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劉影主治醫(yī)師 北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 肝膽介入科 隨著免疫檢查點(diǎn)（PD-1/PDL-1/CTLA-4）抑制劑（ICIs）在肝惡性腫瘤應(yīng)用越來(lái)越廣泛，部分患者在接受ICIs后短時(shí)間內(nèi)腫瘤出現(xiàn)明顯進(jìn)展，導(dǎo)致生存期顯著縮短，該現(xiàn)象被稱(chēng)為免疫超進(jìn)展。我們最新的綜述分析免疫超進(jìn)展現(xiàn)象原因、發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因素及處理對(duì)策等，更好的指導(dǎo)臨床個(gè)體化、規(guī)范化應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。（Cells,IF6.6）2022年06月15日
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李濤主任醫(yī)師 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 肝膽外科 http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202201/a01ceb75c62b486fa459e36ba0fdfdbc.shtml各省、自治區(qū)、直轄市及新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)衛(wèi)生健康委：為進(jìn)一步提高原發(fā)性肝癌診療規(guī)范化水平，保障醫(yī)療質(zhì)量安全，維護(hù)患者健康權(quán)益，我委組織對(duì)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》進(jìn)行了修訂，形成了《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》。現(xiàn)印發(fā)給你們（可在國(guó)家衛(wèi)生健康委網(wǎng)站醫(yī)政醫(yī)管欄目下載），請(qǐng)各地衛(wèi)生健康行政部門(mén)組織做好實(shí)施。2022年05月06日2373
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章愛(ài)斌主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 肝膽胰外科 肝癌是全球第6大常見(jiàn)癌癥類(lèi)型，第3大癌癥死亡原因，每年確診病例大約90萬(wàn)。肝細(xì)胞癌是肝癌的主要類(lèi)型，大約75%的原發(fā)性肝癌都是肝細(xì)胞癌。超過(guò)半數(shù)的肝癌患者在確診時(shí)已經(jīng)處于晚期，5年生存率只有15%左右。肝臟腫瘤具有獨(dú)特的免疫環(huán)境，開(kāi)發(fā)能夠增強(qiáng)免疫系統(tǒng)殺傷力的免疫新療法已經(jīng)被視為治療肝癌比較可行的策略。在2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸腫瘤研討會(huì)（2022ASCO-GI）上，一直備受業(yè)界關(guān)注的全球多中心Ⅲ期研究（HIMALAYA）數(shù)據(jù)重磅亮相。在該項(xiàng)研究中，不可手術(shù)切除的肝癌接受了STRIDE方案治療，即PD-L1單抗度伐利尤（Durvalumab，1500mg，每4周1次）聯(lián)合CTLA-4單抗替昔木（Tremelimumab，300mg，單次使用）。研究結(jié)果表明，接受治療的肝細(xì)胞癌（HCC）患者顯著改善患者生存，三年生存率高達(dá)30.7%，較對(duì)照組(索拉非尼治療)提高50%。作為首個(gè)且目前唯一的雙免聯(lián)合對(duì)比索拉非尼一線治療肝癌獲得總生存（OS）陽(yáng)性結(jié)果的研究，HIMALAYA研究成為肝癌治療的重要里程碑，STRIDE方案有望成為新的一線標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。HIMALAYA共納入1171例患者，按照1：1：1的比例隨機(jī)接受STRIDE方案、度伐利尤單抗或索拉非尼治療。至數(shù)據(jù)截止時(shí)，STRIDE方案降低了22%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.78,95%CI：0.65-0.93），中位OS為16.4個(gè)月，而索拉非尼單藥中位OS為13.8個(gè)月。STRIDE方案組3年時(shí)仍有30.7%的患者存活，較索拉非尼單藥組（20.2%）提高了50%。尤其值得注意的是，索拉非尼組患者有近22.9%的患者后續(xù)接受了免疫治療。在客觀緩解率（ORR）方面，STRIDE方案組ORR較對(duì)照組提高了3倍（20.1%vs5.1%），中位緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)22.3個(gè)月。STRIDE方案給患者帶來(lái)了獲得了持久的免疫應(yīng)答、長(zhǎng)久的生存獲益，具有免疫治療獨(dú)有的長(zhǎng)拖尾效應(yīng)。安全性方面，STRIDE方案的表現(xiàn)同樣令人驚喜，研究未發(fā)現(xiàn)新的不安全信號(hào)，3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率僅25.8%（索拉非尼組36.9%），未增加嚴(yán)重肝毒性和出血風(fēng)險(xiǎn)，打破了對(duì)于雙免疫治療毒性大的刻板印象。HIMALAYA獨(dú)特的劑量方案可以幫助患者在治療不良反應(yīng)最小的前提下獲得長(zhǎng)期生存。從機(jī)制上看，PD-1和CTLA4是在T細(xì)胞上表達(dá)的兩個(gè)重要免疫檢查點(diǎn)蛋白，對(duì)T細(xì)胞的活性都起到“剎車(chē)”作用。腫瘤細(xì)胞會(huì)表達(dá)PD-1和CTLA4的配體，從而抑制T細(xì)胞的免疫殺傷作用。在T細(xì)胞激活階段，PD-L1單抗通過(guò)阻斷PD-L1與B7-1的結(jié)合，可以增強(qiáng)T細(xì)胞的啟動(dòng)和活化，CTLA4單抗可以解除抑制T細(xì)胞活化的信號(hào)，維持T細(xì)胞的激活狀態(tài)。在效應(yīng)階段，PD-L1單抗通過(guò)阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合，可以激活被抑制劑的T細(xì)胞，CTLA-4單抗則可解除腫瘤微環(huán)境中Treg細(xì)胞（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）的免疫抑制狀態(tài)，使復(fù)活的效應(yīng)T細(xì)胞迅速殺傷腫瘤細(xì)胞。2022年02月18日4235
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朱繼業(yè)主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 肝膽外科 2022年1月8日上午，北京、上海、廣州三地同時(shí)隆重舉行了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2021版）》的發(fā)布儀式。國(guó)家衛(wèi)健委領(lǐng)導(dǎo)、數(shù)十位肝癌領(lǐng)域的頂級(jí)院士、教授參加了三地連線舉行的新聞發(fā)布會(huì)。 《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》發(fā)布兩年來(lái)，原發(fā)性肝癌的早期診斷、手術(shù)治療及系統(tǒng)治療都有了巨大進(jìn)展，極大地改善了患者預(yù)后。為了讓全國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)同步規(guī)范肝癌的治療，讓患者從醫(yī)學(xué)進(jìn)步中獲益，國(guó)家衛(wèi)健委及時(shí)更新發(fā)布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2021版）》，今年將通過(guò)全國(guó)宣講、培訓(xùn)，全面提升我國(guó)肝癌診療能力，使我國(guó)肝癌治療達(dá)到世界一流水平。2022年01月11日1995
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張琳副主任醫(yī)師 北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 肝膽介入科 12月24日，中國(guó)工程院院士、北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院院長(zhǎng)董家鴻領(lǐng)銜的專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)發(fā)布了中國(guó)首例特許準(zhǔn)入釔[90Y]樹(shù)脂微球臨床手術(shù)治療肝癌患者的最新情況。根據(jù)術(shù)后2個(gè)多月的復(fù)查結(jié)果顯示，患者肝部腫瘤較術(shù)前明顯縮小，從原來(lái)的10.81厘米縮小到1.8厘米，縮小為原來(lái)腫瘤的十分之一大小。作為原發(fā)性肝癌特異性標(biāo)志物的甲胎蛋白(AFP)，已從術(shù)前180446ng/ml降為目前的1469ng/ml，同時(shí)也獲得進(jìn)一步手術(shù)機(jī)會(huì)并徹底根治的可能性。專(zhuān)家表示，這意味著，中國(guó)肝臟惡性腫瘤治療領(lǐng)域迎來(lái)全新國(guó)際化精準(zhǔn)介入內(nèi)放射治療方案，具有開(kāi)創(chuàng)性的里程碑意義。 沙龍現(xiàn)場(chǎng) 在由中國(guó)科技新聞學(xué)會(huì)健康傳播專(zhuān)委會(huì)主辦的“健康傳播與創(chuàng)新醫(yī)療專(zhuān)家匯——‘釔時(shí)代’的腫瘤治療媒體沙龍”上，中國(guó)科學(xué)院院士、香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科研究教授劉允怡，中國(guó)工程院院士、北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院院長(zhǎng)董家鴻，中國(guó)科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院院長(zhǎng)樊嘉等臨床專(zhuān)家和來(lái)自生態(tài)環(huán)境部核與輻射安全中心、中國(guó)疾控中心輻射防護(hù)與核安全研究所相關(guān)專(zhuān)家以及來(lái)自清華大學(xué)國(guó)際環(huán)境與健康傳播研究中心專(zhuān)家，圍繞肝癌多學(xué)科診療、釔[90Y]內(nèi)放射對(duì)于肝癌治療的劃時(shí)代意義以及在國(guó)內(nèi)未來(lái)發(fā)展前景進(jìn)行了交流和溝通。 據(jù)悉，釔[90Y]樹(shù)脂微球上市許可申請(qǐng)已經(jīng)獲得國(guó)家藥監(jiān)局受理，并有望在國(guó)內(nèi)獲批上市，惠及更多國(guó)內(nèi)患者。 中國(guó)工程院院士、北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院院長(zhǎng)董家鴻 在沙龍上，董家鴻在介紹本例釔[90Y]樹(shù)脂微球精準(zhǔn)介入手術(shù)患者康復(fù)情況時(shí)表示：“釔[90Y]樹(shù)脂微球肝癌精準(zhǔn)介入手術(shù)成功實(shí)施以及患者初步良好的治療效果給予我們醫(yī)生以及肝癌患者極大的信心、力量和希望。同時(shí)也標(biāo)志著中國(guó)肝臟惡性腫瘤治療領(lǐng)域迎來(lái)全新國(guó)際化精準(zhǔn)介入內(nèi)放射治療方案，具有開(kāi)創(chuàng)性的里程碑意義。我非常有信心隨著釔[90Y]樹(shù)脂微球正式進(jìn)入中國(guó)，越來(lái)越多的中國(guó)的肝癌患者將會(huì)從這款創(chuàng)新性、全球領(lǐng)先藥品中受益。” 據(jù)悉，SIRT（精準(zhǔn)內(nèi)放射治療）是醫(yī)生將釔[90Y]樹(shù)脂微球注入肝臟血管，釋放高能量β放射線，近距離瞬時(shí)殺滅腫瘤細(xì)胞。中國(guó)科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院院長(zhǎng)樊嘉，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）副理事長(zhǎng)、南京金陵醫(yī)院腫瘤中心主任秦叔逵，北京大學(xué)第一醫(yī)院介入血管外科主任鄒英華在圓桌討論環(huán)節(jié)中分享了以患者為中心的肝癌多學(xué)科診療創(chuàng)新應(yīng)用。樊嘉對(duì)國(guó)家出臺(tái)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2019版》進(jìn)行了詳細(xì)介紹，他表示，在《規(guī)范》治療手段中引入釔[90Y]，作為肝癌治療的新手段將會(huì)對(duì)中國(guó)醫(yī)生和患者帶來(lái)積極、重要的臨床意義。 秦叔逵對(duì)全球以及中國(guó)目前肝癌治療方法進(jìn)行了介紹，他認(rèn)為，肝癌晚期患者失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)時(shí)，還可以采用系統(tǒng)治療的方案，如釔[90Y]聯(lián)合其他用藥的方式。 鄒英華表示，這次由北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院、陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院、海南省腫瘤醫(yī)院、博鰲超級(jí)醫(yī)院等多家醫(yī)院多個(gè)學(xué)科專(zhuān)家教授精誠(chéng)合作為患者制定了規(guī)范化、個(gè)體化、連續(xù)化的治療方案為肝癌患者診療全過(guò)程提供了很好的保障以及未來(lái)根治的基礎(chǔ)。案例的初步成功充分顯示MDT（Multi-disciplinary Treatment多學(xué)科診療）在肝癌治療中的優(yōu)勢(shì)以及重要性，對(duì)未來(lái)整個(gè)肝癌治療有著非常好的示范推動(dòng)作用。 海南博鰲樂(lè)城先行區(qū)管理局副局長(zhǎng)嚴(yán)志表示，樂(lè)城引入國(guó)外已上市的釔[90Y]樹(shù)脂微球治療肝臟惡性腫瘤，對(duì)于積累臨床數(shù)據(jù)，提升我國(guó)腫瘤臨床診療水平具有積極意義。 海南博鰲超級(jí)醫(yī)院董事長(zhǎng)李春助希望看到更多的肝癌患者可以接受釔[90Y]這種創(chuàng)新藥品的治療，博鰲超級(jí)醫(yī)院將全力支持配合院士團(tuán)隊(duì)，為患者提供更完善，更優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療服務(wù)。2022年12月27日1232
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朱小東副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 肝癌領(lǐng)域使用得最多的分期系統(tǒng)不是 TNM 分期，而是巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）。BCLC 分期系統(tǒng)在1999 年提出，很快成為了肝癌領(lǐng)域最受認(rèn)可的分期系統(tǒng)，因?yàn)槠洳还饪紤]到了腫瘤情況，還兼顧了肝功能和全身狀況，并且基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，給每個(gè)分期清晰地推薦了對(duì)應(yīng)的治療方案。BCLC 分期也是美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）和歐洲肝臟病學(xué)會(huì)（EASL）的推薦分期系統(tǒng)。在中國(guó)，對(duì) BCLC 分期我們也經(jīng)歷了從拒絕到接受的過(guò)程，中國(guó)肝癌分期（CNLC）也脫胎于 BCLC 分期系統(tǒng)，在 BCLC 分期的基礎(chǔ)上做了一些細(xì)化和微調(diào)，更加符合國(guó)內(nèi)的肝癌診療現(xiàn)狀和更適合乙肝相關(guān)肝癌患者。 2021 年底，BCLC 分期系統(tǒng)迎來(lái)了發(fā)表以來(lái)的最大一次更新，被稱(chēng)為 BCLC 2022 update，目前全文發(fā)表在 Journal of Hepatology 雜志上。精華在下圖中，這里簡(jiǎn)要介紹一下我的閱讀體會(huì)。 這是全文鏈接：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(21)02223-6/fulltext 中期肝癌（B 期）的進(jìn)一步細(xì)分。B 期指的是腫瘤多發(fā)、但沒(méi)有合并血管癌栓和肝外轉(zhuǎn)移。這一次更新將腫瘤數(shù)目不太多、腫瘤負(fù)荷不是特別大的患者，如果符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)等衍生的肝癌肝移植擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)（如 UCSF 標(biāo)準(zhǔn)）的患者，則根據(jù)當(dāng)?shù)氐那闆r，首選肝移植治療；而腫瘤負(fù)荷比較大的患者，如彌漫性、浸潤(rùn)性肝癌，或者腫瘤分布于兩個(gè)肝葉的患者，這部分患者對(duì) TACE 治療的獲益可能比較有限（原文說(shuō)得很絕對(duì)：這些患者不能從 TACE 治療中獲益），且較容易出現(xiàn)肝損傷，所以推薦首選系統(tǒng)藥物治療。至于這個(gè)界限在哪兒，還值得討論。而其他介于這兩者之間的患者才首選 TACE 治療。所以說(shuō)，在新的分期系統(tǒng)里，TACE 治療適應(yīng)癥有了一些縮窄。 晚癌肝癌的治療。 隨著 IMbrave 150 研究結(jié)果的揭曉，目前 T+A 方案（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗）已經(jīng)成為了晚期肝癌的優(yōu)選一線治療方案，只有存在治療禁忌（自身免疫性疾病或器官移植手術(shù)史）或者不符合 III 期研究的入排標(biāo)準(zhǔn)的患者一線才應(yīng)選擇侖伐替尼或索拉非尼單藥治療。另外，近期 HIMALAYA 研究也達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，D+T 方案（度伐利尤單抗+ tremelimumab）的雙免疫治療預(yù)期也會(huì)成為一線治療的另一項(xiàng)選擇。晚期肝癌推薦使用何種藥物，還要看該患者的情況是不是符合關(guān)鍵的 III 期研究的入排標(biāo)準(zhǔn)，這樣療效和安全性才會(huì)有保障。 提出了 treatment stage migration（TSM） 的做法。某個(gè)分期的肝癌在接受該分期的標(biāo)準(zhǔn)治療后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)時(shí)，則應(yīng)選擇更高的分期所推薦的治療，這被稱(chēng)為 TSM。其中包括中期肝癌的 UnTreatable Progression（UTP）的概念，B 期患者接受介入治療后出現(xiàn)治療抵抗，但患者的腫瘤分期還停留在 B 期時(shí)，也可以考慮考慮系統(tǒng)。 局部治療手段的應(yīng)用細(xì)節(jié)： 1. 關(guān)于經(jīng)肝動(dòng)脈放療栓塞（TARE）。盡管 LEGACY 研究顯示，TARE 用于直徑不超過(guò) 8 cm 的單發(fā)肝癌獲得了很高的客觀緩解率。但作者認(rèn)為，這并不意味著對(duì)于直徑 8 cm 以?xún)?nèi)的單發(fā)腫瘤就應(yīng)推薦使用 TARE，因?yàn)檫@項(xiàng)研究中，腫瘤中位直徑只有 2.6 cm，因此現(xiàn)在推薦 TARE 還為時(shí)過(guò)早，需要進(jìn)一步的研究。 2. 微波消融可以推薦應(yīng)用于直徑 4 cm 以?xún)?nèi)的腫瘤。 3. 至于選擇傳統(tǒng) TACE（cTACE） 還是使用載藥微球的 TACE（DEB- TACE），兩者的緩解率和患者生存沒(méi)有差異，因此 DEB-TACE 的優(yōu)勢(shì)仍然不算明確。 腫瘤進(jìn)展后的再分期。 患者基線時(shí)是 B 期，治療后腫瘤進(jìn)展，但仍然是 B 期，則被定義為 BCLCp-B。基線時(shí)是 C 期，治療后出現(xiàn)原有病灶的生長(zhǎng)或肝內(nèi)新發(fā)病灶，則被定義為 BCLCp-C1；如果出現(xiàn)了新發(fā)的癌栓或肝外轉(zhuǎn)移，則被分類(lèi)為 BCLCp-C2。2021年12月10日726
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麻勇主任醫(yī)師 哈醫(yī)大一院 肝臟微創(chuàng)外科 肝動(dòng)脈灌注化療治療肝細(xì)胞癌中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2021版） 摘要： 我國(guó)肝細(xì)胞癌（以下簡(jiǎn)稱(chēng)肝癌）發(fā)病率高，且確診時(shí)多為中晚期，常規(guī)治療手段療效欠佳。尋求新的有效治療手段，采取合理的多學(xué)科綜合治療策略，是提高中晚期肝癌療效的關(guān)鍵。近年來(lái)，中國(guó)學(xué)者創(chuàng)新性地將以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的 FOLFOX 方案應(yīng)用于肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC），顯著提高了腫瘤反應(yīng)率和病人生存率，受到越來(lái)越多的關(guān)注，應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。《肝動(dòng)脈灌注化療治療肝細(xì)胞癌中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2021版）》凝聚中國(guó)專(zhuān)家采用HAIC治療肝癌的經(jīng)驗(yàn)，旨在以此為藍(lán)本，求同存異， 將HAIC更合理、有效地應(yīng)用于肝癌的治療中。 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì).肝動(dòng)脈灌注化療治療肝細(xì)胞癌中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2021版）[J]. 中華消化外科雜志, 2021,20(7):754-759. DOI：10.3760/cma.j.cn115610-20210618-00288.2021年11月06日1067
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黎功主任醫(yī)師 北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 放射治療科 “癌中之王”現(xiàn)狀肝癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，5年生存率極低，因此有“癌中之王”之稱(chēng)，而我國(guó)又是肝癌大國(guó)，全世界50%以上的肝癌患者在我國(guó)。對(duì)于早期肝癌患者，一般以手術(shù)、射頻消融、肝動(dòng)脈栓塞等局部治療為主，但目前我國(guó)大部分肝癌患者初診時(shí)已為晚期，預(yù)后極差，對(duì)于這類(lèi)晚期患者，指南最開(kāi)始推薦給予索拉菲尼為代表的靶向藥物進(jìn)行一線治療，但療效有限，且極易發(fā)生腫瘤耐藥，甚至導(dǎo)致治療失敗。近幾年，隨著精準(zhǔn)治療的不斷進(jìn)步和免疫檢查點(diǎn)抑制劑不斷的涌現(xiàn)，很多聯(lián)合治療方案逐漸成為腫瘤治療的首選方案，尤其隨著阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（“T+A”）方案在肝癌獲得一線優(yōu)先選擇的批準(zhǔn)，不僅使聯(lián)合治療的研究熱度攀上頂峰，更重要的是為晚期肝癌的治療迎來(lái)了春天。“O+Y”治療 載入指南當(dāng)然，除了靶免聯(lián)合外，雙免聯(lián)合也是一個(gè)不錯(cuò)的聯(lián)合方案。在肝膽腫瘤領(lǐng)域，“O+Y”已獲批用于肝癌患者的二線治療。今天帶大家一起了解一下雙免治療?！癘+Y”是什么？O藥：歐狄沃（英文名稱(chēng)：OPDIVO；通用名稱(chēng)：納武利尤單抗Nivolumab）一種針對(duì)程序性死亡蛋白1 (PD-1)受體的人源化IgG4型單克隆抗體，可以抑制PD-1，激活T細(xì)胞，從而達(dá)到抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的作用Y藥：（英文名稱(chēng)：Yervoy；通用名稱(chēng)：伊匹木單抗，Ipilimumab）一種針對(duì)人類(lèi)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4 (CTLA-4)的人源化IgG1 kappa型單克隆抗體，可以抑制CTLA-4，激活T細(xì)胞，從而達(dá)到抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的作用“O+Y”為什么會(huì)讓各大指南青睞？O+Y這對(duì)組合的獲批是基于CheckMate-040I / II（NCT01658878）的研究結(jié)果，相比于二線O藥單獨(dú)治療，O+Y聯(lián)合治療組有效率大幅提升50%以上（33%vs. 20%），中位總生存顯著延長(zhǎng)了6.4個(gè)月（22.8個(gè)月 vs. 16.4個(gè)月），其中44%的患者達(dá)到30個(gè)月的生存期。即本方案使腫瘤的客觀緩解率不僅取得具有臨床意義的顯著改善，并且還持續(xù)緩解時(shí)間長(zhǎng)（持續(xù)反應(yīng)時(shí)間從4.6到30.5+月不等，其中88％的患者反應(yīng)持續(xù)≥6個(gè)月，56％的反應(yīng)持續(xù)≥12個(gè)月，31％的反應(yīng)持續(xù)≥24個(gè)月），另外，O+Y的安全性和耐受性均較好，藥物毒性可管理。因此，“O+Y”開(kāi)創(chuàng)了肝癌二線的最高療效高度和生存高度，為肝癌二線帶來(lái)了新型高效的治療模式。目前伊匹木單抗也已在國(guó)內(nèi)獲批上市，為肝癌目前的治療格局增加一抹別樣的亮色！雙免聯(lián)合在肝癌最新研究進(jìn)展小插曲近日，在剛剛結(jié)束的2021肝細(xì)胞癌大會(huì)（HCC-TAG Conference）上，Tremelimumab（CTLA-4單抗）聯(lián)合Durvaluamb（度伐利尤單抗，PD-L1單抗）（T+D）的雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療用于不可切除的肝細(xì)胞癌的Ⅱ期臨床研究（Study 22研究，NCT02519348）也公布結(jié)果，OS達(dá)到了18.73個(gè)月，再次為肝癌治療突破燃起希望之光。另外，在2021 ESMO GI會(huì)議上，再度公布了“O+Y”方案在新輔助治療（是指在術(shù)前先采用O+Y治療，目的是使腫瘤縮小，降低腫瘤的相關(guān)分期，從而達(dá)到提高肝癌的根治率）肝癌的數(shù)據(jù)，研究結(jié)果顯示，接受根治性手術(shù)的患者，主要病理緩解（MPR，>90%的腫瘤壞死）達(dá)到了31.3%(5/16)。截至2021年1月，所有患者的無(wú)進(jìn)展生存期為13.4個(gè)月（95% CI, 1.4-未達(dá)到）。隨著CTLA-4和PD-1/L1聯(lián)用的研究不斷傳來(lái)佳音，雙免療法在肝癌不同時(shí)期的研究正如火如荼的開(kāi)展，因此，雙免治療有望稱(chēng)霸肝癌全程治療。為什么要雙免聯(lián)合用藥？首先，免疫檢查點(diǎn)抑制劑不是神藥，有些患者對(duì)于單免疫藥物的效果不夠理想，即便增加劑量也不能顯著提升療效，需要更強(qiáng)的方案；其次，單免疫治療往往對(duì)于PD-L1低表達(dá)患者療效較差，那么這些患者是否就不能從免疫治療方案中獲益？最后，許多免疫治療方案都需要和化療聯(lián)用，能不能減少化療，甚至不用化療呢？基于以上原因，研究者于是經(jīng)過(guò)不斷的嘗試和摸索，終于找到了新的用藥機(jī)制，那就是：雙免聯(lián)合療法！其主要是基于雙免同時(shí)使用時(shí)，一個(gè)把T細(xì)胞活化（CTLA-4單抗可打斷CTLA-4和B7的有效鏈接，防止體內(nèi)對(duì)T細(xì)胞活化的抑制），一個(gè)利用活化的T細(xì)胞去殺傷腫瘤（PD-1單抗阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合，防止腫瘤逃逸），起到“松剎車(chē)”、“踩油門(mén)”作用。雙免聯(lián)合機(jī)制互補(bǔ)，協(xié)同增效，共拓前路實(shí)現(xiàn)1+1>2的效果。除了肝癌，O+Y組合還可以用于哪種腫瘤？ O+Y是首個(gè)也是目前唯一一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的雙免疫療法。從問(wèn)世至今，除了肝癌外，O+Y組合還獲批于黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和惡性胸膜間皮瘤，具體數(shù)據(jù)可參照下表：除了FDA獲批的適應(yīng)癥外，O+Y在胃及胃食管交界處癌、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌等多個(gè)癌種的臨床試驗(yàn)中也展現(xiàn)出了良好的潛力，取得了一定的療效。小結(jié)1.O+Y方案臨床研究的成功說(shuō)明雙免聯(lián)合比單用免疫藥效果更好。2.雙免組合已經(jīng)成為肝癌系統(tǒng)性治療的新標(biāo)準(zhǔn)，并且仍在不斷探索其在不同治療階段的療效及安全性。參考文獻(xiàn)1.YAU T, PARK JW, FINN RS, et al. CheckMate 459: A randomized, multi-center phase Ⅲ study of nivolumab (NIVO) vs sorafenib (SOR) as first-line (1L) treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) . Annals of Oncology, 2019, 30 (Supplement 5) : LBA38.2. YAU T, KANG YK, KIM TY, et al. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) combination therapy in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) : Results from CheckMate 040. J Clin Oncol, 2019, 37 (S) : abstract 4012. 3. Nivolumab plus ipilimumab as neoadjuvant therapy forpotentially resectable hepatocellular carcinoma，2021 ESMO GI.4. http://www.globecancer.com/azzx/show.php?itemid=13040.5. Kelley KR, Masatoshi K, Harris W, etal. Study 22: a randomized, phase 2 trial of durvalumab and tremelimumab inadvanced HCC. Presented at: 2021 Annual HCC-TAG Conference; March 25-27, 2021;Virtual. Accessed March 26, 2021.“癌中之王”“癌中之現(xiàn)狀現(xiàn)“癌2021年10月08日2472
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李廣欣主治醫(yī)師 北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 放射治療科 現(xiàn)有的肝癌卡T臨床試驗(yàn)療效怎么樣？有治愈的案例或明顯延長(zhǎng)呃生命周期的案例嗎？門(mén)脈癌栓能加入嗎？呃，是這樣的啊，就是單純卡T的療效，我剛才已經(jīng)提到了，呃，血液血腫，血液腫瘤的這個(gè)卡體治療的效果是最好的，現(xiàn)在實(shí)體瘤的卡T的療效，呃，目前正在大量的臨床實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展的過(guò)程中啊，現(xiàn)在是這么一個(gè)階段，沒(méi)有得到一個(gè)確確切的一個(gè)定論，但是從前期的數(shù)據(jù)來(lái)看，實(shí)體瘤相對(duì)于血液血腫瘤要相對(duì)要差一些啊，相對(duì)要差一些，呃，我們科未來(lái)開(kāi)展的門(mén)外，呃，應(yīng)該是門(mén)外癌栓好像是排除掉的，我印象里是這樣啊，我印象里是這樣的，呃，確實(shí)有個(gè)別的患者會(huì)有。 生命的延長(zhǎng)，但是完全治愈的，目前我沒(méi)有經(jīng)歷，我沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)啊，我如實(shí)說(shuō)啊，就是這么個(gè)情況，如果您是有門(mén)靜脈癌栓的情況下，呃，我的建議是您看看能不能做放射治療，因?yàn)殚T(mén)脈癌栓放療的效果很好，呃，我不太了解您之前做過(guò)哪些治療啊，呃，整體來(lái)說(shuō)，如果有門(mén)靜脈癌栓的話，一般是全身治療，聯(lián)合著局部的放射治療，就能達(dá)到一個(gè)相對(duì)比較好的一個(gè)結(jié)果啊，供您參考。 呃，下一個(gè)問(wèn)題。2021年09月07日582
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高福磊副主任醫(yī)師 江陰市人民醫(yī)院 介入科 摘 要我國(guó)肝細(xì)胞癌（以下簡(jiǎn)稱(chēng)肝癌）發(fā)病率高，且確診時(shí)多為中晚期，常規(guī)治療手段療效欠佳。尋求新的有效治療手段，采取合理的多學(xué)科綜合治療策略，是提高中晚期肝癌療效的關(guān)鍵。近年來(lái)，中國(guó)學(xué)者創(chuàng)新性地將以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的FOLFOX方案應(yīng)用于肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC），顯著提高了腫瘤反應(yīng)率和病人生存率，受到越來(lái)越多的關(guān)注，應(yīng)用也越來(lái)越廣泛?！陡蝿?dòng)脈灌注化療治療肝細(xì)胞癌中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2021版）》凝聚中國(guó)專(zhuān)家采用HAIC治療肝癌的經(jīng)驗(yàn)，旨在以此為藍(lán)本，求同存異，將HAIC更合理、有效地應(yīng)用于肝癌的治療中。關(guān) 鍵 詞肝細(xì)胞癌；肝動(dòng)脈灌注化療；轉(zhuǎn)化治療；聯(lián)合治療；共識(shí)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)肝癌年發(fā)病人數(shù)約37.0萬(wàn)，位居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率第4位（26.92/10萬(wàn)），年死亡人數(shù)約32.6萬(wàn)，位居我國(guó)惡性腫瘤死亡率第二位（23.72/10萬(wàn)）。我國(guó)肝癌病人數(shù)量占全世界50%以上，肝細(xì)胞癌（以下簡(jiǎn)稱(chēng)肝癌）占85%左右，病人確診時(shí)多為中晚期，常規(guī)治療手段的中位生存時(shí)間僅約10個(gè)月［1］。因此，尋求新的有效治療手段，以及采取合理的多學(xué)科綜合治療策略，對(duì)中晚期肝癌進(jìn)行有效治療是改善肝癌總體生存的關(guān)鍵。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）進(jìn)行創(chuàng)新性改革，將以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的FOLFOX方案應(yīng)用于肝癌的灌注化療中，顯著提高腫瘤反應(yīng)率和病人生存率，操作簡(jiǎn)單易于普及，受到越來(lái)越多的關(guān)注，應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。然而，HAIC在國(guó)內(nèi)普及應(yīng)用時(shí)間尚短，在操作規(guī)范、適應(yīng)證、聯(lián)合應(yīng)用等方面尚存在較大差異，有必要進(jìn)行統(tǒng)一和規(guī)范。因此，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)聯(lián)合國(guó)內(nèi)肝癌診斷與治療相關(guān)外科、介入科、腫瘤科等各專(zhuān)業(yè)專(zhuān)家，在循證醫(yī)學(xué)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，反復(fù)討論并結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況，制訂《肝動(dòng)脈灌注化療治療肝細(xì)胞癌中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2021版）》，供臨床參考，期望以此為藍(lán)本，求同存異，將HAIC更合理、有效的應(yīng)用在肝癌的治療中。一、HAIC的適用人群參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》和《中國(guó)肝癌多學(xué)科綜合治療專(zhuān)家共識(shí)》中有關(guān)肝癌介入治療適應(yīng)證的描述，HAIC的適應(yīng)證主要為：肝功能分級(jí)為Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)且美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體能評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（ECOG））評(píng)分為0~2分的下列腫瘤情況：（1）中國(guó)肝癌分期系統(tǒng)（CNLC）Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期病人。（2）因各種原因無(wú)法手術(shù)的CNLC分期Ⅰb期和Ⅱa期病人。（3）肝癌切除術(shù)后高危復(fù)發(fā)病人，可考慮行輔助性HAIC預(yù)防復(fù)發(fā)［2-3］。HAIC的禁忌證主要有：（1）肝功能?chē)?yán)重障礙（Child-Pugh C級(jí)），或明顯黃疸、肝性腦病、難治性腹腔積液或肝腎綜合征。（2）凝血功能?chē)?yán)重減退，且無(wú)法糾正。（3）合并活動(dòng)性肝炎或嚴(yán)重感染且不能同時(shí)治療。（4）腫瘤遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，估計(jì)生存時(shí)間<3個(gè)月。（5）惡病質(zhì)或多器官功能衰竭。（6）外周血WBC和PLT顯著減少，WBC<3.0×109/L（非絕對(duì)禁忌證，如脾功能亢進(jìn)者，與化療性WBC減少不同），PLT<50×109/L。（7）腎功能障礙：肌酐>2 mg/dL或者肌酐清除率<30 mL/min。重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)：HAIC的適應(yīng)證與傳統(tǒng)的TACE治療有較大重疊，但是兩者之間可以互為補(bǔ)充。相對(duì)于傳統(tǒng)的TACE，HAIC具有以下優(yōu)勢(shì)：（1）不良反應(yīng)發(fā)生率較低，適應(yīng)證更廣。HAIC不用任何栓塞劑，可以杜絕栓塞綜合征及異位栓塞等不良事件的發(fā)生，具有更好的安全性，減少栓塞所致的不良反應(yīng)［4-5］；同時(shí)對(duì)于合并門(mén)靜脈主干癌栓，動(dòng)靜脈瘺的病人，HAIC也同樣適用。（2）對(duì)后續(xù)手術(shù)操作影響小。HAIC通常不會(huì)造成腫瘤與鄰近器官如膈肌、膽囊、胃腸等的粘連，減少后續(xù)手術(shù)的操作困難及出血風(fēng)險(xiǎn)。（3）易操作，易普及。HAIC多數(shù)只需置管于肝右動(dòng)脈或肝左動(dòng)脈，超選要求較低，在各級(jí)別醫(yī)院都可按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。（4）對(duì)巨大肝癌的客觀有效率和手術(shù)轉(zhuǎn)化率更高［6-7］。在以下情況時(shí)，可以?xún)?yōu)先考慮TACE治療或者TACE聯(lián)合HAIC治療：（1）腫瘤負(fù)荷小，比如腫瘤最大徑+腫瘤數(shù)目<6，TACE通常能夠獲得良好療效。（2）腫瘤數(shù)目多且位于肝臟不同葉。（3）腫瘤血供來(lái)源于多條動(dòng)脈，可考慮對(duì)非主要供血?jiǎng)用}行TACE，置管于主要供血?jiǎng)用}行HAIC。（4）多次HAIC后大部分腫瘤壞死，殘留部分活性腫瘤。（5）腫瘤血供異常豐富，可先行部分栓塞（不完全去血管化），再聯(lián)合HAIC。二、HAIC的操作方法、化療方案、常見(jiàn)不良反應(yīng)及其處理（一）HAIC的操作方法與常規(guī)的TACE相似，HAIC通常采用Seldinger方法，即經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈（或其他動(dòng)脈如橈動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈等）置管，將導(dǎo)管插入并分別在腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈進(jìn)行動(dòng)脈造影；注意尋找腫瘤的側(cè)支供血?jiǎng)用}，必要時(shí)加做其他動(dòng)脈造影，如膈動(dòng)脈、肋間動(dòng)脈、右腎動(dòng)脈及右側(cè)胸廓內(nèi)動(dòng)脈等，以全面了解腫瘤的供血?jiǎng)用}情況。根據(jù)腫瘤的供血?jiǎng)用}情況，超選擇性地將導(dǎo)管置入腫瘤的主要供血?jiǎng)用}。如果腫瘤同時(shí)接受腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈的供血，或有其他來(lái)源的供血?jiǎng)用}，可將部分非主要供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞處理，再將導(dǎo)管置于腫瘤最主要供血?jiǎng)用}；或者分次灌注不同的供血?jiǎng)用}。導(dǎo)管放置完成后，以100∶1的肝素液（10000單位肝素溶于100 mL 0.9%氯化鈉溶液稀釋?zhuān)?~10 mL團(tuán)注沖管防止導(dǎo)管堵塞。導(dǎo)管外露部分用無(wú)菌醫(yī)用紗布覆蓋，用透明敷貼固定在周邊皮膚上。然后，病人臥床接受持續(xù)的化療藥物動(dòng)脈灌注，期間置管側(cè)肢體應(yīng)避免彎曲、用力，以免導(dǎo)管移位。嚴(yán)格按照化療方案的劑量和時(shí)間注入化療藥物，藥物全部輸注完畢后，拔除鞘組、導(dǎo)管等，穿刺點(diǎn)加壓包扎，無(wú)出血后病人可下床活動(dòng)。目前國(guó)內(nèi)HAIC多采用常規(guī)置管至合適位置，注入藥物后拔管，需要反復(fù)插管，操作較繁瑣，費(fèi)用較高，但每次能調(diào)整導(dǎo)管位置達(dá)到最佳的治療［6，9-11］。不同學(xué)者施行上述方案時(shí)，在奧沙利鉑的劑量、5氟尿嘧啶團(tuán)注是否保留、5氟尿嘧啶持續(xù)灌注的維持時(shí)間長(zhǎng)短等方面有差異，這是否會(huì)對(duì)治療的療效及不良反應(yīng)產(chǎn)生影響，尚有待觀察研究。建議臨床應(yīng)用時(shí)，可根據(jù)腫瘤情況（尤其是腫瘤血供情況）、病人一般狀況、體表面積、各醫(yī)學(xué)中心實(shí)際情況或習(xí)慣等進(jìn)行調(diào)整。也有學(xué)者探索其他方案用于HAIC，報(bào)道數(shù)量較少，療效尚待觀察。與TACE不同，F(xiàn)OLFOXHAIC必需每3周重復(fù)1次，治療間隔不宜超過(guò)4周；每次均應(yīng)重新行動(dòng)脈造影檢查、插管及固定等操作，如果腫瘤血供情況有變化，應(yīng)重新置管于腫瘤的主要供血血管中。（三）HAIC的常見(jiàn)不良反應(yīng)及其處理HAIC的不良反應(yīng)與常規(guī)TACE治療基本相似［9-10，12-13］。特殊不良反應(yīng)有以下6項(xiàng)：（1）化療藥物持續(xù)動(dòng)脈灌注引起的動(dòng)脈痙攣等導(dǎo)致腹上區(qū)疼痛。通常較輕微，較嚴(yán)重者可暫?；熕幬锕嘧⒒虿捎媒獐d、止痛等對(duì)癥處理，多可緩解。部分病人無(wú)法耐受可暫停灌注，并給予利多卡因2 mL經(jīng)導(dǎo)管緩慢注射，待疼痛緩解后再恢復(fù)給藥。（2）導(dǎo)管脫落移位。置管操作時(shí)需保證無(wú)菌操作，導(dǎo)管外露部分用透明敷貼仔細(xì)固定于穿刺點(diǎn)周?chē)つw，X光顯影檢查確定導(dǎo)管位置無(wú)誤之后再返回病房；確有導(dǎo)管脫落移位者，需留意脫出導(dǎo)管的完整性，并在DSA下重新置管。（3）導(dǎo)管堵塞。導(dǎo)管放置完成后，應(yīng)立即注入100∶1的肝素液5~10 mL團(tuán)注沖管，防止導(dǎo)管凝血堵管。輸注過(guò)程中若輸液泵報(bào)警、懷疑有導(dǎo)管堵塞時(shí)，可再次用肝素液團(tuán)注沖管，確有堵管且不能復(fù)通時(shí)，應(yīng)重新置管。（4）插管導(dǎo)致的血管閉塞、狹窄、夾層、假性動(dòng)脈瘤、皮下血腫或淤血等。應(yīng)注意操作動(dòng)作輕柔，規(guī)范。下肢長(zhǎng)時(shí)間制動(dòng)有可能出現(xiàn)靜脈血栓等問(wèn)題，應(yīng)注意觀察，必要時(shí)給予利伐沙班等抗凝藥物治療。（5）化療相關(guān)的不良反應(yīng)，如骨髓毒性、肝腎毒性等。FOLFOX-HAIC引起的化療相關(guān)不良反應(yīng)較全身化療輕，通常對(duì)癥處理后可好轉(zhuǎn)，如升WBC和（或）PLT、退熱、止嘔、護(hù)肝、抗過(guò)敏、補(bǔ)充Alb等。（6）腎毒性。部分病人由于治療期間攝入過(guò)少或腫瘤細(xì)胞大量崩解壞死可能出現(xiàn)少尿或腎功能損害，故每次HAIC治療第1~2天需注意水化，保證尿量>2 000 mL/d，促進(jìn)化療藥物排泄，減少化療藥物對(duì)正常組織的毒性而引起不良反應(yīng)。對(duì)于HAIC相關(guān)不良反應(yīng)的處理原則：1~2級(jí)不良事件，對(duì)癥處理，無(wú)需調(diào)整劑量；3級(jí)或4級(jí)不良事件，終止當(dāng)次灌注并進(jìn)行積極對(duì)癥處理，下1個(gè)療程治療時(shí)應(yīng)相應(yīng)調(diào)整化療藥物劑量，必要時(shí)終止HAIC治療。三、HAIC的療效評(píng)價(jià)肝癌HAIC治療常規(guī)每3周重復(fù)1次，建議每2~3次HAIC后復(fù)查影像學(xué)進(jìn)行療效評(píng)估。療效評(píng)估首選實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)），建議行肝臟動(dòng)態(tài)MRI檢查和胸部CT檢查。目前研究結(jié)果顯示：FOLFOXHAIC的中位顯效時(shí)間為4個(gè)療程，首次評(píng)價(jià)病灶沒(méi)有明顯進(jìn)展的情況下，建議HAIC治療維持至少4個(gè)療程以上；如果在肝內(nèi)病灶獲得控制的同時(shí)，肝外病灶進(jìn)展，建議在維持HAIC治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合系統(tǒng)性治療。如果肝內(nèi)病灶明顯進(jìn)展，或者出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，建議停止HAIC治療。影響HAIC療效的主要因素有：（1）肝硬化程度和（或）肝功能狀態(tài)。肝功能差者，不良反應(yīng)大，療效欠佳。（2）腫瘤的體積和負(fù)荷量。腫瘤負(fù)荷過(guò)大>3/4肝臟，或合并多器官轉(zhuǎn)移者，通常治療效果欠佳。（3）門(mén)靜脈、肝靜脈、膽道系統(tǒng)是否有癌栓，合并脈管主干癌栓通常效果較差。（4）腫瘤類(lèi)型，巨塊型腫瘤通常療效較好而彌漫型腫瘤療效較差。（5）腫瘤供血?jiǎng)用}是否多來(lái)源，多血供來(lái)源的腫瘤通常效果較差。（6）是否接受過(guò)栓塞等影響腫瘤血供的治療。四、以HAIC為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療依靠單一的治療手段通常難以獲得滿意的療效，多學(xué)科聯(lián)合治療是目前肝癌治療的主要模式。以HAIC為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療包括HAIC+系統(tǒng)性藥物（靶向、免疫）、HAIC+TACE、HAIC+放療等。（一）HAIC聯(lián)合系統(tǒng)性藥物治療既往以順鉑為基礎(chǔ)的HAIC聯(lián)合靶向藥物未能表現(xiàn)出明顯獲益［8，14］。而近期基于FOLFOX方案的HAIC聯(lián)合靶向藥物顯示出明顯優(yōu)勢(shì)［10，15］。研究結(jié)果顯示：HAIC聯(lián)合索拉非尼治療在總體生存時(shí)間（13.37個(gè)月比7.13個(gè)月，P<0.001）、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（7.03個(gè)月比2.60個(gè)月，P<0.001）、客觀緩解率（40.8%比2.5%，P<0.001）以及手術(shù)轉(zhuǎn)化率（12.8%比0.8%，P<0.001）方面均明顯優(yōu)于單純靶向藥物治療［10］。目前臨床應(yīng)用的靶向藥物均有與HAIC聯(lián)合應(yīng)用的報(bào)道，均體現(xiàn)出不同的療效［16-17］。初步研究結(jié)果顯示在HAIC的基礎(chǔ)上，聯(lián)合免疫治療［主要是抗程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）和（或）程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）治療］，可以進(jìn)一步提高HAIC效果：中位總體生存時(shí)間從14.6個(gè)月提高至18.0個(gè)月（P=0.018）；中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間從5.6個(gè)月提高至10.0個(gè)月（P=0.006）；疾病控制率從66%提高至83%（P=0.006）［16］。還有研究結(jié)果顯示：對(duì)于局部晚期、潛在可切除的肝癌病人，采取HAIC聯(lián)合PD-1的治療方案，可實(shí)現(xiàn)更高的客觀緩解率和手術(shù)轉(zhuǎn)化率，延長(zhǎng)病人生存時(shí)間［17］。HAIC聯(lián)合靶向和免疫治療的三聯(lián)方案，也顯示出良好的安全性和優(yōu)異療效［18-20］。已有的研究結(jié)果顯示：采取HAIC+侖伐替尼+PD1的三聯(lián)方案治療組較標(biāo)準(zhǔn)的單純靶向藥物侖伐替尼組獲得了更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（11.1個(gè)月比5.1個(gè)月，P<0.001）和總體生存時(shí)間（未達(dá)到比11個(gè)月，P<0.001）；更高的疾病控制率（90.1%比72.1%，P=0.005）和客觀緩解率［RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)：59.2%比9.3%，P<0.001；實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)新標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST標(biāo)準(zhǔn)）：67.6%比16.3%，P<0.001］；此外，三聯(lián)方案治療組中有14.1%病人達(dá)到mRECIST標(biāo)準(zhǔn)的完全緩解［19］。（二）HAIC聯(lián)合TACE對(duì)于腫瘤數(shù)目多且位于不同肝葉的病人，可采取TACE聯(lián)合HAIC的治療方案；如果腫瘤動(dòng)脈有多血供來(lái)源，可以行TACE栓塞非主要供血?jiǎng)用}，HAIC灌注主要供血?jiǎng)用}；如果腫瘤血供異常豐富，可先行TACE栓塞部分供血?jiǎng)用}（不完全去血管化），再聯(lián)合HAIC；若多次行HAIC后，仍殘留部分活性腫瘤，可聯(lián)合TACE行栓塞治療。研究結(jié)果顯示：對(duì)于不可切除的肝癌，TACE聯(lián)合HAIC的治療方案較單純TACE具有更高的手術(shù)轉(zhuǎn)化率（48.8%比9.5%，P<0.001）和客觀緩解率（RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)：14.6%比2.4%，P=0.107；mRECIST標(biāo)準(zhǔn)：65.9%比16.7%，P<0.001）；更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（未達(dá)到比9.2個(gè)月，P=0.003）和總體生存時(shí)間（未達(dá)到比13.5個(gè)月，P=0.132）；而3級(jí)和（或）4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異［21］。（三）HAIC聯(lián)合放療對(duì)于合并門(mén)靜脈癌栓的肝癌病人，HAIC聯(lián)合放療可以改善療效。已有的研究結(jié)果顯示：HAIC聯(lián)合放療的手術(shù)轉(zhuǎn)化率為13.5%~26.5%，病人總體生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)［22-23］。建議在HAIC治療控制肝內(nèi)主要病灶的同時(shí)，可針對(duì)門(mén)靜脈癌栓或部分肝外轉(zhuǎn)移灶（如淋巴結(jié)、骨轉(zhuǎn)移等）進(jìn)行放射治療。越來(lái)越多的研究采取HAIC聯(lián)合多種治療手段（包括靶向藥物、免疫治療、消融治療、放療等）的模式，雖然組合方式各不相同，但是均獲得較好療效。綜上，已有的研究結(jié)果顯示：聯(lián)合治療基本安全、可耐受，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低；其次，聯(lián)合治療多數(shù)可以提高短期療效，但遠(yuǎn)期療效還有待觀察。因此，以HAIC為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，有可能成為中晚期肝癌的主流治療模式之一。五、HAIC在圍術(shù)期的應(yīng)用（一）轉(zhuǎn)化治療肝癌不可切除原因可分為外科學(xué)原因和腫瘤學(xué)原因。外科學(xué)原因是指不能實(shí)施安全的手術(shù)切除；而腫瘤學(xué)原因是指切除后的療效不能超越其他治療方式。轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)是消除上述原因，實(shí)現(xiàn)從不可切除肝癌向可切除肝癌轉(zhuǎn)化。中山大學(xué)腫瘤防治中心在前期臨床研究的基礎(chǔ)上，提出肝癌轉(zhuǎn)化治療的“中腫標(biāo)準(zhǔn)”（SYSU Criterion），優(yōu)先推薦符合以下標(biāo)準(zhǔn)的肝癌病人進(jìn)行以FOLFOX-HAIC為主的轉(zhuǎn)化治療：（1）單發(fā)腫瘤，或多發(fā)腫瘤但位于肝臟一葉。（2）無(wú)門(mén)靜脈主干或下腔靜脈癌栓，無(wú)肝外轉(zhuǎn)移。（3）ECOG PS評(píng)分為0~1分，Child-Pugh為A級(jí)。合并以下情況的病人通常轉(zhuǎn)化成功率較低，不作為優(yōu)先推薦：（1）嚴(yán)重肝硬化和（或）肝功能情況不佳。（2）彌漫型肝癌和（或）多發(fā)腫瘤分散于肝臟各葉。（3）門(mén)靜脈主干或下腔靜脈有癌栓。（4）肝外轉(zhuǎn)移。1.轉(zhuǎn)化治療的評(píng)估：轉(zhuǎn)化治療過(guò)程中建議每2~3次HAIC后進(jìn)行評(píng)估，達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可考慮行手術(shù)切除：（1）療效評(píng)估為完全緩解或部分緩解，或腫瘤無(wú)增大的穩(wěn)定狀態(tài)持續(xù)>3個(gè)月。（2）殘留肝臟體積達(dá)到手術(shù)要求。（3）可達(dá)到R0切除。（4）無(wú)其他手術(shù)禁忌證。重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)，HAIC轉(zhuǎn)化后手術(shù)可行性的評(píng)估應(yīng)基于肝癌多學(xué)科治療團(tuán)隊(duì)的討論，轉(zhuǎn)化切除僅是中晚期肝癌治療的階段性目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存才是最終目標(biāo)。具體后續(xù)治療抉擇可參考《中國(guó)肝癌多學(xué)科綜合治療專(zhuān)家共識(shí)》［3］。2.轉(zhuǎn)化治療成功后的手術(shù)時(shí)機(jī)把握：如果僅單純行HAIC轉(zhuǎn)化治療，切除手術(shù)建議在末次HAIC治療3~4周后施行；如果HAIC聯(lián)合其他治療手段（如靶向治療、免疫治療等），尤其是安維汀等抗血管生成藥物，手術(shù)時(shí)間建議適當(dāng)延長(zhǎng)至末次聯(lián)合治療后6周以上。（二）新輔助治療對(duì)于超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌，單純手術(shù)治療的預(yù)后仍不理想。既往新輔助治療常用的TACE可能引起栓塞后綜合征，治療后炎癥反應(yīng)較大，可能增加后續(xù)手術(shù)難度和出血風(fēng)險(xiǎn)?；贔OLFOX方案的HAIC治療摒棄栓塞劑，產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)較小，是更理想的新輔助治療手段。已有的研究結(jié)果顯示：新輔助HAIC治療超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的巴塞羅那臨床肝癌分期A期和（或）B期肝癌，病理學(xué)完全緩解率達(dá)到10.1%，客觀緩解率為63.6%，疾病控制率高達(dá)96.0%；與不行新輔助治療的病人比較，3年總體生存率從46.3%提高至63.5%。對(duì)于存在高危復(fù)發(fā)因素的病人，新輔助HAIC治療或許有助于降低術(shù)后復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險(xiǎn)［24］。（三）術(shù)后輔助治療對(duì)于合并復(fù)發(fā)高危因素（如腫瘤最大徑>5 cm、子灶、合并微血管侵犯等）的肝癌病人，需要進(jìn)行術(shù)后輔助治療已逐漸成為外科學(xué)界共識(shí)。TACE是目前高危復(fù)發(fā)肝癌病人較廣泛應(yīng)用的輔助治療方案。最新的研究結(jié)果顯示：在合并微血管侵犯的肝癌病人中，R0切除術(shù)后行2個(gè)療程輔助性FOLFOX-HAIC治療，也可以明顯降低復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存時(shí)間；且無(wú)明顯的不良反應(yīng)，病人耐受性和依從性良好［25］。因此，對(duì)于手術(shù)后發(fā)現(xiàn)有微血管侵犯的肝癌病人，術(shù)后輔助性HAIC治療可能有助于降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及延長(zhǎng)生存時(shí)間。術(shù)后輔助性HAIC治療建議在手術(shù)后1~2個(gè)月內(nèi)進(jìn)行。六、HAIC的前景及展望目前HAIC在技術(shù)層面已經(jīng)非常成熟，我國(guó)學(xué)者創(chuàng)新性地將FOLFOX方案應(yīng)用于肝癌HAIC治療中，使HAIC的療效得到顯著提高。FOLFOX-HAIC已暫露頭角，以其為核心的聯(lián)合方案已初顯成效。研究者仍在繼續(xù)探索，將HAIC與靶向、免疫治療藥物相互組合，嘗試尋找更優(yōu)的治療方案，并對(duì)藥物種類(lèi)、劑量、灌注時(shí)間等進(jìn)行深入研究，力求在保證療效的同時(shí)盡量提高治療的便利性，減少不良反應(yīng)。綜上，以FOLFOX-HAIC為核心的聯(lián)合治療可能延長(zhǎng)肝癌病人生存時(shí)間、改善病人預(yù)后，但仍有待大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究提供更多高級(jí)別證據(jù)支持。隨著更多醫(yī)學(xué)中心的參與以及更多HAIC相關(guān)臨床研究的相繼開(kāi)展，可以預(yù)見(jiàn)以FOLFOX-HAIC為核心的具有我國(guó)特色聯(lián)合治療方案將為全世界肝癌病人提供新的、有效的治療選擇。2021年08月18日4464
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