肺曲菌病

病床上一位女性患者，長期做家政服務的，主要搞保潔，平時接觸的灰塵比較多，3個月之前咳嗽、咳痰，痰里帶有血液，她一開始沒有注意，后來痰血增多，不放心到醫(yī)院檢查，胸部CT提示右肺下葉有個腫塊，不能排除肺癌！這把她嚇壞了，年紀才40來歲，患上了肺癌，家里還上有老下有小的，怎么得了，連忙到我們醫(yī)院住院檢查，給她復查了胸部CT，看起來病灶并沒有縮小，還有增大的趨勢，病灶仔細看有一個比較明顯的特點，就是一個球球長在一個空洞內，看起來像是個能夠滾動的小毛線團。于是給她做了氣管鏡，氣管鏡檢查灌洗液基因測序查到了曲霉菌，這就可以解釋那個毛線團了，其實這個毛線團叫做曲菌球，是由曲霉菌這種真菌和死亡的白細胞以及身體分泌的纖維素混合而成的，和人體其實相互分離，只是長在了擴張的支氣管內或者肺內的空洞里，一旦長出來就很難消除，在里面滾來滾去的過程中，還容易導致出血。一般抗真菌藥物都比較昂貴，治療療程又長，三五個月不一定能把它消掉，有時候還有副反應，比如說肝功能損害，有些抗真菌藥還會導致人發(fā)黑，精神障礙，因此治療起來患者還是挺受折磨的。這個真菌在我們周圍的環(huán)境中到處都是，平時打掃衛(wèi)生時，大家一定要注意戴口罩，灰塵吸入體內不是好事，有些會導致過敏，有的則可能產生類似于這位病人的疾病，一旦患上治療起來就很困難了。

牟向東、蔡存良、趙景全、張明強、李理、駱瓊珍、盧建云、莊麗清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，清華大學臨床醫(yī)學院（北京102218）EndobronchialtopicalinstillationofamphotericinBinmanagementofpulmonaryaspergillosisunderthenavigationofvirtualbronchoscopeMUXiangdong,CaiCunliang,ZhaoJingquan,ZhangMingqiang,LiLi,Luoqiongzhen,LuJianyun,ZhuangLi.DepartmentofPulmonaryandCriticalCareMedicine,BeijingTsinghuaChanggungHospital,MedicalCenter,TsinghuaUniversity,Beijing102218,China基金項目：北京市屬醫(yī)院科研培育計劃項目（PX2020041）患者男，30歲，主因“間斷發(fā)熱、咳嗽1年，加重1個月”于2019年6月17日入我院呼吸與危重癥醫(yī)學科?；颊?年前無明顯誘因出現發(fā)熱，體溫38度，伴咳嗽，晨起和夜間為重，咳嗽劇烈時影響睡眠。偶爾咳少量黃綠色粘痰，不易咳出。胸部CT檢查顯示右肺下葉結節(jié)，伴有空洞形成（圖1）。經皮肺穿刺活檢組織病理可見曲霉菌菌絲（圖2），給予伏立康唑200mgQ12h靜脈14天，序貫口服6個月治療。患者癥狀減輕，期間曾經再次出現發(fā)熱，右肺中葉出現新發(fā)病灶，合用卡泊芬凈治療2周后好轉，但右下肺部病灶無明顯吸收。1個月前無明顯誘因咳嗽再次加重，再次就診我院門診，胸部CT顯示右下肺結節(jié)狀病變，直徑約為2.3cm，伴結節(jié)內小空洞，雙肺條索影（圖3）。為進一步診治收入我科。自發(fā)病以來，睡眠可，飲食可，大小便正常，體重無明顯改變。既往史：15前診斷為ANCA相關性小血管炎，小血管炎腎損害，長期口服小劑量強的松10mgQd和環(huán)孢素A25mgQd等治療，1年前因肺部感染停藥，目前腎功能正常。否認高血壓、糖尿病史，否認肝炎、結核等傳染病史。吸煙10年，20支/天，已戒煙5年。體格檢查：體溫37.1℃，脈搏97次/min，呼吸14次/min，血壓118/63mmHg（1mmHg=0.133kPa）。淺表淋巴結未觸及腫大。耳鼻無異常；頸軟，無抵抗，甲狀腺不大。雙肺呼吸清，未聞及干濕啰音。心律齊，無雜音。腹部平軟無壓痛，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫。入院診斷：肺部感染、侵襲性肺曲霉病，ANCA相關性小血管炎。入院后繼續(xù)給予口服伏立康唑200mgBid治療，間斷出現發(fā)熱，咳嗽癥狀無好轉。輔助檢查：查WBC9.5×109/L，中性粒細胞占82%，CD4+細胞計數0.969×109/L，血沉34mm/1h，C反應蛋白54.7mg/L；血清降鈣素原（PCT）陰性；痰培養(yǎng)、痰找抗酸桿菌均陰性。血清1，3-β-D葡聚糖（G試驗）30pg/ml（正常值<10pg/ml），半乳甘露聚糖（GM試驗）陰性，右肺下葉支氣管肺泡灌洗液（BALF）GM試驗大于5（正常值<1），BALF二代基因測序（NGS）煙曲霉菌基因陽性。患者拒絕胸外科手術治療。遂在虛擬支氣管鏡的引導下、經支氣管鏡于右肺下葉內基底段8a亞段先后注入0.2%的利多卡因1ml和滅菌注射用水溶解的兩性霉素B5mg（5ml），并保持上半身直立位6個小時，術后患者耐受性良好。1個月后復查胸部CT顯示右下肺病灶明顯縮?。▓D4）。其后兩次給予支氣管鏡下灌注兩性霉素B治療，每次劑量均為10mg（5ml），間隔為1個月。治療后復查胸部CT顯示病變逐漸縮?。▓D5-6）。期間患者有輕度咳嗽，無其它明顯不良反應，隨訪至今無復發(fā)。討論近年來，隨著抗生素、糖皮質激素的應用及肺移植的增加，免疫抑制宿主的肺部真菌病患病率也隨之增加[1]。本患者基礎病為ANCA相關性小血管炎，長期口服小劑量的免疫抑制劑，因此為免疫抑制宿主。其后出現發(fā)熱、咳嗽、右肺下葉結節(jié)影，肺穿刺活檢組織病理學診斷為侵襲性肺曲霉菌病（invasivepulmonaryaspergillosis，IPA）。IPA是較為常見的一種肺部侵襲性真菌感染，治療的主要方法是口服或靜脈應用抗真菌藥物[2]。抗真菌藥物主要包括多烯類（兩性霉素B及其脂質體）、三唑類（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）和棘白菌素類（卡泊芬凈和米卡芬凈）3種，伏立康唑是治療IPA的首選，必要的時候可聯用其它抗真菌藥物[3]。但是IPA容易導致血管阻塞和肺組織壞死，因而局部血運不暢而使抗真菌藥物難以發(fā)揮其應有作用。正如本患者應用伏立康唑近半年，期間曾經聯用卡泊芬凈，右下肺病灶卻一直沒有吸收好轉。對于抗真菌效果不佳病變相對局限的病灶，可選擇外科手術切除[4]。但是本患者拒絕行胸外科手術治療。兩性霉素B通過與真菌細胞膜上的麥角固醇結合，增加了細胞膜的通透性，導致真菌細胞內鉀離子、核苷酸和氨基酸等外漏，從而起到殺菌作用；但兩性霉素B也可以和人體細胞膜的膽固醇結合[5]。因此兩性霉素B靜脈時不良反應較大，特別是對心臟和腎臟的毒性，限制了其在臨床中的使用。本患者的基礎疾病是ANCA相關性小血管炎腎損傷，所以不宜靜脈應用兩性霉素B。近年來的研究發(fā)現兩性霉素B局部給藥，在抗真菌治療方面會起到一定的輔助作用，具體給藥方式包括霧化吸入、鞘內注射、腹腔灌注等[6]。對于本例患者由于肺部病變非常局限，霧化吸入的給藥方式似乎不是最佳選擇。國外的研究顯示當患者不能或不愿手術且抗真菌藥物全身使用無效或不能耐受時，通過將兩性霉素B經皮肺穿刺注入肺部空洞內可有效地治療肺曲霉球所導致的大咯血[7]。還有人應用支氣管鏡經氣道內滴注兩性霉素B來治療氣道侵襲型的毛霉菌病[8]和IPA[9]。筆者也曾經提出經支氣管鏡局部應用兩性霉素B對支氣管肺空洞瘺合并真菌感染的患者也許是一種較好的選擇[10]。馮靖等提出兩性霉素B經支氣管鏡肺部局部注入的理論依據和操作流程，但是國內文獻目前為止尚未見正式成功的病例報道[11]。與常規(guī)用藥方式相比，局部給藥能夠使兩性霉素B在肺組織內達到更高的藥物濃度，同時避免全身用藥帶來的多種不良反應[5]。由于兩性霉素B通過直接接觸細胞膜而殺傷真菌或人體細胞（觸殺），因此在支氣管鏡局部給藥的過程中，需盡量避免藥物進入與靶病灶無關的支氣管和肺組織。這就需要精確定位肺部病變的位置及與之相通的支氣管，并且還要準確規(guī)劃支氣管鏡的進鏡路線，而虛擬導航或電磁導航支氣管鏡可完美地解決這個問題[12]。因此我們在虛擬支氣管鏡的導航下精確定位肺部病變的位置及進鏡路線，經右肺下葉內基底段8a亞段灌注兩性霉素B，并盡量避免藥物進入相鄰的支氣管肺組織。術后患者僅有輕度咳嗽，無其它不良反應。經過3次治療后，本患者的右下肺病灶變幾乎完全吸收，取得了良好的療效。這也是國內第一次應用虛擬支氣管鏡導航下經支氣管鏡局部灌注兩性霉素B成功治療IPA的首次報道。參考文獻1.??????劉又寧,佘丹陽,孫鐵英,等.中國1998年至2007年臨床確診的肺真菌病患者的多中心回顧性調查.中華結核和呼吸雜志,2011(34)2:86-90.DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2011.02.0042.??????PattersonTF,ThompsonGR3rd,DenningDW,etal.ExecutiveSummary:PracticeGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAspergillosis:2016UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.2016Aug15;63(4):433-42.doi:10.1093/cid/ciw444.3.??????UllmannAJ,AguadoJM,Arikan-AkdagliS,etal.DiagnosisandmanagementofAspergillusdiseases:executivesummaryofthe2017ESCMID-ECMM-ERSguideline.ClinMicrobiolInfect.2018May;24Suppl1:e1-e38.doi:10.1016/j.cmi.2018.01.002.4.??????NosariA,RaviniM,CairoliR,etal.Surgicalresectionofpersistentpulmonaryfungusnodulesandsecondaryprophylaxisareeffectiveinpreventingfungalrelapseinpatientsreceivingchemotherapyorbonemarrowtransplantationforleukemia.BoneMarrowTransplant.2007May;39(10):631-5.5.??????高衛(wèi)衛(wèi),李培,施毅.局部應用兩性霉素B在深部真菌感染治療中的應用及評價.中國感染與化療雜志,2012(12)5:397-400.DOI：10.3969/j.issn.1009-7708.2012.05.0166.??????KuiperL,RuijgrokEJ.AreviewontheclinicaluseofinhaledamphotericinB.JAerosolMedPulmDrugDeliv.2009Sep;22(3):213-27.doi:10.1089/jamp.2008.0715.7.??????KravitzJN,BerryMW,SchabelSI,JudsonMA.AmodernseriesofpercutaneousintracavitaryinstillationofamphotericinBforthetreatmentofseverehemoptysisfrompulmonaryaspergilloma.Chest.2013May;143(5):1414-1421.doi:10.1378/chest.12-1784.8.??????NattusamyL,KalaiU,HaddaV,etal.BronchoscopicinstillationofliposomalamphotericinBinmanagementofnonrespondingendobronchialmucormycosis.LungIndia.2017Mar-Apr;34(2):208-209.doi:10.4103/0970-2113.201303.9.??????WinklerJ,MüllerU,NenoffP,SeyfarthHJ,VogtmannM,BorteG,P?nischW,KahnT,WirtzH,SchauerJ,HoheiselG.TreatmentofinvasivepulmonaryaspergillosisinneutropenicpatientsbyadditionalbronchoscopicamphotericinB?instillation.Respiration.2007;74(6):663-73.DOI:10.1159/00010538510.????牟向東,黃珺君,林鋼,等.支氣管肺空洞瘺合并真菌感染臨床分析.中華醫(yī)學雜志,2018(98)12:948-950.11.????馮靖,吳波,張靜,等.兩性霉素B經支氣管鏡肺部局部注入的理論依據和操作流程.天津醫(yī)藥,2019(47)4:365-367.12.????UsudaJ.VirtualBronchoscopicNavigation(VBN)and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35歲的李女士最近苦惱不已，反復咳喘了一個月，吃了很多藥都不奏效。不得已，去醫(yī)院做了胸部CT，醫(yī)生發(fā)現她的肺部長滿了大大小小的結節(jié)，最大的有2cm左右。是惡性腫瘤嗎？還是某種感染呢？醫(yī)生追問病史，李女士自述，一個多月前回了趟老家，幫父母收了好幾天玉米，回來后兩三天就開始咳嗽了，一直以為是干活受涼了。醫(yī)生聯系到這個發(fā)病過程，高度懷疑是某種病原體感染。于是做了氣管鏡，活檢病理查出曲霉菌，至此，李女士終于確診為肺部曲霉菌感染。 肺里長出“小球球”，不是吞進去的，而是真菌寄生在里面形成的。真菌是如何進入肺部的呢？ 曲霉菌占空氣中真菌的12%左右，如果環(huán)境中的空氣漂浮有曲霉菌，就有可能被吸入體內。曲霉菌這種真菌，進入人體后可以在氣管及支氣管內定植，并刺激支氣管分泌粘稠的液體，阻塞氣管，引起咳嗽和氣喘，同時曲霉菌還會不斷繁殖形成曲菌球。 肺部真菌感染發(fā)病率越來越高，曲霉菌為條件致病菌，以前多發(fā)生在免疫力低下人群，如今卻有向免疫力正常人群蔓延的趨勢。曲霉菌是致病性真菌中比較重要的致病菌，根據患者免疫力情況及吸入曲霉菌數量，侵襲人肺部主要造成三種疾病，包括曲菌球、侵襲性肺曲菌病和變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病。侵襲性肺曲霉菌病是其中最嚴重的類型。 侵襲性肺曲霉菌病 這是2018年才公布的呼吸病學名詞，曲霉菌感染肺部，直接在肺部形成病灶。通常發(fā)生在免疫力低下人群，包括惡性腫瘤化療后病人、長期服用糖皮質激素以及免疫抑制藥的病人、糖尿病病人等，可以在肺部形成團塊影、片狀影，結節(jié)是侵襲性肺曲霉菌病最常見的CT表現，有的還能形成空洞，在病灶周圍還會形成圓形“暈征”。臨床主要表現為持續(xù)性發(fā)熱、咳嗽、胸痛，嚴重時會出現呼吸困難。發(fā)熱很常見，常常發(fā)生在廣譜抗生素治療的同時，此外，發(fā)熱也常常被激素的應用所掩蓋。曲菌菌絲容易侵犯血管，形成局部的栓塞和出血，引起咯血。 變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病 變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病主要表現為喘息，實際上是機體對曲霉抗原發(fā)生的超敏反應。嚴重的過敏反應會形成大量粘稠的粘液栓塞在氣管中，很容易形成中央型支氣管擴張，患者同時伴有哮喘樣發(fā)作，很容易和哮喘混淆，但使用抗哮喘藥物無效。 診斷變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病必須檢測血液當中的過敏抗體IgE，這個數值如果超過1000，則患該病的可能性大，如果同時做曲霉菌抗原皮試顯示為陽性的話，則可以診斷。胸部CT影像上提示支氣管擴張伴有粘液栓形成則更加說明是該病。 如何治療侵襲性肺曲霉菌病和變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病 當臨床懷疑侵襲性肺曲霉菌時應及時開始經驗性抗真菌治療，治療效果取決于能否早期診斷、播散程度、抗真菌治療力度和宿主免疫狀態(tài)。目前通常選用伊曲康唑，危重患者亦可選用伏立康唑和卡泊芬凈，必要時聯合2種抗真菌藥物，同時要加上營養(yǎng)支持、免疫調節(jié)治療?？拐婢委煏r間要長，3-6個月，甚至更長，要達到臨床和影像學改變消失，培養(yǎng)轉陰。 變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病是哮喘治療效果欠佳時必須要想到的疾病。治療主要是口服伊曲康唑或者伏立康唑，需要4-6月甚至更久，同時要口服糖皮質激素，可以迅速緩解患者的氣喘癥狀，減輕過敏反應，另外要加用化痰藥，將痰栓化出，可以減輕氣道阻塞。

反復咳嗽10多年，原來竟是肺發(fā)霉了！ 章阿姨年輕時就長得瘦瘦小小，1米6不到的身高，體重剛過80斤。別人都是中年發(fā)福，可她過了40歲后卻越來越瘦。原來，章阿姨有個糾纏了她多年的老毛病，讓她茶飯不思，寢食難安。 章阿姨還記得，那天她正吃著飯，突然一陣劇烈的咳嗽，以為是嗆到了，她趕緊喝了幾口水。但是沒多久又咳嗽起來，反反復復，有時還會咳出血來，尤其夜間干咳，讓她經常睜眼到天亮。 她曾到當地多家醫(yī)院求診，醫(yī)生都是按“支氣管炎、慢性咽炎”治療，開了不少止咳化痰的藥。但這么多年下來，吃下去的藥論斤稱，但總不見好。 這一咳，就是10年。長期的折磨，讓章阿姨看上就比同齡人衰老10多歲。 今年7月，章阿姨要過50大壽了。生日宴上，她又一次劇烈咳嗽起來，身邊的老姐妹趕緊上前幫忙，一邊拍她后背，一邊關切地詢問。 “哎，別提了，老毛病了！”章阿姨無奈地擺擺手，瘦小的身體佝僂著，像一只大蝦。 “去杭州市第一人民醫(yī)院心胸外科看看？”老姐妹建議，“我媽媽咳嗽了很多年，去年在那里做過一次大手術，現在恢復很好?！?在老姐妹的介紹下，章阿姨來到了杭州市第一人民醫(yī)院心胸外科，接診的是馮興副主任醫(yī)師。 一番詳細的檢查后，馮興告訴章阿姨：“你的肺已經發(fā)霉了?！?2、 曲霉菌廣泛存在于自然界，多為繼發(fā)性疾病 原來，章阿姨得的是肺曲霉病。馮興介紹，這個病比較罕見，即使在市一醫(yī)院這種三級綜合性醫(yī)院中，一年很難遇到幾個。 馮興表示，曲霉菌主要存在于土壤、空氣、植物、野生或家禽動物及飛鳥的皮毛，也常見于農田、馬棚、牛欄、谷倉等處。當機體抵抗力降低時，病原菌可經皮膚黏膜損傷處或吸入呼吸道，最常侵犯支氣管和肺，進而進入血液循環(huán)到其他組織或器官。 據章阿姨回憶，自己年輕時曾在煤礦場上班，煤礦廠環(huán)境潮濕、陰暗，在這種環(huán)境中，她一做就是二十年，正因為如此，曲霉菌在章阿姨的支氣管和肺部扎根、發(fā)芽、霉變。 因為曲霉菌的感染和侵蝕，章阿姨左肺上葉已經出現了一處雞蛋大小的空洞，而且正在慢慢變大，再發(fā)展下去可能整個左肺都要“淪陷”！馮興醫(yī)生立刻予以抗真菌藥治療，使之在肺內形成了穩(wěn)定的曲菌球團，并安排住進病房，準備擇期手術。 3、 精湛技術操作，“挖”出肺里“臭雞蛋” 由于章阿姨左肺上的感染的部位不小，手術切口可能較一般胸腔鏡手術更大，風險也隨之增加。手術由馮興主刀，丁青松醫(yī)生輔助。 打開胸腔后，醫(yī)生們發(fā)現章阿姨的左側全胸腔粘連，于是先用電凝鉤超聲刀小心翼翼分離粘連，盡可能將胸頂和腫物囊壁分離。終于，他們在左肺上葉發(fā)現了一個直徑約5cm大小的窟窿，里面堵著一個青灰色豆腐渣樣的“雞蛋”，一陣惡臭味襲來。 折磨章阿姨10多年的罪魁禍首被“揪”出來了，就是這曲霉菌球！ 將“臭雞蛋”徹底清除后，馮興仔細地封堵肺上的空洞。精湛的技術操作下，手術大切口比預想縮小了近一半，為章阿姨大大減輕了痛苦，促進了術后康復。 術后，馮興繼續(xù)使用伏立康唑抗真菌治療，目前章阿姨恢復良好。 怎樣預防曲霉菌感染？ 曲霉菌在自然界中存在感預如此之強，平時該如何做好防護呢？馮興介紹，最重要的是要提高自身的抵抗力，例如多參加體育鍛煉等。抵抗力低的人群可以在醫(yī)生指導下適當服用增強抵抗力的藥物。 另外，馮興表示，真菌感染和環(huán)境有一定關系，大家要做好以下幾點： 1、做好居家清潔工作，定期晾曬被褥，勤打掃，及時清理發(fā)霉物品。 2、家中或辦公室注意通風，尤其在梅雨季節(jié)。 3、如在疑有曲菌感染的環(huán)境工作時，戴防護口罩。 4、積極治療慢性病等。 專家簡介 馮興，胸外科副主任醫(yī)師，浙江省首屆心胸外科優(yōu)秀青年副主任醫(yī)師，浙江省醫(yī)師協(xié)會胸外科分會委員，浙江省醫(yī)學會胸外科分會青年委員，浙江省醫(yī)學會心胸外科分會青年委員，浙江省抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會青年委員，杭州市醫(yī)學會胸外科分會委員，Balkan 醫(yī)學雜志審稿專家。源于對醫(yī)學事業(yè)中胸部外科的熱愛和執(zhí)著，先后在國家級臨床重點胸外科、上海市胸科醫(yī)院及四川大學華西醫(yī)院學習進修，師從全國知名專家， 長期致力于胸外科臨床、科研、教學工作，對肺部、氣管、縱膈、食管及賁門等胸部良惡性疾病的外科手術治療積累了豐富的臨床經驗。工作中善于站在患者角度思考，采取規(guī)范、個體化的治療策略，作出有益于患者治療和康復的最佳選擇。擅長肺部磨玻璃樣結節(jié)、肺癌、支氣管擴張、肺隔離癥、肺部良性腫瘤、食管癌、食管間質瘤、胸腺瘤、縱隔腫瘤等胸部良惡性腫瘤的微創(chuàng)單孔、兩孔胸腔鏡手術治療，手汗癥、氣胸、血胸、胸腔積液、漏斗胸等胸部疾病微創(chuàng)胸腔鏡手術治療，最先進達芬奇機器人輔助下不同部位的肺癌、食管癌及縱膈腫瘤的手術治療，以及胸部外傷、肋骨骨折、食管異物的急救處理。完成醫(yī)院首例單孔腔鏡下肺癌根治、肺段精準切除治療早期肺癌，成功開展杭州地區(qū)首例達芬奇機器人輔助下肺癌根治術。

曲霉菌病是由曲霉菌（主要是煙曲霉和黃曲霉）引起的包括變態(tài)反應、氣道/肺部侵襲、皮膚感染或肺外播散等在內的一大類疾病，其中肺臟是曲霉菌病最常累及的部位，往往預后較差。那么，近幾年肺曲霉菌病的診斷和治療手段有什么新進展、新突破呢？ 在介紹最新進展之前，首先介紹肺曲霉菌病的幾種常見臨床類型： 1.曲霉球：肺部空腔性病變 2.慢性壞死性肺曲霉菌?。郝苑尾考膊』蜉p度免疫功能低下患者 3.侵襲性肺曲霉菌病：免疫功能低下患者 4.變應性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA）：哮喘、特應質患者 正常宿主有時也會吸入曲霉菌孢子，不過一般不會有明顯不良后果。 接下來進入本文主題：2019版美國感染病學會（IDSA）曲霉菌病診治指南，我們來對該版指南的重要內容進行詳細解讀。 （一）易感者如何預防曲霉?。?何為易感人群？ 嚴重免疫功能低下患者發(fā)生肺曲霉菌病的風險最高，特別是異基因造血干細胞移植（HSCT）受者、實體器官移植(尤其是肺、心-肺、肝)受者以及中性粒細胞長期減少者。 此外，IDSA指南還強調了環(huán)境因素的影響，因為曲霉菌在自然界普遍存在，吸入感染性分生孢子是常見事件，例如施工場所、園藝、施肥勞作就存在大量曲霉菌暴露風險。 肺曲霉菌病的典型危險因素主要還是免疫功能低下患者，包括重度和長期中性粒細胞減少、使用大劑量糖皮質激素以及其他可致細胞免疫應答長期受損的藥物或疾病。 （二）如何確立侵襲性曲霉菌病的診斷？ IDSA指南推薦對于高危患者（血液系統(tǒng)惡性腫瘤、HSCT），完善G試驗，但是G試驗并不具有診斷特異性。 當臨床懷疑侵襲性肺曲霉菌病時，無論胸片結果如何，都推薦進行胸部CT掃描。本文下面分享了幾種侵襲性肺曲霉感染的典型影像學表現，包括暈輪征、氣腔實變、空氣新月征等（圖1）。 此外，IDSA指南還建議在治療至少2周以后復查胸部CT，以評估治療反應。如果有條件做支氣管鏡檢查，也可以將支氣管肺泡灌洗液（BALF）標本常規(guī)送檢真菌培養(yǎng)和細胞學檢查以及GM試驗。 （三）選用何種抗真菌藥治療及如何預防侵襲性曲霉菌病？ IDSA指南強調兩性霉素B是曲霉菌感染的初始治療以及伏立康唑無法給藥時補救治療的適宜選擇。 不過，我國目前沒有兩性霉素B脂質體，而傳統(tǒng)兩性霉素B的腎毒性等不良反應風險較高，因此，國內兩性霉素B用的相對較少，使用較多的是伏立康唑和棘白菌素類。 預防藥物以三唑類藥物為主，包括伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑等，需要注意的是，三唑類藥物會影響肝臟P450酶代謝藥物，與環(huán)孢素類、他克莫司和西羅莫司等藥物聯用時要密切監(jiān)測后者的藥物濃度，以優(yōu)化療效并避免潛在的毒性作用。 （四）侵襲性曲霉菌病推薦治療方案和輔助治療方法都有哪些？ IDSA指南推薦使用伏立康唑作為侵襲性曲霉菌病的主要治療用藥，替代治療用藥包括兩性霉素B脂質體、艾沙康唑。 對于確診為侵襲性曲霉菌病的患者，可考慮使用伏立康唑和棘白菌素類的聯合抗真菌治療，但是IDSA指南不建議使用棘白菌素作為主要治療用藥。補救治療可選擇藥物包括兩性霉素B脂質體、米卡芬凈、卡泊芬凈、泊沙康唑或伊曲康唑。 侵襲性曲霉菌病治療療程一般至少6-12周，治療時間很大程度上取決于免疫抑制程度及持續(xù)時間、病灶部位和病情改善的證據。 對于特定患者亞群（血液系統(tǒng)惡性腫瘤、HSCT）可進行GM連續(xù)檢測，以監(jiān)測病情進展、治療反應并預測結局。不過，需要強調的是，要警惕藥物、食物（如菌類）對GM檢測結果的影響，因此需要動態(tài)監(jiān)測。 （五）有哪些預防性推薦治療方案、治療適宜人群以及如何處理突破性感染？ 前面提到，血液系統(tǒng)惡性腫瘤或HSCT受者發(fā)生曲霉菌病的風險較高，因此，預防性抗真菌治療主要適用于血液科患者。 預防性治療推薦用藥包括泊沙康唑、伏立康唑和/或米卡芬凈。由于HSCT受者患移植物抗宿主?。℅VHD）具有發(fā)生曲霉菌病的高風險，IDSA指南推薦采用泊沙康唑進行預防治療。 （六）何時對患者進行經驗性治療？ 需要指出，經驗性治療主要針對高危人群，對于長期合并中性粒細胞減少的患者，若在應用廣譜抗菌藥物治療的情況下仍然發(fā)熱，推薦進行經驗性抗真菌治療，可選藥物包括兩性霉素B脂質體、棘白菌素類（卡泊芬凈或米卡芬凈）或伏立康唑。 不過，如果預計中性粒細胞減少時間較短（持續(xù)時間＜10天），IDSA指南不建議進行經驗性抗真菌治療，除非存在提示侵襲性真菌感染的指征。 對于強烈懷疑侵襲性曲霉菌病的患者，有必要在進行診斷性評估的同時盡早開始抗真菌治療。 （七）如何處理慢性曲霉病、過敏綜合征或非侵襲性綜合征？ 在回答這個問題之前，需要先總結了一下慢性曲霉病的臨床分類，包括單發(fā)曲霉球、曲霉菌結節(jié)、慢性壞死性/亞急性肺曲霉菌病、慢性空腔性肺曲霉菌病、慢性纖維化肺曲霉菌?。▓D2）。 其中，曲霉菌免疫球蛋白G（IgG）抗體檢測是診斷慢性空洞性肺曲霉?。–CPA）最靈敏的微生物學試驗，而聚合酶鏈式反應（PCR）法檢測痰中曲霉菌比培養(yǎng)法更敏感。 對于具有全身癥狀或肺部癥狀者、肺功能進行性減退或影像學檢查病變進展的CCPA患者，IDSA指南建議應當至少進行6個月的抗真菌治療?？诜o藥優(yōu)選伊曲康唑和伏立康唑，對于治療出現不良反應或臨床治療失敗者，可選用泊沙康唑作為三線治療藥物。 此外，針對曲霉菌的免疫球蛋白E（IgE）和總IgE水平升高，可確診ABPA。需要強調的是，對于ABPA患者，不僅要進行抗真菌治療，還要同時給予糖皮質激素抗炎治療。 最后，總結了慢阻肺合并侵襲性肺曲霉菌病的診斷和治療，其中很重要的一點在于，對于曲霉菌感染導致的急性加重期慢性阻塞性肺疾?。ˋECOPD），一定要進行規(guī)范的抗真菌治療，否則患者反復急性加重就很難控制。

肺曲菌球是什么??？嚴重嗎？要做手術嗎？上海市肺科醫(yī)院胸外科謝冬大夫1.肺曲菌球是什么？上海市肺科醫(yī)院胸外科謝冬肺曲菌球是一種真菌感染性疾病，它的影像學表現很有特點，肺內有一個空腔，然后在這個空腔內長了一個球，真菌球（里面是真菌病灶），這個球可以隨著體位變化，因此平躺著做CT與趴著做CT，這個球的位置會改變，都是在空腔的最底部，好似一個會移動的乒乓球，有這種特殊表現的病灶，我們稱之為曲菌球。常見于先有肺結核空洞（很多患者罹患肺結核時，并沒有感覺，或者病史），隨著疾病進展，在肺結核空洞內生長為一個曲菌球。這個曲菌球，從外觀上看，就是一坨黃黃的、軟軟的病灶，它本身沒有功能，還持續(xù)侵蝕周邊的正常肺組織。元芳，你看，這個空腔里面有個球，就像一個乒乓球在一個空腔里。綠色箭頭指向的就是空腔里面的球。元芳，你看，這個球的位置，會隨著體位的改變而改變。右肺上葉尖段，靠近胸頂的曲菌球右肺上葉巨大空洞內，可見一曲菌球，伴有少量胸水。同時，由于右肺組織基本毀損，右側胸腔塌陷下去，左側肺代償性膨脹，縱隔向右側偏移。這個就是典型的曲菌球，仰臥位和俯臥位的時候，曲菌球由于重力作用，都是移動到腔的底部，說明這個球在空腔內是可以自由移動的。2.肺曲菌球屬于肺曲霉菌病3.曲菌球不治療會加重嗎？會的，曲菌球一般都是免疫力低下患者的疾病，多數是體質相對比較差的患者（當然某些免疫功能正常的患者也會得曲菌球）。曲菌球是真菌感染，如果不治療，會逐步加重。肺曲菌球多繼發(fā)于肺部慢性空腔性疾病，抗真菌藥物一般需要通過血液進入病灶處發(fā)揮作用，但由于厚厚的空腔沒有充足的血供，藥物難以透過較厚的空腔壁，而達到有效的藥物濃度，且多數患者有長期使用抗結核藥物、抗生素或激素史，所以藥物治療效果差。單純抗真菌藥物治療，難以治愈曲菌球，控制不住咯血。4.哪些患者好發(fā)曲菌球？糖尿病患者，長期服用糖皮質激素的患者，比如干燥綜合征，間質性肺炎，強直性脊柱炎，既往得過結核病的患者。5.肺曲菌球咯血能采用介入治療控制嗎？介入下支氣管動脈栓塞無法長期控制咯血，更無法消除肺部病灶，只能用于急性大咯血的搶救和外科術前準備。6.肺曲菌球一定要做手術嗎？肺曲菌球原則上，藥物治療效果不明顯，建議外科手術治療，特別是合并咯血的患者，此類患者常規(guī)介入止血無效。7.肺曲菌球病多嚴重才要做手術？一般確診的肺曲菌球，建議盡早手術，因為如果從簡單型曲菌球進展為復雜型曲菌球，則手術風險大大提高，簡單型可以采用微創(chuàng)手術，復雜型一般都要開胸手術。復雜型患者手術本身風險升高，術中大出血的概率高，術后發(fā)生支氣管殘端瘺以及慢性膿胸（這兩個并發(fā)癥很痛苦，每天要換藥，生不如死的感覺）的概率顯著升高。8.肺曲菌球有些什么癥狀？這種肺曲菌球常見的癥狀就是咯血、咳嗽、咳痰、發(fā)熱等，早期患者不一定會發(fā)生咯血，甚至毫無任何癥狀，但發(fā)生咯血后患者常規(guī)的介入治療無效，一般而言，肺曲菌球發(fā)現后，都需要手術切除，術后再根據患者體質決定是否需要繼續(xù)抗真菌治療。9.肺曲菌球有什么類型？肺曲菌球一般分為單純曲菌球和復雜曲菌球（1）單純曲菌球，病灶較為完整，完全在肺內，沒有跟胸膜或胸壁發(fā)生接觸，囊壁組織在影像學上看上去比較薄，這種曲菌球就是單純這張CT圖片看上去是反過來的，實際上是患者趴著拍的CT，是醫(yī)生為了看清楚這個空腔里面的球會不會隨著體位的變化而移動刻意讓患者趴著做的CT，如果這個球的位置移動到空腔的底面，說明這個球是移動的，就是我們常說的曲菌球。這位患者反復咯血1年多，左肺上葉的局限性曲菌球，周邊肺組織內可以看到散在磨玻璃影，這些磨玻璃影都是咯血時，積聚在肺內的殘血。這種簡單的曲菌球，多數，可以在微創(chuàng)手術下完成，病灶本身與胸壁、胸膜沒有明確接觸，可能會存在粘連，但粘連多數可以在單孔胸腔鏡下分離。（2）元芳，你看，第二種是復雜曲菌球這類曲菌球往往跟胸膜或胸壁關系密切，或者干脆這個膿腔的一部分就已經是胸壁或胸膜了，這種情況下，往往已經有真菌性膿腔，手術時完整切除困難較大。這類復雜曲菌球手術之后發(fā)生膿胸，支氣管胸膜瘺的風險較大，但往往此類患者有嚴重的咯血癥狀，不得不進行手術治療，手術一般要開胸手術，術中分離粘連有一定困難（即使是非常嫻熟的胸外科醫(yī)生，也有可能會出很多血），術后一定要加強營養(yǎng)，長期留置胸管，盡量避免膿胸的發(fā)生。手術費用由于需要長期使用抗生素，營養(yǎng)藥物，費用會升高（有可能需要8-10W）。因此一般確診為肺曲菌球，如果有手術機會，建議患者盡快手術切除。當然，還有一些年老體弱的患者，伴有復雜曲菌球，無法耐受手術治療，但反復出血咯血癥狀，此類患者可以考慮介入治療或放療控制出血，或者胸壁開窗手術（這個手術后，更是生不如死，這個開創(chuàng)手術后的創(chuàng)口的可怕，所以早期治療很重要）。不是所有曲菌球患者都適合外科手術治療，有時候此類手術風險很高，特別是肺功能低下，雙側多發(fā)曲菌球感染的患者。（3）雙側曲菌球有些患者雙側肺同期都發(fā)現曲菌球10.曲菌球手術時機的選擇11.曲菌球手術能做微創(chuàng)嗎？單純型的曲菌球，如果胸腔粘連不是特別嚴重，多數有機會采用胸腔鏡微創(chuàng)手術。如果是復雜型曲菌球，多數需要開胸手術，此類手術相對耗時耗力，圍術期并發(fā)癥高（膿胸、支氣管胸膜瘺、支氣管肺瘺），往往術后需要長期留置胸管一段時間。12.如何降低曲菌球手術術后并發(fā)癥？對于可能暴露在膿腔中的支氣管殘端，用游離帶蒂的肌瓣組織包蓋，術中仔細操作，減少肺漏氣，圍術期加強營養(yǎng)，延長胸管留置時間，必要時胸腔沖洗。13.曲菌球手術后需要抗真菌治療嗎？單純型曲菌球手術，術后多數不需要抗真菌治療，復雜型曲菌球，主要看術后有無曲菌腔殘留，有無曲菌抗原的持續(xù)陽性，來決定是否需要后續(xù)抗真菌治療（不要隨意上抗真菌治療，一方面是進口抗真菌藥物非常昂貴，另一方面抗真菌藥物往往肝腎功能毒性特別大，需要在臨床醫(yī)生的指導下決定是否用抗真菌藥物，大扶康，伊曲康唑，以及兩性霉素B等）。關鍵點，是此類患者術中容易出現胸腔粘連，在分離粘連的時候，注意不要擠壓曲菌球，以免通過氣道播散到其他正常肺組織。為了避免此類曲菌球的播散，必要時，可以給患者術后用兩性霉素B霧化吸入，抗真菌治療。14.曲菌球做手術，切除范圍有多大？很多患者會問？我這個手術要切多少肺？這個曲菌球能挖出來嗎？或者局部切下來嗎？曲菌球，雖然是良性疾病，不是惡性腫瘤，但此類感染性疾病，如果采取局部切除，或肺段切除，如果操作處理不當，術后很容易復發(fā)，因此，一般情況下，我們都是采用肺葉切除。下圖是我院開展的回顧性研究，明確了各類曲菌球手術的手術方式選擇。（1）極少數情況可以采用肺段切除。（2）大多數患者是做肺葉切除，還有一些比較嚴重的患者需要做肺葉聯合肺段/支氣管成形/血管成形，甚至全肺切除手術。（3）如果體質不能耐受常規(guī)手術，需要行胸廓成形手術。15.曲菌球能治愈嗎？絕大多數單純型和復雜型曲菌球，能夠通過手術治愈。16.哪些患者不能接受手術？不能耐受手術的患者如何處理？復雜型曲菌球合并曲菌性膿胸的患者，如果年老體弱，肺功能低下，或者同期雙側病灶，不能接受肺切除的患者，做妥協(xié)性的手術，治療咯血。比如為了止血，可以考慮放療或者曲菌球內注射二性霉素B，或者可以采用曲菌球切開取球手術，縫閉支氣管，二性霉素B灌洗，最后，再用肌瓣填塞消滅空腔?？傊龅角?，一定要保持足夠的營養(yǎng)，積極配合治療，還是有很大機會得到治愈的。最后，如果希望找謝大夫看病，去哪里能找到他呢？元芳，謝冬醫(yī)生每周三上午總院特需門診、周四下午總院專家門診，周三下午延慶路門診總院：上海市楊浦區(qū)政民路507號(靠近五角場)上海市肺科醫(yī)院門診延慶路門診：上海市徐匯區(qū)延慶路130號