Joule?Thomson）效應(yīng)，高壓氬氣可以使靶組織冷卻至-140℃，氦氣可使靶組織從-140℃迅速上升至20~40℃；（2）液氮冷凍消融：液氮可以使靶組織冷卻至-196℃，利用乙醇從汽化狀態(tài)轉(zhuǎn)為液化狀態(tài)釋放大量熱量的特性，使組織升溫至80℃。用CT或MRI觀察到的“冰球”可以直接將消融區(qū)域與腫瘤邊界進(jìn)行區(qū)分，可以測(cè)定冷凍損傷的邊界。激光消融：肺部腫瘤的激光消融與上述3種消融比較在臨床上開展相對(duì)較少，目前在激光消融中應(yīng)用最廣泛的是波長(zhǎng)1064nm的釹：釔鋁石榴石晶體（Neodymium?dopedYttriumAluminiumGarnet）激光。激光消融的特點(diǎn)：（1）消融范圍較?。?.0cm×1.5cm），對(duì)周圍組織損傷?。唬?）由于激光能量可以瞬間釋放，因此消融時(shí)間短；（3）光導(dǎo)纖維常用21?gauge的Chiba針導(dǎo)入，因此穿刺損傷小。對(duì)于肺內(nèi)最大徑<1.0cm的腫瘤有一定優(yōu)勢(shì)。隨著肺癌熱消融技術(shù)的開展，要求我們對(duì)圍手術(shù)期工作有明確、清晰的認(rèn)識(shí)與準(zhǔn)備，具體內(nèi)容包含以下內(nèi)容：一、術(shù)前要通過復(fù)習(xí)病史、體格檢查及近期影像資料來評(píng)估患者熱消融的適應(yīng)證和禁忌證。符合適應(yīng)證的患者建議通過MDT（胸外科、腫瘤科、放射治療科、介入醫(yī)學(xué)科、影像科等）共同討論制定治療計(jì)劃，并詳細(xì)記錄消融手術(shù)前討論內(nèi)容。胸部增強(qiáng)CT（4周內(nèi)）為消融治療前評(píng)估的關(guān)鍵影像學(xué)檢查，通過CT觀察腫瘤的大小、位置及其與臨近重要臟器、血管、氣管或支氣管的關(guān)系。完善相關(guān)分期檢查（如骨掃描、MR），有條件者可行PET/CT檢查排除或發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)懷疑轉(zhuǎn)移的縱隔淋巴結(jié)可行病理活檢。對(duì)于能達(dá)到治愈性消融的患者建議消融前行PET/CT檢查以便準(zhǔn)確分期。二、對(duì)原發(fā)性肺癌，消融治療前行經(jīng)皮病灶穿刺活檢或纖維支氣管鏡檢查活檢以明確病理診斷。對(duì)于肺轉(zhuǎn)移瘤，因?yàn)樵l(fā)腫瘤病理已明確，如果在影像學(xué)上表現(xiàn)為典型轉(zhuǎn)移瘤特征，通常不需要活檢，如果需要再次進(jìn)行基因檢測(cè)或懷疑為多原發(fā)腫瘤，經(jīng)MDT討論后可進(jìn)行必要的重新活檢。三、輔助檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、血糖、腫瘤標(biāo)志物、血型等檢查，心電圖、肺功能、心臟彩超和/或冠脈CT（高齡患者可選）等。四、物品準(zhǔn)備：術(shù)前應(yīng)準(zhǔn)備麻醉、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、止血、擴(kuò)血管、降壓等藥物，搶救藥品及各種監(jiān)護(hù)設(shè)備。五、?簽署知情同意書：患者及/或家屬（被委托人）簽署知情同意，要充分告知患者及其家屬（或監(jiān)護(hù)人等）各種診治方法的獲益和潛在風(fēng)險(xiǎn)。必要時(shí)患者及其家屬（或監(jiān)護(hù)人等）要參與SDM（shareddecisionmaking）。SDM是指在進(jìn)行醫(yī)療和護(hù)理決策時(shí)，醫(yī)務(wù)人員首先充分告知患者及其家屬（或監(jiān)護(hù)人等）各種治療和護(hù)理措施的利弊、潛在的益處和風(fēng)險(xiǎn)，患者及其家屬（或監(jiān)護(hù)人等）通過權(quán)衡這些利弊，與醫(yī)務(wù)人員充分溝通，最后共同做出決策。SDM是循證醫(yī)學(xué)重要內(nèi)容之一，并且作為一種新型醫(yī)療模式，越來越受到關(guān)注。六、麻醉前準(zhǔn)備：局部麻醉前4h禁食，全身麻醉前12h禁食、全身麻醉前2h禁水。七、手術(shù)區(qū)必要時(shí)備皮、建立靜脈通道、術(shù)前口服鎮(zhèn)咳劑、必要的鎮(zhèn)靜藥物和預(yù)防性使用抗菌藥物。八、患者術(shù)前教育，主要是呼吸訓(xùn)練。九、確定術(shù)前治療計(jì)劃1.確定腫瘤病變區(qū)（grosstumorregion，GTR）：指影像學(xué)能界定的病變區(qū)域，即確定病灶的位置、大小、形態(tài)、與鄰近器官的關(guān)系，初步確定GTR。2.體位、穿刺點(diǎn)及穿刺路徑：選擇合適體位如仰臥位、俯臥位及側(cè)臥位等。定位體表穿刺點(diǎn)。穿刺路徑：從穿刺點(diǎn)到達(dá)病灶的合適通道，皮膚穿刺點(diǎn)到病灶遠(yuǎn)端的距離稱為“靶皮距”。3.消融參數(shù)：根據(jù)不同消融設(shè)備和腫瘤大小、解剖位置，初步制定消融溫度、時(shí)間、功率、循環(huán)次數(shù)等。十、術(shù)前用藥1、止吐藥：如脫烷司瓊等，以減少術(shù)中惡心、嘔吐引起針道出血；2、止血藥：如立止血、凝血酶原復(fù)合物等，盡量減少針道出血發(fā)生，尤其存在凝血機(jī)制不全者，并備垂體后葉素注射液；3、預(yù)防性抗生素：如三代頭孢霉素等。術(shù)前30min-1h可以預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物，24h內(nèi)再用一次。在下列情況下消融手術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物可以適當(dāng)延長(zhǎng)到48-72h：老年人>70歲、長(zhǎng)期慢性阻塞性肺氣腫、糖尿病控制欠佳、長(zhǎng)期應(yīng)用激素或化療藥物等降低人體免疫功能等情況、腫瘤>4cm、單側(cè)肺腫瘤數(shù)量>3個(gè)、曾經(jīng)有過食管、肺等手術(shù)或支架植入術(shù)等操作，尤其伴有肺內(nèi)支氣管擴(kuò)張者等。另外，接受過胸部放療的患者易發(fā)生間質(zhì)性肺炎，在此基礎(chǔ)上行消融術(shù)者更易繼發(fā)感染，要引起注意。4、止痛藥：尤其對(duì)于腫瘤位于胸膜下、心臟、食管或較大支氣管附近并采用局麻者。常用術(shù)前止痛方案有：a、嗎啡10mg、異丙嗪12.5mg、地西泮5-10mg、?阿托品0.5mg肌注?(術(shù)前30min)。b、NS250ml加曲馬多200mg靜滴(視病情應(yīng)用)。c、老年體弱者適當(dāng)減量，警惕呼吸抑制的發(fā)生。5、止咳藥：術(shù)前1h口服可待因減輕咳嗽反應(yīng)，術(shù)后咳嗽可適當(dāng)給予止咳化痰藥。6、其他需要準(zhǔn)備工作：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、止血、擴(kuò)血管、降壓等藥物，搶救藥品及各種監(jiān)護(hù)設(shè)備。十一、術(shù)中觀察及用藥1、心率快、出汗、發(fā)熱：一般不需特殊處理;2、胸痛：術(shù)中根據(jù)疼痛情況酌情追加止痛藥，如嗎啡等;3、胸膜反應(yīng)：血壓下降、心率減慢甚至停跳，應(yīng)立即停止消融，并適當(dāng)應(yīng)用阿托品、鎮(zhèn)靜劑等藥物；4、咳血：止血藥應(yīng)用，垂體后葉素應(yīng)用等；十二、術(shù)后處理1、術(shù)后平靜仰臥2小時(shí)，6h監(jiān)測(cè)生命體征和胸部體征；2、每12或24小時(shí)胸片檢查，以除外有無氣胸等并發(fā)癥；3、常規(guī)吸氧（4L/min）6h；4、一般術(shù)后止血藥物一次即可；5、術(shù)后可常規(guī)廣譜抗生素2-3d；6、如一次性消融腫瘤體積較大、數(shù)目較多，術(shù)后可予地塞米松10mg2-3天；當(dāng)日加大液體用量、堿化尿液、前列地爾等保腎治療；7、較大腫瘤術(shù)后給予制酸藥物1-2天。附件??CT?引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺肺部腫瘤熱消融操作規(guī)程對(duì)于已經(jīng)具備經(jīng)皮穿刺熱消融治療肺部腫瘤適應(yīng)證的患者，規(guī)范化實(shí)施操作的具體步驟如下：1.以術(shù)前CT掃描圖像評(píng)估，將患者以合適的體位(俯臥位、側(cè)臥位、仰臥位等)置于CT掃描床上，以患者舒適和穩(wěn)定為宜，必要時(shí)采用束縛帶或真空負(fù)壓墊固定。術(shù)前患者進(jìn)行呼吸訓(xùn)練，建議采用平靜呼吸狀態(tài)下屏氣。2.將CT定位坐標(biāo)尺縱向粘附在病灶所在區(qū)域的體表投影處，CT掃描(建議2~5mm層厚掃描)。?初步制定穿刺計(jì)劃：(1)確定病灶的位置、大小、形態(tài)、與鄰近器官的關(guān)系；(2)穿刺點(diǎn)的體表定位：經(jīng)皮穿刺通過預(yù)設(shè)路徑到達(dá)病灶的皮膚穿刺進(jìn)針點(diǎn)(實(shí)際操作時(shí)為CT定位縱向與橫向坐標(biāo)尺交叉處)；(3)選擇路徑：指從皮膚穿刺點(diǎn)到達(dá)病灶穿刺通道，皮膚穿刺點(diǎn)到病灶遠(yuǎn)端的距離稱為“靶皮距”。路徑需滿足穿刺點(diǎn)到達(dá)病灶有適當(dāng)?shù)木嚯x(靶皮距>2cm)，病灶與鄰近器官清晰可辨,能穿刺到病灶的最大截面,無骨骼、大血管、氣管或其他重要組織結(jié)構(gòu)阻擋；(4)分別測(cè)量進(jìn)針角度以及皮膚穿刺點(diǎn)距離壁層胸膜和病灶的距離，必要時(shí)還需測(cè)量穿刺路徑上距重要組織結(jié)構(gòu)的距離；(5)一般選取較大肋間隙進(jìn)行操作，便于適當(dāng)調(diào)整穿刺方向。必要時(shí)可采用消融穿刺的輔助技術(shù)如：人工液胸或人工氣胸。3.以1%~2%利多卡因局部逐層浸潤(rùn)麻醉，必要時(shí)行胸膜麻醉?。麻醉滿意后，可以將注射器針頭留置于體表，行CT掃描，以其為標(biāo)記初步觀察、模擬消融穿刺進(jìn)針角度。4.尖刀片在進(jìn)針點(diǎn)處破皮，在CT掃描監(jiān)視下，將消融?針按預(yù)設(shè)的穿刺路徑逐步穿刺到達(dá)靶病灶。建議采用三步?法：(1)對(duì)于胸壁較厚者在消融針穿刺至壁層胸膜未進(jìn)入肺?組織前或?qū)τ谛乇谳^薄者在消融針穿刺入少許肺組織后，?行CT掃描觀察進(jìn)針角度及穿刺路徑上的重要組織結(jié)構(gòu)；(2)消融針穿刺接近靶病灶時(shí)，行CT掃描觀察：進(jìn)針角度、?與鄰近重要組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系及穿刺路徑上是否有出血或氣?胸等并發(fā)癥發(fā)生；(3)消融針穿刺入靶病灶后，行CT掃描?(必要時(shí)可行三維重建)確認(rèn)消融針在靶病灶內(nèi)的位置及與?周圍重要組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系。在穿刺消融過程中如出現(xiàn)大量?咯血或大量氣胸應(yīng)及時(shí)處理。5.根據(jù)不同的設(shè)備所使用的消融參數(shù)(溫度、功率、時(shí)?間、循環(huán)等)進(jìn)行消融治療，在消融過程中應(yīng)用CT掃描監(jiān)測(cè)?消融針是否脫靶、是否需要調(diào)整消融針的深度和角度、是否?達(dá)到了預(yù)定消融范圍、是否出現(xiàn)術(shù)中并發(fā)癥(如出血、氣胸?等)，必要時(shí)即刻處理。6.消融結(jié)束后，行針道消融并緩慢拔出消融針。針道?消融要避免損傷胸膜及皮膚。7.術(shù)后全肺CT掃描觀察：是否有即刻并發(fā)癥及初步判?斷療效?。在消融后如出現(xiàn)大量胸腔積血或積液、大量氣胸?等并發(fā)癥應(yīng)及時(shí)處理。

肺部腫瘤治療方法有很多，如化學(xué)治療、放射治療、外科治療、分子靶向藥物治療、中醫(yī)醫(yī)治療、微創(chuàng)消融治療等多種治療方式。因此，很多人在查出肺部腫瘤以后，不知道要選擇哪種治療方式。今天我們一起來聊一聊?；瘜W(xué)治療是利用化學(xué)藥物殺滅腫瘤細(xì)胞。它是一種全身性治療手段。由于化療藥物的選擇性不強(qiáng)，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)不可避免地?fù)p傷人體正常的細(xì)胞，出現(xiàn)不良反應(yīng)。放射治療是通過射線來抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，它是一種局部治療的方法。臨床表明放療對(duì)小細(xì)胞癌療效最佳。放療的副毒反應(yīng)也較大，如放射性肺炎，因此對(duì)體質(zhì)較弱或年齡較大的肺癌患者而言耐受較差。傳統(tǒng)外科手術(shù)治療是通過手術(shù)切除肺葉。例如腫瘤長(zhǎng)在右下肺葉時(shí)，就將右下肺葉切除；但有時(shí)腫瘤太大，則可能要將一側(cè)肺葉全部切除。若腫瘤小于2cm，則可進(jìn)行局部切除術(shù)（只將腫瘤及少部分周圍肺組織切除），以保留更多肺組織。由于成年人肺組織切除后無法再生，術(shù)前需要仔細(xì)評(píng)估，尤其是肺功能太差、年齡太大的患者。分子靶向治療能精準(zhǔn)定點(diǎn)尋找并破壞殺死腫瘤細(xì)胞，但靶向治療前需進(jìn)行人體表皮因子測(cè)試，不是所有的肺部腫瘤病人都適合靶向治療。中醫(yī)藥治療可與西醫(yī)治療起協(xié)同作用，提高機(jī)體的抗病能力，一般起輔助作用。微創(chuàng)消融治療是一種微創(chuàng)的局部治療技術(shù)。因?yàn)閯?chuàng)傷小、不損傷免疫系統(tǒng)、術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥少，尤其適合心肺功能差、高齡、不能開刀、術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤的患者。常用的三種消融方式有射頻消融、微波消融和冷凍消融。假如屬于以下5種情況之一，那就比較適合消融治療。肺部腫瘤的早期治療與晚期治療效果差異非常大。因此，若體檢查出疾病，要盡早就診治療。一般來說，肺部良性腫瘤可以通過治療根治，無癥狀的肺部良性腫瘤可以定期隨訪。已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的肺部惡性腫瘤的治療方式則比較復(fù)雜，可選擇消融進(jìn)行局部治療，并需要根據(jù)實(shí)際情況同時(shí)進(jìn)行綜合性治療。

治療前53歲男患，重度吸煙史，右肺下葉直徑5.5厘米腫物，肺門及縱隔淋巴結(jié)明顯腫大融合，肺內(nèi)多發(fā)小結(jié)節(jié)，右側(cè)少量胸腔積液。治療中術(shù)中探查見11i組淋巴結(jié)已累及中葉支氣管和中葉靜脈，遂在單孔胸腔鏡下完成單向式右肺中下葉聯(lián)合切除，淋巴結(jié)廓清術(shù)。治療后治療后7天患者術(shù)后恢復(fù)良好，順利出院。術(shù)后病理結(jié)果為ⅢA期肺癌，但患者已是非常幸運(yùn)了：①術(shù)前已有胸腔積液，但術(shù)中切除胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)，均為良性，排除了肺癌胸膜轉(zhuǎn)移（M1a）；②肺內(nèi)多發(fā)小結(jié)節(jié)，術(shù)后病理證實(shí)為錯(cuò)構(gòu)瘤等良性結(jié)節(jié)，排除了肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移（T3-4）；③患者吸煙每日約40支，長(zhǎng)達(dá)30余年，而術(shù)后病理結(jié)果為肺腺癌，且EGFR有突變，適合靶向藥物治療。作為外科醫(yī)生，已深感欣慰。祝?；颊咴诤罄m(xù)的靶向藥物治療中繼續(xù)獲益。

目前肺癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療是肺葉切除術(shù)。這意味著只要癌性結(jié)節(jié)在一個(gè)肺葉中生長(zhǎng)，就必須完全切除整個(gè)肺葉才能完全治愈。一個(gè)人只有五個(gè)肺葉，左邊兩個(gè)，右邊三個(gè)。每次手術(shù)前跟家屬溝通，只要提到這件事，從病人到家屬，每個(gè)人都非?？只?。一方面，為了治療效果，必須切掉；但另一方面，如果一個(gè)肺葉缺失，出院后的生活會(huì)怎樣？如果切除一個(gè)肺葉，會(huì)喪失多少肺功能？可以恢復(fù)嗎？對(duì)以后日常生活的影響有多大？今天我們就來聊聊這個(gè)問題。肺葉是由不同的亞段組成的，不同的亞段所承擔(dān)的肺功能相當(dāng)。為通俗起見，下文將亞段，改稱為呼吸單位。因此，含呼吸單位數(shù)量越多的肺葉，它的肺功能占比就越多。不同肺葉的呼吸單位數(shù)目如下：右側(cè)：右上肺——6個(gè)；右中肺——4個(gè)；右下肺——12個(gè)。左側(cè)：左上肺——10個(gè)；左下肺——10個(gè)。左上肺，包括固有段6個(gè)亞段，舌段4個(gè)亞段。算下來，一個(gè)人總共有42個(gè)呼吸單位。那么，我們就可以算一下切掉一個(gè)肺葉會(huì)丟失多少肺功能了。比如，切掉一個(gè)左上肺葉，丟掉的是10個(gè)肺單位，那么手術(shù)以后的預(yù)測(cè)肺功能占術(shù)前的比例就是：1-10/42=76.2%其他肺葉也是這么個(gè)算法?？梢曰謴?fù)嗎？要知道，當(dāng)身體面臨各種傷害時(shí)，它會(huì)進(jìn)行各種補(bǔ)救措施來彌補(bǔ)。這種補(bǔ)救機(jī)制稱為代償。什么是代償？例如，如果眼睛聾了，耳朵就會(huì)很尖；如果右手不能使用，左手會(huì)變得非常靈活。在生理?xiàng)l件下，切除的肺不能再生，但身體會(huì)補(bǔ)償損失。在這個(gè)目的的驅(qū)動(dòng)下，在肺葉被切除后，體內(nèi)剩余的肺組織將進(jìn)一步擴(kuò)張，以填補(bǔ)缺失的空間。但是，這里需要一個(gè)過程：一般來說，急性手術(shù)創(chuàng)傷的恢復(fù)需要2周時(shí)間；手術(shù)后2周后，身體的代償活動(dòng)將逐漸開始。在這里，我引用2007年發(fā)表在《胸心血管外科雜志》上的一項(xiàng)研究來用數(shù)據(jù)。在這項(xiàng)研究中，作者對(duì)18例肺葉切除術(shù)后的肺功能進(jìn)行了隨訪，并在術(shù)后2周、3個(gè)月、6個(gè)月和1年復(fù)查了肺功能。最后畫出下圖。術(shù)后6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)速度最快，用力肺活量從2周的64.1%直接恢復(fù)到81.6%。術(shù)后6個(gè)月后恢復(fù)程度不大，用力肺活量?jī)H從81.6%恢復(fù)到82.7%。同時(shí)可以看出，術(shù)后2周的實(shí)際值實(shí)際上低于預(yù)測(cè)值，因?yàn)橛袔讉€(gè)影響因素：包括手術(shù)本身的炎癥和胸部傷口的疼痛。這些會(huì)對(duì)個(gè)人的肺功能產(chǎn)生不利影響。因此，可以理解為什么有些人雙肺都有結(jié)節(jié)，而胸外科醫(yī)生卻要一側(cè)分開進(jìn)行。因?yàn)槿绻麅蛇叾甲隽?，而且兩邊都出現(xiàn)了重癥肺炎，那就說明病人沒有肺可以用了。那將是一個(gè)非常危險(xiǎn)的情況。不同肺葉切除，身體代償有區(qū)別嗎？以上其實(shí)是對(duì)肺葉切除術(shù)后身體代償?shù)囊粋€(gè)非?；\統(tǒng)的描述。但特定肺葉可能存在偏差。因?yàn)椴煌稳~之間呼吸單位的數(shù)量差異大，要切開的肺葉也不同，具體的損失和恢復(fù)條件也應(yīng)該不同。例如，右下肺有12個(gè)肺單位，而右中肺只有4個(gè)肺單位。所以怎么回事？我發(fā)現(xiàn)一項(xiàng)研究發(fā)表于2021年。在這項(xiàng)研究中，作者納入了104名接受微創(chuàng)肺葉切除術(shù)的患者，并在肺功能水平后3、6和12個(gè)月進(jìn)行了隨訪。同時(shí)，根據(jù)切除的呼吸單位數(shù)，計(jì)算每位患者術(shù)后肺功能預(yù)測(cè)值。對(duì)比發(fā)現(xiàn)，肺功能測(cè)量值高于預(yù)測(cè)值。其中，術(shù)后3個(gè)月升高8%，術(shù)后6個(gè)月升高11%，術(shù)后12個(gè)月升高13%。這意味著在一年內(nèi)，每位患者因代償而恢復(fù)的肺功能將達(dá)到基線值的13%。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，不同葉的補(bǔ)償水平不同。左肺：左上肺切除后，身體代償10%；左下肺切除術(shù)后，身體代償21%。右肺：右上肺切除術(shù)后，身體代償水平為4%；右中段全肺切除術(shù)后，體代償為3%；右下肺切除術(shù)后，身體代償率為26%。這里的補(bǔ)償百分比是基于手術(shù)后預(yù)測(cè)的肺功能，而不是手術(shù)前的肺功能。不同肺葉切除，術(shù)后一年肺功能有區(qū)別嗎？我知道，大家關(guān)心的不是身體的代償情況。而是，如果我切了一個(gè)肺葉了，那么等我身體完全恢復(fù)后，我的肺功能還能剩多少？那今天就給大家算一算。計(jì)算方法也很簡(jiǎn)單，1年后的肺功能=切除肺葉丟失的肺功能+1年內(nèi)身體代償所補(bǔ)充的肺功能。肺部手術(shù)后的恢復(fù)期應(yīng)分為3個(gè)階段：第一階段是從手術(shù)到手術(shù)后2周。在此期間，身體處于修復(fù)手術(shù)的急性損傷階段，代償機(jī)制未激活。因此，不建議進(jìn)行恢復(fù)性體能訓(xùn)練，在恢復(fù)之前保持安心是重中之重。第二階段為術(shù)后2周至術(shù)后半年。在此期間，身體開始啟動(dòng)快速補(bǔ)償機(jī)制。這期間的訓(xùn)練方法與健身過程非常相似。一方面，你用合理的運(yùn)動(dòng)來告訴你的身體，你的肺功能需要進(jìn)一步改善。在體育鍛煉方面，建議循序漸進(jìn)，可以從步行開始，逐漸增加步行的面積和時(shí)間，甚至可以快走。第三階段是手術(shù)后六個(gè)月及以后。在此期間，肺功能基本穩(wěn)定，可以逐漸探索自己的活動(dòng)上限，在這個(gè)范圍內(nèi)進(jìn)行積極的體育活動(dòng)。因?yàn)榇藭r(shí)肺功能已經(jīng)基本達(dá)到術(shù)前水平的90%，可以開始嘗試那些比較劇烈的運(yùn)動(dòng)方法，包括跑步、游泳和球類運(yùn)動(dòng)。所以，不要擔(dān)心切掉一個(gè)肺葉，雖然它不會(huì)長(zhǎng)回來，但身體還是有辦法彌補(bǔ)它的。因此，切掉肺葉，恢復(fù)期秘訣就是多吃、多動(dòng)、多休息。

肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Largecellneuroendocrinelungcancer，LCNEC）是一種罕見的侵襲性肺腫瘤，治療困難，預(yù)后不佳。由于缺乏前瞻性證據(jù)，早期和晚期患者的治療策略尚未確定。在目前的臨床實(shí)踐中，晚期LCNEC患者接受SCLC患者常用的化療方案，在療效和生存率方面效果相似或更差。最近關(guān)于LCNEC分子亞型的研究結(jié)果表明，治療方法可能取決于分子特征，但還需要更大規(guī)模的進(jìn)一步研究。此外，關(guān)于ICIs和靶向治療的療效，報(bào)告了有限但有希望的數(shù)據(jù)。因此，分子檢測(cè)可能有助于更好地了解LCNEC特征和為這種罕見疾病選擇最佳治療方法。最后，強(qiáng)烈建議LCNEC患者參加臨床試驗(yàn)，以證實(shí)新的治療方案，并將基因組譜與不同治療策略的療效關(guān)聯(lián)起來。LCNEC是一種罕見但具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的高侵襲性腫瘤，約占所有肺癌的3%。LCNEC最早被Travis等人確定為肺癌的一種獨(dú)特亞型，隨后被世界衛(wèi)生組織（WHO）歸類為大細(xì)胞癌（LCC）的一種亞型，即一種神經(jīng)內(nèi)分泌非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。然而，2015年WHO分類將肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）歸為一類，包括4個(gè)主要亞型，且預(yù)后明顯：典型類癌（TC）和非典型類癌（AC），代表中低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；小細(xì)胞肺癌（SCLC）和LCNEC，代表高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌。SCLC和LCNEC之間的密切關(guān)系是基于共同的臨床病理特征，如侵襲性行為、與吸煙密切相關(guān)、男性發(fā)病率高、增殖率高、神經(jīng)內(nèi)分泌基因表達(dá)和預(yù)后差。LCNEC和SCLC患者通常是重度吸煙者，中位年齡為65歲，診斷時(shí)患有轉(zhuǎn)移性疾病，而類癌患者一般較年輕，與吸煙無明顯關(guān)聯(lián)，預(yù)后較好。通常，與低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，即TC和AC相比，LCNEC和SCLC的特征是有絲分裂率較高，壞死范圍更廣。LCNEC和SCLC都是高度侵襲性腫瘤，晚期患者5年總生存率（OS）分別約為15–25%和5%?？紤]到LCNEC的罕見性以及與肺癌中的SCLC和NSCLC的臨床病理相似性，LCNEC的治療方法是從SCLC和NSCLC的治療方法中推斷出來的，因?yàn)閷ｉT針對(duì)LCNEC患者的研究規(guī)模小，且為回顧性研究。此外，LCNEC特有的異質(zhì)性，一些腫瘤攜帶典型的SCLC突變并伴有神經(jīng)內(nèi)分泌生物標(biāo)志物的低表達(dá)，而其他腫瘤表現(xiàn)出典型的NSCLC突變并伴有神經(jīng)內(nèi)分泌表達(dá)譜，導(dǎo)致LCNEC在臨床管理中缺乏基于SCLC指導(dǎo)治療策略的共識(shí)，而非NSCLC。此外，基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析表明，LCNEC存在不同的分子亞型，這使患者需要接受更個(gè)性化的治療方案。LCNEC的臨床管理目前存在爭(zhēng)議，并且由于缺乏支持特定方法的明確證據(jù)，治療策略未標(biāo)準(zhǔn)化，因此，有必要確定該侵襲性疾病的最佳管理。本綜述的目的是收集目前關(guān)于LCNEC的臨床和新興分子數(shù)據(jù)，并探討基于新分子亞型的潛在治療策略。病理診斷及分子特征病理學(xué)特征和分子表達(dá)譜：大多數(shù)LCNEC表現(xiàn)為位于肺周圍的結(jié)節(jié)性壞死腫塊。LCNEC的診斷基于免疫組織化學(xué)（IHC）染色或電子顯微鏡（幾乎被IHC取代），鑒定出神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)和至少一種神經(jīng)內(nèi)分泌生物標(biāo)志物（神經(jīng)細(xì)胞粘附分子[NCAM]/CD56，嗜鉻粒蛋白A[CgA]，突觸素）的表達(dá)。由于典型的擠壓偽影，這些鑒定很難在小活檢或細(xì)胞學(xué)涂片上進(jìn)行。最敏感的神經(jīng)內(nèi)分泌生物標(biāo)志物是NCAM/CD56（在92–98%的病例中表達(dá)），但其特異性較低，因?yàn)槠湟苍?0%的肺腺癌（LUAD）、肺鱗狀細(xì)胞癌（LSCC）和非神經(jīng)內(nèi)分泌大細(xì)胞癌中表達(dá)。約70%的LCNEC表達(dá)CgA，是最特異的生物標(biāo)志物，但敏感性較低。突觸素在87%的LCNEC中表達(dá)，但在10%的LUAD和5%的LSCC中也有表達(dá)。此外，TTF-1在大約40-50%的病例中呈陽性，也在85-90%的小細(xì)胞肺癌中表達(dá)。與NSCLC和SCLC相比，LCNEC的臨床病理學(xué)和分子表達(dá)譜見表1。在模棱兩可的情況下，評(píng)估RB1的表達(dá)可能會(huì)有所幫助，因?yàn)樵?5%以上的小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)RB1表達(dá)缺失，但僅在約50%的LCNEC中發(fā)現(xiàn)。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞肺癌(SCLC)和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)的臨床病理學(xué)和分子特征比較。最近，WHO和國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）提出了所有胸部NEN的通用分級(jí)（表2）。根據(jù)分類，分化良好的NEN為類癌，包括低級(jí)別和中級(jí)腫瘤。分化較差的NEN包括SCLC和LCNEC。此外，根據(jù)WHO分類，LCNEC可分為純LCNEC和混合LCNEC，后者與腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和其他罕見亞型（如梭形細(xì)胞癌或巨細(xì)胞癌）的成分混合。與SCLC混合的LCNEC必須包含至少10%的LCNEC成分。Ki67指數(shù)可能有助于表征混合LCNEC和確定預(yù)后。分子特征和亞型：LCNEC具有與吸煙和高腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H，8.5~10.5Mut/Mb）相關(guān)的高基因突變率。此外，下一代測(cè)序（NGS）技術(shù)的廣泛應(yīng)用使得可以對(duì)LCNEC進(jìn)行基因組研究，并鑒定出至少兩種不同的LCNEC分子亞型。Rekhtman及其同事對(duì)45例組織學(xué)純LCNEC進(jìn)行了NGS研究，并確定了兩個(gè)主要亞組：一個(gè)是TP53和RB1共變異SCLC樣亞組（40%）；另一個(gè)是非RB1和TP53共變異的NSCLC樣亞組（56%），以NSCLC典型突變?yōu)樘卣鳎鏢TK11、KRAS突變（LUAD的特征）和KEAP1突變（LUAD和LSCC的典型特征）。此外，發(fā)現(xiàn)第三個(gè)亞組為類癌樣LCNEC(4%)，該亞組未攜帶RB1和TP53變異，以低腫瘤突變負(fù)荷和MEN1變異為特征，這是類癌的標(biāo)志。值得注意的是，與肺LUAD相比，STK11突變?cè)贜SCLC樣LCNEC中發(fā)生率更高（60%vs16%），STK11突變與肺LUAD中的快速腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移相關(guān)，這表明LCNEC的侵襲性臨床行為可能與STK11突變相關(guān)。此外，SCLC樣亞組含有SCLC的特異性變異，例如MYCL擴(kuò)增、SRY-SOX2擴(kuò)增、PTEN突變/缺失和FGFR1擴(kuò)增，以及不發(fā)生STK11和KRAS突變，而NSCLC樣亞組偶爾出現(xiàn)SCLC典型變異（例如MYCN擴(kuò)增）。最后，該研究強(qiáng)調(diào)了與常規(guī)NSCLC和SCLC相比，SCLC樣和NSCLC樣亞組的腫瘤突變負(fù)荷更高，表明LCNEC可能對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）敏感。同樣，George及其同事對(duì)75例肺LCNEC（19例混合組織學(xué)）進(jìn)行了綜合分子分析，確定了兩個(gè)具有特定轉(zhuǎn)錄模式的不同基因組亞組：I型LCNEC（37%），以TP53和STK11/KEAP1變異為特征，類似于肺腺癌和鱗狀細(xì)胞癌；II型LCNEC（42%），TP53和RB1同時(shí)失活，這是SCLC的典型特征。關(guān)于轉(zhuǎn)錄模式，I型LCNEC表現(xiàn)出神經(jīng)內(nèi)分泌表達(dá)譜，ASCL1和DLL3基因高表達(dá)，NOTCH通路基因（ASCL1高/DLL3高/NOTCH低）下調(diào)，而II型LCNEC表現(xiàn)出神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的低表達(dá)，NOTCH通路基因（ASCL1低/DLL3低/NOTCH高）上調(diào)。值得注意的是，II型LCNEC也顯示出免疫相關(guān)通路的上調(diào)，這可能會(huì)影響對(duì)ICIs的反應(yīng)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，I型LCNEC的突變模式與NSCLC相似，但基因表達(dá)譜為典型的SCLC，而II型LCNEC的突變模式為SCLC，但神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的低表達(dá)與NSCLC相似。Miyoshi及其同事對(duì)78例LCNEC樣本（包括65例手術(shù)切除病例和13例晚期病例）進(jìn)行了基因組圖譜分析，并與141例SCLC的基因組圖譜進(jìn)行了比較（包括50例手術(shù)切除病例和91例晚期病例）。該研究顯示，LCNEC和SCLC之間的基因組圖譜相似，包括高頻率的TP53和RB1失活突變（LCNEC中RB1突變的發(fā)生率顯著低于SCLC（40%））和PI3K/AKT/mTOR通路的基因變異，這可能代表潛在的治療靶點(diǎn)。此外，LCNEC還存在其他潛在的可靶向激活變異，包括FGFR1（5%）、ERBB2（4%）和EGFR（1%）。值得注意的是，在10例LCNEC和NSCLC混合病例中，該研究檢測(cè)到兩組分之間高度一致的基因變異，包括驅(qū)動(dòng)基因變異，中位一致率為71%。這些結(jié)果表明，兩種成分（LCNEC和NSCLC）有一個(gè)共同的前體細(xì)胞，靶向這些突變的藥物可能對(duì)這兩種成分都有活性。由于高級(jí)別腫瘤的典型基因變異在低級(jí)別腫瘤中被發(fā)現(xiàn)的頻率較低，一些研究表明，高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌可能由先前存在的類癌發(fā)展而來。ACs和LCNEC的比較轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析確定了三個(gè)具有特定基因組模式的轉(zhuǎn)錄集群：集群1（LCNEC富集組），包括20個(gè)LCNEC和1個(gè)AC，顯示TP53和RB1共失活（100%），SMARCA2（19%）、STK11、KEAP1和MYCL1（各14.3%）高頻變異；集群2：包括14個(gè)ACs和8個(gè)LCNEC，表現(xiàn)為TP53（40.9%）高頻變異，其次是MEN1（22.7%）和RB1（18.2%）；集群3（AC富集組），包括20個(gè)ACs和4個(gè)LCNEC，特征是MEN1（37.5%）和TP53（16.7%）高頻突變，無RB1變異。這些集群與Rekhtman和George定義的分子亞群有一些重疊。富含LCNEC的集群1與Rekhtman等人研究的SCLC樣LCNEC亞群和George等人研究的II型NSCLC樣LCNEC具有相似的分子特征，而集群2與Rekhtman等人研究的NSCLC樣LCNEC亞群和George等人研究的I型具有相似的分子特征。此外，集群2中的ACs可能與最近識(shí)別的“supracarcinoids”重疊，這是一個(gè)肺NEN亞組，具有類癌形態(tài)，但具有典型的LCNEC分子特征。這些數(shù)據(jù)支持惡性腫瘤通過基因變異的累積從類癌進(jìn)展為高級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌癌的假說。目前尚不清楚是否應(yīng)將類癌視為ACs或LCNECs。值得注意的是，循環(huán)游離DNA（cfDNA）測(cè)序可能是LCNEC基因組分型的可靠替代方法，因?yàn)槠渑c腫瘤DNA的一致性為90%（詳見下文）。考慮到預(yù)后和潛在的治療意義，應(yīng)盡可能對(duì)晚期LCNEC患者進(jìn)行基因表征。預(yù)后因素LNCEC患者的預(yù)后總體不佳，晚期患者的五年生存率低至8%。在基于人群的研究中，年齡、性別、原發(fā)腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和分期被確定為預(yù)后因素。此外，原發(fā)腫瘤的手術(shù)與生存率獨(dú)立相關(guān)。此外，最近的一項(xiàng)多機(jī)構(gòu)回顧性研究調(diào)查了251例LCNEC患者手術(shù)切除后的預(yù)后，結(jié)果表明，只有淋巴浸潤(rùn)是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。正如該研究和63例手術(shù)切除的LCNEC系列研究所報(bào)道的，IHC中同時(shí)表達(dá)至少兩種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物與手術(shù)切除和輔助化療后較差的生存率相關(guān)。事實(shí)上，非三陽性LCNEC患者（即腫瘤對(duì)所有三種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物均無免疫反應(yīng)）的5年生存率與三陽性患者相比，顯著更高。新發(fā)現(xiàn)的LCNEC分子亞型目前缺乏明確的預(yù)后相關(guān)性：與NSCLC樣LCNEC相比，SCLC樣LCNEC與更短RFS（無復(fù)發(fā)生存期）相關(guān)的趨勢(shì)并不顯著，在OS方面沒有差異。這些數(shù)據(jù)表明，淋巴侵襲和神經(jīng)內(nèi)分泌IHC標(biāo)志物可能是LCNEC的預(yù)后因素。治療早期患者：約25%的病例在早期診斷出LCNEC（即I-IIIA，根據(jù)第7版AJCC），盡管缺乏有力證據(jù)，對(duì)于適合手術(shù)治療的早期LCNEC患者，手術(shù)被認(rèn)為是治療的基石。根據(jù)分期，接受手術(shù)的患者處于I期的5年生存率為27-67%，II期為18-75%，III期為8-45%?；仡櫺院突谌巳旱难芯勘砻?，手術(shù)可顯著改善早期LCNEC患者的生存率，并與更長(zhǎng)的OS獨(dú)立相關(guān)。關(guān)于手術(shù)類型，對(duì)來自SEER數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，包括1530名任何分期LCNEC患者，結(jié)果表明，與全肺切除術(shù)或楔形切除術(shù)/節(jié)段切除術(shù)相比，肺葉切除/雙葉切除術(shù)預(yù)后更好。此外，與單純手術(shù)相比，多模式治療（手術(shù)加化療和/或放療）與更好的預(yù)后相關(guān)，尤其是手術(shù)聯(lián)合化療與其他類型的治療相比，顯示出顯著的生存改善。考慮到術(shù)后復(fù)發(fā)率高（一年內(nèi)64%，三年內(nèi)91%），圍手術(shù)期新輔助治療和/或輔助化療可提高生存率，即使是淋巴結(jié)陰性患者。目前還缺乏支持早期LCNEC患者管理的專門指南?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，手術(shù)是目前可切除LCNEC患者的主要治療方法，而放療應(yīng)優(yōu)先用于不適合手術(shù)的患者，特別是在包括化療的多模式方法的情況下。相關(guān)研究見表3。局部晚期患者：約20%的病例診斷為局部晚期LCNEC，即IIIB-C期。目前關(guān)于III期LCNEC患者管理的實(shí)踐源自回顧性試驗(yàn)或?qū)SCLC/SCLC患者進(jìn)行的研究。許多回顧性研究表明，晚期LCNEC對(duì)以順鉑為基礎(chǔ)的化療的ORR與SCLC相當(dāng)。一些研究者還表明放療（RT）在局部晚期患者可發(fā)揮作用。一項(xiàng)針對(duì)5797名局部晚期LCNEC患者的大型回顧性研究比較了根治性放化療與單獨(dú)化療，結(jié)果顯示，放化療組的mOS為16.1個(gè)月，而化療組為11.9個(gè)月。另一項(xiàng)研究也報(bào)告了類似的結(jié)果，其中接受放化療治療的無法切除LCNEC（包括I期和II期）患者在OS方面比單純接受化療的患者有更好的預(yù)后?？紤]到有限的數(shù)據(jù)和目前缺乏大型前瞻性臨床試驗(yàn)，四個(gè)周期的鉑-依托泊苷放化療可能是不可切除的III期LCNEC患者的有效治療。對(duì)于放化療后完全緩解的局限期SCLC患者，預(yù)防性腦照射（PCI）與癥狀性腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)降低和OS改善相關(guān)。在局部晚期NSCLC治療后無進(jìn)展的患者中也觀察到類似的數(shù)據(jù)，PCI改善了腦轉(zhuǎn)移率和RFS，但沒有改善OS。一項(xiàng)針對(duì)72名III-IV期LCNEC患者的意大利回顧性研究表明，PCI（總劑量為25Gy，分10次）與mPFS（20.5vs6.4個(gè)月，p=0.09）和mOS（33.4vs8.6個(gè)月，p=0.05）延長(zhǎng)趨勢(shì)相關(guān)，因此可以在這種情況下考慮PCI。晚期患者：大多數(shù)LCNEC患者（40-50%）被診斷為轉(zhuǎn)移性疾病。轉(zhuǎn)移性LCNEC的一線治療仍然存在爭(zhēng)議，因?yàn)樗且环N整體罕見的疾病，與SCLC和NSCLC具有共同的臨床和分子特征。由于關(guān)于IV期LCNEC的研究規(guī)模較小且為回顧性，缺乏大型前瞻性臨床試驗(yàn)，大多數(shù)數(shù)據(jù)都是從SCLC和NSCLC實(shí)踐中推斷出來的。對(duì)于晚期LCNEC患者，許多研究支持使用SCLC的治療藥物，即鉑-依托泊苷，這與NSCLC中常用的藥物（即鉑培美曲塞/吉西他濱/紫杉烷）相反。唯一的前瞻性證據(jù)來自一項(xiàng)II期多中心研究，該研究評(píng)估了42例未經(jīng)治療的晚期LCNEC患者中使用順鉑-依托泊苷的療效。mPFS為5.2個(gè)月，而mOS為7.7個(gè)月，略低于接受相同藥物治療的SCLC患者的mOS。不同化療藥物的療效可能因腫瘤的基因組特征而不同，cfDNA分析是對(duì)LCNEC進(jìn)行分組和推動(dòng)治療的一種有用且方便的方法。在一項(xiàng)回顧性研究中，63例LCNEC患者根據(jù)cfDNA和腫瘤DNA圖譜分為SCLC樣（RB1和TP53均缺失）和NSCLC樣亞型。與NSCLC樣組相比，SCLC樣組OS較短，對(duì)化療的ORR較高。然而，與培美曲塞鉑或吉西他濱/紫杉烷鉑（分別優(yōu)先用于腺癌和鱗狀組織學(xué)的NSCLC樣方案）相比，SCLC樣組患者在鉑類依托泊苷化療（SCLC樣方案）中顯示出更高的ORR和更長(zhǎng)的OS。與此相反，與鉑-依托泊苷和鉑-培美曲塞相比，NSCLC樣組患者在鉑-吉西他濱/紫杉烷化療中的OS較短。因此，RB1野生型晚期LCNEC患者在接受NSCLC化療（即鉑-吉西他濱/紫杉烷）時(shí)的OS明顯較鉑-依托泊苷化療更長(zhǎng)（分別為9.6個(gè)月和5.8個(gè)月），而RB1突變患者接受不同的化療方案時(shí)則沒有差異。與之前報(bào)道的數(shù)據(jù)相比，一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了49例IV期LCNEC患者，其中70%（N=26）接受鉑-依托泊苷作為一線治療，30%（N=11）接受其他方案。與接受其他方案治療的患者相比，接受鉑-依托泊苷治療的患者OS更差（mOS分別為8.3個(gè)月和19.5個(gè)月）。然而，考慮到所有可用的證據(jù)，晚期LCNEC患者通常使用4至6個(gè)周期的順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷，但預(yù)后仍然很差，mOS約為8-12個(gè)月。由于晚期LCNEC對(duì)一線治療始終會(huì)發(fā)生進(jìn)展，因此研究了其他化療方案對(duì)這些患者的療效。不同的化療方案（鉑類聯(lián)合方案或伊立替康、長(zhǎng)春瑞濱或多西紫杉醇單藥治療）可能對(duì)LCNEC有效。例如，一項(xiàng)對(duì)無法切除的LCNEC患者的回顧性研究表明，與SCLC患者相比，兩組患者的ORR相似，LCNEC患者為50%，SCLC患者為53%，mOS分別為10個(gè)月和12.3個(gè)月。此外，在22例晚期LCNEC患者中，伊立替康和紫杉醇（通常用作SCLC二線治療的藥物）表現(xiàn)出一定程度的活性，ORR為70%，mOS為10.3個(gè)月，一年生存率約為40%。同樣，在前面提到的一項(xiàng)研究中，與NSCLC常用的化療方案（培美曲塞、吉非替尼或厄洛替尼，N=34）相比，紫杉烷或伊立替康（N=11）顯示出更大的療效。一項(xiàng)II期研究調(diào)查了伊立替康與順鉑聯(lián)合治療晚期LCNEC患者（N=30）與SCLC患者（N=10）的療效。LCNEC和SCLC患者的ORR分別為40%和80%，mOS分別為12.6個(gè)月和17.3個(gè)月，表明該方案在LCNEC中的總體活性低于SCLC。依維莫司是mTOR的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。一項(xiàng)多中心II期試驗(yàn)在49名未接受化療的IV期LCNEC患者中評(píng)估了依維莫司聯(lián)合紫杉醇和卡鉑4個(gè)周期、隨后依維莫司維持治療直至進(jìn)展的療效。結(jié)果顯示，ORR為45%，疾病控制率為74%，mPFS為4.4個(gè)月，mOS為9.9個(gè)月，耐受性良好。這提示該藥物聯(lián)合可能是轉(zhuǎn)移性LCNEC的一線治療。轉(zhuǎn)移性LCNEC的一線治療仍然存在爭(zhēng)議，因?yàn)榇蠖鄶?shù)可用的研究都是小型和回顧性的，一些研究也顯示了相互矛盾的結(jié)果。然而，鉑-依托泊苷化療似乎比NSCLC常用的其他方案更有效，但需要進(jìn)行更大規(guī)模的前瞻性研究來確定這種情況下的最佳治療方法以及分子變異（如TP53和RB1狀態(tài)）的預(yù)測(cè)價(jià)值。相關(guān)研究見表4。未來展望靶向治療：雖然可靶向致癌驅(qū)動(dòng)突變很少在純LCNEC中檢測(cè)到，但可發(fā)生在混合LCNEC腺癌中，尤其是EGFR突變。大約10年前報(bào)道了首例使用EGFRTKI治療的EGFR突變LCNEC：一名66歲從不吸煙的女性被診斷為IV期LCNEC，攜帶EGFR19del，并接受了第一代EGFR抑制劑吉非替尼治療，治療兩個(gè)月后表現(xiàn)出顯著反應(yīng)，無進(jìn)展生存期超過六個(gè)月。另一例攜帶EGFR19del并用?？颂婺嶂委煹霓D(zhuǎn)移性LCNEC病例表現(xiàn)出長(zhǎng)達(dá)八個(gè)月的持久反應(yīng)。報(bào)道了少數(shù)LCNEC攜帶ALK易位的患者，這是年輕非吸煙非小細(xì)胞肺癌患者中常見的另一種致癌驅(qū)動(dòng)基因變異，患者接受了選擇性TKI治療，結(jié)果存在爭(zhēng)議。PI3K/AKT/mTOR通路的改變?cè)赟CLC和LCNEC中常見。日本的一項(xiàng)研究對(duì)SCLC和LCNEC樣本進(jìn)行了基因組分析，報(bào)告了LCNEC組中PI3K/AKT/mTOR通路基因變異，包括PI3KCA（3%）、PTEN（4%）、AKT2（4%）、RICTOR（5%）、mTOR（1%），以及EGFR（1%）、ERBB2（4%）和FGFR1（5%）的變異，這些基因的變異頻率與SCLC組相似。除了上述對(duì)mTOR抑制劑依維莫司的研究之外，迄今為止，還沒有靶向PI3K/AKT/mTOR通路激活或LCNEC攜帶的其他突變的藥物。在LCNEC中發(fā)現(xiàn)VEGF、HER2和c-KIT的高表達(dá)率，表明靶向這些變異的藥物可能發(fā)揮作用，例如抗血管生成藥物、HER2抑制劑（如曲妥珠單抗）和KIT抑制劑（如伊馬替尼）。由于前瞻性研究很難在這種罕見且有爭(zhēng)議的疾病中進(jìn)行，因此需要國(guó)際上的努力，希望通過現(xiàn)代設(shè)計(jì)的試驗(yàn)，如傘式試驗(yàn)，來調(diào)查L(zhǎng)CNEC患者靶向治療的活性和療效。到目前為止，鑒于LCNEC靶向治療療效的有限數(shù)據(jù)，NGS不被常規(guī)推薦，但在一線治療后進(jìn)展或非吸煙患者中可能具有一定的臨床效用。免疫治療：最近，免疫治療聯(lián)合鉑-依托泊苷化療已被確定為晚期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，該確定基于兩項(xiàng)隨機(jī)大型前瞻性試驗(yàn)結(jié)果：與單純化療相比，免疫治療聯(lián)合鉑-依托泊苷化療顯示了顯著的OS獲益。然而，到目前為止，由于LCNEC的罕見性以及缺乏前瞻性證據(jù)，免疫療法在LCNEC中的療效尚未確定。大多數(shù)數(shù)據(jù)來自小型回顧性病例系列和病例報(bào)告。一個(gè)小病例系列包括10名鉑類一線治療進(jìn)展的晚期LCNEC患者，患者接受單藥納武利尤單抗或帕博利珠單抗治療，ORR為60%，mPFS約為14個(gè)月。最近的一項(xiàng)回顧性研究在37例晚期LCNEC患者中評(píng)估了ICIs活性和安全性，這些患者分為兩組：A1組（N=23）接受單一療法或不同ICIs聯(lián)合療法進(jìn)行免疫治療，A2組（N=14）未接受ICIs治療。A1組患者預(yù)后良好，ORR為33%，mPFS為4.2個(gè)月，mOS為11.8個(gè)月，與ICI治療NSCLC患者的療效相似。目前，一項(xiàng)前瞻性、開放性、多中心II期試驗(yàn)正在研究伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗對(duì)多個(gè)罕見腫瘤的療效和安全性，最近報(bào)告了非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌隊(duì)列研究的結(jié)果。值得注意的是，在32名符合條件的患者中，其中19%患有肺部高級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌癌，ORR為44%。目前，許多針對(duì)晚期和轉(zhuǎn)移性LCNEC免疫治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，詳見表5。對(duì)NCDB的661名IV期LCNEC患者進(jìn)行回顧性分析，評(píng)估ICIs對(duì)37名患者OS的影響。結(jié)果顯示使用ICIs治療與OS改善相關(guān)，ICIs治療組12個(gè)月和18個(gè)月生存率分別為34.0%和29.1%，而非ICIs治療組分別為24.1%和15.0%。此外，一項(xiàng)真實(shí)世界的回顧性分析在125名晚期LCNEC患者中調(diào)查了ICIs治療結(jié)果，這些患者分為兩組：A組（N=41）在任何治療線接受ICI治療，B組（N=84）未接受ICI治療。研究表明ICI治療可延長(zhǎng)OS，接受ICI治療患者的mOS為12.4個(gè)月，而未接受ICI治療患者的mOS為6.0個(gè)月。值得注意的是，ICI給藥、化療給藥、診斷時(shí)的ECOG-PS和肝轉(zhuǎn)移與OS獨(dú)立相關(guān)。另一項(xiàng)回顧性研究在51例晚期LCNEC患者中評(píng)估了納武利尤單抗的療效，其中17例患者在≥2線中接受納武利尤單抗治療。患者從開始接受納武利尤單抗治療的mOS為12.1個(gè)月，ORR為29.4%，DCR為58.8%，mPFS為3.9個(gè)月，中位緩解期為6.5個(gè)月。正如最近所觀察到的，對(duì)于非神經(jīng)內(nèi)分泌SCLC炎癥表型（SCLC-I），在化療中添加抗PD-L1抑制劑，易感性增加。但迄今為止，尚未觀察到LCNEC分子亞型與ICIs療效之間的相關(guān)性。由于ICIs免疫治療對(duì)其他腫瘤類型（如NSCLC、黑色素瘤和腎細(xì)胞癌）的顯著療效，在LCNEC中研究免疫治療，可能對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要。、