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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸科 病床上一位女性患者，長期做家政服務(wù)的，主要搞保潔，平時(shí)接觸的灰塵比較多，3個(gè)月之前咳嗽、咳痰，痰里帶有血液，她一開始沒有注意，后來痰血增多，不放心到醫(yī)院檢查，胸部CT提示右肺下葉有個(gè)腫塊，不能排除肺癌！這把她嚇壞了，年紀(jì)才40來歲，患上了肺癌，家里還上有老下有小的，怎么得了，連忙到我們醫(yī)院住院檢查，給她復(fù)查了胸部CT，看起來病灶并沒有縮小，還有增大的趨勢，病灶仔細(xì)看有一個(gè)比較明顯的特點(diǎn)，就是一個(gè)球球長在一個(gè)空洞內(nèi)，看起來像是個(gè)能夠滾動(dòng)的小毛線團(tuán)。于是給她做了氣管鏡，氣管鏡檢查灌洗液基因測序查到了曲霉菌，這就可以解釋那個(gè)毛線團(tuán)了，其實(shí)這個(gè)毛線團(tuán)叫做曲菌球，是由曲霉菌這種真菌和死亡的白細(xì)胞以及身體分泌的纖維素混合而成的，和人體其實(shí)相互分離，只是長在了擴(kuò)張的支氣管內(nèi)或者肺內(nèi)的空洞里，一旦長出來就很難消除，在里面滾來滾去的過程中，還容易導(dǎo)致出血。一般抗真菌藥物都比較昂貴，治療療程又長，三五個(gè)月不一定能把它消掉，有時(shí)候還有副反應(yīng)，比如說肝功能損害，有些抗真菌藥還會(huì)導(dǎo)致人發(fā)黑，精神障礙，因此治療起來患者還是挺受折磨的。這個(gè)真菌在我們周圍的環(huán)境中到處都是，平時(shí)打掃衛(wèi)生時(shí)，大家一定要注意戴口罩，灰塵吸入體內(nèi)不是好事，有些會(huì)導(dǎo)致過敏，有的則可能產(chǎn)生類似于這位病人的疾病，一旦患上治療起來就很困難了。2022年10月25日
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牟向東主任醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 牟向東、蔡存良、趙景全、張明強(qiáng)、李理、駱瓊珍、盧建云、莊麗清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院（北京102218）EndobronchialtopicalinstillationofamphotericinBinmanagementofpulmonaryaspergillosisunderthenavigationofvirtualbronchoscopeMUXiangdong,CaiCunliang,ZhaoJingquan,ZhangMingqiang,LiLi,Luoqiongzhen,LuJianyun,ZhuangLi.DepartmentofPulmonaryandCriticalCareMedicine,BeijingTsinghuaChanggungHospital,MedicalCenter,TsinghuaUniversity,Beijing102218,China基金項(xiàng)目：北京市屬醫(yī)院科研培育計(jì)劃項(xiàng)目（PX2020041）患者男，30歲，主因“間斷發(fā)熱、咳嗽1年，加重1個(gè)月”于2019年6月17日入我院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。患者1年前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38度，伴咳嗽，晨起和夜間為重，咳嗽劇烈時(shí)影響睡眠。偶爾咳少量黃綠色粘痰，不易咳出。胸部CT檢查顯示右肺下葉結(jié)節(jié)，伴有空洞形成（圖1）。經(jīng)皮肺穿刺活檢組織病理可見曲霉菌菌絲（圖2），給予伏立康唑200mgQ12h靜脈14天，序貫口服6個(gè)月治療?；颊甙Y狀減輕，期間曾經(jīng)再次出現(xiàn)發(fā)熱，右肺中葉出現(xiàn)新發(fā)病灶，合用卡泊芬凈治療2周后好轉(zhuǎn)，但右下肺部病灶無明顯吸收。1個(gè)月前無明顯誘因咳嗽再次加重，再次就診我院門診，胸部CT顯示右下肺結(jié)節(jié)狀病變，直徑約為2.3cm，伴結(jié)節(jié)內(nèi)小空洞，雙肺條索影（圖3）。為進(jìn)一步診治收入我科。自發(fā)病以來，睡眠可，飲食可，大小便正常，體重?zé)o明顯改變。既往史：15前診斷為ANCA相關(guān)性小血管炎，小血管炎腎損害，長期口服小劑量強(qiáng)的松10mgQd和環(huán)孢素A25mgQd等治療，1年前因肺部感染停藥，目前腎功能正常。否認(rèn)高血壓、糖尿病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史。吸煙10年，20支/天，已戒煙5年。體格檢查：體溫37.1℃，脈搏97次/min，呼吸14次/min，血壓118/63mmHg（1mmHg=0.133kPa）。淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。耳鼻無異常；頸軟，無抵抗，甲狀腺不大。雙肺呼吸清，未聞及干濕啰音。心律齊，無雜音。腹部平軟無壓痛，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫。入院診斷：肺部感染、侵襲性肺曲霉病，ANCA相關(guān)性小血管炎。入院后繼續(xù)給予口服伏立康唑200mgBid治療，間斷出現(xiàn)發(fā)熱，咳嗽癥狀無好轉(zhuǎn)。輔助檢查：查WBC9.5×109/L，中性粒細(xì)胞占82%，CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)0.969×109/L，血沉34mm/1h，C反應(yīng)蛋白54.7mg/L；血清降鈣素原（PCT）陰性；痰培養(yǎng)、痰找抗酸桿菌均陰性。血清1，3-β-D葡聚糖（G試驗(yàn)）30pg/ml（正常值<10pg/ml），半乳甘露聚糖（GM試驗(yàn)）陰性，右肺下葉支氣管肺泡灌洗液（BALF）GM試驗(yàn)大于5（正常值<1），BALF二代基因測序（NGS）煙曲霉菌基因陽性?；颊呔芙^胸外科手術(shù)治療。遂在虛擬支氣管鏡的引導(dǎo)下、經(jīng)支氣管鏡于右肺下葉內(nèi)基底段8a亞段先后注入0.2%的利多卡因1ml和滅菌注射用水溶解的兩性霉素B5mg（5ml），并保持上半身直立位6個(gè)小時(shí)，術(shù)后患者耐受性良好。1個(gè)月后復(fù)查胸部CT顯示右下肺病灶明顯縮小（圖4）。其后兩次給予支氣管鏡下灌注兩性霉素B治療，每次劑量均為10mg（5ml），間隔為1個(gè)月。治療后復(fù)查胸部CT顯示病變逐漸縮?。▓D5-6）。期間患者有輕度咳嗽，無其它明顯不良反應(yīng)，隨訪至今無復(fù)發(fā)。討論近年來，隨著抗生素、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用及肺移植的增加，免疫抑制宿主的肺部真菌病患病率也隨之增加[1]。本患者基礎(chǔ)病為ANCA相關(guān)性小血管炎，長期口服小劑量的免疫抑制劑，因此為免疫抑制宿主。其后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、右肺下葉結(jié)節(jié)影，肺穿刺活檢組織病理學(xué)診斷為侵襲性肺曲霉菌?。╥nvasivepulmonaryaspergillosis，IPA）。IPA是較為常見的一種肺部侵襲性真菌感染，治療的主要方法是口服或靜脈應(yīng)用抗真菌藥物[2]?？拐婢幬镏饕ǘ嘞╊悾▋尚悦顾谺及其脂質(zhì)體）、三唑類（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）和棘白菌素類（卡泊芬凈和米卡芬凈）3種，伏立康唑是治療IPA的首選，必要的時(shí)候可聯(lián)用其它抗真菌藥物[3]。但是IPA容易導(dǎo)致血管阻塞和肺組織壞死，因而局部血運(yùn)不暢而使抗真菌藥物難以發(fā)揮其應(yīng)有作用。正如本患者應(yīng)用伏立康唑近半年，期間曾經(jīng)聯(lián)用卡泊芬凈，右下肺病灶卻一直沒有吸收好轉(zhuǎn)。對(duì)于抗真菌效果不佳病變相對(duì)局限的病灶，可選擇外科手術(shù)切除[4]。但是本患者拒絕行胸外科手術(shù)治療。兩性霉素B通過與真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合，增加了細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致真菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸和氨基酸等外漏，從而起到殺菌作用；但兩性霉素B也可以和人體細(xì)胞膜的膽固醇結(jié)合[5]。因此兩性霉素B靜脈時(shí)不良反應(yīng)較大，特別是對(duì)心臟和腎臟的毒性，限制了其在臨床中的使用。本患者的基礎(chǔ)疾病是ANCA相關(guān)性小血管炎腎損傷，所以不宜靜脈應(yīng)用兩性霉素B。近年來的研究發(fā)現(xiàn)兩性霉素B局部給藥，在抗真菌治療方面會(huì)起到一定的輔助作用，具體給藥方式包括霧化吸入、鞘內(nèi)注射、腹腔灌注等[6]。對(duì)于本例患者由于肺部病變非常局限，霧化吸入的給藥方式似乎不是最佳選擇。國外的研究顯示當(dāng)患者不能或不愿手術(shù)且抗真菌藥物全身使用無效或不能耐受時(shí)，通過將兩性霉素B經(jīng)皮肺穿刺注入肺部空洞內(nèi)可有效地治療肺曲霉球所導(dǎo)致的大咯血[7]。還有人應(yīng)用支氣管鏡經(jīng)氣道內(nèi)滴注兩性霉素B來治療氣道侵襲型的毛霉菌病[8]和IPA[9]。筆者也曾經(jīng)提出經(jīng)支氣管鏡局部應(yīng)用兩性霉素B對(duì)支氣管肺空洞瘺合并真菌感染的患者也許是一種較好的選擇[10]。馮靖等提出兩性霉素B經(jīng)支氣管鏡肺部局部注入的理論依據(jù)和操作流程，但是國內(nèi)文獻(xiàn)目前為止尚未見正式成功的病例報(bào)道[11]。與常規(guī)用藥方式相比，局部給藥能夠使兩性霉素B在肺組織內(nèi)達(dá)到更高的藥物濃度，同時(shí)避免全身用藥帶來的多種不良反應(yīng)[5]。由于兩性霉素B通過直接接觸細(xì)胞膜而殺傷真菌或人體細(xì)胞（觸殺），因此在支氣管鏡局部給藥的過程中，需盡量避免藥物進(jìn)入與靶病灶無關(guān)的支氣管和肺組織。這就需要精確定位肺部病變的位置及與之相通的支氣管，并且還要準(zhǔn)確規(guī)劃支氣管鏡的進(jìn)鏡路線，而虛擬導(dǎo)航或電磁導(dǎo)航支氣管鏡可完美地解決這個(gè)問題[12]。因此我們?cè)谔摂M支氣管鏡的導(dǎo)航下精確定位肺部病變的位置及進(jìn)鏡路線，經(jīng)右肺下葉內(nèi)基底段8a亞段灌注兩性霉素B，并盡量避免藥物進(jìn)入相鄰的支氣管肺組織。術(shù)后患者僅有輕度咳嗽，無其它不良反應(yīng)。經(jīng)過3次治療后，本患者的右下肺病灶變幾乎完全吸收，取得了良好的療效。這也是國內(nèi)第一次應(yīng)用虛擬支氣管鏡導(dǎo)航下經(jīng)支氣管鏡局部灌注兩性霉素B成功治療IPA的首次報(bào)道。參考文獻(xiàn)1.??????劉又寧,佘丹陽,孫鐵英,等.中國1998年至2007年臨床確診的肺真菌病患者的多中心回顧性調(diào)查.中華結(jié)核和呼吸雜志,2011(34)2:86-90.DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2011.02.0042.??????PattersonTF,ThompsonGR3rd,DenningDW,etal.ExecutiveSummary:PracticeGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAspergillosis:2016UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.2016Aug15;63(4):433-42.doi:10.1093/cid/ciw444.3.??????UllmannAJ,AguadoJM,Arikan-AkdagliS,etal.DiagnosisandmanagementofAspergillusdiseases:executivesummaryofthe2017ESCMID-ECMM-ERSguideline.ClinMicrobiolInfect.2018May;24Suppl1:e1-e38.doi:10.1016/j.cmi.2018.01.002.4.??????NosariA,RaviniM,CairoliR,etal.Surgicalresectionofpersistentpulmonaryfungusnodulesandsecondaryprophylaxisareeffectiveinpreventingfungalrelapseinpatientsreceivingchemotherapyorbonemarrowtransplantationforleukemia.BoneMarrowTransplant.2007May;39(10):631-5.5.??????高衛(wèi)衛(wèi),李培,施毅.局部應(yīng)用兩性霉素B在深部真菌感染治療中的應(yīng)用及評(píng)價(jià).中國感染與化療雜志,2012(12)5:397-400.DOI：10.3969/j.issn.1009-7708.2012.05.0166.??????KuiperL,RuijgrokEJ.AreviewontheclinicaluseofinhaledamphotericinB.JAerosolMedPulmDrugDeliv.2009Sep;22(3):213-27.doi:10.1089/jamp.2008.0715.7.??????KravitzJN,BerryMW,SchabelSI,JudsonMA.AmodernseriesofpercutaneousintracavitaryinstillationofamphotericinBforthetreat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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸科 35歲的李女士最近苦惱不已，反復(fù)咳喘了一個(gè)月，吃了很多藥都不奏效。不得已，去醫(yī)院做了胸部CT，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)她的肺部長滿了大大小小的結(jié)節(jié)，最大的有2cm左右。是惡性腫瘤嗎？還是某種感染呢？醫(yī)生追問病史，李女士自述，一個(gè)多月前回了趟老家，幫父母收了好幾天玉米，回來后兩三天就開始咳嗽了，一直以為是干活受涼了。醫(yī)生聯(lián)系到這個(gè)發(fā)病過程，高度懷疑是某種病原體感染。于是做了氣管鏡，活檢病理查出曲霉菌，至此，李女士終于確診為肺部曲霉菌感染。 肺里長出“小球球”，不是吞進(jìn)去的，而是真菌寄生在里面形成的。真菌是如何進(jìn)入肺部的呢？ 曲霉菌占空氣中真菌的12%左右，如果環(huán)境中的空氣漂浮有曲霉菌，就有可能被吸入體內(nèi)。曲霉菌這種真菌，進(jìn)入人體后可以在氣管及支氣管內(nèi)定植，并刺激支氣管分泌粘稠的液體，阻塞氣管，引起咳嗽和氣喘，同時(shí)曲霉菌還會(huì)不斷繁殖形成曲菌球。 肺部真菌感染發(fā)病率越來越高，曲霉菌為條件致病菌，以前多發(fā)生在免疫力低下人群，如今卻有向免疫力正常人群蔓延的趨勢。曲霉菌是致病性真菌中比較重要的致病菌，根據(jù)患者免疫力情況及吸入曲霉菌數(shù)量，侵襲人肺部主要造成三種疾病，包括曲菌球、侵襲性肺曲菌病和變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病。侵襲性肺曲霉菌病是其中最嚴(yán)重的類型。 侵襲性肺曲霉菌病 這是2018年才公布的呼吸病學(xué)名詞，曲霉菌感染肺部，直接在肺部形成病灶。通常發(fā)生在免疫力低下人群，包括惡性腫瘤化療后病人、長期服用糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制藥的病人、糖尿病病人等，可以在肺部形成團(tuán)塊影、片狀影，結(jié)節(jié)是侵襲性肺曲霉菌病最常見的CT表現(xiàn)，有的還能形成空洞，在病灶周圍還會(huì)形成圓形“暈征”。臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)性發(fā)熱、咳嗽、胸痛，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)呼吸困難。發(fā)熱很常見，常常發(fā)生在廣譜抗生素治療的同時(shí)，此外，發(fā)熱也常常被激素的應(yīng)用所掩蓋。曲菌菌絲容易侵犯血管，形成局部的栓塞和出血，引起咯血。 變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病 變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病主要表現(xiàn)為喘息，實(shí)際上是機(jī)體對(duì)曲霉抗原發(fā)生的超敏反應(yīng)。嚴(yán)重的過敏反應(yīng)會(huì)形成大量粘稠的粘液栓塞在氣管中，很容易形成中央型支氣管擴(kuò)張，患者同時(shí)伴有哮喘樣發(fā)作，很容易和哮喘混淆，但使用抗哮喘藥物無效。 診斷變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病必須檢測血液當(dāng)中的過敏抗體IgE，這個(gè)數(shù)值如果超過1000，則患該病的可能性大，如果同時(shí)做曲霉菌抗原皮試顯示為陽性的話，則可以診斷。胸部CT影像上提示支氣管擴(kuò)張伴有粘液栓形成則更加說明是該病。 如何治療侵襲性肺曲霉菌病和變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病 當(dāng)臨床懷疑侵襲性肺曲霉菌時(shí)應(yīng)及時(shí)開始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，治療效果取決于能否早期診斷、播散程度、抗真菌治療力度和宿主免疫狀態(tài)。目前通常選用伊曲康唑，危重患者亦可選用伏立康唑和卡泊芬凈，必要時(shí)聯(lián)合2種抗真菌藥物，同時(shí)要加上營養(yǎng)支持、免疫調(diào)節(jié)治療?？拐婢委煏r(shí)間要長，3-6個(gè)月，甚至更長，要達(dá)到臨床和影像學(xué)改變消失，培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰。 變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病是哮喘治療效果欠佳時(shí)必須要想到的疾病。治療主要是口服伊曲康唑或者伏立康唑，需要4-6月甚至更久，同時(shí)要口服糖皮質(zhì)激素，可以迅速緩解患者的氣喘癥狀，減輕過敏反應(yīng)，另外要加用化痰藥，將痰栓化出，可以減輕氣道阻塞。2021年12月18日750
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周曉主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 胸外科 曲霉菌病是由曲霉菌（主要是煙曲霉和黃曲霉）引起的包括變態(tài)反應(yīng)、氣道/肺部侵襲、皮膚感染或肺外播散等在內(nèi)的一大類疾病，其中肺臟是曲霉菌病最常累及的部位，往往預(yù)后較差。那么，近幾年肺曲霉菌病的診斷和治療手段有什么新進(jìn)展、新突破呢？ 在介紹最新進(jìn)展之前，首先介紹肺曲霉菌病的幾種常見臨床類型： 1.曲霉球：肺部空腔性病變 2.慢性壞死性肺曲霉菌病：慢性肺部疾病或輕度免疫功能低下患者 3.侵襲性肺曲霉菌?。好庖吖δ艿拖禄颊?4.變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA）：哮喘、特應(yīng)質(zhì)患者 正常宿主有時(shí)也會(huì)吸入曲霉菌孢子，不過一般不會(huì)有明顯不良后果。 接下來進(jìn)入本文主題：2019版美國感染病學(xué)會(huì)（IDSA）曲霉菌病診治指南，我們來對(duì)該版指南的重要內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)解讀。 （一）易感者如何預(yù)防曲霉?。?何為易感人群？ 嚴(yán)重免疫功能低下患者發(fā)生肺曲霉菌病的風(fēng)險(xiǎn)最高，特別是異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）受者、實(shí)體器官移植(尤其是肺、心-肺、肝)受者以及中性粒細(xì)胞長期減少者。 此外，IDSA指南還強(qiáng)調(diào)了環(huán)境因素的影響，因?yàn)榍咕谧匀唤缙毡榇嬖?，吸入感染性分生孢子是常見事件，例如施工場所、園藝、施肥勞作就存在大量曲霉菌暴露風(fēng)險(xiǎn)。 肺曲霉菌病的典型危險(xiǎn)因素主要還是免疫功能低下患者，包括重度和長期中性粒細(xì)胞減少、使用大劑量糖皮質(zhì)激素以及其他可致細(xì)胞免疫應(yīng)答長期受損的藥物或疾病。 （二）如何確立侵襲性曲霉菌病的診斷？ IDSA指南推薦對(duì)于高危患者（血液系統(tǒng)惡性腫瘤、HSCT），完善G試驗(yàn)，但是G試驗(yàn)并不具有診斷特異性。 當(dāng)臨床懷疑侵襲性肺曲霉菌病時(shí)，無論胸片結(jié)果如何，都推薦進(jìn)行胸部CT掃描。本文下面分享了幾種侵襲性肺曲霉感染的典型影像學(xué)表現(xiàn)，包括暈輪征、氣腔實(shí)變、空氣新月征等（圖1）。 此外，IDSA指南還建議在治療至少2周以后復(fù)查胸部CT，以評(píng)估治療反應(yīng)。如果有條件做支氣管鏡檢查，也可以將支氣管肺泡灌洗液（BALF）標(biāo)本常規(guī)送檢真菌培養(yǎng)和細(xì)胞學(xué)檢查以及GM試驗(yàn)。 （三）選用何種抗真菌藥治療及如何預(yù)防侵襲性曲霉菌??？ IDSA指南強(qiáng)調(diào)兩性霉素B是曲霉菌感染的初始治療以及伏立康唑無法給藥時(shí)補(bǔ)救治療的適宜選擇。 不過，我國目前沒有兩性霉素B脂質(zhì)體，而傳統(tǒng)兩性霉素B的腎毒性等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較高，因此，國內(nèi)兩性霉素B用的相對(duì)較少，使用較多的是伏立康唑和棘白菌素類。 預(yù)防藥物以三唑類藥物為主，包括伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑等，需要注意的是，三唑類藥物會(huì)影響肝臟P450酶代謝藥物，與環(huán)孢素類、他克莫司和西羅莫司等藥物聯(lián)用時(shí)要密切監(jiān)測后者的藥物濃度，以優(yōu)化療效并避免潛在的毒性作用。 （四）侵襲性曲霉菌病推薦治療方案和輔助治療方法都有哪些？ IDSA指南推薦使用伏立康唑作為侵襲性曲霉菌病的主要治療用藥，替代治療用藥包括兩性霉素B脂質(zhì)體、艾沙康唑。 對(duì)于確診為侵襲性曲霉菌病的患者，可考慮使用伏立康唑和棘白菌素類的聯(lián)合抗真菌治療，但是IDSA指南不建議使用棘白菌素作為主要治療用藥。補(bǔ)救治療可選擇藥物包括兩性霉素B脂質(zhì)體、米卡芬凈、卡泊芬凈、泊沙康唑或伊曲康唑。 侵襲性曲霉菌病治療療程一般至少6-12周，治療時(shí)間很大程度上取決于免疫抑制程度及持續(xù)時(shí)間、病灶部位和病情改善的證據(jù)。 對(duì)于特定患者亞群（血液系統(tǒng)惡性腫瘤、HSCT）可進(jìn)行GM連續(xù)檢測，以監(jiān)測病情進(jìn)展、治療反應(yīng)并預(yù)測結(jié)局。不過，需要強(qiáng)調(diào)的是，要警惕藥物、食物（如菌類）對(duì)GM檢測結(jié)果的影響，因此需要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測。 （五）有哪些預(yù)防性推薦治療方案、治療適宜人群以及如何處理突破性感染？ 前面提到，血液系統(tǒng)惡性腫瘤或HSCT受者發(fā)生曲霉菌病的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此，預(yù)防性抗真菌治療主要適用于血液科患者。 預(yù)防性治療推薦用藥包括泊沙康唑、伏立康唑和/或米卡芬凈。由于HSCT受者患移植物抗宿主病（GVHD）具有發(fā)生曲霉菌病的高風(fēng)險(xiǎn)，IDSA指南推薦采用泊沙康唑進(jìn)行預(yù)防治療。 （六）何時(shí)對(duì)患者進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療？ 需要指出，經(jīng)驗(yàn)性治療主要針對(duì)高危人群，對(duì)于長期合并中性粒細(xì)胞減少的患者，若在應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療的情況下仍然發(fā)熱，推薦進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，可選藥物包括兩性霉素B脂質(zhì)體、棘白菌素類（卡泊芬凈或米卡芬凈）或伏立康唑。 不過，如果預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞減少時(shí)間較短（持續(xù)時(shí)間＜10天），IDSA指南不建議進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，除非存在提示侵襲性真菌感染的指征。 對(duì)于強(qiáng)烈懷疑侵襲性曲霉菌病的患者，有必要在進(jìn)行診斷性評(píng)估的同時(shí)盡早開始抗真菌治療。 （七）如何處理慢性曲霉病、過敏綜合征或非侵襲性綜合征？ 在回答這個(gè)問題之前，需要先總結(jié)了一下慢性曲霉病的臨床分類，包括單發(fā)曲霉球、曲霉菌結(jié)節(jié)、慢性壞死性/亞急性肺曲霉菌病、慢性空腔性肺曲霉菌病、慢性纖維化肺曲霉菌病（圖2）。 其中，曲霉菌免疫球蛋白G（IgG）抗體檢測是診斷慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）最靈敏的微生物學(xué)試驗(yàn)，而聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）法檢測痰中曲霉菌比培養(yǎng)法更敏感。 對(duì)于具有全身癥狀或肺部癥狀者、肺功能進(jìn)行性減退或影像學(xué)檢查病變進(jìn)展的CCPA患者，IDSA指南建議應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行6個(gè)月的抗真菌治療?？诜o藥優(yōu)選伊曲康唑和伏立康唑，對(duì)于治療出現(xiàn)不良反應(yīng)或臨床治療失敗者，可選用泊沙康唑作為三線治療藥物。 此外，針對(duì)曲霉菌的免疫球蛋白E（IgE）和總IgE水平升高，可確診ABPA。需要強(qiáng)調(diào)的是，對(duì)于ABPA患者，不僅要進(jìn)行抗真菌治療，還要同時(shí)給予糖皮質(zhì)激素抗炎治療。 最后，總結(jié)了慢阻肺合并侵襲性肺曲霉菌病的診斷和治療，其中很重要的一點(diǎn)在于，對(duì)于曲霉菌感染導(dǎo)致的急性加重期慢性阻塞性肺疾?。ˋECOPD），一定要進(jìn)行規(guī)范的抗真菌治療，否則患者反復(fù)急性加重就很難控制。2021年10月17日4743
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甘輝主治醫(yī)師 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 過敏反應(yīng)科 大家好，我是專治過敏的甘醫(yī)生，昨天我在視頻中提到一個(gè)名稱比較復(fù)雜的疾病變異性支氣管肺曲霉菌病，這種疾病在蘭治性下的患者中比例比較高，所以對(duì)于常規(guī)吸入藥物治療仍然不能控制，肺功能又比較差的哮喘患者一定要進(jìn)行排查。變異性支氣管肺群霉菌病如何排查呢？我們需要進(jìn)行胸部CT檢查，血清煙曲霉特異性I基檢查，還有總I基檢測。 因?yàn)檫@個(gè)病的總體啊，發(fā)病率比較低，醫(yī)生認(rèn)識(shí)普遍不高，很容易誤診漏診，給治療帶來很大的難度。請(qǐng)關(guān)注我，了解更多的哮喘知識(shí)。2020年12月16日1060
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謝冬主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 胸外科 肺曲菌球是什么??？嚴(yán)重嗎？要做手術(shù)嗎？上海市肺科醫(yī)院胸外科謝冬大夫1.肺曲菌球是什么？上海市肺科醫(yī)院胸外科謝冬肺曲菌球是一種真菌感染性疾病，它的影像學(xué)表現(xiàn)很有特點(diǎn)，肺內(nèi)有一個(gè)空腔，然后在這個(gè)空腔內(nèi)長了一個(gè)球，真菌球（里面是真菌病灶），這個(gè)球可以隨著體位變化，因此平躺著做CT與趴著做CT，這個(gè)球的位置會(huì)改變，都是在空腔的最底部，好似一個(gè)會(huì)移動(dòng)的乒乓球，有這種特殊表現(xiàn)的病灶，我們稱之為曲菌球。常見于先有肺結(jié)核空洞（很多患者罹患肺結(jié)核時(shí)，并沒有感覺，或者病史），隨著疾病進(jìn)展，在肺結(jié)核空洞內(nèi)生長為一個(gè)曲菌球。這個(gè)曲菌球，從外觀上看，就是一坨黃黃的、軟軟的病灶，它本身沒有功能，還持續(xù)侵蝕周邊的正常肺組織。元芳，你看，這個(gè)空腔里面有個(gè)球，就像一個(gè)乒乓球在一個(gè)空腔里。綠色箭頭指向的就是空腔里面的球。元芳，你看，這個(gè)球的位置，會(huì)隨著體位的改變而改變。右肺上葉尖段，靠近胸頂?shù)那蛴曳紊先~巨大空洞內(nèi)，可見一曲菌球，伴有少量胸水。同時(shí)，由于右肺組織基本毀損，右側(cè)胸腔塌陷下去，左側(cè)肺代償性膨脹，縱隔向右側(cè)偏移。這個(gè)就是典型的曲菌球，仰臥位和俯臥位的時(shí)候，曲菌球由于重力作用，都是移動(dòng)到腔的底部，說明這個(gè)球在空腔內(nèi)是可以自由移動(dòng)的。2.肺曲菌球?qū)儆诜吻咕?.曲菌球不治療會(huì)加重嗎？會(huì)的，曲菌球一般都是免疫力低下患者的疾病，多數(shù)是體質(zhì)相對(duì)比較差的患者（當(dāng)然某些免疫功能正常的患者也會(huì)得曲菌球）。曲菌球是真菌感染，如果不治療，會(huì)逐步加重。肺曲菌球多繼發(fā)于肺部慢性空腔性疾病，抗真菌藥物一般需要通過血液進(jìn)入病灶處發(fā)揮作用，但由于厚厚的空腔沒有充足的血供，藥物難以透過較厚的空腔壁，而達(dá)到有效的藥物濃度，且多數(shù)患者有長期使用抗結(jié)核藥物、抗生素或激素史，所以藥物治療效果差。單純抗真菌藥物治療，難以治愈曲菌球，控制不住咯血。4.哪些患者好發(fā)曲菌球？糖尿病患者，長期服用糖皮質(zhì)激素的患者，比如干燥綜合征，間質(zhì)性肺炎，強(qiáng)直性脊柱炎，既往得過結(jié)核病的患者。5.肺曲菌球咯血能采用介入治療控制嗎？介入下支氣管動(dòng)脈栓塞無法長期控制咯血，更無法消除肺部病灶，只能用于急性大咯血的搶救和外科術(shù)前準(zhǔn)備。6.肺曲菌球一定要做手術(shù)嗎？肺曲菌球原則上，藥物治療效果不明顯，建議外科手術(shù)治療，特別是合并咯血的患者，此類患者常規(guī)介入止血無效。7.肺曲菌球病多嚴(yán)重才要做手術(shù)？一般確診的肺曲菌球，建議盡早手術(shù)，因?yàn)槿绻麖暮唵涡颓蜻M(jìn)展為復(fù)雜型曲菌球，則手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大大提高，簡單型可以采用微創(chuàng)手術(shù)，復(fù)雜型一般都要開胸手術(shù)。復(fù)雜型患者手術(shù)本身風(fēng)險(xiǎn)升高，術(shù)中大出血的概率高，術(shù)后發(fā)生支氣管殘端瘺以及慢性膿胸（這兩個(gè)并發(fā)癥很痛苦，每天要換藥，生不如死的感覺）的概率顯著升高。8.肺曲菌球有些什么癥狀？這種肺曲菌球常見的癥狀就是咯血、咳嗽、咳痰、發(fā)熱等，早期患者不一定會(huì)發(fā)生咯血，甚至毫無任何癥狀，但發(fā)生咯血后患者常規(guī)的介入治療無效，一般而言，肺曲菌球發(fā)現(xiàn)后，都需要手術(shù)切除，術(shù)后再根據(jù)患者體質(zhì)決定是否需要繼續(xù)抗真菌治療。9.肺曲菌球有什么類型？肺曲菌球一般分為單純曲菌球和復(fù)雜曲菌球（1）單純曲菌球，病灶較為完整，完全在肺內(nèi)，沒有跟胸膜或胸壁發(fā)生接觸，囊壁組織在影像學(xué)上看上去比較薄，這種曲菌球就是單純這張CT圖片看上去是反過來的，實(shí)際上是患者趴著拍的CT，是醫(yī)生為了看清楚這個(gè)空腔里面的球會(huì)不會(huì)隨著體位的變化而移動(dòng)刻意讓患者趴著做的CT，如果這個(gè)球的位置移動(dòng)到空腔的底面，說明這個(gè)球是移動(dòng)的，就是我們常說的曲菌球。這位患者反復(fù)咯血1年多，左肺上葉的局限性曲菌球，周邊肺組織內(nèi)可以看到散在磨玻璃影，這些磨玻璃影都是咯血時(shí)，積聚在肺內(nèi)的殘血。這種簡單的曲菌球，多數(shù)，可以在微創(chuàng)手術(shù)下完成，病灶本身與胸壁、胸膜沒有明確接觸，可能會(huì)存在粘連，但粘連多數(shù)可以在單孔胸腔鏡下分離。（2）元芳，你看，第二種是復(fù)雜曲菌球這類曲菌球往往跟胸膜或胸壁關(guān)系密切，或者干脆這個(gè)膿腔的一部分就已經(jīng)是胸壁或胸膜了，這種情況下，往往已經(jīng)有真菌性膿腔，手術(shù)時(shí)完整切除困難較大。這類復(fù)雜曲菌球手術(shù)之后發(fā)生膿胸，支氣管胸膜瘺的風(fēng)險(xiǎn)較大，但往往此類患者有嚴(yán)重的咯血癥狀，不得不進(jìn)行手術(shù)治療，手術(shù)一般要開胸手術(shù)，術(shù)中分離粘連有一定困難（即使是非常嫻熟的胸外科醫(yī)生，也有可能會(huì)出很多血），術(shù)后一定要加強(qiáng)營養(yǎng)，長期留置胸管，盡量避免膿胸的發(fā)生。手術(shù)費(fèi)用由于需要長期使用抗生素，營養(yǎng)藥物，費(fèi)用會(huì)升高（有可能需要8-10W）。因此一般確診為肺曲菌球，如果有手術(shù)機(jī)會(huì)，建議患者盡快手術(shù)切除。當(dāng)然，還有一些年老體弱的患者，伴有復(fù)雜曲菌球，無法耐受手術(shù)治療，但反復(fù)出血咯血癥狀，此類患者可以考慮介入治療或放療控制出血，或者胸壁開窗手術(shù)（這個(gè)手術(shù)后，更是生不如死，這個(gè)開創(chuàng)手術(shù)后的創(chuàng)口的可怕，所以早期治療很重要）。不是所有曲菌球患者都適合外科手術(shù)治療，有時(shí)候此類手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)很高，特別是肺功能低下，雙側(cè)多發(fā)曲菌球感染的患者。（3）雙側(cè)曲菌球有些患者雙側(cè)肺同期都發(fā)現(xiàn)曲菌球10.曲菌球手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇11.曲菌球手術(shù)能做微創(chuàng)嗎？單純型的曲菌球，如果胸腔粘連不是特別嚴(yán)重，多數(shù)有機(jī)會(huì)采用胸腔鏡微創(chuàng)手術(shù)。如果是復(fù)雜型曲菌球，多數(shù)需要開胸手術(shù)，此類手術(shù)相對(duì)耗時(shí)耗力，圍術(shù)期并發(fā)癥高（膿胸、支氣管胸膜瘺、支氣管肺瘺），往往術(shù)后需要長期留置胸管一段時(shí)間。12.如何降低曲菌球手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥？對(duì)于可能暴露在膿腔中的支氣管殘端，用游離帶蒂的肌瓣組織包蓋，術(shù)中仔細(xì)操作，減少肺漏氣，圍術(shù)期加強(qiáng)營養(yǎng)，延長胸管留置時(shí)間，必要時(shí)胸腔沖洗。13.曲菌球手術(shù)后需要抗真菌治療嗎？單純型曲菌球手術(shù)，術(shù)后多數(shù)不需要抗真菌治療，復(fù)雜型曲菌球，主要看術(shù)后有無曲菌腔殘留，有無曲菌抗原的持續(xù)陽性，來決定是否需要后續(xù)抗真菌治療（不要隨意上抗真菌治療，一方面是進(jìn)口抗真菌藥物非常昂貴，另一方面抗真菌藥物往往肝腎功能毒性特別大，需要在臨床醫(yī)生的指導(dǎo)下決定是否用抗真菌藥物，大扶康，伊曲康唑，以及兩性霉素B等）。關(guān)鍵點(diǎn)，是此類患者術(shù)中容易出現(xiàn)胸腔粘連，在分離粘連的時(shí)候，注意不要擠壓曲菌球，以免通過氣道播散到其他正常肺組織。為了避免此類曲菌球的播散，必要時(shí)，可以給患者術(shù)后用兩性霉素B霧化吸入，抗真菌治療。14.曲菌球做手術(shù)，切除范圍有多大？很多患者會(huì)問？我這個(gè)手術(shù)要切多少肺？這個(gè)曲菌球能挖出來嗎？或者局部切下來嗎？曲菌球，雖然是良性疾病，不是惡性腫瘤，但此類感染性疾病，如果采取局部切除，或肺段切除，如果操作處理不當(dāng)，術(shù)后很容易復(fù)發(fā)，因此，一般情況下，我們都是采用肺葉切除。下圖是我院開展的回顧性研究，明確了各類曲菌球手術(shù)的手術(shù)方式選擇。（1）極少數(shù)情況可以采用肺段切除。（2）大多數(shù)患者是做肺葉切除，還有一些比較嚴(yán)重的患者需要做肺葉聯(lián)合肺段/支氣管成形/血管成形，甚至全肺切除手術(shù)。（3）如果體質(zhì)不能耐受常規(guī)手術(shù)，需要行胸廓成形手術(shù)。15.曲菌球能治愈嗎？絕大多數(shù)單純型和復(fù)雜型曲菌球，能夠通過手術(shù)治愈。16.哪些患者不能接受手術(shù)？不能耐受手術(shù)的患者如何處理？復(fù)雜型曲菌球合并曲菌性膿胸的患者，如果年老體弱，肺功能低下，或者同期雙側(cè)病灶，不能接受肺切除的患者，做妥協(xié)性的手術(shù)，治療咯血。比如為了止血，可以考慮放療或者曲菌球內(nèi)注射二性霉素B，或者可以采用曲菌球切開取球手術(shù)，縫閉支氣管，二性霉素B灌洗，最后，再用肌瓣填塞消滅空腔?？傊龅角?，一定要保持足夠的營養(yǎng)，積極配合治療，還是有很大機(jī)會(huì)得到治愈的。最后，如果希望找謝大夫看病，去哪里能找到他呢？元芳，謝冬醫(yī)生每周三上午總院特需門診、周四下午總院專家門診，周三下午延慶路門診總院：上海市楊浦區(qū)政民路507號(hào)(靠近五角場)上海市肺科醫(yī)院門診延慶路門診：上海市徐匯區(qū)延慶路130號(hào)2020年03月01日22372
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張衛(wèi)東副主任醫(yī)師 河南省胸科醫(yī)院 胸外科 肺曲霉菌病是一種機(jī)會(huì)性感染性疾病，多發(fā)生在大量長期使用抗生素、激素、免疫抑制劑等藥物的人群，常繼發(fā)于肺結(jié)核、糖尿病、支氣管擴(kuò)張、肺膿腫、慢阻肺、矽肺等肺部反復(fù)感染性疾病。肺曲霉菌病包括寄生型（即曲霉菌球，多僅有咯血癥狀，是外科最常見的需要處理的類型）、過敏型（過敏性曲霉菌性支氣管病，多有喘息、咳嗽、發(fā)熱、咳痰等癥狀）、侵襲型（即敗血癥型，常表現(xiàn)為急性肺炎癥狀如發(fā)熱、咳嗽、咳痰等）。肺曲霉菌球病常伴有咯血癥狀，可輕可重，從痰中帶血到大量咯血，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告肺曲霉菌球病有50%可能出現(xiàn)咯血癥狀，10%發(fā)生嚴(yán)重咯血，合并咯血也是外科手術(shù)的原因，具體下面詳述。那么為什么肺曲霉菌球會(huì)合并咯血呢，具體機(jī)制尚未完全明確，多考慮以下因素：曲霉菌侵襲肺內(nèi)血管壁至血管破裂所致；曲霉菌內(nèi)毒素有溶血作用；曲霉菌絲對(duì)囊內(nèi)壁有刺激作用引起出血。但我們不必糾結(jié)于何種原因，只要記住出血是肺曲霉菌球的常見并發(fā)癥，且是此類患者的最大隱患。肺曲霉菌球病怎么診斷呢？胸部CT是其主要診斷方法，具有慧眼識(shí)珠的醫(yī)生一看就明白了（肺曲菌球的CT多表現(xiàn)為空洞內(nèi)有團(tuán)塊影，可隨體位改變而變動(dòng)，周圍呈半月形或新月形透光區(qū)，常為單個(gè)，上葉多見，亦可以呈多發(fā)件分布于多個(gè)肺葉），再結(jié)合既往病史（如服用激素史、結(jié)核病史、糖尿病史等），基本能明確大多數(shù)（但確切診斷需要病理明確，如可以經(jīng)CT下肺穿刺活檢，支氣管鏡活檢等）。如下圖幾例曲菌球病變：診斷后怎么治療呢？對(duì)于過敏型及侵襲型曲霉菌病，需內(nèi)科治療（使用抗真菌藥物，如伊曲康唑、伏立康唑、兩性霉素B等），這里不再多說。而寄生型，即肺曲霉菌球病是需要外科治療的主要肺曲霉菌病。因肺曲霉菌球常常在肺空洞性病變（如結(jié)核性空洞、支氣管擴(kuò)張、肺囊腫等）基礎(chǔ)上的繼發(fā)機(jī)會(huì)性感染，少部分是單純肺曲霉菌球形成的薄壁空洞病變。因肺曲霉菌球病變常合并咯血，有發(fā)生大咯血引起窒息而亡的可能性。且患者多伴有其他需要手術(shù)的疾病，如空洞型結(jié)核、支擴(kuò)、肺囊腫等?；谝陨显颍R床上一旦診斷肺曲菌球病，就建議手術(shù)切除了，具體手術(shù)指征如下：1、身體條件能耐受手術(shù)治療；2、胸部CT考慮肺曲霉菌球病，伴有咯血應(yīng)盡早手術(shù)，不伴有咯血可擇期手術(shù)（預(yù)防大咯血引起窒息的發(fā)生）。3、考慮肺曲霉菌球病，但不能排除有惡性腫瘤可能，或診斷不明時(shí)，也應(yīng)盡早手術(shù)，明確診斷。切除方法主要是肺葉切除術(shù)，我們一般不建議局部切除（單純挖除、楔形切除），除非病變非常小、較局限、位于外周。上圖為術(shù)中切除的病變肺葉及曲菌球內(nèi)的病變菌絲肺曲霉菌球病不同于一般肺部疾病，其手術(shù)后并發(fā)癥（如支氣管胸膜瘺、膿胸、哮喘等）相對(duì)較高，顧手術(shù)需要有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師團(tuán)隊(duì)做精準(zhǔn)的術(shù)前判斷，精確的手術(shù)技巧，精細(xì)的圍手術(shù)期管理等，以積極降低手術(shù)并發(fā)癥，使患者早日康復(fù)。參考：協(xié)和胸外科學(xué)第二版張志庸2010肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)2008版就診咨詢：請(qǐng)于下午3點(diǎn)到5點(diǎn)，不著急請(qǐng)?jiān)诤么蠓蛄粞?！如需面診請(qǐng)?zhí)崆邦A(yù)約，并至7號(hào)樓5樓胸外科二病區(qū)找我即可！2017年11月24日7866
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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸科 支氣管哮喘是一種常見的慢性氣喘性疾病，大部分可以通過吸入支氣管舒張藥物以及糖皮質(zhì)激素緩解癥狀，控制病情，但有一些哮喘病人單用這些藥物則效果不好，無論用多少藥物，癥狀總不能徹底緩解，并且咳出來的痰液粘稠呈拉絲狀，顏色有時(shí)候?yàn)楹稚?，需要注意變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病。 這到底是一個(gè)什么??？ 這個(gè)病是一種比較少見的疾病，一般發(fā)生于既往有哮喘，或者慢性阻塞性肺病、支氣管擴(kuò)張的病人。本身存在過敏體質(zhì)，在某些環(huán)境中吸入了帶有曲霉菌的空氣后致病，曲霉菌是一種真菌，進(jìn)入人體后可以在氣管支氣管定植，并刺激支氣管分泌粘稠的液體，阻塞氣管，同時(shí)曲霉菌還會(huì)刺激身體過敏反應(yīng)，導(dǎo)致哮喘加重。 什么是曲霉菌2017年09月24日1716
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李雪梅副主任醫(yī)師 宣武醫(yī)院 風(fēng)濕免疫-變態(tài)反應(yīng)科 變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)是一種非感染性、炎癥性肺部疾病，以機(jī)體對(duì)寄生于支氣管內(nèi)的煙曲霉(Af)發(fā)生變態(tài)反應(yīng)為主要特點(diǎn)。一、病因、發(fā)病機(jī)制及病理 致病因素主要是吸入Af的孢子。由于患者免疫狀態(tài)的不同，對(duì)Af的反應(yīng)也千差萬別，可表現(xiàn)為侵襲性支氣管肺曲菌病、肺曲霉腫、ABPA等。 ABPA突出的病理學(xué)特征是：富含嗜酸細(xì)胞的非干酪性肉芽腫和中心性支氣管擴(kuò)張。通過對(duì)ABPA患者進(jìn)行肺活檢發(fā)現(xiàn)由于疾病的反復(fù)發(fā)作，常導(dǎo)致受累的段或亞段支氣管呈囊性擴(kuò)張而遠(yuǎn)端支氣管正常的中心性支氣管擴(kuò)張，擴(kuò)張的支氣管內(nèi)充滿粘液和纖維，管腔內(nèi)有曲霉菌絲，但無菌絲侵入氣道壁及肺組織。支氣管及肺組織中可有嗜酸細(xì)胞、單核細(xì)胞的浸潤，但周圍血管炎很輕，血管壁也無補(bǔ)體及免疫復(fù)合物的沉積。二、主要臨床表現(xiàn)及診斷要點(diǎn) ABPA患者發(fā)病年齡較廣，臨床上以20～40歲多見，性別無明顯差異。其中多數(shù)患者有特異性體質(zhì)，對(duì)多種食物及藥物過敏。臨床上復(fù)發(fā)與緩解常交替出現(xiàn)。典型的發(fā)作癥狀有：喘息、咳嗽、咳痰（有時(shí)咳棕色痰栓）、咯血、發(fā)熱等，發(fā)作時(shí)雙肺可聞及哮鳴音，肺浸潤局部可聞及細(xì)濕?音。較典型的胸部X線改變有：游走性的浸潤影，均勻?qū)嵶冇?，局限肺不張及“牙膏”樣、“指套”樣陰?多提示中心性支氣管擴(kuò)張)等。實(shí)驗(yàn)室檢查常發(fā)現(xiàn)：外周血嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，Af抗原皮內(nèi)試驗(yàn)呈雙相反應(yīng)，血清Af沉淀抗體陽性，血清總IgE水平及IgE-Af、IgG-Af 升高等。其中血清總IgE水平與病情活動(dòng)密切相關(guān)。 目前ABPA的自然病程分為五期：Ⅰ期：急性期?；颊呖杀憩F(xiàn)為典型的發(fā)作癥狀，輔助檢查可有肺部浸潤影，血清總IgE 升高等；Ⅱ期：緩解期?；颊叩南Y狀多數(shù)僅靠支氣管擴(kuò)張劑及吸入糖皮質(zhì)激素即可控制；Ⅲ期：復(fù)發(fā)加重期?？杀憩F(xiàn)為急性發(fā)作癥狀，但約33％的患者復(fù)發(fā)是無癥狀的，僅出現(xiàn)血清總IgE的成倍升高或肺部浸潤影；Ⅳ期：激素依賴哮喘期。患者進(jìn)入此期后，哮喘癥狀必須依靠口服糖皮質(zhì)激素來控制，即使癥狀緩解也難以停藥；Ⅴ期：肺間質(zhì)纖維化期?；颊呔霈F(xiàn)不可逆的肺損害，最終多因呼吸衰竭而死亡。如患者一秒鐘用力呼氣容積已<0.8升，則預(yù)后極差，多數(shù)在7年內(nèi)死亡。 ABPA現(xiàn)通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)哮喘史；(2)Af抗原皮內(nèi)試驗(yàn)即刻反應(yīng)陽性；(3)血清總lgE水平升高（>1 000 μg/L）；(4)Af沉淀抗體陽性；(5)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肺部浸潤影；(6)在出現(xiàn)肺部浸潤影時(shí)，外周血嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)升高；(7)IgE-Af,IgG-Af水平升高；（8)中心性支氣管擴(kuò)張。滿足其中7項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)（必須包括第7項(xiàng)）則可確診ABPA；滿足其中6項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)則診斷為ABPA的可能性很大。目前推薦用變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病-血清陽性型(ABPA-S)與變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病-中心性支氣管擴(kuò)張型(ABPA-CB)來區(qū)別尚未進(jìn)展至中心性支氣管擴(kuò)張階段與已進(jìn)展至此階段的患者。ABPA-S 符合第1～7項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，ABPA- CB 則符合全部8項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)。三、治療 ABPA治療的主要目的是保護(hù)氣道和肺組織的正常結(jié)構(gòu)及功能，包括控制急性癥狀、抑制機(jī)體對(duì)Af抗原的變態(tài)反應(yīng)、在Af定居于氣道內(nèi)前將其清除等。目前ABPA患者主要依靠藥物治療。 1.口服糖皮質(zhì)激素 目前它是ABPA的基本治療措施。早期的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可減少肺部浸潤，控制支氣管痙攣癥狀，減少痰量。此外還可起到降低外周血嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清總lgE水平的作用，但發(fā)作時(shí)短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不能阻止此病的復(fù)發(fā)。目前口服糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制尚不完全清楚。 臨床較常用的口服糖皮質(zhì)激素治療方案為：(1)發(fā)作期予潑尼松(0.5 mg·kg-1·d-1)口服2周（有時(shí)需要更長的療程以完全消除肺部浸潤影）；(2)其后改為同樣劑量隔日口服，持續(xù)3個(gè)月；此后潑尼松逐漸減量至停藥，減量過程應(yīng)至少在3個(gè)月以上；(3)在影像學(xué)檢查證實(shí)清除最初的肺部浸潤影后，每3個(gè)月復(fù)查胸片1次，并隨診2年，后改為每6個(gè)月復(fù)查1次，再隨診2年。如無復(fù)發(fā)，改為每年復(fù)查1次；(4)從治療開始每月復(fù)查血清總IgE 1次，通常血清總IgE水平在治療2個(gè)月后至少下降35％，在治療6個(gè)月后達(dá)平臺(tái)期（血清總IgE明顯升高多提示疾病復(fù)發(fā)，即使無癥狀也應(yīng)加用口服糖皮質(zhì)激素)，如連續(xù)觀察2年，無復(fù)發(fā)證據(jù)可改為每2個(gè)月復(fù)查1次；(5）每年復(fù)查1次肺功能，并隨診2年。 ABPA早期確診后即給予有效的口服糖皮質(zhì)激素治療，并密切隨診，確實(shí)可阻止大部分ABPA患者的肺臟病變進(jìn)展至終末期階段。但口服糖皮質(zhì)激素治療周期較長，故接受治療的患者在從上述治療中受益的同時(shí)，糖皮質(zhì)激素藥物副作用發(fā)生率也逐漸升高。 2.吸入糖皮質(zhì)激素治療 學(xué)者們嘗試改變治療策略、應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素來控制ABPA中的炎癥反應(yīng)，并減少口服激素的副作用。早期研究認(rèn)為，小劑量吸入糖皮質(zhì)激素（如二丙酸倍氯米松400 μg/d) 不足以控制ABPA病情。而近來Balter等及Imbeault等分別應(yīng)用二丙酸倍氯米松1 000～1 500 μg/d治療3例ABPA患者,均取得了停用口服糖皮質(zhì)激素、保持疾病無復(fù)發(fā)的療效。Heinig等［9］應(yīng)用布地奈德1600 μg/d治療1例ABPA患者也取得了類似的效果。由此提示吸入中至大劑量糖皮質(zhì)激素在治療ABPA中可能有一定的效果，但這一結(jié)論尚需大規(guī)模臨床研究證實(shí)。 3.抗真菌藥物的應(yīng)用 從理論上講，抗真菌藥物可通過殺滅氣道內(nèi)的真菌，降低機(jī)體的抗原負(fù)荷，從而減輕機(jī)體發(fā)生的變態(tài)反應(yīng)。臨床上先后嘗試應(yīng)用制霉菌素、克霉唑、二性霉素B及酮康唑等抗真菌藥物單獨(dú)或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療ABPA，但或因無法證明其肯定的療效，或因藥物自身嚴(yán)重的副作用而先后被放棄。近來一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用那他霉素噴劑(natamycin)治療ABPA，相對(duì)于安慰劑而言并無有益作用。 值得注意的是，近年來伊曲康唑(itraconazole)在治療ABPA中取得的結(jié)果令人鼓舞。伊曲康唑作為一種新型高度脂溶性的口服抗真菌藥物，在體內(nèi)、外對(duì)曲霉菌均有顯著的殺菌作用，而相對(duì)于其他抗真菌藥物，其毒副作用卻極低。在ABPA患者中應(yīng)用伊曲康唑6個(gè)月以上多可起到減少口服糖皮質(zhì)激素用量、降低血清總IgE水平及改善肺功能等療效。但目前認(rèn)為伊曲康唑適用于聯(lián)合糖皮質(zhì)激素來控制ABPA的發(fā)作，其應(yīng)用應(yīng)局限于那些受益于糖皮質(zhì)激素用量減少的患者。現(xiàn)僅有個(gè)例報(bào)道提示伊曲康唑可單獨(dú)用于治療ABPA。據(jù)分析，伊曲康唑的良好療效可能與其對(duì)曲霉菌有顯著的殺菌效力有關(guān)，進(jìn)而提示今后高效、低毒副作用的抗真菌藥物在治療ABPA中可能有廣闊的應(yīng)用前景。 4.其他治療 色甘酸二鈉及其他支氣管擴(kuò)張劑的應(yīng)用僅限于單獨(dú)或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素來控制哮喘癥狀，對(duì)控制疾病的復(fù)發(fā)并無幫助。而應(yīng)用Af脫敏療法治療ABPA，不僅臨床觀察療效不佳，且有直接誘發(fā)支氣管痙攣的危險(xiǎn)。現(xiàn)對(duì)于囊性纖維化合并ABPA的患者尚缺乏公認(rèn)推薦的治療方案。 5.治療監(jiān)測 治療能否成功，能否相應(yīng)減少藥物的副作用，很大程度上取決于是否進(jìn)行了有效的治療監(jiān)測。血清總lgE水平、胸部X線及肺功能檢查是監(jiān)測ABPA病情變化的3項(xiàng)重要指標(biāo)。血清總lgE水平通常在接受糖皮質(zhì)激素治療后下降，在ABPA緩解期仍可高于正常，但在復(fù)發(fā)前或復(fù)發(fā)時(shí)則明顯升高，因此規(guī)律監(jiān)測血清總lgE水平，可使臨床醫(yī)生了解不同患者特異的血清總lgE底線水平從而相應(yīng)調(diào)整糖皮質(zhì)激素用量。而定期的胸部X線檢查則有益于發(fā)現(xiàn)那些僅表現(xiàn)為肺部浸潤的復(fù)發(fā)。當(dāng)病變進(jìn)入終末期時(shí)，ABPA患者已存在不可逆的通氣和彌散功能障礙，因此定期監(jiān)測肺功能對(duì)于了解ABPA病變是否向終末期進(jìn)展有重要意義。 目前認(rèn)為，早期診斷、足量口服糖皮質(zhì)激素、定期進(jìn)行血清總lgE水平、胸部X線及肺功能檢查，可降低不可逆性肺損害的發(fā)生率，并將口服糖皮質(zhì)激素的副作用控制到最小程度。今后有必要進(jìn)行嚴(yán)格的大規(guī)模、前瞻性的臨床研究，以進(jìn)一步評(píng)價(jià)吸入糖皮質(zhì)激素及抗真菌藥物在治療ABPA中的作用。2012年01月02日37918
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