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林藝副主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)外科 腫瘤電場(chǎng)治療科幻班的抗癌法大家好，今天跟大家聊一聊腫瘤電場(chǎng)治療，這是一種非常新興的治療手段，在醫(yī)學(xué)界備受關(guān)注。腫瘤電場(chǎng)是一種利用電場(chǎng)來抑制腫瘤生長(zhǎng)的治療方法。我們通過在腫瘤區(qū)域放置電極，產(chǎn)生低強(qiáng)度的電場(chǎng)，從而干擾癌細(xì)胞的分裂過程。 研究表明，電場(chǎng)可以對(duì)正在分裂的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生影響，使其無法正常分裂和增殖，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡。這種治療方法相較于傳統(tǒng)的放療、化療有著副作用低和無創(chuàng)傷的一個(gè)優(yōu)勢(shì)。在接受腫瘤電場(chǎng)治療時(shí)，我們通常使用便攜式的電場(chǎng)發(fā)生器。 患者可以在日常生活中，甚至在睡覺時(shí)佩戴這些設(shè)備。 從而保證了治療的持續(xù)性。電極通常貼附在皮膚上，不會(huì)影響患者的正?；顒?dòng)。 這種治療方法特別適合某些類型的腦腫瘤以及其他難以手術(shù)的腫瘤，為它們提供了一種新的治療選擇。腫瘤電場(chǎng)作為一種新興的癌癥治療方法，已經(jīng)在實(shí)際應(yīng)用，并且有不錯(cuò)的效果。通過抑制腫瘤細(xì)胞的分裂過程，與其他治療方法相配合，可以提高患者的生存率和生活質(zhì)量。2024年08月30日
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朱小東副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 隨著?HIMALAYA（晚期肝癌一線治療：STRIDE方案vs索拉非尼）?和?CheckMate9DW（晚期肝癌一線治療：O+Y方案vs侖伐替尼或索拉非尼）?兩項(xiàng)研究相繼達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，這兩項(xiàng)PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體的雙免疫治療在國(guó)內(nèi)獲批晚期肝癌一線治療的適應(yīng)證應(yīng)該是遲早的事。STRIDE方案（度伐利尤單抗+曲美木單抗）（或者叫做D+T方案或“雷管方案”）已經(jīng)在國(guó)外多個(gè)國(guó)家或地區(qū)獲批一線治療適應(yīng)證，O+Y方案（納武利尤單抗+伊匹木單抗）在美國(guó)具有二線治療的適應(yīng)證。這兩個(gè)方案雖然都是雙免疫治療，但用法差別挺大，在療效和不良反應(yīng)方面的差異也非常大。兩者用法的主要差異在于CTLA-4抗體用1個(gè)還是4個(gè)周期。STRIDE方案（D+T）：?曲美木單抗300mg+度伐利尤單抗1500mg×1周期，后續(xù)度伐利尤單抗1500mgq4w維持；O+Y方案：?伊匹木單抗3mg/kg+納武利尤單抗1mg/kgq3w×4周期，后續(xù)納武利尤單抗480mgq4w維持。目前，臨床上晚期肝癌患者的首選治療是靶向聯(lián)合免疫治療（TKI或貝伐珠單抗聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體），那雙免疫治療到來之后，晚期肝癌的治療格局會(huì)發(fā)生變化嗎？雙免疫治療的療效和安全性療效如果跨研究比較一下兩個(gè)雙免疫治療方案，可以看到，在療效方面，O+Y方案的療效會(huì)比STRIDE方案強(qiáng)很多。需要說明的是，因?yàn)椴煌腎II期研究入組的患者存在差異，不同研究開展時(shí)的后線治療也存在差異，所以跨研究比較需要警惕過度分析的可能。但因?yàn)槿蚨嘀行牡腎II期研究的數(shù)據(jù)最為可靠，因此跨研究比較依然值得去做。放在所有的晚期肝癌III期研究中，O+Y的療效數(shù)據(jù)也是目前最好的水平，包括中位OS（23.7月）、中位PFS（9.1月）和ORR數(shù)據(jù)（36%）都達(dá)到了聯(lián)合治療的最好數(shù)值。以侖伐替尼為主（占85%）的TKI單藥對(duì)照組的中位OS也達(dá)到了歷史最長(zhǎng)（20.6月），LEAP-002研究中侖伐替尼單藥組的中位OS也有19月。對(duì)疾病進(jìn)展（PD）風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)心。但是跟靶向聯(lián)合免疫治療相比，雙免疫治療的PD的發(fā)生率還是偏高。O+Y方案雖然在數(shù)值上PD率20%，但是考慮到有12%的患者沒有接受影像評(píng)估（NE），這其中可能原因各異（不良反應(yīng)導(dǎo)致過早出組？新冠疫情導(dǎo)致失訪？）。但O+Y用于索拉非尼治療失敗的二線治療的ORR有40%，跟HIMALA研究中STRIDE方案用于晚期肝癌一線治療的PD發(fā)生率一致。這些數(shù)據(jù)綜合下來，晚期肝癌患者中可能存在較大的比例的患者對(duì)免疫治療原發(fā)耐藥。這些患者如果僅使用雙免疫治療，在首次影像評(píng)估的時(shí)候（往往是治療后2月左右）就出現(xiàn)了明顯的腫瘤增大，部分患者可能因此失去二線治療的機(jī)會(huì)。例如，腫瘤負(fù)荷很大的患者，可能會(huì)因?yàn)槟[瘤進(jìn)一步增大導(dǎo)致肝肝功能受損，失去了后線抗腫瘤治療的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致預(yù)后不佳。不良反應(yīng)（AE）O+Y方案帶來了更好療效的同時(shí)，也帶來了更多的不良反應(yīng)，特別是致死的不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)到了4%，需要大劑量激素治療的免疫相關(guān)不良反應(yīng)高達(dá)29%。與之相對(duì)應(yīng)，STRIDE方案對(duì)應(yīng)的這兩個(gè)數(shù)據(jù)分別為2.3%和20.1%，顯示了CTLA-4抗體使用次數(shù)更少之后帶來了更少的不良反應(yīng)。此外，CheckMate9DW研究中，雖然數(shù)值上，3-4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）的發(fā)生率在O+Y組和TKI組相當(dāng)，分別是41%和42%，但含義卻不相同。TKI的大部分不良反應(yīng)可以通過減量或者停藥緩解，而免疫治療的不良反應(yīng)處理起來要繁瑣很多。免疫的不良反應(yīng)跟它的療效一樣，拖尾效應(yīng)非常明顯，部分嚴(yán)重的不良反應(yīng)需要大劑量激素沖擊并且緩慢減量，治療時(shí)間比較長(zhǎng)，而且在國(guó)內(nèi)就意味著需要住院治療。個(gè)人推測(cè)，在O+Y方案上市之后，臨床醫(yī)生可能會(huì)因?yàn)榧蓱劽庖呦嚓P(guān)不良反應(yīng)或出于降低治療費(fèi)用考慮，降低CTLA-4的劑量或者治療周期，從而減少免疫相關(guān)不良反應(yīng)，這種“不規(guī)范”的用法可能反而會(huì)成為臨床應(yīng)用的主流。而前期的CheckMate-040研究中，使用低劑量的伊匹木單抗（ArmB：標(biāo)準(zhǔn)劑量納武利尤單抗聯(lián)合小劑量伊匹木單抗使用4周期后納武利尤單抗維持治療），抗腫瘤活性似乎沒有明顯下降，但TRAE發(fā)生率要低得多。那該如何用？雙免疫用于一線治療不適合靶向治療的患者：不適合貝伐珠單抗的患者比例不低，但完全不適合TKI治療的比例其實(shí)相對(duì)較少。嚴(yán)重或未經(jīng)治療的食管胃底靜脈曲張的患者存在貝伐珠單抗的使用禁忌，但這些患者用侖伐替尼則相對(duì)安全一點(diǎn)。但如果患者近期（如一個(gè)月內(nèi)）有過各種原因引起的出血，使用侖伐替尼會(huì)擔(dān)心再出血風(fēng)險(xiǎn)，使用免疫治療則相對(duì)安全。此外，一些不能耐受靶向治療不良反應(yīng)的患者，例如不可控制的高血壓、大量蛋白尿、血小板極低的患者，對(duì)免疫治療的耐受性應(yīng)該相對(duì)更好。不用太擔(dān)心進(jìn)展后失去治療機(jī)會(huì)的患者：對(duì)于部分腫瘤負(fù)荷較小或者不太擔(dān)心腫瘤進(jìn)展后威脅生命的患者（如肝外轉(zhuǎn)移），可以考慮雙免疫治療作為一線治療。如果治療有效，預(yù)期將會(huì)長(zhǎng)期獲益，并且沒有使用靶向治療可以減少不良反應(yīng)，從而維持最好的生活質(zhì)量。雙免疫治療聯(lián)合靶向治療：因?yàn)榍笆鰧?duì)雙免疫治療較高的PD率的擔(dān)心，雙免疫聯(lián)合靶向藥物，不管是聯(lián)合貝伐還是侖伐，因?yàn)楦弊饔貌恢丿B，療效人群可能也相互獨(dú)立，所以可以考慮一線雙免疫的基礎(chǔ)上增加靶向治療，可能可以進(jìn)一步提高ORR，降低PD率。雙免疫用于二線或更后線治療如前面的一篇文章的討論，{{晚期肝癌一線治療的選擇}}，目前使用T+A（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗）或者雙達(dá)方案（信迪利單抗+貝伐珠單抗類似物）進(jìn)展的患者，還可以考慮將貝伐珠單抗更換成靶點(diǎn)更多的侖伐替尼或者阿帕替尼來治療。雙艾（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）進(jìn)展后換用侖伐替尼，從機(jī)制上講，少數(shù)患者可能也有效；而侖伐替尼聯(lián)合PD-1抗體治療進(jìn)展的患者，換用別的靶向藥往往很難奏效。對(duì)于這些患者，更換免疫可能是最為可行的選擇。這些接受過靶向聯(lián)合免疫治療的患者，可以考慮將PD-1/PD-L1抗體升級(jí)成雙免疫治療。已經(jīng)有來自韓國(guó)、中國(guó)香港和美國(guó)的小型研究顯示，一線接受過PD-1抗體治療（聯(lián)合或不聯(lián)合靶向）的患者，二線選擇伊匹木單抗聯(lián)合PD-1抗體治療，還有16-22%的ORR。這個(gè)數(shù)值雖然不高，但比其他方案的有效率卻高得多，而且免疫治療一旦起效，預(yù)期會(huì)持續(xù)獲益。同樣是出于對(duì)免疫治療原發(fā)耐藥的擔(dān)心，靶向治療建議維持到與雙免疫治療一同使用，以免出現(xiàn)停用靶向治療之后的腫瘤快速進(jìn)展。STRIDE方案用于后線治療的數(shù)據(jù)還缺乏，因此這里的雙免疫特指O+Y或者伊匹木單抗聯(lián)合其他PD-1抗體。因此，可以形成這樣的后線治療方式：個(gè)人觀點(diǎn)，僅供參考。2024年07月06日1506
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趙建東副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 放射治療中心 摘要2022年版巴塞羅那肝癌指南沒有在任何一種臨床場(chǎng)景中包括肝癌外照射放療，作為對(duì)這一荒唐行徑的抗議，也是為了對(duì)肝癌患者中的消融性外照射放療EBRT進(jìn)行個(gè)體患者水平的薈萃分析，北美放療界召集了一個(gè)國(guó)際專家小組，對(duì)肝細(xì)胞性肝癌的消融性外照射放療（EBRT）的參數(shù)達(dá)成了共識(shí)。根據(jù)這一國(guó)際專家共識(shí)，肝癌的消融性外照射放療（EBRT）被定義為：BED10≥80Gy，使用多相影像進(jìn)行靶區(qū)勾畫，每日進(jìn)行圖像引導(dǎo)照射。允許放療期間有時(shí)間中斷，但總治療療程不超過6周。用質(zhì)子治療時(shí)的等效劑量應(yīng)使用RBE=1.1的轉(zhuǎn)換因子，碳離子沒有單一的轉(zhuǎn)換因子。該共識(shí)發(fā)布于2024年1月份召開的ASCO2024年胃腸道癌癥研討會(huì)上，文章同步發(fā)表于《PracticalRadiationOncology》雜志。本文中HCC或肝癌均指肝細(xì)胞性肝癌。如無特殊說明，本文放療一律指外照射放療（EBRT）。本文四部分內(nèi)容如下：介紹形成該共識(shí)的方法和內(nèi)容該共識(shí)對(duì)肝癌外照射放療臨床實(shí)施意味著什么？增加肝癌的放療劑量不會(huì)等比例的導(dǎo)致毒性增加該共識(shí)的由來：肝癌外照射放療面臨的其他學(xué)科的競(jìng)爭(zhēng)1、形成該共識(shí)的方法和內(nèi)容1、為什么會(huì)在現(xiàn)在制定這樣一個(gè)共識(shí)？外照射放療EBRT治療肝癌業(yè)已百年，有很多前瞻性和回顧性研究證實(shí)其作為根治性治療和姑息性治療的安全性和有效性，為什么會(huì)在這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)制定這一共識(shí)呢？因?yàn)樵?022年巴薩羅納肝癌指南中，任何臨床場(chǎng)景都沒有包括外照射放療，理由是“外照射放療臨床證據(jù)不足“，但是”僅僅根據(jù)最近的一項(xiàng)回顧性研究，動(dòng)脈放射栓塞（TARE，即釔90這類耗材）就已被納入選擇性BCLC0-A肝癌患者的一種選擇？”。歐美放療醫(yī)生對(duì)此提出嚴(yán)正抗議，巴薩羅納委員會(huì)為了挽尊，同意和放療醫(yī)生一起，綜合現(xiàn)有數(shù)據(jù)，通過對(duì)個(gè)體患者數(shù)據(jù)的薈萃分析為這些指南提供信息。由于即將進(jìn)行的薈萃分析的結(jié)果在很大程度上取決于消融性EBRT的明確定義的技術(shù)和劑量參數(shù)。此外，美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)AASLD指南認(rèn)可EBRT作為BCLC-A肝癌消融性療法的替代療法，但沒有定義消融性外照射放療EBRT或以其他方式提供有關(guān)EBRT臨床實(shí)踐操作的具體信息（例如：處方劑量和技術(shù)細(xì)節(jié)）。因此，擬完成的薈萃分析的結(jié)果可用于將來更新美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)AASLD和歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)EASL的治療指南。本文末對(duì)巴塞羅那委員會(huì)的荒唐做法和放療醫(yī)生的評(píng)論文章有詳細(xì)說明，感興趣的讀者可以閱讀。1.1形成該專家共識(shí)的方法和材料指導(dǎo)委員會(huì)一個(gè)由7名在治療肝癌方面具有專業(yè)知識(shí)的放療醫(yī)生組成的委員會(huì)召開會(huì)議，以制定一份定義消融性放療的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)（KC）清單。該委員會(huì)被指示確定消融性放療的技術(shù)參數(shù)，而不是如何選擇正確的患者群體進(jìn)行治療。指導(dǎo)委員會(huì)由10人組成：7名放療醫(yī)生、2名專門研究肝癌的肝病學(xué)家和1名生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家。初步關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)KC代表了系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述中確定的研究之間的共同差異領(lǐng)域，提供給指導(dǎo)委員會(huì)。mDelphi委員會(huì)加入mDelphi委員會(huì)的邀請(qǐng)被發(fā)送給由40名具有肝癌放療專業(yè)知識(shí)的放療醫(yī)生組成的國(guó)際隊(duì)列，該委員會(huì)的任務(wù)是為每個(gè)關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)KC選擇答案。mDelphi委員會(huì)的候選人由指導(dǎo)委員會(huì)的每位成員提供，同時(shí)在已發(fā)表的系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述較多的作者中選擇其他候選人。與所有被提名的候選人聯(lián)系，邀請(qǐng)他們加入，指導(dǎo)委員會(huì)的放療醫(yī)生也參加了mDelphi委員會(huì)。定義mDelphi調(diào)查的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過兩輪起草和獨(dú)立匿名投票，確定了7個(gè)定義肝癌消融性放療的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)（KC1-7），除了KC1（肝癌的α/β比）未達(dá)成共識(shí)外，其余6項(xiàng)均達(dá)成共識(shí)：KC1：肝癌的α/β比：未達(dá)成共識(shí)。KC2：肝癌消融性放療最低的BED10：≥80Gy。KC3：質(zhì)子使用相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)（RBE）：1.1。KC4：碳離子使用RBE：由于碳離子的RBE因組織而異，因此不適合選擇單個(gè)RBE來比較碳離子和光子研究之間的劑量和分割方案。KC5：放療最長(zhǎng)的總治療持續(xù)時(shí)間：不超過6周。KC6：使用每日?qǐng)D像引導(dǎo)：同意。KC7：對(duì)靶區(qū)勾畫使用多相成像（CT±MRI）：同意。討論：迄今為止，在肝癌的治療中，還沒有被廣泛接受的“消融性”外照射放療EBRT的定義。消融性外照射放療EBRT通常等同于立體定向放療（SBRT），有時(shí)也稱為立體定向消融放療（SABR）。但術(shù)語“消融”意味著可以提供完全根除腫瘤的生物學(xué)效應(yīng)，而SBRT和SABR指的是一種治療技術(shù)。因此，使用這一技術(shù)本身并不意味著一定能達(dá)到消融這一治療結(jié)果。此外，SBRT和SABR在全球范圍內(nèi)都有著不同的定義。在美國(guó)，保險(xiǎn)支付方根據(jù)治療次數(shù)限制該定義。即，一療程照射5次或更少次數(shù)可被視為SBRT，6次就不被視為是SBRT。此外，SBRT通常僅用于基于光子的放療，而不用于質(zhì)子或碳離子。在關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)KC1-4評(píng)估消融性外照射放療EBRT的生物學(xué)方面，回答中差異最大的問題是關(guān)于肝癌的α/β比。使用這種mDelphi方法無法就此問題達(dá)成共識(shí)。肝癌α/β比的文獻(xiàn)很少，使用細(xì)胞培養(yǎng)系的實(shí)驗(yàn)揭示了一系列潛在值，而體內(nèi)人體數(shù)據(jù)非常有限。鑒于肝癌α/β比的實(shí)際值存在很大的不確定性，委員會(huì)決定在BCLC薈萃分析中使用2到10的取值范圍。委員會(huì)選擇將“劑量”定義為BED/生物等效劑量，因?yàn)檫@是比較不同劑量/分割方案之間生物劑量的最佳方法，這允許在不同研究中來統(tǒng)一放療的等效生物學(xué)效應(yīng)。在此定義中不要求劑量學(xué)參數(shù)（例如，最小計(jì)劃目標(biāo)體積PTV覆蓋率、最低或平均目標(biāo)劑量），因?yàn)榉暖熡?jì)劃中劑量的處方和評(píng)估方式存在差異。預(yù)計(jì)不同研究的劑量學(xué)參數(shù)的差異不會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生重大影響，但值得進(jìn)一步研究。BED是一個(gè)數(shù)學(xué)公式，可以近似地給出給定輻射劑量的生物有效性。BED取決于α/β、總的物理輻射劑量和基于以下公式的單次照射劑量：較高的BED值與更好的腫瘤控制有關(guān)。BED≥100Gy已被用作定義其他癌癥組織類型消融的閾值。然而，臨床數(shù)據(jù)表明，對(duì)比其他腫瘤類型，肝細(xì)胞性肝癌可能對(duì)輻射更為敏感。值得注意的是，BED與腫瘤局控之間存在連續(xù)關(guān)系，沒有明確的閾值劑量。盡管嚴(yán)格的閾值有些武斷，但消融性外照射放療EBRT必須定義最低劑量參數(shù)。最終，在第二輪mDelphi中，35名參與者中有26名（74%）同意80Gy（例如SBRT~43Gy/5次）是比較合適的肝癌消融性放療的最低BED閾值。圖1.立體定向放療SBRT后1年局控率和總劑量（BEDGy，α/β=10Gy）的函數(shù)。ChangWang和MatthewSchipper分析了來自密歇根大學(xué)和瑪格麗特公主癌癥中心的先前參與臨床試驗(yàn)的212名患者。該曲線代表劑量和1年局控的關(guān)系，當(dāng)然了，時(shí)間維度越長(zhǎng)，高BED對(duì)局控的正面影響越顯著。虛線表示關(guān)系的95%置信區(qū)間?？s寫：BED=生物有效劑量。根據(jù)投票結(jié)果，委員會(huì)接受了質(zhì)子的RBE為1.1，并計(jì)劃在未來的薈萃分析中使用該值；同意為碳離子選擇單一RBE是不合適的。由于無法選擇碳離子的RBE，因此BCLC薈萃分析將檢查單獨(dú)使用碳離子的每篇文章。文章審稿人將審查每篇出版物的方法，以確定使用哪種生物等效模型來選擇劑量，并考慮一系列RBE值，以確定質(zhì)子重離子照射的BED是否為＞80GyE。關(guān)鍵參數(shù)5-7評(píng)估了消融性EBRT的技術(shù)方面（KC5-7）KC5的目的是為可稱為消融性放療的療程總持續(xù)時(shí)間提供定義。該問題的提出是因?yàn)橄鄬?duì)于傳統(tǒng)的每日照射一次或隔天照射一次的時(shí)間表，肝癌的一些分割方案是在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行的，并且關(guān)于延長(zhǎng)治療間隔如何影響腫瘤控制概率的數(shù)據(jù)有限，盡管現(xiàn)有數(shù)據(jù)并未表明腫瘤控制會(huì)隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而下降。KC6達(dá)成共識(shí)，即應(yīng)使用每日成像進(jìn)行目標(biāo)配準(zhǔn)，包括適當(dāng)?shù)奶娲铮ɡ?，植入的?biāo)記點(diǎn)）。KC7指出，靶區(qū)輪廓的勾畫應(yīng)依賴于多相增強(qiáng)對(duì)比成像。在多期成像中，病變最好在動(dòng)脈、門靜脈或延遲期上看到，并且被認(rèn)為最準(zhǔn)確地定義腫瘤范圍的一個(gè)或多個(gè)時(shí)相被用作輪廓勾畫的主要圖像集。需要注意的是，在一些情況下，由于組織密度的固有差異，非造影成像也可以提供病變的適當(dāng)解剖邊界。盡管在一些獨(dú)特的病例中，腫瘤可以與肝臟背景區(qū)分開來，例如在一些非酒精性脂肪肝患者中，但這并不能消除對(duì)多相成像的需要，以確保精準(zhǔn)的靶區(qū)勾畫。需要注意的是，如果不使用多相成像，血管浸潤(rùn)可能會(huì)被漏診，尤其是在無法進(jìn)行MRI檢查的情況下。根據(jù)這一國(guó)際專家共識(shí)，肝癌的消融性外照射放療（EBRT）被定義為：BED10≥80Gy，使用多相影像進(jìn)行靶區(qū)勾畫，每日進(jìn)行圖像引導(dǎo)照射。允許放療期間有時(shí)間中斷，但總治療療程不超過6周。用質(zhì)子治療時(shí)的等效劑量應(yīng)使用RBE=1.1的轉(zhuǎn)換因子，碳離子沒有單一的轉(zhuǎn)換因子。2、該共識(shí)對(duì)肝癌放療的臨床實(shí)施（尤其劑量分割）意味著什么？肝癌消融性外照射放療EBRT的共識(shí)定義“BED10≥80Gy，具有每日進(jìn)行圖像引導(dǎo)和使用多相影像進(jìn)行靶區(qū)勾畫。允許放療期間有時(shí)間間隔，但總治療時(shí)間應(yīng)不超過6周……“滿打滿算照滿6周，每工作日一次，最多30次照射。意味著需要在≤30次的照射中給予BED10≥80Gy的劑量。根據(jù)對(duì)肝癌消融性放療這一最低劑量要求，只有高劑量的大分割放療和SBRT才有可能做到。因?yàn)槌Ｒ?guī)分割（單次照射1.8Gy-2.2Gy）能給予的最高劑量（30次2.2Gy/次=66Gy，其BED10=80.5Gy）也就剛剛能達(dá)到這一最低要求。根據(jù)上述BED的計(jì)算公式，不超過6周照射BED10≥80Gy，意味著如下公式：解這個(gè)方程式，很容易得到不同照射次數(shù)下，達(dá)到BED1080Gy的最低劑量要求：從理論上來講，放療技術(shù)上做到80Gy以上并非難事，尤其是SBRT技術(shù)。但是在真實(shí)世界里，原發(fā)性肝癌放療都在二線、三線甚至四線，放療前絕大多數(shù)患者都是在多個(gè)其他科室接受多線治療后復(fù)發(fā)/進(jìn)展的患者，大多數(shù)患者都伴有肝硬化、（手術(shù)切除后）正常肝體積小、腫瘤大等特點(diǎn)，放療醫(yī)生治療的早期小肝癌非常少見（小肝癌SBRT比較容易實(shí)施高BED照射）。這種情況下，如何權(quán)衡腫瘤劑量和關(guān)鍵臟器OAR的劑量，是擺在放療醫(yī)生面前的一道難題。而對(duì)于大肝癌來講（例如直徑大于15cm），可能上述技術(shù)都無法都實(shí)現(xiàn)消融性劑量的放療，LATTICE/SBRTPATHY等技術(shù)，也許是潛在的解決方案。3、該共識(shí)引申討論：肝癌消融性放療的劑量增加會(huì)導(dǎo)致毒性增加嗎？肝癌的消融性外照射放療EBRT被定義為BED10≥80Gy，這意味著低于這個(gè)閾值將不被認(rèn)為是根治性/消融性放療。那么，增加肝癌消融性劑量會(huì)導(dǎo)致毒性增加嗎，尤其是放療醫(yī)生一直擔(dān)憂的放射性肝炎等肝毒性？根據(jù)2021年Shanker等人發(fā)表的肝癌立體定向消融放療SABR的系統(tǒng)回顧和薈萃分析＜Stereotacticablativeradiotherapyforhepatocellularcarcinoma:Asystematicreviewandmeta-analysisoflocalcontrol,survivalandtoxicityoutcomes＞，增加肝癌消融性劑量，對(duì)患者局控率和生存帶來的正面影響，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于毒性的微小增幅。根據(jù)這一薈萃分析：在EQD240–83.3Gy的范圍內(nèi)（相當(dāng)于SBRT處方劑量30Gy/5次–50Gy/5次區(qū)間），放療劑量每增加10Gy，1年局控率/2年局控率/3年局控率分別提升2.4%/1.4%/3.6%，1年OS%/2年OS%/3年OS%分別提升0.7%/1.4%/3.9%，但3級(jí)或以上的肝毒性/胃腸道毒性僅增加0.3%。當(dāng)SBRT的放療劑量從30Gy/5次（EQD2劑量為40Gy）增加到50Gy/5次（EQD2劑量為83.3Gy）時(shí)，EQD2劑量增加了43.3Gy，即4.33個(gè)10Gy的增加。根據(jù)文中EQD2每增加10Gy劑量對(duì)局控、OS%和毒性增加的影響，進(jìn)行換算，當(dāng)SBRT的放療劑量從30Gy/5次（EQD2劑量為40Gy）增加到50Gy/5次時(shí)：1年局控率和3年局控率分別增加了10.4%和15.6%1年OS%和3年OS%分別增加3.0%和16.9%3級(jí)毒性的發(fā)生率僅僅增加了1.4%劑量增加對(duì)局控和OS的提升是驚人的（15.6%和16.9%）,而3級(jí)毒性僅增加了1.4%，這還不值得努力去增加劑量嗎?增加肝癌放療劑量不會(huì)等比例增加、更加不會(huì)指數(shù)級(jí)別的增加毒性，否則談?wù)摳鞣N放療技術(shù)就毫無意義了。安全的增加劑量依賴放療醫(yī)生使用合適的影像手段、呼吸運(yùn)動(dòng)管理、精準(zhǔn)的靶區(qū)勾畫、合理的劑量處方，以及和物理師的良好合作。從根本上來看，無論是為了提升患者獲益還是面對(duì)其他治療方式的競(jìng)爭(zhēng)，安全的提升放療劑量是放療發(fā)展的永恒主題和立足根本。不獨(dú)肝癌放療如此，其他癌癥的放療也是如此。近期發(fā)表的兩項(xiàng)研究分別通過SBRTboost或SBRT聯(lián)合IMRT來治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌前瞻性II期研究的陽性結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)：其目的都是通過各種技術(shù)手段安全地將局部晚期肺癌的放療劑量增加到BED10≥100Gy這一閾值以上。4、該共識(shí)的由來：背后的故事和肝癌放療的競(jìng)爭(zhēng)肝細(xì)胞性肝癌（HCC）是全球第六大常見癌癥，也是癌癥死亡的第三大原因。有許多可用的局部/區(qū)域治療方法，包括外照射放療（EBRT）。巴塞羅那診所肝癌（BCLC）分期系統(tǒng)是世界上用于選擇患者首選治療方案的最常用分期系統(tǒng)，并得到歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）和美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）的認(rèn)可。但是在最近的指南更新中（2021年11月份發(fā)布），2022版BCLC治療指南沒有提供任何有關(guān)使用外照射放療EBRT的建議，理由是外照射放療缺乏足夠的前瞻性數(shù)據(jù)。放療醫(yī)生對(duì)于這個(gè)指南更新當(dāng)然是大吃一驚的，因?yàn)橥庹丈浞暖熡糜诟伟┑闹委熞延薪倌甑臍v史，有很多回顧性和前瞻性的臨床數(shù)據(jù)。美國(guó)梅奧診所的ChristopherLeighHallemeier醫(yī)生，華盛頓大學(xué)附屬醫(yī)院的SmithApisarnthanarax醫(yī)生，以及加拿大瑪格麗特公主癌癥中心的LauraAnnDawson醫(yī)生在2022年1月聯(lián)合就該指南更新發(fā)表文章評(píng)論：“巴塞羅那2022年更新：重要的進(jìn)展，但是缺失了外照射放療”。（“BCLC2022update:Importantadvances,butmissingexternalbeamradiotherapy”）在這篇評(píng)論中，三位放療醫(yī)生指出，僅僅只是根據(jù)最近的一項(xiàng)回顧性研究，動(dòng)脈放射栓塞（TARE）就已被納入選擇性BCLC0-AHCC患者的一種選擇，然而，值得注意的是，2022年更新的指南竟然沒有將外照射放療（EBRT）作為HCC指南中的一種治療選擇。除了許多回顧性研究外，來自多個(gè)大洲的多項(xiàng)前瞻性研究已經(jīng)證明了外照射放療EBRT的安全性和有效性，包括立體定向放療SBRT和質(zhì)子放療，適用于所有BCLC分期。自2018年版BCLC指南更新以來，放療學(xué)界已經(jīng)發(fā)表了一些重要的外照射放療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。例如，對(duì)于復(fù)發(fā)性BCLCA-B肝癌患者，將質(zhì)子放療PBT與射頻消融術(shù)（RFA）進(jìn)行比較的III期非劣效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，質(zhì)子放療與較低的嚴(yán)重毒性和肝臟失代償風(fēng)險(xiǎn)以及相似的局部無進(jìn)展生存率和生存率（4年生存率約為75%）相關(guān)。對(duì)于有大血管浸潤(rùn)的肝癌患者，對(duì)比單獨(dú)使用索拉非尼，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞TACE+外照射放療EBRT的III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示出更高的生存率。對(duì)于可接受手術(shù)切除的大血管侵犯患者，III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，與單獨(dú)切除相比，術(shù)前接受外照射放療EBRT的患者生存率更高。這些2018年以來發(fā)表的III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)了此前非隨機(jī)研究的結(jié)果，也證實(shí)了外照射放療的安全性和有效性。最后這三位醫(yī)生在評(píng)論文章中指出，他們認(rèn)為有足夠的證據(jù)支持將外照射放療（EBRT）納入BCLC指南，特別是當(dāng)肝癌患者“一線治療方案”不可行或不合適時(shí)，或者在一線治療后出現(xiàn)進(jìn)展。對(duì)于BCLC指南的未來更新，他們建議根據(jù)ASTRO指南的建議納入外照射放療EBRT，具體建議如下：對(duì)于BCLC0-A肝癌患者，應(yīng)將外照射放療EBRT和RFA消融或TACE栓塞一樣被視為一種替代性非手術(shù)治療，作為根治性治療或移植前橋接治療。對(duì)于BCLCB-C肝癌患者，外照射放療EBRT是一種治療選擇，結(jié)合或不結(jié)合TACE栓塞或全身治療。對(duì)于BCLCD肝癌患者，外照射放療EBRT應(yīng)被視為腫瘤相關(guān)疼痛等的姑息治療。在上述荒唐背景下，BCLC和肝癌放療領(lǐng)域的國(guó)際專家發(fā)起擬合力進(jìn)行系統(tǒng)的文獻(xiàn)綜述，并從合格研究中獲得個(gè)體患者水平的數(shù)據(jù)以進(jìn)行薈萃分析，以更好地了解外照射放療EBRT在肝癌治療中的作用。對(duì)于這種類型的綜述，首先需要達(dá)成共識(shí)來定義構(gòu)成消融性EBRT的參數(shù)，消融性的治療目的是在目標(biāo)區(qū)域完全根除腫瘤。在確定消融性放療時(shí)，需要考慮EBRT的治療意圖、技術(shù)和質(zhì)量。例如，外照射放療的目的可能是根治性的，或者外照射放療EBRT可以用作肝移植前的橋接治療；放療模式可以包括光子、質(zhì)子或重離子；可以使用具有不同劑量學(xué)目標(biāo)、靶區(qū)勾畫和運(yùn)動(dòng)管理的各種劑量分割方案。為了獲得評(píng)估EBRT在BCLC個(gè)體數(shù)據(jù)薈萃分析中有意義的信息，需要首先定義肝癌治療環(huán)境中使用的放療參數(shù)的最低技術(shù)要求。為了制定消融性EBRT的定義，專家組遵循了用于生成EASL臨床實(shí)踐指南的做法。具體來說，專家組召集了具有肝癌治療專業(yè)知識(shí)的國(guó)際委員會(huì)，并使用改進(jìn)的Delphi（mDelphi）方法就EBRT被認(rèn)為是消融所需的一組最低參數(shù)達(dá)成共識(shí)。這些信息對(duì)于BCLC個(gè)體數(shù)據(jù)薈萃分析至關(guān)重要，但也通用于所有考慮EBRT治療HCC的場(chǎng)景。這個(gè)關(guān)于肝癌消融性放療的定義共識(shí)，是為了解決肝癌臨床放療的醫(yī)療競(jìng)爭(zhēng)壓力。對(duì)于肝癌放療來說，這個(gè)共識(shí)也算開創(chuàng)風(fēng)氣之先，能起到正本清源的作用。無論是小同行（放療醫(yī)生）還是大同行（其他腫瘤醫(yī)生），在溝通肝癌的根治性放療/消融性放療的時(shí)候，至少有了一個(gè)最低的標(biāo)準(zhǔn)，而不是各說各話，將肝癌姑息性放療的結(jié)果/技術(shù)/劑量和根治性/消融性放療混淆在一起。參考文獻(xiàn)：1.MReig,AForner,JRimola,etal.BCLCstrategyforprognosispredictionandtreatmentrecommendation:The2022update.JHepatol,76(2022),pp.681-6932.HallemeierCL,ApisarnthanaraxS,DawsonLA.BCLC2022update:Importantadvances,butmissingexternalbeamradiotherapy.JHepatol.202276(5):1237-12393.YanagiharaTK,etal.DefiningMinimumTreatmentParametersofAblativeRadiationTherapyinPatientsWithHepatocellularCarcinoma:AnExpertConsensus.PractRadiatOncol.2023Nov14:S1879-8500(23)00276-X4.Shanker,M.D,etal.Stereotacticablativeradiotherapyforhepatocellularcarcinoma:Asystematicreviewandmeta-analysisoflocalcontrol,survivalandtoxicityoutcomes.J.Med.ImagingRadiat.Oncol.2021,65,956–9682024年03月31日247
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趙暢主治醫(yī)師 湖南省直中醫(yī)醫(yī)院 肝膽外科 原發(fā)性肝癌，主要包括肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管癌、混合型肝細(xì)胞癌-膽管癌三種病理類型，其中肝細(xì)胞癌占75-85%一、高危因素乙肝、丙肝、酗酒、非酒精性脂肪性肝炎、各種原因所引起肝硬化等情況二、篩查辦法至少：上腹部彩超、甲胎蛋白其他：乙肝病毒DNA定量、丙肝RNA定量及基因分型、異常凝血酶原、甲胎蛋白異質(zhì)體，CT，核磁共振，PET-CT，PET-MRI等，必要時(shí)考慮穿刺活檢三、檢查頻率有高危因素者，至少半年復(fù)查一次四、以手術(shù)為主的綜合治療手術(shù)切除【能手術(shù)的應(yīng)該盡量首選手術(shù)】、消融、介入栓塞化療、肝移植、放射治療+系統(tǒng)治療（抗病毒、靶向藥、免疫抑制劑、中醫(yī)藥等綜合治療）五、治療后定期隨訪如有復(fù)發(fā)不等于沒有治療了，繼續(xù)評(píng)估綜合治療延長(zhǎng)帶瘤生存期。2023年08月28日61
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朱小東副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 FNH是個(gè)什么樣的毛?。縁NH是肝局灶性結(jié)節(jié)性增生（focalnodularhyperplasia）（有時(shí)也叫做“結(jié)節(jié)性局灶性增生”）的縮寫。FNH一般好發(fā)于年輕人，女性比男性多見。隨著入學(xué)、入職和職工體檢越來越普遍，F(xiàn)NH的發(fā)病率看起來有上升的趨勢(shì)。FNH是肝臟里第二常見的良性腫瘤，僅次于肝血管瘤。典型的FNH具有中央瘢痕，沿著瘢痕分布的纖維把肝細(xì)胞分隔開，形成條索樣的結(jié)構(gòu)。FNH的病因并不清楚，可能跟肝臟在發(fā)育過程中的血管畸形相關(guān)，女性的性激素可能會(huì)刺激FNH的生長(zhǎng)。FNH如何診斷？絕大多數(shù)FNH都沒有癥狀，常常是在體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。增強(qiáng)CT或增強(qiáng)磁共振檢查可以將FNH和肝癌區(qū)別開來。在片子上，F(xiàn)NH跟肝癌有一些不同。但這些差異并不是絕對(duì)的，不典型的FNH和不典型的肝癌之間常常沒有絕對(duì)的界限，F(xiàn)NH跟肝腺瘤等良性腫瘤有時(shí)也難以兼別，因此有一定誤診的可能。如果沒有乙肝攜帶或肝硬化，肝癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物（包括甲胎蛋白、癌胚抗原、糖鏈抗原199和異常凝血酶原）都是陰性的，那可以幫助提高FNH診斷的信心。近年來，隨著肝特異性造影劑（例如普美顯）增強(qiáng)磁共振的應(yīng)用，對(duì)FNH的診斷會(huì)更有把握。FNH需要治療嗎？確診的FNH可以不用治療。但如果具備這些條件中的一種，還是建議手術(shù)切除：使用目前的影像學(xué)檢查方法，診斷仍不明確者；隨訪過程中持續(xù)生長(zhǎng)的FNH；肝癌高危人群（例如乙肝病毒攜帶者）的FNH也應(yīng)積極處理，因?yàn)檎`診的可能性會(huì)更高。FNH如何治療？手術(shù)切除幾乎是FNH唯一的治療手段。筆者處理的絕大部分FNH都可以在腹腔鏡下微創(chuàng)切除，避免了開腹手術(shù)帶來的巨大創(chuàng)傷。腹腔鏡手術(shù)后恢復(fù)比較快，手術(shù)后1月也基本上可以上班或上學(xué)。其他治療方法，包括射頻消融和介入栓塞都沒法徹底處理FNH，因此都不推薦。如果您還有別的問題，可以通過好大夫平臺(tái)發(fā)起問診。2023年08月11日692
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陳波主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 肝膽胰外科 呃，陳教授，微小肝射頻消融后怎么治療能預(yù)防復(fù)發(fā)和再生？微小肝癌射頻消融后怎么治療預(yù)防復(fù)發(fā)和再生？微小肝癌一般預(yù)后比較好，預(yù)后比較好，如果是因?yàn)榉N種原因不能手術(shù)，比如說肝硬化，肝臟不好，功能不好太小，或者是肝硬化的病人，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)太大，在微小肝癌如果在肝內(nèi)的話，可以選擇做呃射頻治療，呃五年生存率目前統(tǒng)計(jì)下來和手術(shù)差不多，呃怎么預(yù)防復(fù)發(fā)？第一你的首先要看你這個(gè)肝臟是不是有肝炎，如果有乙肝丙肝，首先要治療肝炎，嗯，如果是乙肝呢，要把抗病毒治療，病毒下來以后對(duì)復(fù)發(fā)這個(gè)有好處的。 啊，基本上能夠預(yù)防復(fù)發(fā)的，如果是射病治療，如果腫瘤指標(biāo)高的話，可能的情況下還是要吃一些靶向藥物，有可能啊有高危，高危病人比較多的話，比高因素比較高，就是肝癌有肝硬化啊，基礎(chǔ)有乙肝啊啊呢，還是建議你吃一些靶向藥，因?yàn)槟惝吘故窍诘模皇庆畛摹?/a>2023年08月05日42
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何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 原發(fā)性肝細(xì)胞癌，是較為兇險(xiǎn)的癌種之一，過往的化療和靶向藥物治療時(shí)代，進(jìn)展緩慢。索拉非尼的問世，開始了長(zhǎng)達(dá)十年的肝癌系統(tǒng)治療的統(tǒng)治地位。即使在臨床應(yīng)用廣泛的侖伐替尼，與索拉非尼的頭對(duì)頭比較中，也只取得了非劣效的結(jié)果。且免疫聯(lián)合小分子TKI的研究，有幾項(xiàng)失利也有成功的例子，本文也在試圖重塑肝癌靶向藥物進(jìn)展的歷程和目前免疫聯(lián)合抗血管生成的機(jī)制及二線臨床痛點(diǎn)問題。高度異質(zhì)性的肝細(xì)胞癌（HCC），對(duì)于化療不敏感，靶向藥物進(jìn)展也較緩慢，免疫治療時(shí)代，加速了HCC系統(tǒng)治療進(jìn)程，T+A（Imbrave150）和D+T（HIMALAYA）臨床研究的成功，將晚期HCC系統(tǒng)治療帶入靶免聯(lián)合及雙免疫聯(lián)合治療時(shí)代。晚期肝癌的系統(tǒng)治療方法目前在晚期HCC有大型III期臨床研究結(jié)果公布的研究，主要看mOS和安全性，D+T的HIMALAYA研究對(duì)照索拉非尼，雖然成功了，但非頭對(duì)頭比較其他研究，mOS為16.4m，還是低于T+A和LEAP002，以及雙艾組合。這也是HIMALAYA研究結(jié)果公布以后不少人惋惜的一點(diǎn)。那再看安全性數(shù)據(jù)，D+T的3-4級(jí)TRAEs只有25.8%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于常見的靶免組合方案。LEAP002的3-4級(jí)TRAEs達(dá)到了61.5%，也高于雙達(dá)組合（ORIENT-32）的33%和T+A的43.5%?？梢酝茰y(cè)，D+T鑒于抗CTLA-4單抗使用過程中的毒副反應(yīng)問題，采用使用一劑抗CTLA-4單抗，聯(lián)合度伐利尤單抗，即T300+D（STRIDE組）：Tremelimumab300mg×1次劑量+度伐利尤單抗1500mgQ4W，保證了安全性，相對(duì)的，就喪失了長(zhǎng)期生存獲益。由于O+Y在晚期HCC1L的Checkmate-9DW研究尚未公布結(jié)果，而O+Y在晚期HCC2L已有研究結(jié)果（Checkmate-040）披露，我們間接對(duì)比下D+T和O+Y的療效和安全性。當(dāng)然，一個(gè)是1L，一個(gè)是2L。但可以看出，Checkmate-040隊(duì)列A（納武利尤單抗1mg/kg聯(lián)合伊匹木單抗3mg/kg治療，每3周1次，連續(xù)用藥4個(gè)周期后，序貫納武利尤單抗240mg，每2周1次）的2L晚期HCC患者的mOS達(dá)到了22.8m，Checkmate-459納武利尤單抗單藥治療晚期HCC1L患者的mOS才只有16.4m，足見伊匹木單抗加入以后，mOS數(shù)據(jù)提升很高。但O+Y帶來的毒性問題不容忽視，Checkmate-040隊(duì)列A的患者，有22%的患者因?yàn)門RAEs而停止治療，有一例患者因?yàn)?級(jí)肺炎死亡。綜上，D+T的雙免組合方案已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于晚期HCC一線治療，也期待O+Y在晚期HCC1L的研究早日公布數(shù)據(jù)。鑒于O+Y和D+T本身存在的安全性和療效的艱難抉擇，為Checkmate-9DW的結(jié)果蒙上了一層陰影。一線治療的選擇思考?可能并非所有的抗血管+PD-1/PD-L1抗體組合都能成為一線治療?可能免疫藥物的選擇并無顯著差別?抗血管藥物的選擇可能決定了聯(lián)合方案的特點(diǎn)二線治療的困局?一線TKI/化療失敗的患者，二線PD-1/PD-L1抗體可能有效?一線TKI/化療失敗的患者，二線TKI+免疫或免疫聯(lián)合免疫應(yīng)該更有效?一線T+A失敗的患者，二線考慮侖伐替尼（vs索拉非尼）?一線侖伐替尼±PD-1失敗的患者，二線考慮瑞戈非尼2023年08月05日64
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肝癌相關(guān)科普號(hào)
張強(qiáng)波醫(yī)生的科普號(hào)
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