淋巴管肌瘤病

LAM患者西羅莫司（雷帕霉素）使用須知轉(zhuǎn)自帥府園論壇?帥府園論壇2024年02月27日1.什么是西羅莫司？西羅莫司又叫雷帕霉素，是目前治療淋巴管肌瘤病【英文簡稱LAM】唯一公認(rèn)效果較為確切的藥物。目前國內(nèi)已經(jīng)上市的西羅莫司有片劑、口服液、膠囊，凝膠四種形式，其中片劑、膠囊方便室溫保存，而口服液要0-4℃低溫保存。雷帕鳴為片劑；宜欣可為膠囊制劑。西羅莫司凝膠制劑（纖洛麗）2023年底在國內(nèi)上市，主要用于結(jié)節(jié)性硬化癥患者皮膚病變的局部治療。2.西羅莫司在治療LAM中有何作用？LAM患者若不治療，肺功能會(huì)逐漸丟失，甚至發(fā)展為呼吸衰竭。西羅莫司的主要作用為延緩LAM患者的肺功能丟失速度，改善生活質(zhì)量；同時(shí)還可以減輕乳糜胸、降低氣胸復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、縮小腎血管肌脂瘤和腹膜后淋巴管肌瘤。需要注意的是，不同LAM患者對(duì)西羅莫司治療的反應(yīng)不甚相同，需要定期復(fù)診，個(gè)體化評(píng)估療效，及時(shí)監(jiān)測和調(diào)整。3.哪些LAM病人需要使用西羅莫司？LAM的病人多數(shù)進(jìn)展相對(duì)緩慢，早期病情相對(duì)較輕，因?yàn)槿狈υ缙谥委煍?shù)據(jù)，并非所有病人在確診LAM后就必須立馬服用西羅莫司。一般是病情較重、進(jìn)展較快、有乳糜胸、反復(fù)氣胸或者是結(jié)節(jié)性硬化癥的LAM的病人才考慮使用。4.西羅莫司有哪些不良反應(yīng)？常見的藥物不良反應(yīng)包括口腔潰瘍、痤瘡樣皮膚改變、月經(jīng)紊亂、血脂增高、頭痛、關(guān)節(jié)痛、血常規(guī)異常等。其中，口腔潰瘍最為常見，但多數(shù)病人均能耐受，持續(xù)服用一至數(shù)周后口腔潰瘍癥狀多有不同程度的緩解。其他不良反應(yīng)包括水腫、發(fā)熱、肺部或其他部位感染、胃腸道反應(yīng)、傷口愈合緩慢等。這些不良反應(yīng)曾經(jīng)發(fā)生過，但相對(duì)少見。嚴(yán)重不良反應(yīng)很罕見，整體來說安全性相對(duì)較好，但長期使用的遠(yuǎn)期安全性數(shù)據(jù)還需要積累更多。不良反應(yīng)的發(fā)生多和用藥的劑量相關(guān)，劑量越大，發(fā)生率越高。5.使用西羅莫司為什么要監(jiān)測血藥濃度？合適的治療濃度范圍是多少？一般初次用藥或者調(diào)整劑量后1個(gè)月建議測定西羅莫司血藥濃度。因?yàn)檫^高濃度的西羅莫司會(huì)增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生的概率，而過低濃度的血藥濃度可能無法產(chǎn)生足夠的治療效果。目前一般認(rèn)為對(duì)于大多數(shù)病人，5-10μg/L的谷濃度（最低濃度）治療LAM比較適合。6.西羅莫司應(yīng)該如何服用？如果某一次忘記服用怎么辦？為了保證藥物吸收的穩(wěn)定性，西羅莫司應(yīng)該規(guī)律用藥（比如午餐前10點(diǎn)左右服用，就統(tǒng)一午餐前10點(diǎn)服用，可定鬧鐘提醒，并隨身帶藥）。因?yàn)閴核榛蛘哧_的片劑生物利用度尚未確定，不建議掰開或壓碎服用。如果某一次忘記服用，想起后應(yīng)盡快服用，但如果時(shí)間已經(jīng)接近下一次服藥時(shí)間，應(yīng)跳過此次，下次正常服用。7.測血藥濃度前需要注意什么事項(xiàng)？一般需要監(jiān)測的是西羅莫司的最低濃度，所以需要在固定服藥的時(shí)間點(diǎn)之前采血檢測。例如，如果每天固定上午10點(diǎn)服藥，那么當(dāng)日最佳采血時(shí)間為上午10點(diǎn)左右（當(dāng)天吃藥前），采血結(jié)束后可正常服用西羅莫司，這樣既可以監(jiān)測谷濃度，又避免干擾當(dāng)日用藥。8.服用西羅莫司需要注意避免同時(shí)食用/服用的食物和藥物有哪些？目前已知下列食物和藥物（但不限于）可能會(huì)影響西羅莫司的濃度，盡量避免同時(shí)使用。如果不可避免，需咨詢醫(yī)生是否需要調(diào)整西羅莫司劑量。若不清楚，就診時(shí)應(yīng)明確告知醫(yī)生自己在服用西羅莫司，請醫(yī)生或者藥師幫忙核對(duì)藥物相互作用。_增加血藥濃度降低血藥濃度食物西柚高脂飲食_心血管藥物地爾硫卓尼卡地平維拉帕米_抗癲癇藥_卡馬西平苯巴比妥苯妥英鈉抗細(xì)菌藥克拉霉素紅霉素利福平利福噴汀胃腸藥物嗎丁啉甲氧氯普胺西米替丁_抗真菌藥氟康唑伊曲康唑酮康唑伏立康唑_抗新冠藥物奈瑪特韋/利托那韋_其他藥環(huán)孢素溴隱亭達(dá)那唑_9.LAM病人是否需要長期服用西羅莫司？由于LAM是一種慢性疾病，而且研究表明停用西羅莫司1年以后，西羅莫司的臨床獲益逐漸減低。因此，西羅莫司的治療如果有效，則建議長期服用。由于還需要評(píng)估治療效果以及調(diào)整藥物劑量，因此服用西羅莫司的LAM病人需要定期門診隨訪（一般建議用藥或者調(diào)藥后1個(gè)月以及后續(xù)每3-6個(gè)月復(fù)診，最長間隔不超過1年）。10.什么情況下需要停用西羅莫司？當(dāng)用藥后出現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)（例如休克、廣泛皮疹）、嚴(yán)重感染（例如肺炎）、懷孕前3個(gè)月（包括懷孕中和哺乳期）、非急診手術(shù)前的2周或急診手術(shù)前應(yīng)當(dāng)停藥。普通感冒一般不需要停藥。通常感染治愈、手術(shù)完全恢復(fù)后可考慮再次從小劑量開始繼續(xù)使用西羅莫司，但應(yīng)密切觀察重新用藥后的不良反應(yīng)。11.不同廠家/劑型的西羅莫司能互換嗎？如果在治療過程中需要換用不同廠家的西羅莫司，0.5~2.0mg對(duì)應(yīng)的西羅莫司劑量之間可以等量互換，2mg以上劑量在不同產(chǎn)品和劑型之間是否等效尚不明確。考慮到可能存在的差異，不管使用何種劑量，建議在更換產(chǎn)品和劑型后1個(gè)月左右復(fù)查西羅莫司血濃度。聲明：鑒于疾病的個(gè)體化差異，上述所有內(nèi)容僅供LAM患者參考，不能替代醫(yī)師診斷及處方。?

淋巴管平滑肌瘤?。↙AM）是一種罕見的轉(zhuǎn)移性腫瘤，主要發(fā)生在育齡女性。其特征是異常平滑肌樣LAM細(xì)胞浸潤和增殖，導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)破壞和肺囊腫形成。多系統(tǒng)可受累，在中軸淋巴管中形成充滿液體的囊性結(jié)構(gòu)（例如淋巴管平滑肌瘤）和腹部受累（腎血管平滑肌脂肪瘤（AML））。LAM可散發(fā)（S-LAM）或也可與結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）相關(guān)（TSC-LAM）。過去認(rèn)為多達(dá)30%患者合并TSC，但最近的研究結(jié)果表明，LAM并發(fā)囊性改變的發(fā)病率更高并且隨著年齡的增長而增加（多達(dá)80%的受試者年齡>40歲）。TSC是一種顯性遺傳性疾病，與皮膚、眼睛、大腦、心臟、肺、肝臟和腎臟的多種良性腫瘤以及罕見的惡性腫瘤有關(guān)，分別由編碼hamartin和tuberin的TSC1或TSC2基因的功能缺失突變引起。這導(dǎo)致雷帕霉素（mTOR）信號(hào)通路的機(jī)理靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)性激活，導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)腖AM細(xì)胞生長和增殖，以及LAM細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。根據(jù)器官受累情況，患者可能出現(xiàn)在勞力性進(jìn)行性呼吸困難、氣胸、乳糜性胸腔積液或腹部腫塊，包括AML和淋巴管平滑肌瘤。通常，肺部癥狀最多見，但往往被誤診為其他呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘、肺氣腫或COPD，進(jìn)而導(dǎo)致診斷和治療延遲。LAM是一種罕見的疾病，在全球女性中患病率為（3.4~7.8）/100萬。然而，由于大多研究是回顧性的，而且往往包括TSC-LAM病例，因此實(shí)際的總體患病率可能被低估。臨床癥狀顯著的S-LAM幾乎只發(fā)生于女性患者。盡管如此，經(jīng)放射學(xué)和/或組織學(xué)證實(shí)的LAM在男性中仍有報(bào)道，在一項(xiàng)研究中，高達(dá)10%的男性TSC患者有肺囊性改變，盡管很少出現(xiàn)體征。30-80%的女性TSC患者會(huì)出現(xiàn)LAM的臨床表現(xiàn)。三分之二發(fā)病患者是絕經(jīng)前30-40之間的女性，但年齡范圍可以從青春期前延伸到老年人。只有一項(xiàng)研究表明種族差異，表明S-LAM在社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較高的白人女性中發(fā)病率更高；然而，這一點(diǎn)尚未得到確鑿的證明而且該分析可能存在偏倚。LAM是一種復(fù)雜的疾病，隨著對(duì)疾病潛在分子驅(qū)動(dòng)因子的了解越來越多，僅部分了解其病理生理學(xué)。簡而言之，不明來源的平滑肌樣腫瘤細(xì)胞在血液和淋巴管中循環(huán)，并在肺部沉積，并導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)破壞和囊性疾病。腫瘤抑制基因TSC1和TSC2的突變通過mTOR途徑導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)男盘?hào)傳導(dǎo)，在S-LAM和TSC-LAM均可發(fā)生。這些通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能（包括生長、運(yùn)動(dòng)和存活方面）發(fā)揮作用。LAM細(xì)胞還表達(dá)淋巴管生成生長因子（血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）-C和VEGF-D），它們參與LAM細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散[15,16]，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的破壞可能有助于囊腫的形成；在肺囊性區(qū)域的組織中發(fā)現(xiàn)MMP-2和MMP-9。女性性激素也與LAM的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，表現(xiàn)為LAM在女性中發(fā)病率高，并且在暴露于女性性激素激增期間，即懷孕、激素避孕和月經(jīng)期間LAM惡化；并觀察到在絕經(jīng)后，LAM患者的病情通常會(huì)穩(wěn)定。育齡期女性出現(xiàn)不明原因呼吸困難的應(yīng)懷疑LAM，而患有原發(fā)性自發(fā)性氣胸的女性應(yīng)強(qiáng)烈懷疑LAM。然而，由于呼吸困難在一系列呼吸系統(tǒng)疾病中很常見，LAM患者經(jīng)常被誤診為哮喘、肺氣腫或COPD。此外，三分之一患有LAM的女性有可逆性氣流受限，導(dǎo)致診斷延遲。彌漫性肺囊腫的出現(xiàn)表明可能存在LAM，但許多疾病可模擬LAM，包括肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LCH）、肺氣腫、濾泡性細(xì)支氣管炎、淋巴間質(zhì)性肺炎、Birt–Hogg–Dubé綜合征（BHD）、輕鏈沉積病和晚期間質(zhì)性肺病。應(yīng)完整記錄所有患者的吸煙史和職業(yè)史。體格檢查通常正常，但可能會(huì)出現(xiàn)與臨床表現(xiàn)相關(guān)的喘息、裂紋、腹部腫塊或TSC的特征。建議進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查，以發(fā)現(xiàn)TSC的皮膚體征（包括面部血管纖維瘤、毛綠色斑塊、甲周纖維瘤和視網(wǎng)膜星形細(xì)胞瘤），BHD的特征（面部頂索和毛盤瘤），以及結(jié)締組織疾病的體征（機(jī)械手、雷諾氏現(xiàn)象和指甲變化）。在LAM中，三分之二的患者出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難，而25%的患者出現(xiàn)咳嗽、感染和胸痛等呼吸道癥狀。也出現(xiàn)不同程度地咯血、乳糜瀉（由于乳糜從中心軸淋巴管回流到肺淋巴管回路）和疲勞。氣胸三分之一的患者以氣胸為首發(fā)癥狀，LAM患者氣胸發(fā)病率是普通女性的1000倍。此外，50-80%的患者在病程中會(huì)出現(xiàn)氣胸。復(fù)發(fā)率很高，在一項(xiàng)人群研究中發(fā)現(xiàn)的累積發(fā)作氣胸平均數(shù)為4次。胸腔積液10-30%的LAM患者會(huì)并發(fā)胸腔積液。最常見的是乳糜積液（乳糜胸），由腫瘤性LAM細(xì)胞破壞或阻塞胸導(dǎo)管或其分支之一引起或經(jīng)膈流入的乳糜腹水。單側(cè)（76%）和右側(cè)（63.2%）最常見，但也可能發(fā)生雙側(cè)積液。在生化方面，積液是滲出性的，特征是富含淋巴細(xì)胞并且蛋白質(zhì)含量高于乳酸脫氫酶?？梢娙槊訚B出物的標(biāo)志：高甘油三酯、膽固醇和乳糜微粒。LAM的臨床過程中，胸腔積液可變，但隨著時(shí)間推移可逐步穩(wěn)定。腎AMLs30%的S-LAM患者和高達(dá)80%的TSC-LAM患者發(fā)生AML。在S-LAM中，AML通常是單側(cè)且無癥狀的。如果是雙側(cè)，則通常與TSC有關(guān)。繼發(fā)于AML的出血是一小部分LAM患者的主訴，當(dāng)出現(xiàn)癥狀時(shí)，患者報(bào)告可觸及腫塊或腹痛。AML是通過腹部CT平掃確定的。很少需要活檢，因?yàn)榱夹阅[瘤包含平滑肌、血管和脂肪，并且脂肪的存在使CT表現(xiàn)具有特征性。在10%的患者中，散發(fā)性腎臟AML可能與先前未診斷的LAM相關(guān)，臨床醫(yī)生以較低的閾值掃描此類患者。淋巴表現(xiàn)淋巴管平滑肌瘤是一種充滿液體的結(jié)構(gòu)，在16–38%的LAM患者中可見，可以是無癥狀的或與具有與位置相關(guān)的癥狀（疼痛、下肢水腫和腹脹）。淋巴結(jié)?。ㄈ缬校┮娪诠桥杌蚋鼓ず螅娪?5–77%的LAM患者，可能與更嚴(yán)重的疾病有關(guān)。其他表現(xiàn)，如乳糜胸、乳糜尿和乳糜胸，也會(huì)出現(xiàn)，但概率要低得多。越來越多的LAM患者在出現(xiàn)癥狀之前就被診斷出來，在針對(duì)另一種適應(yīng)癥進(jìn)行的高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(HRCT)中偶然發(fā)現(xiàn)特征性囊腫。對(duì)于TSC患者和淋巴管異常或AML患者，需要仔細(xì)評(píng)估以排除LAM。某些血液檢查，包括α1-抗胰蛋白酶和結(jié)締組織疾病篩查（抗Ro/La、抗環(huán)瓜氨酸肽、類風(fēng)濕因子和抗核抗體），將有助于識(shí)別肺囊性病變的其他病因，但為了以最小的侵入性手段對(duì)LAM做出可靠的診斷，建議采用結(jié)合臨床，放射和血清學(xué)檢測的逐步法。肺功能肺功能檢測（PFT）在LAM中是非特異性的，但有助于確定肺部疾病嚴(yán)重程度的基線，以便長期監(jiān)測。常見特征包括氣流首先（25-66%）、限制性/混合性（<25%）和高達(dá)60%的無異常。高達(dá)90%的病例的肺一氧化碳（DLCO）彌散能力降低，如果單獨(dú)出現(xiàn)年輕患者中，則是可能診斷LAM是更有用的指標(biāo)。30%的患者存在可逆性氣流受限，且與預(yù)后有關(guān)。放射學(xué)胸片不能診斷LAM。在臨床過程的早期，胸片通常正?；蝻@示胸膜受累的非特異性特征。隨后，可能出現(xiàn)網(wǎng)狀或結(jié)節(jié)狀陰影、肺氣腫、氣胸或淋巴結(jié)病。胸部HRCT是首選的檢查方式，顯示薄壁囊腫；其特征是，這些囊腫呈雙側(cè)彌漫性（非局限于一葉）、圓形、邊界清晰、缺乏內(nèi)部結(jié)構(gòu)。CT特征也可用于區(qū)分LAM與其他導(dǎo)致肺囊性病變的原因，如LCH或肺氣腫。盡管對(duì)診斷LAM顯示出高度的敏感性和特異性，但單獨(dú)使用HRCT不能確診LAM。目前指南推薦，確診LAM，胸部HRCT需有多個(gè)特征性囊腫，并具備以下情況任何一種：腎AML、胸腔或腹腔乳糜積液、淋巴管平滑肌瘤或LAM累及淋巴結(jié)、TSC以及VEGF-D升高（800pg/ml）VEGF-DVEGF-D是一種與VEGF受體3結(jié)合的生長因子，70%的LAM患者(尤其是淋巴管受累的患者)VEGF-D水平升高.目前指南提倡對(duì)所有疑似LAM的患者測量血清VEGF-D。當(dāng)VEGF-D濃度>800pg·mL時(shí),在HRCT上出現(xiàn)特征性肺囊腫時(shí)，診斷LAM的特異性接近100%。此外，VEGF-D可以可靠地將LAM與其它導(dǎo)致肺囊性改變的病因區(qū)分開來。肺活檢綜合臨床、放射學(xué)和血清學(xué)數(shù)據(jù)，使活檢率降低了60-80%。盡管進(jìn)行了上述檢查仍仍無確診，則可考慮進(jìn)行活檢以明確診斷。應(yīng)由熟悉LAM患者治療和管理的機(jī)構(gòu)做出活檢的決定，并考慮獲得診斷的益處和風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于病情輕微且體征輕微的患者，如果LAM的確診不會(huì)改變治療方案，則通過對(duì)其進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測可能就足夠了。組織學(xué)上，肺LAM的標(biāo)志性特征是肺囊腫和LAM細(xì)胞，雌激素受體陽性，人黑色素瘤黑（HMB）-45抗體陽性。先前認(rèn)為外科肺活檢（SLB）是金標(biāo)準(zhǔn)，但最近，重點(diǎn)放在通過微創(chuàng)手段獲得診斷。估計(jì)經(jīng)支氣管鏡肺活檢（TBLB）對(duì)LAM的診斷率>50%，LAM嚴(yán)重程度的指標(biāo)，如DLCO異常，能夠增加診斷率。到目前為止，尚無前瞻性研究，并發(fā)癥的真實(shí)發(fā)生率尚不清楚。回顧性病例報(bào)告和病例系列提供的證據(jù)有限，因此，SLB仍然是金標(biāo)準(zhǔn)。SLB有高診斷率（接近100%），但也與并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率相關(guān)。其它檢查應(yīng)進(jìn)行腹部-盆腔成像以評(píng)估AML，因33%的S-LAM患者存在AML。這可以通過CT或磁共振成像(MRI)來實(shí)現(xiàn)。這可能有助于發(fā)現(xiàn)淋巴管平滑肌瘤、腹部或腹膜后淋巴結(jié)病或其他淋巴表現(xiàn)。LAM通常在30-40多歲被診斷出來；然而，許多患者在確診前兩年內(nèi)已經(jīng)有癥狀。肺部疾病的臨床表現(xiàn)和進(jìn)展速度在個(gè)體之間存在很大差異。西羅莫司治療前的觀察數(shù)據(jù)顯示，患者出現(xiàn)進(jìn)行性氣流受限，但肺功能下降率1秒用力呼氣量（FEV1）是不同的，從40到120毫升/年不等，但肺功能也可能迅速惡化。LAM是一種無法治愈的進(jìn)展性疾病，盡管西羅莫司等治療能夠減緩FEV1下降的速度和呼吸障礙。隨著進(jìn)行性呼吸困難和FEV1下降，一些患者會(huì)出現(xiàn)呼吸相關(guān)并發(fā)癥（氣胸）、乳糜和如前所述非呼吸性并發(fā)癥。預(yù)期10年生存率差異較大，但超過90%，比以往認(rèn)為的更長。無移植患者中位生存期>20年，15年和20年無移植生存率分別為75%和64%。一些患者迅速進(jìn)展為呼吸衰竭，盡管考慮到臨床過程的可變性，很難準(zhǔn)確預(yù)測何時(shí)以及是否會(huì)發(fā)生呼吸衰竭。為了進(jìn)一步確定病情惡化更快或可從干預(yù)中獲益的患者的特征，研究集中于潛在的預(yù)后因素。沒有單一的臨床或血清學(xué)因素可以預(yù)測預(yù)后。然而，某些因素或生物標(biāo)志物與肺功能的加速下降有關(guān)，其他因素也被認(rèn)為具有保護(hù)作用。先前認(rèn)為以勞累性呼吸困難為癥狀的LAM患者的死亡率增加。繁殖，以氣胸患者為首發(fā)癥狀的患者預(yù)后更為良好。然而，隨后的研究并未顯示氣胸與長期預(yù)后之間存在任何關(guān)聯(lián)。先前認(rèn)為TSC-LAM患者的病程較輕。然而，研究表明S-LAM與TSC-LAM患者的肺功能下降率沒有差異，相比之下，S-LAM與較差的預(yù)后（死亡/移植）無關(guān)。激素狀態(tài)與妊娠幾項(xiàng)研究表明，絕經(jīng)前比絕經(jīng)后女性肺功能下降速度更快。在西羅莫司的國際多中心淋巴管平滑肌瘤病療效試驗(yàn)（MILES）中，安慰劑組中絕經(jīng)前女性的肺功能下降速度是絕經(jīng)后患者的五倍。最新的研究表明絕經(jīng)后的參與者FEV1下降較慢（74ml/年vs118毫升/年），而且這種下降速度隨著診斷年齡的增加而降低。早期的一項(xiàng)研究也表明，年齡的增長與死亡率的下降有關(guān)。LAM患者在妊娠期間發(fā)生氣胸、乳糜胸和肺功能喪失的風(fēng)險(xiǎn)增加。女性患者應(yīng)咨詢懷孕風(fēng)險(xiǎn)，但不幸的是，目前還沒有可靠預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)的已知因素。外源性雌激素與LAM的惡化有關(guān)。應(yīng)盡量減少并盡可能避免使用這些藥物，含雌激素的避孕藥應(yīng)謹(jǐn)慎使用。黃體酮的使用也與較差的預(yù)后相關(guān)，有限的回顧性研究顯示，接受黃體酮治療的患者DLCO下降幅度更大，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。肺功能作為預(yù)后指標(biāo)肺功能異常（FEV1<70%預(yù)測值）是一個(gè)消極的預(yù)后因素。FEV1下降率與初始DLCO和年齡呈負(fù)相關(guān)（DLCO較高的患者下降率較低）。美國國家心臟、肺和血液研究所（NHLBI）LAM注冊中心提供的證據(jù)表明，更好的基線肺功能（FEV1）與更好的總體預(yù)后相關(guān)。需要氧療的異常氣體交換也與較差的預(yù)后有關(guān)。有證據(jù)表明可逆性氣流受限可以預(yù)測疾病的進(jìn)展。在最近的NHLBILAM登記縱向研究中，支氣管擴(kuò)張劑反應(yīng)性與進(jìn)展至死亡或移植的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；但在MILES試驗(yàn)的分析中，可逆性氣流阻塞不影響安慰劑組的疾病進(jìn)展速度或西羅莫司組的治療反應(yīng)。VEGF-D作為預(yù)后指標(biāo)MILES試驗(yàn)的分析表明，血清VEGF-D水平升高與肺部疾病的嚴(yán)重程度、運(yùn)動(dòng)耐受性降低和更高的氧氣需求有關(guān)。VEGF-D水平也與氣流受限的標(biāo)志物有關(guān)，如過度充氣和使用支氣管擴(kuò)張劑。血清VEGF-D水平也與治療反應(yīng)相關(guān)，血清VEGF-D>600pg/mL可以識(shí)別在安慰劑組中更可能出現(xiàn)肺功能下降和對(duì)西羅莫司治療有反應(yīng)的患者亞組。盡管如此，尚未證明VEGF-D水平可以預(yù)測LAM患者的死亡或肺移植，因此需要進(jìn)一步的研究來評(píng)估其作為生物標(biāo)志物的作用?；颊邞?yīng)該了解自己的疾病、其影響和潛在的治療方法。建議在適用的情況下減肥、進(jìn)行體育鍛煉、戒煙和接種季節(jié)性疫苗。由于存在創(chuàng)傷和出血的風(fēng)險(xiǎn)，患有大AML的患者應(yīng)避免接觸性運(yùn)動(dòng)。藥物治療確診為LAM且FEV1<70%測預(yù)值的患者應(yīng)開始使用mTOR抑制劑（西羅莫司或依維莫司）治療。在其他選定的組中，即肺功能正常但其他嚴(yán)重程度標(biāo)志物（FEV1迅速降低、殘氣量升高、彌散能力降低、運(yùn)動(dòng)引起氧飽和度下降和或靜息低氧血癥）的患者，應(yīng)考慮mTOR治療。在MILES試驗(yàn)中，89名患者被分配接受西羅莫司或安慰劑治療1年。與安慰劑組相比，西羅莫司組肺功能穩(wěn)定，生活質(zhì)量改善。在MILES試驗(yàn)中，分配至西羅莫司組的患者使西羅莫司血藥濃度維持在5-15ng/mL。劑量維持在低至5ng/mL的谷底水平可能有效并提高耐受性。療程尚不明確；超過3.5年的隨訪結(jié)果證明該藥的安全性。絕經(jīng)后患者肺功能下降較慢，可能不需要mTOR抑制劑治療。VEGF-D水平可用于監(jiān)測治療反應(yīng)，據(jù)此調(diào)整用藥劑量。雖然西羅莫司大部分耐受性良好，但常見的副作用包括粘膜炎、胃腸道癥狀、高膽固醇、痤瘡和下肢水腫。罕見的副作用包括卵巢囊腫形成、痛經(jīng)、蛋白尿、肝功能紊亂、藥物性肺炎和感染風(fēng)險(xiǎn)。高達(dá)30%的患者表現(xiàn)出肺功能受限可逆性；這些患者應(yīng)該接受吸入β-激動(dòng)劑的試驗(yàn)，但對(duì)吸入療法的反應(yīng)差異很大。在服用西羅莫司的患者中，應(yīng)謹(jǐn)慎使用吸入療法，因?yàn)樵谠擃I(lǐng)域中有關(guān)其在接受mTOR抑制治療的患者中的使用數(shù)據(jù)主要是的回顧性的，因此在可逆性氣流阻塞患者中使用β受體激動(dòng)劑應(yīng)個(gè)體化。氣胸管理如果已知LAM患者出現(xiàn)氣胸，應(yīng)按照繼發(fā)氣胸管理標(biāo)準(zhǔn)指南進(jìn)行管理。高達(dá)70%的LAM患者在一生中會(huì)發(fā)生氣胸，并且復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)非常高；因此，建議在第一次氣胸后進(jìn)行胸膜固定術(shù)。關(guān)于化學(xué)胸膜固定和外科胸膜固定哪一個(gè)是最佳，目前缺乏明確的指導(dǎo)，但盡早讓專業(yè)的胸外科醫(yī)生參與進(jìn)來很重要，因?yàn)閺拈L遠(yuǎn)來看，一些患者可能需要肺移植。歐洲呼吸學(xué)會(huì)LAM指南[8]和美國胸科學(xué)會(huì)/日本胸科學(xué)會(huì)指南[36]分別推薦化學(xué)胸膜固定術(shù)和外科手術(shù)治療首次氣胸。以前的胸膜手術(shù)并不是未來肺移植的禁忌癥，但中心各不相同；因此，如果存在潛在肺移植的問題，咨詢移植醫(yī)生是很重要的。腎AML的管理盡管大多數(shù)AMLs是偶然發(fā)現(xiàn)并不會(huì)導(dǎo)致癥狀，但建議所有患者在診斷為LAM時(shí)進(jìn)行橫斷面成像，對(duì)于腫瘤<3cm的患者，每1-2年進(jìn)行一次監(jiān)測成像對(duì)于較大腫瘤患者或有癥狀（出血、血尿、動(dòng)脈瘤擴(kuò)張或疼痛）的患者，建議進(jìn)行MRI檢查，必要時(shí)進(jìn)行選擇性栓塞或保留腎單位的手術(shù)。研究表明，AML隨著mTOR抑制劑的使用而消退，但在停止治療后再次增大。乳糜胸的處理LAM的乳糜胸管理必須個(gè)體化，只有在試用西羅莫司（可導(dǎo)致積液完全消退）后才應(yīng)考慮侵入性治療。通常需要幾個(gè)月的治療，在停止治療后有再次累積的風(fēng)險(xiǎn)。如果醫(yī)療管理或觀察不充分，不能耐受mTOR抑制劑，則胸膜固定術(shù)加或不加胸導(dǎo)管結(jié)扎均可有效，或者需要間歇性引流則需侵入性干預(yù)或者考慮留置引流管。避孕和激素替代不建議對(duì)LAM患者進(jìn)行激素治療，因?yàn)橐阎摷膊?huì)隨著雌激素的暴露而惡化，并在絕經(jīng)后改善。禁止使用雌激素類避孕藥，建議患者謹(jǐn)慎使用屏障法、宮內(nèi)銅圈節(jié)育器或僅使用孕酮的療法。如果患者在診斷時(shí)正在服用含雌激素的產(chǎn)品，則應(yīng)停止服用。、妊娠與未患有LAM的女性相比，患有LAM的患者計(jì)劃懷孕的可能性較小，理由是晚期疾病和專業(yè)人士的建議是避免懷孕的。據(jù)悉，與一般人群相比，患有LAM的女性受孕的可能性低，生育的孩子也較少。懷孕的人有更高的妊娠并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，包括氣胸、乳糜積液、呼吸困難惡化或AML出血。LAM可在妊娠期首次出現(xiàn)氣胸或呼吸困難加重。目前尚不清楚這是否是由于懷孕期間激素變化引起的疾病進(jìn)展，或者是否由于懷孕期間經(jīng)歷的生理變化導(dǎo)致疾病暴露。建議晚期LAM患者應(yīng)避免懷孕，并開始服用西羅莫司，而不是推遲。西羅莫司在妊娠期的安全性尚不清楚。肺移植一旦以肺移植作為唯一治療選擇的致命疾病，mTOR抑制劑已被證明可減緩LAM的肺功能下降。然而，晚期LAM和呼吸衰竭患者最終可能需要肺移植，而LAM患者接受肺移植比肺部其它疾病的移植效果更好。對(duì)于即將接受移植的患者，西羅莫司可以幫助他們在移植前優(yōu)化病情，而在移植后，使用西羅莫司可以防止乳糜滲出等并發(fā)癥的復(fù)發(fā)。雖然在LAM方面取得了重大進(jìn)展，但關(guān)于疾病的致病機(jī)制和自然病程，仍有很多需要了解的地方。目前尚不清楚何時(shí)是開始mTOR治療的最佳時(shí)機(jī)，目前正在進(jìn)行試驗(yàn)，以確定其在較輕疾病中的作用。雖然VEGF-D是一個(gè)很好的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物，但在臨床上達(dá)30%的患者正常的；因此，需要采取其他措施。其中包括替代的基于血液的生物標(biāo)記物，以及改進(jìn)使用CT成像技術(shù)來確定肺功能正?；颊叩募膊∵M(jìn)展。最近的研究表明，LAM細(xì)胞可能起源于子宮，與之相關(guān)的特定蛋白質(zhì)可能是新的生物標(biāo)記物。這些在分子發(fā)病機(jī)制理解方面的持續(xù)進(jìn)展將確定潛在的更好的治療選擇，并揭示更強(qiáng)大的臨床意義的生物標(biāo)志物。

淋巴管肌瘤?。↙AM）是一種比較罕見的疾病，幾乎所有的病例均發(fā)生于女性，以育齡期女性為主，平均年齡30～40歲。LAM主要累及肺臟，典型表現(xiàn)為彌漫性囊性改變，嚴(yán)重影響患者肺功能，而且病情逐漸加重，逐漸出現(xiàn)呼吸困難甚至呼吸衰竭，預(yù)后很差，而目前尚缺乏有效的治療方法。2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，淋巴管肌瘤病被收錄其中。常見癥狀自發(fā)性氣胸、乳糜胸、呼吸困難、咯血和胸痛等外文名lymphangiomyomatosis病因：LAM以不典型平滑肌細(xì)胞的過度增生為特征，病因不明。由于LAM發(fā)生于育齡期女性，推測其與雌激素有一定的關(guān)系。臨床表現(xiàn)：LAM常見呼吸系統(tǒng)癥狀包括自發(fā)性氣胸、乳糜胸、呼吸困難、咯血和胸痛等。通常起病隱匿，在臨床出現(xiàn)癥狀前可能已經(jīng)有活動(dòng)耐力差等表現(xiàn)，隨疾病發(fā)展出現(xiàn)呼吸困難癥狀，并進(jìn)行性加重。氣胸和乳糜胸常為LAM的首發(fā)癥狀，并可反復(fù)發(fā)生。在整個(gè)病程中，超過一半的患者會(huì)出現(xiàn)氣胸，乳糜胸見于20%～30%的患者。LAM還可有肺外受累，例如，可有腹脹和腹痛等癥狀。腹部和盆腔CT檢查可發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、腹膜后淋巴管肌瘤、腎血管肌脂瘤。部分患者可出現(xiàn)乳糜腹水。檢查：最具診斷價(jià)值的檢查為胸部高分辨CT（HRCT）。HRCT的典型改變?yōu)殡p肺彌漫性薄壁囊性改變。直徑在數(shù)毫米至數(shù)厘米。如果有氣胸、乳糜胸、淋巴結(jié)腫大及心包積液等，在CT上也會(huì)有相應(yīng)的表現(xiàn)。肺功能檢查在初期無明顯異常，以后出現(xiàn)阻塞或混合性通氣功能障礙，殘氣量增加，彌散功能下降。LAM的確診有賴于病理學(xué)檢查。獲取病理標(biāo)本的途徑有經(jīng)支氣管鏡肺活檢及手術(shù)肺活檢（小開胸或胸腔鏡下肺活檢）。診斷：在臨床上，并非所有的患者均需要病理確診，有典型臨床綜合征和表現(xiàn)特征即可做出診斷。臨床醫(yī)師在遇到女性患者，特別是育齡期女性，發(fā)生自發(fā)性氣胸或乳糜胸（兩者可以反復(fù)發(fā)生）時(shí)，或者是年輕女性出現(xiàn)慢性進(jìn)展的呼吸困難或低氧血癥時(shí)，會(huì)想到LAM的可能。特別是女性患者同時(shí)出現(xiàn)氣胸（或乳糜胸）與雙肺彌漫性囊性病變時(shí)，高度懷疑LAM的可能。治療：LAM細(xì)胞的細(xì)胞核雌激素受體和孕激素受體常為陽性。理論上，可以針對(duì)雌激素進(jìn)行治療，但實(shí)際應(yīng)用并沒有足夠的證據(jù)。近年來，一些新的研究為LAM的治療帶來了新希望。其中較為矚目的是雷帕霉素和多西環(huán)素。目前美國已經(jīng)開始雷帕霉素治療LAM的臨床研究。多西環(huán)素也將進(jìn)入臨床試驗(yàn)?？梢灶A(yù)見，隨著對(duì)LAM研究的深入，新的治療手段一定會(huì)在臨床應(yīng)用。病情嚴(yán)重的病例可以考慮肺移植治療。肺移植：在比較嚴(yán)重的LAM患者，肺移植是一項(xiàng)有效的治療手段。1.氣胸治療上包括兩個(gè)方面，一方面使萎陷的肺重新復(fù)張，另一方面預(yù)防氣胸復(fù)發(fā)。少量氣胸可觀察，讓它自行吸收。臥床休息和吸氧有助于氣胸的吸收。另外，如果有咳嗽癥狀，需要用鎮(zhèn)咳藥物。在觀察過程中，應(yīng)注意觀察癥狀變化，并復(fù)查胸片。胸管引流是治療氣胸的有效方法，它通過一根管道將胸腔內(nèi)的氣體排出。胸管引流術(shù)在局麻下進(jìn)行，除了疼痛，常見的并發(fā)癥有胸膜反應(yīng)、出血和感染等。經(jīng)胸管排氣通過接單向閥、水封瓶或負(fù)壓吸引等多種方法進(jìn)行。大部分患者通過以上治療獲得好轉(zhuǎn)。在以上簡單方法無效，或反復(fù)發(fā)生氣胸時(shí)，需要采取一些復(fù)雜的治療方法，如胸膜粘連術(shù)和手術(shù)等。LAM患者在第一次發(fā)生氣胸后很可能會(huì)再次發(fā)生氣胸，在恢復(fù)后需要注意預(yù)防。因?yàn)榉尾繌V泛的囊腔存在，是非常容易反復(fù)發(fā)生氣胸的。主要的預(yù)防措施包括減少呼吸系統(tǒng)感染（感冒、咽炎和肺炎），避免舉重物，保持大便通暢，不要突然起立等。2.乳糜胸和胸腔積液首先，在飲食方面，禁食和胃腸外營養(yǎng)可消除乳糜液的來源，有利于胸導(dǎo)管修復(fù)。高蛋白高熱量無脂飲食可以降低乳糜液流量。為了化驗(yàn)或減輕呼吸困難癥狀，醫(yī)生通過胸腔穿刺的方法抽取胸液。多數(shù)患者通過簡單的治療胸液逐漸吸收。如果效果不好，也可考慮胸膜粘連和結(jié)扎胸導(dǎo)管（胸腔內(nèi)的淋巴引流導(dǎo)管）等治療手段。3.血管肌脂瘤血管肌脂瘤（AMLs）是一種主要發(fā)生在腎臟的良性腫瘤，腎臟外的血管肌脂瘤比較罕見，可見于肝臟、子宮、淋巴管和血管等部位。許多患者的AML并無癥狀，通過腹部超聲檢查和CT有助于診斷。不同患者AML增長的速度是不一樣的。在治療方面，如果腫瘤小于4厘米而沒有癥狀，可通過CT或超聲隨訪了解其增長速度；如果小于4厘米同時(shí)有后背疼痛、血尿等癥狀，應(yīng)該立即就診，需要考慮采取何種治療，如栓塞或手術(shù)；對(duì)于大于5厘米的腫瘤，應(yīng)該考慮經(jīng)導(dǎo)管栓塞或手術(shù)切除。4.骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松在LAM很常見，有一些治療，如孕激素、吸入皮質(zhì)激素、卵巢切除也可以增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。所以，LAM患者需要行骨質(zhì)疏松測定，如果出現(xiàn)骨質(zhì)疏松應(yīng)給予相應(yīng)的治療，如：補(bǔ)充鈣、維生素D和雙膦酸鹽等。生活中的一些細(xì)節(jié)有助于改善骨質(zhì)疏松。如戒煙、避免過量飲酒。少喝咖啡和碳酸飲料，注意營養(yǎng)平衡，補(bǔ)充牛奶或豆?jié){。增加含鈣多的食品，如：深綠色蔬菜、蝦、等。運(yùn)動(dòng)起來，比較簡單的方法是跑步或走路，如：每天30分鐘運(yùn)動(dòng)。運(yùn)動(dòng)量和方式應(yīng)根據(jù)患者身體狀況而定，不要做超出自己能力的運(yùn)動(dòng)。

淋巴管肌瘤?。╨ymphangiomyomatosis，LAM）是一種比較罕見的疾病，幾乎所有的病例均發(fā)生于女性，以育齡期女性為主，平均年齡30～40歲。LAM主要累及肺臟，典型表現(xiàn)為彌漫性囊性改變，嚴(yán)重影響患者肺功能，而目前尚缺乏有效的治療方法。 2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，淋巴管肌瘤病被收錄其中。 多發(fā)群體育齡期女性 常見癥狀自發(fā)性氣胸、乳糜胸、呼吸困難、咯血和胸痛等。 病因 LAM以不典型平滑肌細(xì)胞的過度增生為特征，病因不明。由于LAM發(fā)生于育齡期女性，推測其與雌激素有一定的關(guān)系。 臨床表現(xiàn) LAM常見呼吸系統(tǒng)癥狀包括自發(fā)性氣胸、乳糜胸、呼吸困難、咯血和胸痛等。通常起病隱匿，在臨床出現(xiàn)癥狀前可能已經(jīng)有活動(dòng)耐力差等表現(xiàn)，隨疾病發(fā)展出現(xiàn)呼吸困難癥狀，并進(jìn)行性加重。氣胸和乳糜胸常為LAM的首發(fā)癥狀，并可反復(fù)發(fā)生。在整個(gè)病程中，超過一半的患者會(huì)出現(xiàn)氣胸，乳糜胸見于20%～30%的患者。 LAM還可有肺外受累，例如，可有腹脹和腹痛等癥狀。腹部和盆腔CT檢查可發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、腹膜后淋巴管肌瘤、腎血管肌脂瘤。部分患者可出現(xiàn)乳糜腹水。 檢查 最具診斷價(jià)值的檢查為胸部高分辨CT（HRCT）。HRCT的典型改變?yōu)殡p肺彌漫性薄壁囊性改變。直徑在數(shù)毫米至數(shù)厘米。如果有氣胸、乳糜胸、淋巴結(jié)腫大及心包積液等，在CT上也會(huì)有相應(yīng)的表現(xiàn)。肺功能檢查在初期無明顯異常，以后出現(xiàn)阻塞或混合性通氣功能障礙，殘氣量增加，彌散功能下降。LAM的確診有賴于病理學(xué)檢查。獲取病理標(biāo)本的途徑有經(jīng)支氣管鏡肺活檢及手術(shù)肺活檢（小開胸或胸腔鏡下肺活檢）。 診斷 在臨床上，并非所有的患者均需要病理確診，有典型臨床綜合征和表現(xiàn)特征即可做出診斷。 臨床醫(yī)師在遇到女性患者，特別是育齡期女性，發(fā)生自發(fā)性氣胸或乳糜胸（兩者可以反復(fù)發(fā)生）時(shí)，或者是年輕女性出現(xiàn)慢性進(jìn)展的呼吸困難或低氧血癥時(shí)，會(huì)想到LAM的可能。特別是女性患者同時(shí)出現(xiàn)氣胸（或乳糜胸）與雙肺彌漫性囊性病變時(shí)，高度懷疑LAM的可能。 治療 LAM細(xì)胞的細(xì)胞核雌激素受體和孕激素受體常為陽性。理論上，可以針對(duì)雌激素進(jìn)行治療，但實(shí)際應(yīng)用并沒有足夠的證據(jù)。近年來，一些新的研究為LAM的治療帶來了新希望。其中較為矚目的是雷帕霉素和多西環(huán)素。目前美國已經(jīng)開始雷帕霉素治療LAM的臨床研究。多西環(huán)素也將進(jìn)入臨床試驗(yàn)?？梢灶A(yù)見，隨著對(duì)LAM研究的深入，新的治療手段一定會(huì)在臨床應(yīng)用。病情嚴(yán)重的病例可以考慮肺移植治療。肺移植：在比較嚴(yán)重的LAM患者，肺移植是一項(xiàng)有效的治療手段。在我國，肺移植手術(shù)的開展不如西方國家普遍，但也已有幾家醫(yī)院有LAM患者肺移植的經(jīng)驗(yàn)。在手術(shù)前請與呼吸科和肺移植專家共同討論手術(shù)的適應(yīng)證、手術(shù)方式、風(fēng)險(xiǎn)、移植后治療以及費(fèi)用等。肺移植需要有合適的供體，一般需要等待比較長的時(shí)間。在其他治療方面，需要根據(jù)臨床情況進(jìn)行個(gè)體化的治療。 1.氣胸 治療上包括兩個(gè)方面，一方面使萎陷的肺重新復(fù)張，另一方面預(yù)防氣胸復(fù)發(fā)。 少量氣胸可觀察，讓它自行吸收。臥床休息和吸氧有助于氣胸的吸收。另外，如果有咳嗽癥狀，需要用鎮(zhèn)咳藥物。在觀察過程中，應(yīng)注意觀察癥狀變化，并復(fù)查胸片。 胸管引流是治療氣胸的有效方法，它通過一根管道將胸腔內(nèi)的氣體排出。胸管引流術(shù)在局麻下進(jìn)行，除了疼痛，常見的并發(fā)癥有胸膜反應(yīng)、出血和感染等。經(jīng)胸管排氣通過接單向閥、水封瓶或負(fù)壓吸引等多種方法進(jìn)行。大部分患者通過以上治療獲得好轉(zhuǎn)。在以上簡單方法無效，或反復(fù)發(fā)生氣胸時(shí)，需要采取一些復(fù)雜的治療方法，如胸膜粘連術(shù)和手術(shù)等。 LAM患者在第一次發(fā)生氣胸后可能會(huì)再次發(fā)生氣胸，在恢復(fù)后需要注意預(yù)防。主要的預(yù)防措施包括減少呼吸系統(tǒng)感染（感冒、咽炎和肺炎），避免舉重物，保持大便通暢，不要突然起立等。 2.乳糜胸和胸腔積液 首先，在飲食方面，禁食和胃腸外營養(yǎng)可消除乳糜液的來源，有利于胸導(dǎo)管修復(fù)。高蛋白高熱量無脂飲食可以降低乳糜液流量。為了化驗(yàn)或減輕呼吸困難癥狀，醫(yī)生通過胸腔穿刺的方法抽取胸液。多數(shù)患者通過簡單的治療胸液逐漸吸收。如果效果不好，也可考慮胸膜粘連和結(jié)扎胸導(dǎo)管（胸腔內(nèi)的淋巴引流導(dǎo)管）等治療手段。 3.血管肌脂瘤 血管肌脂瘤（AMLs）是一種主要發(fā)生在腎臟的良性腫瘤，腎臟外的血管肌脂瘤比較罕見，可見于肝臟、子宮、淋巴管和血管等部位。許多患者的AML并無癥狀，通過腹部超聲檢查和CT有助于診斷。不同患者AML增長的速度是不一樣的。在治療方面，如果腫瘤小于4厘米而沒有癥狀，可通過CT或超聲隨訪了解其增長速度；如果小于4厘米同時(shí)有后背疼痛、血尿等癥狀，應(yīng)該立即就診，需要考慮采取何種治療，如栓塞或手術(shù)；對(duì)于大于5厘米的腫瘤，應(yīng)該考慮經(jīng)導(dǎo)管栓塞或手術(shù)切除。 4.骨質(zhì)疏松 骨質(zhì)疏松在LAM很常見，有一些治療，如孕激素、吸入皮質(zhì)激素、卵巢切除也可以增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。所以，LAM患者需要行骨質(zhì)疏松測定，如果出現(xiàn)骨質(zhì)疏松應(yīng)給予相應(yīng)的治療，如：補(bǔ)充鈣、維生素D和雙膦酸鹽等。生活中的一些細(xì)節(jié)有助于改善骨質(zhì)疏松。如戒煙、避免過量飲酒。少喝咖啡和碳酸飲料，注意營養(yǎng)平衡，補(bǔ)充牛奶或豆?jié){。增加含鈣多的食品，如：深綠色蔬菜、蝦、等。運(yùn)動(dòng)起來，比較簡單的方法是跑步或走路，如：每天30分鐘運(yùn)動(dòng)。運(yùn)動(dòng)量和方式應(yīng)根據(jù)患者身體狀況而定，不要做超出自己能力的運(yùn)動(dòng)。在CT影像上以雙側(cè)彌漫性薄壁囊腫，無區(qū)域分布傾向（圖1和圖2）。LAM 可僅累及肺部，但也可為全身性疾病。肺LAM表現(xiàn)也可合并結(jié)節(jié)性硬化。當(dāng)LAM為全身性或合并結(jié)節(jié)性硬化時(shí)可出現(xiàn)其他表現(xiàn)，最常見為腎血管平滑肌脂肪瘤（圖11-1）。腹盆部由于淋巴管阻塞（淋巴管平滑肌瘤）可見淋巴結(jié)腫大和擴(kuò)張囊性腫塊。淋巴管阻塞也可導(dǎo)致乳糜性胸腔積液（圖3）。20%發(fā)生自發(fā)性氣胸。 重點(diǎn) LAM為一種肺部進(jìn)行性疾病，預(yù)后較差，典型地累及育齡婦女。在適當(dāng)?shù)呐R床資料下CT表現(xiàn)可以診斷。 相關(guān)臨床知識(shí) LAM幾乎只限育齡婦女患病。其典型表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸短促，但如果自發(fā)性氣胸為首發(fā)時(shí)也可出現(xiàn)急性氣短。 鑒別診斷 主要鑒別考慮為肺朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥（PLCH）。不過，LAM不伴有結(jié)節(jié)，而表現(xiàn)典型地出現(xiàn)在PLCH中。此外，更重要的診斷性觀察是在PLCH患者其肺底不受累，而LAM則表現(xiàn)為肺彌漫性囊性改變。肺部其他囊性疾病如淋巴細(xì)胞型間質(zhì)性肺炎和Birt-Hogg-Dubé綜合征極為少見且有其他臨床表現(xiàn)，應(yīng)該可以鑒別。肺氣腫可 偶然誤認(rèn)為肺囊性疾病。不過，囊腔內(nèi)無囊壁而且囊狀影中有小葉中心結(jié)構(gòu)（小動(dòng)脈），應(yīng)該可以鑒別。 教學(xué)要點(diǎn) 在適當(dāng)?shù)呐R床情況下，呈雙側(cè)彌漫性薄壁囊腫的CT表現(xiàn)可診斷為LAM。辨別出LAM的肺部表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)注意腎臟尋找合并血管平滑肌脂肪瘤。 A.結(jié)節(jié)性硬化癥和LAM女性患者的胸部 CT。主動(dòng)脈弓水平軸位圖像顯示雙側(cè)多發(fā)薄壁囊腫。 B.胸部CT軸位肺底部圖像顯示彌漫性薄壁囊腫且肺底部無例外。 C.腹部CT增強(qiáng)掃描顯示雙側(cè)腎臟含脂肪腫塊符合血管平滑肌脂肪瘤（白箭） 女性LAM患者的胸部CT。主動(dòng)脈弓下方水平軸位圖像（A）和肺底軸位圖像（B）顯示雙側(cè)彌漫性薄壁囊腫 女性LAM患者胸部CT冠狀位重建顯示雙側(cè)彌漫性薄壁囊腫。同時(shí)顯示由于胸腔積液使左側(cè)肋膈角變鈍（黑箭），后來證實(shí)為乳糜液。

流行病學(xué) LAM是一種肺部的罕見病，主要患者為育齡期女性，每1百萬女性中就有2～5位女性患有此病。LAM是一種罕見的疾病,它可以散發(fā)或與遺傳病結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)有關(guān)。成年女性散發(fā)的LAM發(fā)病率大約1400,000;成年女性TSC患者LAM的發(fā)病率大約是30-40%。男性和兒童TSC患者中幾乎沒有LAM的報(bào)道。 病理學(xué) 該疾病主要表現(xiàn)為異常生長的平滑肌細(xì)胞侵入肺部組織（包括氣管、血管和淋巴管腔），引起肺部損傷，進(jìn)而導(dǎo)致氣流阻塞及供氧障礙。 臨床表現(xiàn) 1、逐漸加重的呼吸困難和復(fù)發(fā)性氣胸、乳糜胸和偶爾咯血。 2、淋巴管平滑肌瘤(肺外淋巴結(jié)腫大和中軸淋巴管囊性腫塊)可導(dǎo)致腹腔和盆腔淋巴管阻塞。 3、有的患者出現(xiàn)腎血管肌脂瘤、腦膜瘤發(fā)病率升高。 診斷 診斷需要組織活檢(通常從肺,偶爾從淋巴結(jié)或淋巴管平滑肌瘤)和/或結(jié)合病史與胸部HRCT 影像學(xué)特點(diǎn) HRCT是包括LAM在內(nèi)的彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病的診斷、評(píng)估、隨訪的推薦影像學(xué)檢查方法。 肺部囊性病變是LAM病變的主要特征。其外形、大小、輪廓變化很大,多數(shù)直徑在2-5mm,偶爾可達(dá)到30mm。囊通常是圓形,均勻分布在全肺,肺實(shí)質(zhì)正常。大多數(shù)囊壁厚度

一、肺淋巴管肌瘤病簡稱LAM，全拼lymphangioleiomyomatosis，是尚不明發(fā)病原因的罕見彌漫性肺部疾病。常伴氣胸、乳靡胸，容易誤診漏診。絕大多數(shù)發(fā)生于育齡期婦女，平均年齡為35~40歲，與女性雌激素有一定的關(guān)系。 LAM有2種臨床分型： ①散發(fā)型淋巴管肌瘤?。⊿-LAM） ②遺傳型結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)肺淋巴管肌瘤病（TSC-LAM）在成年女性中，①類發(fā)生率僅為1/400,000，②類發(fā)生率高達(dá)30~40%，常伴有家族史。 二、癥狀 LAM典型臨床表現(xiàn)：進(jìn)行性加重呼吸困難和反復(fù)發(fā)生的氣胸及乳糜胸、咳嗽、胸痛、咯血等。 肺外表現(xiàn)，常見如腎臟血管肌脂瘤（Angiomyolipomas ，AML）和腹膜后淋巴管受累等。 由于癥狀和其他肺部疾病相似，因此容易誤診漏診。如果胸部CT可見兩肺彌漫分布、多發(fā)、直徑大多在2–5 mm大小、薄壁囊性變，應(yīng)高度疑診，必要時(shí)通過活檢進(jìn)一步確診。 血清VEGF-D可作為LAM特異性和敏感性較高的Biomarker協(xié)助診斷。目前，國內(nèi)尚未開展大樣本LAM和TSC基因分子診斷。 三、LAM有治療方法嗎？ LAM目前缺乏有效的治療方法。但研究者發(fā)現(xiàn)LAM患者病變組織存在基因突變，會(huì)引起哺乳類雷帕霉素靶蛋白激酶（mTOR）的持續(xù)活化。 在此基礎(chǔ)上，美國LAM組織開展了以雷帕霉素為代表的mTOR抑制劑應(yīng)用于LAM臨床試驗(yàn)，研究結(jié)果證實(shí)雷帕霉素能有效穩(wěn)定LAM患者肺功能，延緩FEV1年下降速率，改善運(yùn)動(dòng)耐量和提供生活質(zhì)量。部分終末期并嚴(yán)重呼吸衰竭LAM病例，需要接受肺移植手術(shù)。LAM患者臨床特征和進(jìn)展速度變化多樣，缺乏明確的預(yù)后指標(biāo)。目前數(shù)據(jù)表明，從出現(xiàn)癥狀開始，80-90%的患者生存期達(dá)到10年以上，50%的患者可以存活29年以上。雷帕霉素治療方案已經(jīng)證實(shí)有效，還將進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。

淋巴管畸形（LM）：由淋巴管發(fā)育異常形成，可分為：微囊型，大囊性和混合型。因?yàn)榱馨拖到y(tǒng)和靜脈系統(tǒng)有共同的胚胎起源，故也可同時(shí)發(fā)生淋巴靜脈畸形。通常在生后或2歲左右發(fā)病，常見于頭、頸部，其他部位包括腋下，胸部和會(huì)陰部。病變?nèi)彳?，可壓縮。表面皮膚正常，可呈淡藍(lán)色或含紅色囊泡。淋巴管畸形可導(dǎo)致局部畸變和心理影響，特別是當(dāng)病變位于頭面部和頸部時(shí)。最常見的并發(fā)癥是出血（35%）和感染(71%)。感染控制不當(dāng)會(huì)繼發(fā)敗血癥。有氣道受累的患兒甚至需要?dú)夤芮虚_。繼發(fā)性骨骼過度生長是另外一種并發(fā)癥，下頜骨是最常見受累部位，會(huì)導(dǎo)致咬合不正，有時(shí)候需要做下頜矯形手術(shù)。口腔內(nèi)病變會(huì)引起巨舌，出血，疼痛，齲齒。胸腔和腹部的病變會(huì)導(dǎo)致乳糜胸，乳糜心包和乳糜腹。眼眶周圍病變會(huì)導(dǎo)致視力毀損和失明。淋巴血管畸形可以是彌漫或多灶性，甚至發(fā)生于脾臟和發(fā)生溶骨性病變。LM在瘤體小，無癥狀的情況下無需積極干預(yù)。合并感染的LM需要靜脈應(yīng)用抗生素，一般在有疼痛，腫塊明顯增大，出血、嚴(yán)重變形和影響到重要器官的情況下需要積極干預(yù)。硬化劑注射是治療大的，有癥狀的，大囊型的LM的方法之一。先抽取囊液，再注入引起囊壁炎癥反應(yīng)疤痕化的藥物如沙培林，平陽霉素，多西環(huán)素，硫酸酯鈉（STS），無水酒精等藥物，以獲取治療效果。一般在注射治療無效或者瘤體為多房囊性的情況下，手術(shù)切除可行，或注射治療后殘留的囊壁可考慮行手術(shù)切除。最常見的硬化劑治療并發(fā)癥是皮膚潰瘍，無水酒精注射有全身毒性的副作用，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，肺高壓，溶血，血栓形成和心律失常。藥物外滲至肌肉可導(dǎo)致肢體萎縮和攣縮。注射治療后會(huì)反彈，需要長期隨訪和重復(fù)硬化劑治療，或手術(shù)切除。LM手術(shù)切除的一些嚴(yán)重并發(fā)癥包括：出血，醫(yī)源性損傷，局部變形等，如頸面部的LM切除，76%會(huì)有面神經(jīng)損傷，，24%有舌下神經(jīng)損傷。一般僅能達(dá)到大部切除，復(fù)發(fā)率達(dá)35-64%。對(duì)于彌漫性的LM，可實(shí)行分次切除，多次矯形。根據(jù)淋巴管瘤的大小、類型、位置綜合考慮治療方案，體現(xiàn)了小兒外科醫(yī)生對(duì)淋巴管畸形這一疾病的領(lǐng)會(huì)、掌握和方法的熟練應(yīng)用程度。我們成功的治療了數(shù)千例不同類型和部位的淋巴管瘤，單獨(dú)或聯(lián)合采用手術(shù)、注射和藥物等治療方法，獲得良好效果，并發(fā)癥少。近日，胸外和普外聯(lián)合糾治了一例其他醫(yī)院轉(zhuǎn)診的、巨大的頸、胸巨大多房囊性淋巴管瘤，取得良好的手術(shù)效果。

胡曉文 徐凱峰肺有多種功能，如呼吸功能、內(nèi)分泌功能、代謝功能等，但臨床所指的肺功能測定一般是指肺的通氣和換氣功能測定。對(duì)于LAM病病友，一般主要包括肺通氣功能、彌散功能、支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)（也叫可逆試驗(yàn)）三個(gè)主要方面的內(nèi)容。肺功能檢查是一項(xiàng)無痛、無創(chuàng)、準(zhǔn)確可靠的反映肺的功能狀態(tài)的檢查。肺功能檢查均以受試者的呼吸信號(hào)作為信號(hào)源進(jìn)行檢查，因此不可避免地受到受試者的影響，尤其是用力肺活量檢查，受試者的配合是成功檢查的最關(guān)鍵一環(huán)。肺功能的數(shù)值通常需要重復(fù)檢查三次以上，以獲取準(zhǔn)確可靠的結(jié)果。所有的測量值(Act一欄)都是與個(gè)人正常預(yù)計(jì)值（也就是Pred一欄）比較，個(gè)人正常預(yù)計(jì)值根據(jù)個(gè)人年齡、性別、身高、體重等計(jì)算確定，在正常預(yù)計(jì)值的80~120% (Act/Pred%) 屬于正常范圍。肺功能可用于評(píng)價(jià)LAM病對(duì)肺功能的損害程度和類型，了解病情的變化以及治療效果，但不能用于診斷LAM病，定期檢查肺功能可以評(píng)價(jià)疾病是否進(jìn)展。LAM病患者初期肺功能檢查可以正常。以后由于肺過度充氣，肺總量增加，逐漸出現(xiàn)阻塞性或混合性通氣功能障礙，以及彌散功能下降。（一）肺通氣功能可以測量吸入或者呼出多少氣體，以及以多快速度呼出。其中最重要的有三個(gè)參數(shù)（FEV1、FVC和FEV1/FVC）。FEV1即第一秒用力呼出氣量，代表一秒鐘內(nèi)盡最大努力能呼出的氣體量。FVC即用力呼出氣量，是指用力吸氣后盡最大力氣、最快速度呼氣所能呼出的氣體量。FEV1/FVC值非常重要，代表個(gè)人用力呼出總量中第一秒用力呼出氣體的比例，正常值是70~85%，F(xiàn)EV1/FVC值小于70%可以確定氣道阻塞。FEV1是一項(xiàng)評(píng)價(jià)氣道是否存在氣道阻塞的主要指標(biāo)，LAM病患者FEV1通常減低，根據(jù)FEV1來評(píng)價(jià)其嚴(yán)重程度，定期復(fù)查可以判斷預(yù)后和評(píng)估療效（見表1）。FVC是另一項(xiàng)評(píng)價(jià)通氣功能的指標(biāo)。LAM病患者FVC通常正常或減低。呼吸時(shí)究竟有多少氣體進(jìn)出肺及多少氣體殘留在肺內(nèi)？為了回答這個(gè)問題就要在體描箱進(jìn)行肺容積檢查。其中比較重要的有：殘氣量（RV）---用力呼氣后殘留在肺內(nèi)的氣體量；和肺總量（TLC）--- 最大努力深吸氣后肺能達(dá)到的容量。LAM病患者一般肺總量正?；蛏栽黾樱瑲垰饬棵黠@增加。通常，RV/TLC（%）≤35，36-45屬于輕度肺氣腫，46-55為中度肺氣腫，而≥56為重度肺氣腫。但有的病友可能由于氣胸行胸膜粘連術(shù)等影響，她的肺功能可能會(huì)出現(xiàn)限制性通氣功能障礙，具體表現(xiàn)是FEV1/FVC正常，但FEV1、FVC和TLC均可以減低。表1 肺功能損害程度的分級(jí)判斷嚴(yán)重程度FEV1%預(yù)計(jì)值輕度≥70中度60-69中重度50-59重度35-49極重度＜35（二）彌散功能檢查彌散功能檢查是測定氧氣從肺泡進(jìn)入血液及血液中二氧化碳進(jìn)入肺的交換能力，反映肺氣體交換能力的最常用檢查項(xiàng)目。一般采用吸入少量一氧化碳的方法測定，通常檢查時(shí)需要屏氣配合。一氧化碳彌散量（DLCO）是一個(gè)的更敏感的早期LAM病肺部受累的指標(biāo)。文獻(xiàn)顯示，DLCO損害程度反映病情嚴(yán)重程度，有助于預(yù)測LAM病患者預(yù)后。表2 彌散功能的異常分級(jí)級(jí)別占預(yù)計(jì)值的%正常80-120輕度下降60-79中度下降40-59重度下降20-39極重度下降＜20（三）支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)支氣管舒張實(shí)驗(yàn)是通過測定患者吸入支氣管擴(kuò)張劑前后FEV1的變化來判斷氣道阻塞的可逆性，LAM病患者部分可能存在對(duì)支氣管擴(kuò)張劑有效的阻塞性通氣功能障礙或者合并慢性阻塞性肺疾病。因此，我們通常會(huì)申請這項(xiàng)檢查。檢查時(shí)首先先進(jìn)行普通肺通氣功能測定，一旦常規(guī)肺功能檢查提示FEV1/FVC小于70%，存在阻塞性通氣功能障礙。一般會(huì)吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑15-30分鐘后再檢測FEV1，如果與基礎(chǔ)值相比FEV1升高12%同時(shí)改善數(shù)值大于200毫升即可判斷支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性，代表支氣管擴(kuò)張劑對(duì)阻塞的氣道有舒張作用，提示臨床醫(yī)師可以試用支氣管擴(kuò)張劑幫助緩解呼吸困難。文獻(xiàn)報(bào)道，大約1/4的LAM病患者此項(xiàng)檢查陽性，建議LAM病病友首次行肺功能檢查呈阻塞性改變需要常規(guī)檢查支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)。注意事項(xiàng)：1.有肺大皰是否可以檢查肺功能？會(huì)不會(huì)發(fā)生氣胸？有肺大皰可以檢查肺功能，一般LAM病病友肺大皰檢查肺功能時(shí)氣胸發(fā)生率非常低，至少在北京協(xié)和醫(yī)院還沒有碰到過。2.LAM病病友肺功能的隨訪間隔？一般剛診斷時(shí)，每3-6月復(fù)查。如果隨訪病情穩(wěn)定，1-2年以后可每年復(fù)查一次。3.肺功能檢查結(jié)果就像我們進(jìn)行百米賽跑一樣，即使每次都竭盡全力，但結(jié)果可能仍有不同。它的結(jié)果不僅受我們的客觀病情影響，也取決于我們的配合程度、檢查醫(yī)師的指導(dǎo)以及檢查機(jī)器等諸多因素影響。因此，我們在閱讀自己的肺功能結(jié)果時(shí)，需要充分考慮到這一點(diǎn)；定期復(fù)查動(dòng)態(tài)比較結(jié)合自己的氣喘等癥狀的變化才能更準(zhǔn)確反映病情，進(jìn)而指導(dǎo)我們的治療。4.在肺功能檢查報(bào)告單上，有這樣一些符號(hào)，它們代表的是什么？如Act1、Pred% 等。Act 指實(shí)際測試結(jié)果，其中Act1指測試結(jié)果1； Pred 代表按照預(yù)計(jì)公式計(jì)算出個(gè)人的預(yù)計(jì)值；Act1/Pred 指實(shí)際測試結(jié)果1占個(gè)人預(yù)計(jì)值得百分比。

患者，女，34歲?，F(xiàn)病史 患者近1月來無明顯誘因出現(xiàn)呼吸困難，呈進(jìn)行性加重。感胸悶，無心悸。無咳嗽、咳痰，無低熱、盜汗。無心前區(qū)壓榨感及撕裂樣疼痛。開始為上三樓時(shí)感呼吸困難，胸悶、氣促，隨病情進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)在平地行走約200米即感喘息，呼吸困難。曾在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院住院10余天，考慮結(jié)核轉(zhuǎn)入市某院繼續(xù)治療（具體不詳），病情無明顯好轉(zhuǎn)?；颊咂鸩∫詠?，精神、飲食、睡眠差，大小便如常，體力可，體重下降約5公斤。體 格 檢 查 T 36.2℃, P88次/分, R20次/分, BP 100/80 mmHg。發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，體位自主，神清合作，對(duì)答切題。皮膚粘膜無出血及黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，頭顱五官無畸形，咽紅，雙側(cè)甲狀腺Ⅰ度腫大。氣管居中，胸廓無畸形。雙肺呼吸音粗，雙肺未聞及干濕性啰音。腹軟，無壓痛、反跳痛 ，肝脾未及，雙下肢無水腫。生理反射存在，病理反射未引出。腫瘤標(biāo)志物NSE,CEA,CA12-5,CA15-3,角質(zhì)蛋白19片段增高診斷首先考慮PLAM，目前國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道大于200人，符合診斷有較詳細(xì)資料的160人。最后診斷：1、肺淋巴管平滑 肌瘤病 2、支氣管肺泡癌肺淋巴管平滑肌瘤病最早較準(zhǔn)確地定義了此類腫瘤的人是Laipply和Sherrick（1958年），后在1966年，Cornog和Enterline首先以淋巴管肌瘤病一詞報(bào)告了此類病變，并總結(jié)了此前以不同名詞報(bào)告的相似病例。此瘤罕見。目前認(rèn)為此病屬肺平滑肌的病變，以肺、淋巴系統(tǒng)（包括肺門、腹部及下頸部淋巴結(jié)、胸導(dǎo)管）內(nèi)的平滑肌結(jié)節(jié)性及彌漫性增生為主要特征 淋巴管平滑肌瘤病（LAM）是一種病因未明，由于平滑肌異常增殖導(dǎo)致支氣管，淋巴管和小血管阻塞，呈進(jìn)行性發(fā)展的全身性疾病。肺部最易受累，常表現(xiàn)為彌漫性間質(zhì)性肺疾病，因此常稱LAM為肺淋巴管平滑肌瘤癥。本病主要發(fā)生在絕經(jīng)期婦女，臨床上常有呼吸困難、自發(fā)性氣胸、乳糜胸等表現(xiàn)，典型的胸部影像學(xué)可見雙肺彌漫分布的薄壁小囊腫。臨床表現(xiàn)前國內(nèi)外尚無確切的發(fā)病率報(bào)告。該病自1937年首次記載至1997年，世界累計(jì)報(bào)道300余例。美國丹佛間質(zhì)性疾病研究中心10年僅報(bào)告16例，占彌漫性肺間質(zhì)疾病的比率變化原因尚不清楚，有學(xué)者認(rèn)為是由于平滑肌壓迫傳導(dǎo)氣道所致，但有爭議。另認(rèn)為氣道內(nèi)平滑肌增生形成“球-瓣”阻塞效應(yīng)是引起終末氣腔擴(kuò)張的主要原因。彈力蛋白/α1-抗胰蛋白酶系統(tǒng)的不平衡，導(dǎo)致彈力纖維的變性可能是引起肺囊腫和肺氣腫樣變化的主要原因。病理 肺表面廣泛分布的囊腫是由擴(kuò)張的淋巴管在肌層和壁層胸膜上形成類似肺大泡病變所致。新生的不典型平滑肌細(xì)胞主要發(fā)生于淋巴管、支氣管血管束、小靜脈，還可以擴(kuò)展至肺泡、肺間質(zhì)內(nèi)外，可引起管腔阻塞和擴(kuò)張。形成彌漫性終末氣腔擴(kuò)張能過的囊腫，直徑0.1cm至數(shù)厘米大小。非典型增殖細(xì)胞于血管平滑肌相似，但稍短且呈多形性，屬多克隆性質(zhì)。組織內(nèi)見一定程度的含鐵血黃素，由擴(kuò)張和扭曲的小靜脈破裂引起少量出血造成。淋巴、管極度擴(kuò)張和扭曲，肺門。縱隔、腹后壁淋巴結(jié)常受累而腫大。胸導(dǎo)管可增厚擴(kuò)張，阻塞后出現(xiàn)乳糜胸。胸外臟器如腎、腹后壁、腹腔內(nèi)和盆腔內(nèi)常同時(shí)發(fā)生血管平滑肌瘤。肺淋巴管平滑肌瘤病可分為兩期：①早期：終末細(xì)支氣管外、肺泡壁和胸膜上有不典型的平滑肌細(xì)胞，肺泡擴(kuò)張，肺泡內(nèi)主要為增生的II型肺泡上皮細(xì)胞及含鐵血黃素巨噬細(xì)胞；②晚期：出現(xiàn)膠原形成的結(jié)節(jié)，肺泡明顯擴(kuò)張。平滑肌增生明顯，呈飽滿梭形具有圓形或卵圓形核，胞漿蒼白。同時(shí)可見大多角形細(xì)胞，胞漿清晰為類上皮細(xì)胞。上述異常增殖的平滑肌細(xì)胞其細(xì)胞學(xué)形態(tài)特殊，基因表形呈異質(zhì)性。在LAM結(jié)節(jié)內(nèi)可見三種不同的細(xì)胞型：較大的類上皮細(xì)胞位于結(jié)節(jié)外周，而較小的細(xì)胞居于中心。除形態(tài)學(xué)不同外，LAM細(xì)胞可應(yīng)用抗人黑色素瘤抗體（HMB-45）和金屬蛋白酶（MMPs）染色顯示不同的免疫表型。在這些細(xì)胞內(nèi)存在不同的蛋白顆粒：平滑肌特異性α-肌動(dòng)蛋白、波形蛋白和結(jié)蛋白顯示不同的免疫組化染色反應(yīng)提示平滑肌起源的異質(zhì)性。在電鏡下，LAM細(xì)胞也與通常的平滑肌細(xì)胞不同。細(xì)胞核呈圓形或橢圓形、多切跡、核仁明顯、內(nèi)含微絲狀物基質(zhì)成分形成的致密體和發(fā)育良好的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。由許多電子密度的膜結(jié)合顆粒構(gòu)成細(xì)結(jié)晶狀層狀體。相似的細(xì)胞也見于腎、肝的血管平滑肌脂肪瘤和肺的透明細(xì)胞瘤、LAM細(xì)胞異質(zhì)性使人們設(shè)想LAM的發(fā)病機(jī)制可能與血管或脈管相關(guān)的細(xì)胞類型似腫瘤樣異常分化與增殖有關(guān)。HMB-45是從黑色素瘤雜交瘤提純的一種單克隆抗體。病理學(xué)用于惡性黑色素瘤的診斷。在LAM細(xì)胞中呈陽性染色。HMB-45與兩種靶蛋白10kD的糖蛋白（Pmel17和GP100）結(jié)合。HMB-45陽性見于惡性黑色素瘤和其它細(xì)胞線來源的黑色素瘤，如LAM、血管平滑肌脂肪瘤和透明肺腫瘤以及結(jié)節(jié)性硬化癥綜合征（TSC），提示它可能來源于共同的前體產(chǎn)生的交叉反應(yīng)。HBM-45曾用于組織學(xué)已知證實(shí)的5例LAM，均呈陽性結(jié)果，而15例原發(fā)性自發(fā)性氣胸、肺氣腫、Langerhan組織細(xì)胞增生癥和IPF則均示陰性結(jié)果。胸部影像學(xué) （一）胸部X線片肺淋巴管平滑肌瘤病患者的胸片所見差異較大，早期可無明顯異常，或表現(xiàn)為磨玻璃影。隨病情發(fā)展?jié)u出現(xiàn)彌漫性小結(jié)節(jié)，從粟粒狀到中等大小的結(jié)節(jié)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，同時(shí)有不規(guī)則的網(wǎng)紋和線條狀陰影，多呈均勻性分布。這些陰影可能是多發(fā)性囊腔壓迫過度增生的平滑肌所致。早期肺容積正常。隨病情發(fā)展肺野中可見模糊不清的少量囊性變，一般囊腫直徑>1cm時(shí)胸片才能顯示。大量肺囊腫形成可使肺容積明顯增大，與肺氣腫相仿、淋巴阻塞可形成KeleyB線。同時(shí)可見單側(cè)或雙側(cè)胸液，常為乳糜性，量較多而且反復(fù)發(fā)生。乳糜胸液也可發(fā)生在肺未受累的情況下，自發(fā)性氣胸發(fā)生率高，淋巴管造影可發(fā)現(xiàn)腹后壁病變。（二）胸部CT和HRCT是診斷肺淋巴管平滑肌瘤病的重要手段。胸部CT尤其是HRCT可以明確顯示出普通胸片顯示不清的肺囊腫。肺淋巴管平滑肌瘤病的肺囊腫具有顯著特點(diǎn)，為全肺均勻分布的大小不等的薄壁囊腫，直徑在0.5~5cm之間，囊壁的厚度一般，偶有生存20年的病例。在病程晚期，偶可出現(xiàn)急性惡化，妊娠及雌激素可使疾病加重。肺功能和組織病理學(xué)可提示預(yù)后。肺總量增加和FEV1/FVC降低提示生存期短，組織病理學(xué)以囊性變?yōu)橹鞅燃⌒透淖優(yōu)橹髡哳A(yù)后差。

雷帕霉素治療淋巴管肌瘤病(LAM)的有效性和安全性----MILES臨床研究最終結(jié)果解讀徐凱峰 胡曉文一、MILES研究簡介：MILES研究是國際多中心西羅莫司（雷帕霉素）治療LAM病療效研究的英文縮寫。它是由美國國立衛(wèi)生研究院資助、組織并得到美國LAM基金會(huì)、TSC聯(lián)盟、輝瑞公司等機(jī)構(gòu)支持的合作研究。這個(gè)研究隨機(jī)安排、設(shè)立安慰劑對(duì)照、雙盲應(yīng)用西羅莫司治療LAM病患者。在2006年12月到2010年9月共有111例患者同意參加研究，其中89例符合條件。該研究的入組條件如下：大于18歲的女性LAM病患者、肺功能異常（使用支氣管擴(kuò)張劑后第一秒呼出氣量占個(gè)人預(yù)計(jì)值百分比FEV1%<70%)、確診或符合診斷LAM病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)是：目前已經(jīng)或者計(jì)劃妊娠；大量乳糜漿膜腔積液；或近期準(zhǔn)備肺移植。隨機(jī)分成治療組46例和安慰劑組43例。兩組間患者基線情況相似，比如年齡、氣胸病史、氧療情況、肺功能、健康狀況評(píng)分以及血清血管內(nèi)皮生長因子D（VEGF-D）水平，最重要的指標(biāo)FEV1%分別是49.3±13.3%、47.7±14.4%。所有患者按計(jì)劃在前12月治療階段分組服用雷帕霉素或者安慰劑，然后停藥持續(xù)觀察12月。分別在入組后3周、3月、6月、9月、12月、18月和24月隨訪，監(jiān)測患者肺功能、血VEGF-D、六分鐘步行試驗(yàn)、生活質(zhì)量和呼吸困難量表評(píng)分等情況以評(píng)估療效。同時(shí)觀察感染易感性、口腔潰瘍、膽固醇升高、少見的非感染引起的肺部炎癥等藥物副作用。二、最終結(jié)果簡報(bào)：在治療階段，安慰劑對(duì)照組的FEV1平均每個(gè)月下降12±2ml，提示與肺功能下降符合的趨勢。而雷帕霉素治療組，F(xiàn)EV1每月增加了1±2ml。兩者差別顯著，說明雷帕霉素在治療期間可以穩(wěn)定LAM患者的肺功能，在前12個(gè)月中，雷帕霉素治療組的FEV1平均改善比對(duì)照組高出153ml，相當(dāng)于入組時(shí)肺功能的11%。在其他肺功能指標(biāo)方面，雷帕霉素治療可以有效改善用力呼出氣量（FVC）和功能殘氣量。同時(shí)雷帕霉素可有改善患者的生命質(zhì)量和減少血清中VEGF-D的含量。肺彌散功能和6分鐘步行距離則沒有改善。在停用雷帕霉素12月觀察階段，治療效果會(huì)逐漸消失。其中FEV1均呈降低趨勢（安慰劑組每月降低8±2ml，治療組每月降低14±3ml）。研究結(jié)束時(shí)FEV1與入組基線資料改變數(shù)值兩組間沒有顯著改變。FVC情況與此類似，但VEGF-D水平在治療組仍保持降低趨勢。治療期間，最常見的不良反應(yīng)是粘膜炎，腹瀉，惡心，高膽固醇血癥，唑瘡樣皮疹和雙下肢水腫。雷帕霉素組更多的副作用主要在八個(gè)方面：血液或骨髓事件、胃腸道事件、皮膚問題、代謝異常、骨骼肌肉軟組織、疼痛、神經(jīng)事件、視覺問題。嚴(yán)重的肺部或上呼吸道事件只發(fā)生在治療階段，而且在安慰劑組更顯著。在觀察階段，不良反應(yīng)明顯減少，嚴(yán)重不良反應(yīng)也同樣更多見于安慰劑組?？傊诓涣挤磻?yīng)方面，雷帕霉素治療帶來了更多的不良反應(yīng)，但嚴(yán)重不良反應(yīng)沒有增加，而且停藥觀察不良反應(yīng)顯著減少。研究結(jié)果顯示，雷帕霉素能夠穩(wěn)定肺功能，減少血清中VEGF-D的含量，減輕患者癥狀和改善患者的生命質(zhì)量。雷帕霉素對(duì)于經(jīng)過選擇的患者有可能獲得治療效果。三、常見問題問答問： MILES研究最終結(jié)果對(duì)女性LAM病患者意味著什么？答：最終結(jié)果意味著在經(jīng)過選擇的中重度肺功能異常的女性LAM病友，雷帕霉素能夠有效穩(wěn)定肺功能。但雷帕霉素帶來了更多的不良反應(yīng)。這是首次有隨機(jī)、對(duì)照研究證實(shí)藥物對(duì)LAM病有治療作用，開啟了成功治療LAM病的新階段，是基礎(chǔ)研究與臨床研究相結(jié)合轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的成功典范。問：是否最終結(jié)果意味著所有的LAM病患者都應(yīng)該服用雷帕霉素？答：不，不是每一位LAM病友都應(yīng)該服用雷帕霉素。這是一種能帶來明顯副作用的藥物。病友應(yīng)該跟有經(jīng)驗(yàn)LAM相關(guān)專家討論雷帕霉素的使用可能帶來的利弊關(guān)系慎重決定。問：是否越早使用雷帕霉素越好？答：目前只是在肺功能損害明顯的LAM病友初步有效，觀察時(shí)間短，而且存在一定副作用。是否早期LAM病患者用藥有效，還缺乏證據(jù)，需要慎重，這也是以后研究需要解決的問題。問：雷帕霉素治療長期有效嗎?答：在MILES研究中，雷帕霉素的療效只持續(xù)于藥物治療期間。一旦藥物停止，在研究中LAM病患者的肺功能下降速度與安慰劑組相似。 在LAM病患者雷帕霉素能持續(xù)使用多久？由于MILES研究治療階段只有一年，我們無法回答。這一問題有待于將來的研究解決。問：是否雷帕霉素治療后還有其它作用？答：是的，雷帕霉素治療的LAM病患者在研究中已顯示出生活質(zhì)量和身體狀況的改善。但在步行距離、彌散功能方面沒有顯著變化。血清VEGF-D也在治療期間顯示出降低趨勢。這是一種存在于絕大部分LAM病患者中的蛋白質(zhì)，有助于LAM病診斷，但尚不清楚VEGF-D的水平是否與疾病進(jìn)展或者治療反應(yīng)有關(guān)。問：雷帕霉素最常見的不良反應(yīng)是什么？答：在研究中雷帕霉素組比安慰劑組有更多的不良反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)是：口腔潰瘍，腹瀉，惡心，高膽固醇血癥，唑瘡樣皮疹和下肢水腫。兩組間嚴(yán)重不良反應(yīng)沒有差別。通常，雷帕霉素的不良反應(yīng)只存在于藥物治療期間。問：雷帕霉素每天的劑量是多少?答：雷帕霉素的每天劑量平均大約2mg。有些患者需要更大劑量，而有些患者相反。需要根據(jù)血液雷帕霉素濃度水平調(diào)節(jié)藥物劑量維持血液濃度在5-15ng/ml治療水平。問：LAM病患者何時(shí)選用雷帕霉素？答：這個(gè)問題在歐洲LAM病指南上已經(jīng)明確指出，如果患者的肺功能持續(xù)惡化，可以個(gè)體化考慮使用雷帕霉素。MILES研究確認(rèn)了這一點(diǎn)，其中的關(guān)鍵是如何個(gè)體化考慮。由于這個(gè)藥物的副作用還是比較多的，而且可能需要長期使用，并不是所有LAM病患者需要使用雷帕霉素，尤其是病情穩(wěn)定的患者并不需要使用。同時(shí)需要注意，雷帕霉素并沒有被批準(zhǔn)用于治療LAM病，醫(yī)生和醫(yī)院未必同意給LAM病患者處方或發(fā)放這種藥。問：是否可以郵購雷帕霉素？答：LAM病患者希望有更便捷的方式來使用雷帕霉素。但其中潛在的問題很多，并不推薦患者自己去郵購藥品。更有患者自己決定使用雷帕霉素，國家為了保護(hù)患者的利益，對(duì)于藥品使用有嚴(yán)格的規(guī)定，所有處方藥均需要得到醫(yī)生的處方才可以使用。使用雷帕霉素的正確方法是：在有LAM病治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心充分評(píng)估病情，討論治療的必要性，并建立治療、藥物濃度監(jiān)測、療效和不良反應(yīng)的觀察計(jì)劃、以及隨診計(jì)劃后，個(gè)體化決定是否選擇這一新的治療方案。其他方法，如：遠(yuǎn)程咨詢、自行購藥、或隨便找一個(gè)醫(yī)生開處方，都會(huì)給本來就患病的病友帶來新的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。