肝豆?fàn)詈俗冃?/h1> （又稱：Wilson病、威爾遜病）

你聽說過肝豆?fàn)詈俗冃约膊?？患有該病的小孩通常被成為“銅娃娃”患有該病的老人常被誤診為“帕金森”它是肝病科最常見的罕見病也是臨床癥狀復(fù)雜多變，很易誤診的疾病舉個(gè)例子?44歲的劉女士六年前自覺乏力不適，沒有重視。直到一年前，出現(xiàn)進(jìn)食困難、手足不自覺顫抖的癥狀，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療時(shí)被確診為帕金森病。治療半年后，未見明顯好轉(zhuǎn)。相繼又出現(xiàn)了肝硬化，膽紅素輕度升高，血常規(guī)檢驗(yàn)血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞均低于正常值，但始終沒能明確具體病因。幾經(jīng)輾轉(zhuǎn)，終于確診困擾患者多年的“帕金森”，實(shí)則為肝豆?fàn)詈俗冃浴５⒉皇撬械摹案味埂被颊叨既鐒⑴恳粯樱l(fā)病過程緩慢。根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，肝豆?fàn)詈俗冃杂胁煌呐R床分型：肝型：持續(xù)的肝功能異常、肝硬化等；腦型：可見帕金森綜合征、運(yùn)動障礙甚至精神障礙等；其他類型：可見腎損害、骨關(guān)節(jié)肌肉損害等；混合型：上面各型的組合。一些患者的某些癥狀和帕金森相似，常見的是精細(xì)動作困難以及靜止性、意象性或姿勢性震顫，極易讓患者誤認(rèn)為自己得了帕金森。了解多一點(diǎn)：肝豆?fàn)詈俗冃杂址Q威爾遜氏病、威爾森氏癥、常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)為主的腦部變性疾病。正常人在日常飲食中可以吸收排除所需要的銅，但“肝豆”患者卻不行。患者體內(nèi)的銅易于彌散到組織，主要沉積于腦、肝臟、腎臟、角膜等處。體內(nèi)過量的銅可以對多種酶產(chǎn)生抑制作用，銅離子會產(chǎn)生大量的自由基直接損害細(xì)胞膜、細(xì)胞內(nèi)的蛋白及核酸等物質(zhì)，導(dǎo)致組織器官的結(jié)構(gòu)破壞和功能異常。肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)病率是多少？全球肝豆?fàn)詈俗冃缘陌l(fā)病率為1/3萬~1/10萬，致病基因載體約為1/90。該疾病在中國更為普遍。青少年中肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)病率比成人更高。如治療不當(dāng)，可導(dǎo)致殘疾甚至死亡。它也是一種能夠治療的少數(shù)神經(jīng)遺傳性疾病。重點(diǎn)在于早期發(fā)現(xiàn)，診斷和治療。要注意的是，肝豆?fàn)詈俗冃允悄壳隘熜ё畲_切、治療效果最好的神經(jīng)遺傳病之一，但目前國內(nèi)外尚無方法可根除該病，現(xiàn)階段需終身服藥，對于號稱能夠完全治愈、有祖?zhèn)髅胤降仍捳Z，患者切勿相信。

Wilson病（WD）也稱肝豆?fàn)詈俗冃?，有專家指出，WD可能不是少見病[1]，國內(nèi)文獻(xiàn)也常有50例以上的病例分析。WD是為數(shù)不多可治療的遺傳性疾病，適當(dāng)及時(shí)的治療生存期與正常人無異。WD多樣化、無特異性的臨床表現(xiàn)，加之少見和認(rèn)識不足，極易誤診和漏診。篩選WD無臨床癥狀一級親屬可發(fā)現(xiàn)肝和其他臟器已有銅積累造成的損害，如不治療，將進(jìn)展為有癥狀患者，因此，WD早期發(fā)現(xiàn)和治療具有重要的意義[2]。??1?發(fā)病機(jī)制??銅是人體必需的微量元素，是許多金屬蛋白的輔助因子。日常飲食每天攝入銅約2-5mg，主要由十二指腸和近端小腸腸上皮細(xì)胞吸收入肝，肝細(xì)胞利用銅進(jìn)行代謝，并吸收銅形成新生的銅藍(lán)蛋白，將過多的銅經(jīng)膽汁排出。當(dāng)銅膽汁排泄途徑受損，就會引起肝內(nèi)銅積聚。??1912年KinnierWilson首次描述了此病后，明確了銅在WD發(fā)病機(jī)制中的作用和常染色體隱性遺傳模式。13號染色體上有編碼金屬轉(zhuǎn)運(yùn)P型腺苷三磷酸酶（ATP酶）基因，其中銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶β肽（ATP7B）基因主要在肝細(xì)胞表達(dá)，負(fù)責(zé)銅在肝細(xì)胞內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，缺如或受損將影響銅藍(lán)蛋白的形成，造成銅膽汁排泄障礙和肝細(xì)胞內(nèi)積聚，導(dǎo)致肝細(xì)胞的損傷，過多的銅還可溢入血液到其他器官如腦、腎和眼角膜等。??ATP7B是WD的致病基因，WD是該基因的缺陷突變導(dǎo)致銅代謝障礙的常染色體隱性遺傳病。??2?臨床表現(xiàn)??不足18歲患者大多僅見肝臟病變，而成年人則或伴有神經(jīng)精神病變。??WD主要見于3-55歲。5歲以下患兒越來越多見，3歲幼兒肝硬化、5歲幼兒急性肝衰竭的病例也有報(bào)道。也有70歲、80歲高齡患者經(jīng)分子基因方法診斷。因此，年齡不是除外診斷的可靠依據(jù)。??2.1?肝臟癥狀??呈現(xiàn)多樣化?？杀憩F(xiàn)為無癥狀的生化異常，或重癥的急性肝衰竭。也可類似急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等疾病。肝活檢、影像學(xué)可疑似脂肪肝。初診時(shí)或已呈現(xiàn)晚期肝病如慢性肝炎或肝硬化。極少表現(xiàn)為無肝硬化門脈高壓的孤立性脾腫大。無癥狀患兒常因肝腫大、血清轉(zhuǎn)氨酶異常偶爾發(fā)現(xiàn)。??2.2?神經(jīng)系統(tǒng)癥狀??主要為錐體外系受損癥狀，如不自主運(yùn)動、震顫、痙笑面容。聲帶、發(fā)音肌肉或吞咽肌肉的局灶性肌張力障礙可出現(xiàn)發(fā)音困難、構(gòu)音障礙或吞咽困難和流涎。構(gòu)音障礙最常見。???2.3?精神行為異常??比較常見。約2/3患者在疾病初期就出現(xiàn)精神癥狀，可以伴或不伴肝臟或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。若為首發(fā)癥狀，就容易誤診，有報(bào)道出現(xiàn)精神癥狀到WD診斷平均延誤時(shí)間為2.4年。20%WD確診前曾精神科就醫(yī)。成年人主要表現(xiàn)情感障礙（抑郁或雙相情感障礙），精神障礙、睡眠障礙以及不易發(fā)現(xiàn)的認(rèn)知功能障礙。青少年患者精神行為異常可表現(xiàn)為學(xué)習(xí)能力下降、情緒波動等，容易與青春期生理性情緒變化和性格改變混淆。老年患者可表現(xiàn)為類偏執(zhí)妄想、精神分裂癥樣、抑郁狀態(tài)甚至自殺等精神行為異常。??2.4?眼部表現(xiàn)??Kayser–Fleischer環(huán)（K-F環(huán)）是銅沉著于角膜后彈力層形成的綠褐色或暗棕色環(huán)，是WD典型特征之一，應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)眼科醫(yī)師裂隙燈下檢查。僅44%-62%肝臟病變?yōu)橹鞯腤D可見到K-F環(huán)。???葵花樣白內(nèi)障是WD的另一個(gè)眼部表現(xiàn)，為銅沉積于晶狀體所致，但不會妨礙視力，也需裂隙燈下檢查。K-F環(huán)和葵花樣白內(nèi)障經(jīng)驅(qū)銅治療后，均可逐漸消散。???2.5?血液學(xué)表現(xiàn)??銅離子對紅細(xì)胞膜的損傷，可誘發(fā)嚴(yán)重的非免疫性血管內(nèi)溶血。??2.6?其他臟器表現(xiàn)主要累及心臟、腎臟、骨骼及內(nèi)分泌系統(tǒng)等，直接或間接與銅毒性作用有關(guān)。??3?實(shí)驗(yàn)室檢查??3.1肝功能檢查??常見血清轉(zhuǎn)氨酶異常，幼小嬰幼兒可能會正常。??3.2?血清銅藍(lán)蛋白??銅藍(lán)蛋白是肝細(xì)胞合成和分泌入血循環(huán)的132-kDa糖蛋白，作為一種金屬蛋白，每分子銅藍(lán)蛋白（全銅藍(lán)蛋白）含有6個(gè)銅原子，是血液中銅的主要載體。肝細(xì)胞還分泌入血少許無銅蛋白（前銅藍(lán)蛋白）。免疫法檢測血清銅藍(lán)蛋白是全銅藍(lán)蛋白和前銅藍(lán)蛋白的總和，所以會高估血清銅藍(lán)蛋白水平。??大多WD血清銅藍(lán)蛋白降低，但正常血清銅藍(lán)蛋白不能除外WD。正常人血清銅藍(lán)蛋白是30–50mg/dl，低于20mg/dl時(shí)WD的可能性較大，若有K-F環(huán)則可診斷WD。血清銅藍(lán)蛋白作為WD篩選和診斷指標(biāo)有較大的局限性，兒童尤其需要注意。新近研究發(fā)現(xiàn)，分子基因?qū)W確診的WD，血清銅藍(lán)蛋白濃度低于20、14和10mg/dl的陽性預(yù)測值分別為48.3%、100%和100%，陰性預(yù)測值分別為98.7%、97.1%和91.9%，結(jié)果表明血清銅藍(lán)蛋白水平越低，WD診斷準(zhǔn)確性越高。??3.3尿酸??由于腎小管損傷，尿酸鹽重吸收異常，肝臟或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者血清尿酸可能會降低。??3.4血清銅和非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅??WD患者血清總銅（90%是銅藍(lán)蛋白中不可交換銅）通常是低于正常水平，與血清銅藍(lán)蛋白下降成比例。血清銅藍(lán)蛋白下降，而血銅水平正?；蛏?，說明升高的銅濃度不是與銅藍(lán)蛋白的結(jié)合銅（非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅），也就是說，增加的銅是具有生物活性的可交換銅，可見于肝損傷的WD患者。??3.524小時(shí)尿銅排泄??24小時(shí)尿銅升高非常有助于WD診斷，它反映了血清非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅水平。急性肝衰竭時(shí)，隨機(jī)尿測得極高銅含量也提示W(wǎng)D，通常情況下隨機(jī)尿標(biāo)本意義不大。有癥狀患者，常規(guī)臨界診斷值＞100μg/24h，但約16%-23%患者會漏診，因此，臨界值為40μg/24h?更為合適，這也是兒童最佳臨界值。??24小時(shí)尿銅測定可作為WD一級親屬的篩查方法，但不是唯一的無癥狀個(gè)體篩查方法。??3.6?肝活檢??肝活檢可以定量肝細(xì)胞內(nèi)銅含量和肝損傷分期，也有助于排除其他肝病。肝組織銅含量尚不能常規(guī)檢測。??3.7?腦核磁共振檢查??腦核磁共振檢查異常信號部位通常與WD病變一致，主要在基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、腦橋以及白質(zhì)。一般來說，反復(fù)的磁共振檢查無助于確定預(yù)后或監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)病變進(jìn)展。??腦CT的WD診斷作用有限，常不推薦應(yīng)用。??3.8?基因檢測??致病基因ATP7B長約80kb，編碼區(qū)4.3kb，包括21個(gè)外顯子。最常見的基因突變是錯(cuò)義突變、缺失或插入。高度疑似患者可先行ATP7B基因熱點(diǎn)突變檢測，無陽性發(fā)現(xiàn)者應(yīng)篩選ATP7B基因全長編碼區(qū)及其側(cè)翼序列。?4?鑒別診斷?4.1自身免疫性肝炎?臨床特征和肝活檢組織學(xué)檢查，尤其是年輕患者，很難與自身免疫性肝炎鑒別。激素治療反應(yīng)不良的疑似自身免疫性肝炎患兒，需考慮WD可能性。極少或兩者并存。?4.2?非酒精性脂肪肝?WD可有嚴(yán)重的肝脂肪變性，而類似非酒精性脂肪肝病。無論是非酒精性脂肪肝病或WD，患兒均可見明顯的脂肪變性而炎癥輕微。WD可呈現(xiàn)Mallory–Denk小體的非酒精性脂肪肝炎組織學(xué)特征。但非酒精性脂肪肝病24小時(shí)尿銅是低的，血清銅藍(lán)蛋白雖也趨于正常下限，但很少會是異常低值或達(dá)到WD診斷水平。目前肥胖患者增多，WD并發(fā)可能性更高了。??5診斷??任何原因不明的肝病、神經(jīng)精神癥狀患者均應(yīng)考慮WD可能性。臨床診斷常比較復(fù)雜，國內(nèi)外指南多數(shù)推薦萊比錫計(jì)分法和診斷流程二者兼用，以相互補(bǔ)充。??5.1?萊比錫計(jì)分[6]??K-F環(huán)：(+)2，（-）0；神經(jīng)精神癥狀（腦MRI）：(+)2，（-）0；Coombs（-）溶貧：(+)1，（-）0；24h尿銅：正常0，升高2倍以內(nèi)1，＞2倍2;肝銅:正常-1,升高5倍以內(nèi)1,＞5倍2;羅丹寧陽性肝細(xì)胞:無0,有1；血清銅藍(lán)蛋白：正常0，10-20mg/dl1，＜10mg/dl2;染色體突變:二條4,一條1,無0。???WD診斷：總分≥4高度可能，2-3分可能，需進(jìn)一步檢查，0-1不太可能。?5.2診斷流程[3,4]?5.2.1肝病癥狀和K-F環(huán)陽性或陰性分別見圖1和圖2。?????????5.2.2神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和K-F環(huán)陽性或陰性分別見圖3和圖4。??????6?藥物治療?6.1D-青霉胺?首個(gè)口服治療藥物，通過巰基螯合銅，促進(jìn)銅從尿液排泄。初始用藥后，24小時(shí)尿銅排泄量?？桑?000μg/天，隨著體內(nèi)總銅量減少尿銅排泄量減少。?青霉胺用法：遞增給藥可提高D‐青霉胺的耐受性，從250–500mg/天開始，然后每4-7天增加250mg，達(dá)約1000–1500mg/天。通常劑量15–20mg/kg/天，最大量2000mg/天，分2-4次給藥。一些專家強(qiáng)烈建議“低起點(diǎn)逐步增量”的這種方法，可避免神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的惡化，但缺少對照研究結(jié)果。成人維護(hù)劑量為10–15mg/kg/天（約750–1000mg/天），分兩次給藥。兒童以小劑量開始逐步增加，給藥量為20mg/kg/天，約每天250mg，分2次或3次給藥。兒童維持劑量為10–15mg/kg。餐前一小時(shí)或餐后2小時(shí)服藥，避免食物影響D-青霉胺的吸收。維生素B6可常規(guī)口服，每天25-50mg，其實(shí)停用D、L消旋青霉胺后，對維生素B6的代謝影響已經(jīng)很少發(fā)生。?治療初始，尿銅排泄量可迅速達(dá)到極值，24h尿銅可超1000-2000μg。維持治療階段，24h尿銅應(yīng)該在200–500μg(3–8μmol)。有效的治療，血清非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅可變正常。原先24h尿銅200-500μg患者，給藥后＞500μg提示依從性不良或藥量疏忽減少以及銅攝入過多或藥物吸收障礙。過度治療使過多銅驅(qū)除，24h尿銅可<100μg。血清銅和可交換銅水平可估計(jì)非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅水平，過度治療時(shí)后者非常低下（通常＜5μg/dl），而依從性不良時(shí)，血清銅和可交換銅水平升高，非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅升高（＞25μg/dl）。?治療期間，血清銅藍(lán)蛋白可能下降或仍保持低水平，維持治療階段則可能升高，可能與嚴(yán)重肝功能受損后肝臟合成功能恢復(fù)有關(guān)。相反，維持治療期間血清銅藍(lán)蛋白下降可能提示過度治療。?青霉胺副作用很多，30%患者因嚴(yán)重副作用需要停藥。早期過敏反應(yīng)多出現(xiàn)在服藥開始后1-3周，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、中性粒細(xì)胞減少或血小板減少、蛋白尿等，應(yīng)立即停藥。晚期腎毒性常見，表現(xiàn)為蛋白尿和/或血尿，需立即停藥。另外，可見骨髓毒性等多種副作用。?6.2?曲恩?。═rientine）?作為金屬螯合劑，替代D-青霉胺于1969年用于臨床，可促進(jìn)腎臟銅排泄。用藥初始24h尿銅排泄常＞1000μg，隨著體內(nèi)總銅量減少而尿銅排泄減少。與D-青霉胺一樣，曲恩汀增加尿鋅和鐵排泄。?尚不清楚一定比D-青霉胺作用弱，但是，調(diào)整劑量可以改變其作用強(qiáng)度。?曲恩汀能有效治療WD，尤其適用于不能耐受D青霉胺患者，也適合于脾腫大引起的嚴(yán)重血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥患者。曲恩汀是WD甚至是失代償期肝病可首選的有效治療藥物?，F(xiàn)有資料表明對WD患兒也是安全有效的。?曲恩汀副作用很少（fewsideeffects）。但有國內(nèi)指南指出[5]:“最初認(rèn)為曲恩汀不良反應(yīng)少見，隨著廣泛應(yīng)用后，發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)以及發(fā)生率和D-青霉胺并無區(qū)別。潛在不良反應(yīng)包括全血細(xì)胞減少、出血性胃炎、味覺喪失、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和神經(jīng)系統(tǒng)惡化等，約26%WD患者在初始治療期間出現(xiàn)相應(yīng)癥狀?！?初始治療15-20mg/kg/天，每天最大劑量為2000mg，2-3次服用。與D-青霉胺那樣，初始數(shù)周（2-3周）應(yīng)逐步增加，維持劑量為10-15mg/kg/天，分2-3次口服。兒童初始劑量20mg/kg/天，大約250mg，分2-3次口服，并逐漸增加。＞20mg/kg/天可能會增加副作用。維持劑量10-15mg/kg/天。曲恩汀應(yīng)當(dāng)在餐前一小時(shí)或餐后2小時(shí)服用。二鹽酸鹽曲恩汀制劑為避免氧化降解，需冷藏儲存。新型四鹽酸鹽曲恩汀則可常溫下保持穩(wěn)定。?6.3?鋅制劑鋅制劑可以誘導(dǎo)腸粘膜細(xì)胞產(chǎn)生金屬硫蛋白，后者與腸粘膜細(xì)胞內(nèi)的銅結(jié)合，并隨脫落的腸粘膜細(xì)胞進(jìn)入腸道通過糞便排出，從而減少銅的腸道吸收。鋅制劑起效作用緩慢，副作用少。鋅制劑目前作為維持治療的一線藥物，但多數(shù)用于無癥狀患者。D-青霉胺或曲恩汀加上鋅制劑的聯(lián)合用藥可用于嚴(yán)重患者治療，務(wù)必注意二者的用藥時(shí)間，需要長的間隔時(shí)間分別服用，決不能同時(shí)服用。鋅劑量是以元素鋅（mg）來計(jì)算的。大齡兒童和成人150mg/天，分三次口服，起碼是一天二次。?6.4四硫代鉬酸銨（TTM）?作為螯合劑，通過多種機(jī)制發(fā)揮作用。能與血液中銅結(jié)合；促進(jìn)銅的膽汁排泄；促進(jìn)銅與金屬硫蛋白結(jié)合；與食物服用時(shí)能干擾腸道銅的吸收。早期劑型穩(wěn)定性差、易氧化。良好的新型劑型正在臨床試驗(yàn)中。?綜上所述，肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson病)臨床上不少見，也是為數(shù)不多的可治性遺傳性疾病，因此，及早發(fā)現(xiàn)非常重要。本文簡述了WD的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查以及診斷和藥物治療，希望與大家一起分享最新的臨床進(jìn)展和知識。?參考文獻(xiàn)[1][2][3][4][5][6]

1D-青霉胺首個(gè)口服治療藥物，通過巰基螯合銅，促進(jìn)銅從尿液排泄。初始用藥后，24小時(shí)尿銅排泄量?？桑?000μg/天，隨著體內(nèi)總銅量減少尿銅排泄量減少。青霉胺用法：遞增給藥可提高D‐青霉胺的耐受性，從250–500mg/天開始，然后每4-7天增加250mg，達(dá)約1000–1500mg/天。通常劑量15–20mg/kg/天，最大量2000mg/天，分2-4次給藥。一些專家強(qiáng)烈建議“低起點(diǎn)逐步增量”的這種方法，可避免神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的惡化，但缺少對照研究結(jié)果。成人維護(hù)劑量為10–15mg/kg/天（約750–1000mg/天），分兩次給藥。兒童以小劑量開始逐步增加，給藥量為20mg/kg/天，約每天250mg，分2次或3次給藥。兒童維持劑量為10–15mg/kg。餐前一小時(shí)或餐后2小時(shí)服藥，避免食物影響D-青霉胺的吸收。維生素B6可常規(guī)口服，每天25-50mg，其實(shí)停用D、L消旋青霉胺后，對維生素B6的代謝影響已經(jīng)很少發(fā)生。治療初始，尿銅排泄量可迅速達(dá)到極值，24h尿銅可超1000-2000μg。維持治療階段，24h尿銅應(yīng)該在200–500μg(3–8μmol)。有效的治療，血清非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅可變正常。原先24h尿銅200-500μg患者，給藥后＞500μg提示依從性不良或藥量疏忽減少以及銅攝入過多或藥物吸收障礙。過度治療使過多銅驅(qū)除，24h尿銅可＜100μg。血清銅和可交換銅水平可估計(jì)非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅水平，過度治療時(shí)后者非常低下（通常＜5μg/dl），而依從性不良時(shí)，血清銅和可交換銅水平升高，非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅升高（＞25μg/dl）。治療期間，血清銅藍(lán)蛋白可能下降或仍保持低水平，維持治療階段則可能升高，可能與嚴(yán)重肝功能受損后肝臟合成功能恢復(fù)有關(guān)。相反，維持治療期間血清銅藍(lán)蛋白下降可能提示過度治療。青霉胺副作用很多，30%患者因嚴(yán)重副作用需要停藥。早期過敏反應(yīng)多出現(xiàn)在服藥開始后1-3周，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、中性粒細(xì)胞減少或血小板減少、蛋白尿等，應(yīng)立即停藥。晚期腎毒性常見，表現(xiàn)為蛋白尿和/或血尿，需立即停藥。另外，可見骨髓毒性等多種副作用。2曲恩汀（Trientine）作為金屬螯合劑，替代D-青霉胺于1969年用于臨床，可促進(jìn)腎臟銅排泄。用藥初始24h尿銅排泄常＞1000μg，隨著體內(nèi)總銅量減少而尿銅排泄減少。與D-青霉胺一樣，曲恩汀增加尿鋅和鐵排泄。尚不清楚一定比D-青霉胺作用弱，但是，調(diào)整劑量可以改變其作用強(qiáng)度。曲恩汀能有效治療WD，尤其適用于不能耐受D-青霉胺患者，也適合于脾腫大引起的嚴(yán)重血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥患者。曲恩汀是WD甚至是失代償期肝病可首選的有效治療藥物。現(xiàn)有資料表明對WD患兒也是安全有效的。曲恩汀副作用很少（fewsideeffects）。但有國內(nèi)指南指出:“最初認(rèn)為曲恩汀不良反應(yīng)少見，隨著廣泛應(yīng)用后，發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)以及發(fā)生率和D-青霉胺并無區(qū)別。潛在不良反應(yīng)包括全血細(xì)胞減少、出血性胃炎、味覺喪失、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和神經(jīng)系統(tǒng)惡化等，約26%WD患者在初始治療期間出現(xiàn)相應(yīng)癥狀?！背跏贾委?5-20mg/kg/天，每天最大劑量為2000mg，2-3次服用。與D-青霉胺那樣，初始數(shù)周（2-3周）應(yīng)逐步增加，維持劑量為10-15mg/kg/天，分2-3次口服。兒童初始劑量20mg/kg/天，大約250mg，分2-3次口服，并逐漸增加。＞20mg/kg/天可能會增加副作用。維持劑量10-15mg/kg/天。曲恩汀應(yīng)當(dāng)在餐前一小時(shí)或餐后2小時(shí)服用。二鹽酸鹽曲恩汀制劑為避免氧化降解，需冷藏儲存。新型四鹽酸鹽曲恩汀則可常溫下保持穩(wěn)定。3鋅制劑鋅制劑可以誘導(dǎo)腸粘膜細(xì)胞產(chǎn)生金屬硫蛋白，后者與腸粘膜細(xì)胞內(nèi)的銅結(jié)合，并隨脫落的腸粘膜細(xì)胞進(jìn)入腸道通過糞便排出，從而減少銅的腸道吸收。鋅制劑起效作用緩慢，副作用少。鋅制劑目前作為維持治療的一線藥物，但多數(shù)用于無癥狀患者。D-青霉胺或曲恩汀加上鋅制劑的聯(lián)合用藥可用于嚴(yán)重患者治療，務(wù)必注意二者的用藥時(shí)間，需要長的間隔時(shí)間分別服用，決不能同時(shí)服用。鋅劑量是以元素鋅（mg）來計(jì)算的。大齡兒童和成人150mg/天，分三次口服，起碼是一天二次。4四硫代鉬酸銨（TTM）作為螯合劑，通過多種機(jī)制發(fā)揮作用。能與血液中銅結(jié)合；促進(jìn)銅的膽汁排泄；促進(jìn)銅與金屬硫蛋白結(jié)合；與食物服用時(shí)能干擾腸道銅的吸收。早期劑型穩(wěn)定性差、易氧化。良好的新型劑型正在臨床試驗(yàn)中。參考文獻(xiàn)

一文讀懂肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃裕╤epatolenticulardegeneration，HLD）又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，其致病基因ATP7B編碼一種銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶，該基因的致病變異導(dǎo)致ATP酶的功能缺陷或喪失，造成膽道排銅障礙。大量銅蓄積于肝、腦、腎、骨關(guān)節(jié)、角膜等組織和臟器，患者出現(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)、腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病及角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischerring，K-F環(huán)）等表現(xiàn)。一、臨床表現(xiàn)Wilson病的臨床癥狀包括神經(jīng)損害、精神異常、肝臟損害、腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病、心肌損害、肌病等。女性患者可出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、不孕或反復(fù)流產(chǎn)等（具體臨床表現(xiàn)見表1）。表1.wilson病患者各器官系統(tǒng)臨床表現(xiàn)二、輔助檢查角膜K-F環(huán)：K-F環(huán)為角膜邊緣的黃綠色或黃灰色色素環(huán)，一般在手電筒側(cè)光照射下肉眼可見，如未見到，需要采用眼科裂隙燈檢查明確角膜K-F環(huán)。銅代謝相關(guān)生化檢查：血清銅藍(lán)蛋白：Wilson患者一般＜200mg/L（正常值200～500mg/L）24h尿銅：Wilson患者24h尿銅≥100ug（正常人小于100ug）顱腦MRI：殼核、尾狀核頭部、丘腦、中腦、腦橋及小腦T1低信號、T2高信號，少數(shù)情況下可出現(xiàn)T1高信號或T1、T2均低信號。T2加權(quán)像時(shí)，殼核和丘腦容易出現(xiàn)混雜信號，蒼白球容易出現(xiàn)低信號，尾狀核等其他部位多為高信號。此外，可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴(kuò)大及額葉皮質(zhì)軟化灶等。MRI病灶可隨著治療逐漸變淺變小。血尿常規(guī)：肝硬化伴脾功能亢進(jìn)時(shí)，血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細(xì)胞和（或）紅細(xì)胞減少；尿常規(guī)可見鏡下血尿、微量蛋白尿等。肝脾檢查：血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高和（或）白蛋白降低；肝脾B超示肝實(shí)質(zhì)光點(diǎn)增粗、回聲增強(qiáng)甚至結(jié)節(jié)狀改變；部分患者脾腫大。肝臟MRI常示肝脂質(zhì)沉積、不規(guī)則結(jié)節(jié)及肝葉萎縮等?；蚝Y查：對于臨床證據(jù)不足但又高度懷疑Wilson病的患者，篩查ATP7B基因致病變異對診斷具有指導(dǎo)意義。三、診斷標(biāo)準(zhǔn)對于原因不明的肝病表現(xiàn)、神經(jīng)癥狀（尤其是錐體外系癥狀）或精神癥狀患者均應(yīng)考慮Wilson病的可能性。診斷要點(diǎn)推薦如下：（1）神經(jīng)和（或）精神癥狀；（2）原因不明的肝臟損害；（3）血清銅藍(lán)蛋白降低和（或）24h尿銅升高；（4）角膜K-F環(huán)陽性；（5）經(jīng)家系共分離及基因致病性分析確定患者的2條染色體均攜帶ATP7B基因致病變異。符合（1或2）+（3或4）或（1或2）+5時(shí)均可確診Wilson?。环?+4或5但無明顯臨床癥狀時(shí)則診斷為Wilson病癥狀前個(gè)體；符合前3條中的任何2條，診斷為「可能Wilson病」，需進(jìn)一步追蹤觀察，建議進(jìn)行APT7B基因檢測，以明確診斷。四、治療Wilson病的治療應(yīng)遵循「早期治療，終身治療，終身監(jiān)測」原則，治療上主要包括以下幾方面：（1）個(gè)體化應(yīng)用排銅或阻止銅吸收的藥物和鋅制劑（表2）；（2）個(gè)體化對癥治療；（3）手術(shù)治療；（4）終身低銅飲食（表3），即使是肝移植后也應(yīng)堅(jiān)持；（5）動態(tài)監(jiān)測治療效果和藥物不良反應(yīng)。對癥治療主要是針對患者的神經(jīng)癥狀、精神異常、肝功能異常等給予相應(yīng)的藥物、康復(fù)、心理、血液透析或血漿置換等一系列對癥措施。手術(shù)治療主要是針對暴發(fā)性肝功能衰竭及肝硬化失代償期患者行肝移植，以及對伴門脈高壓和（或）巨脾患者行脾切除和（或）分流術(shù)。表2.臨床常用排銅和阻止銅吸收的藥物及鋅制劑介紹表3.低銅飲食原則五、預(yù)后Wilson病主要死于嚴(yán)重的肝臟疾病或嚴(yán)重的神經(jīng)癥狀，少數(shù)患者因疾病負(fù)擔(dān)或抑郁自殺。然而，Wilson病作為少數(shù)可治的神經(jīng)遺傳病之一，經(jīng)過長期規(guī)范的排銅治療或肝移植治療，Wilson病患者的壽命可大幅延長。尤其是在疾病早期，神經(jīng)癥狀出現(xiàn)之前進(jìn)行干預(yù)，大部分患者可回歸正常的工作和生活。

????兒童體檢中發(fā)現(xiàn)血銅超標(biāo)，即使孩子沒有明顯臨床異常表現(xiàn)，也應(yīng)及時(shí)在專業(yè)兒科醫(yī)師和其他科醫(yī)師指導(dǎo)下積極監(jiān)測尋找原因，或規(guī)范診療及時(shí)排除肝豆?fàn)詈俗冃浴Ｒ驗(yàn)殂~是從食物攝入獲取，所以對血銅超標(biāo)孩子的日常飲食管理尤為重要。通過減少銅的攝入，促進(jìn)銅的排出，可以保護(hù)肝、腎、腦等器官功能，可以防止病變顯現(xiàn)和病情發(fā)展。一、飲食原則1、低銅、促排銅飲食。2、增加優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的攝入，以保護(hù)肝功能（嚴(yán)重肝功能差、腎功能不全者蛋白質(zhì)攝入量遵醫(yī)囑）。3、高維生素飲食，尤其是B族、Vc含量高的果蔬以及含VA和葉黃素的食物。4、控制脂肪攝入量。5、適量攝入碳水化合物。二、食物選擇????在低銅的基礎(chǔ)上，選擇高鋅、高鈣、高鉬、高鎂等礦物質(zhì)的食物。選擇高蛋白、高維生素食物。脂肪攝入量因人而異。慎食油炸、堅(jiān)硬、粗纖維食物。1、強(qiáng)調(diào)低銅飲食，避免食用含銅高的食物：如動物內(nèi)臟和血、豆類、堅(jiān)果類和菌類、魷魚、巧克力、咖啡、可可、蛋黃、小米、蕎麥面、糙米、豆類、堅(jiān)果類、薯類、菠菜、茄子、南瓜、蕈類、菌藻類、干菜類、干果類、軟體動物、貝類、螺類、蝦蟹類。某些中藥，如龍骨、牡蠣、蜈蚣、全蝎等。????日常適宜攝食的低銅食物有：精白米、面、豬前腿肉、雞翅、雞脯肉、白菜、蘿卜、藕、莖藍(lán)、蘋果、桃子、牛奶(牛奶不僅低銅，而且長期服有排銅效果)等。2、增加攝入鋅、錳、鉬、蛋白質(zhì)、維生素含量高的食物，以促進(jìn)銅的排出。a、增加含B族維生素食物的攝入量，尤其是含VB6的食物。由于低銅的食物大多VB6缺乏，同時(shí)在消化VB12時(shí)，B6是必不可少的；人體在利用鎂時(shí)，B6也是必要的。而鎂能協(xié)助抵抗抑郁癥，可作為天然的鎮(zhèn)靜劑。b、增加含維生素C的食物。VC含量高的食物有保護(hù)肝臟的食療功效，同時(shí)還可以防感染。如金橘（對呼吸道疾患有益）、鮮栆（天然維生素丸）尤其是冬栆含VC243mg/100g、含銅0.08mg/100g、含鋅0.19mg/100g、含錳0.13mg/100g（2004中國食物成分表）綜合起來看，比較適合肝豆患者。草莓銅低硒高、西瓜含VC等維生素豐富。說到水果順便提一下無花果和桑葚。無花果每100克可食部含銅微量，含鋅0.80mg、含鎂96mg（2004中國食物成分表）。河北的紅桑葚每100克可食部含銅0.06mg、硒6.50ug、鋅0.25mg、鈣30mg；河北的白桑葚每100克可食部含銅0.08mg、硒4.80ug、鋅0.27mg、鈣43mg（2002中國食物成分表）。這兩樣水果雖然VC含量低，但是營養(yǎng)價(jià)值高，可算低銅高硒、高鋅水果。尤其是無花果干保存期較長，是肝豆患者難得的零食。c、增加攝入含鋅高的食物。含鋅高的食物大多含銅都高。故可遵醫(yī)囑藥物補(bǔ)充葡萄糖酸鋅。d、國外有用四鉬硫酸鹽沺療肝豆?fàn)詈俗冃缘膱?bào)道。所以可增加食物中的鉬含量，如鯉魚、木耳等食物，都是銅低鉬高的食物，同時(shí)魚類優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)含量豐富，可保護(hù)肝臟促迚排銅。海帶（鉬2324.2、銅0.13），因銅比較高，可適當(dāng)選擇食用。海帶較適于便密、高脂、高壓、支氣管哮喘的肝豆患者。脾胃虛寒泄瀉的肝豆患者慎食。e、增加維生素A含量高的食物，以提高視力，保護(hù)呼吸道粘膜功能。在低銅的基礎(chǔ)上選擇黃心胡蘿卜、黃色水果、牛奶、奶制品、魚肝油等。f、增加優(yōu)質(zhì)蛋白攝入,以保護(hù)肝功能。蛋白質(zhì)的分解產(chǎn)物氨基酸可促進(jìn)排銅?？蛇x用蛋清、鵪鶉蛋、牛奶、酸奶、鯉魚、鯽魚、鮭魚、黃花魚、帶魚等優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)。3、減少脂肪的攝入。肝豆患者多有脂代謝紊亂，所以應(yīng)控制脂肪攝入。少食肥肉。處于青春發(fā)育期的輕癥患者可適當(dāng)放寬。4、補(bǔ)鈣。牛奶是肝豆膳食補(bǔ)鈣的首選。肝豆患者常有鈣、磷代謝障礙，加上長期用藥，多缺鈣，應(yīng)給含鈣豐富的食物。同時(shí)還要注意維生素D和鎂（這里又回到WB6的問題）的補(bǔ)充。a、避免過多攝入含磷高的食物。不考慮銅，單從鈣吸收的角度看，就要避免攝入碳酸飲料、咖啡、漢堡包、炸薯片等含磷高的食物。青少年肝豆患者尤其注意，堅(jiān)持拒絕洋快餐。b、注意鈣與鎂的平衡。因?yàn)楫?dāng)鈣與鎂的比例為2：1時(shí)最利于鈣的吸收利用。含鎂較多的食物堅(jiān)果類、豆類、瓜子、谷物等食物含銅都比較高，肝豆患者不宜選用。肝豆患者可選用（金槍魚、鮭魚、鯖魚）。必要時(shí)可在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下補(bǔ)充鎂劑。c、據(jù)報(bào)道將含鈣高的食物和維生素C含量高的食物一起服用，其生物利用度可增加12％。d、膳食纖維和鈣的吸收有報(bào)道：正常成年人的飲食從每頓纖維含量低的精面包改為纖維含量高的粗面包時(shí)，鈣（鎂、鋅和磷）隨著出現(xiàn)負(fù)平衡。過多攝入膳食纖維可使腸蠕動增快，食物通過腸道速度加快，使鈣的吸收率降低。故低鈣的肝豆患者要少食高膳纖的食物。有食管靜脈曲張的肝豆患者也需慎食膳食纖維高的食物，以防消化道大出血。便密的輕癥肝豆患者可適當(dāng)選用低銅的膳食纖維食物，如芹菜莖、韭菜等以增加糞銅排泄。

目前肝病史+檢測可協(xié)助發(fā)現(xiàn)部分ATP基因隱性遺傳患者及病例；長期正規(guī)驅(qū)銅、護(hù)肝、抑制銅吸收，監(jiān)測血、尿液、肝臟、腎臟、腦功能曲恩汀尚未進(jìn)入國內(nèi)；對二巰基丁二酸膠囊服用不能耐受，可考慮葡萄糖酸鋅、谷胱甘肽、EDTA、中西結(jié)合治療手段，感謝各位對我們肝豆病研究進(jìn)展的關(guān)注

一、限制使用合銅量高的食物1.肉類：避免食用動物內(nèi)臟（肝、腦、心、腎等）、動物血制品（豬血、雞血、鴨血等）及鴨鵝肉，適量食用牛肉、羊肉及豬肉(3~4兩/天）。2.海產(chǎn)類：避免食用有殼類海產(chǎn)品（牡蠣、扇貝、蝦、龍蝦、蛤蜊）及章魚、魷魚、蟹等。3.谷類：避免食用全谷類（糙米、全麥等），麩皮、胚芽及其制品。4.蔬菜瓜果類：避免食用蘑菇、脫水蔬菜、罐頭蔬菜和市售干果（葡萄干、椰果及干李等）。5.核果及干豆類：避免食用核桃、腰果、杏仁花生、花生醬、芝麻、芝麻醬、黃豆及黃豆制品（豆腐、豆腐干、素雞、豆腐皮等）。6.其他：避免食用巧克力、可可粉、酵母粉等，黑胡椒、咖喱粉、肉桂可少量用于烹調(diào)提味，但避免食用黑胡椒醬、咖喱飯、鹽酥雞等。二、不可使用銅制容器盛裝食物和水。三、飲水中可能含有過多銅離子，銅含量超過100ug/L時(shí)需改用去除礦物質(zhì)的瓶裝水，銅含量低于1ug/L最佳。四、避免服用添加銅離子的復(fù)合維生素制劑。

???肝豆?fàn)詈俗冃裕址QWilson?。╓ilson’sdisease，WD），是第13對染色體上的編碼銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型ATP酶B的基因突變引起的常染色體隱性遺傳疾病。導(dǎo)致銅在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和經(jīng)膽汁排泄障礙，過量的銅沉積在肝臟和腦、角膜、腎臟以及骨骼、關(guān)節(jié)、皮膚等組織。???根據(jù)美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（NIDDK）估計(jì)，全球約1/30000的人患有該疾病。我國目前尚缺乏大樣本多中心的WD發(fā)病率調(diào)查，但有文獻(xiàn)分析，該病發(fā)病率在中國比西方國家更高。本文對WD的臨床表現(xiàn)、診斷與治療方法進(jìn)行了詳細(xì)總結(jié)。????WD的臨床表現(xiàn)????在體內(nèi)銅儲積到過高的水平之前，患者可能不會表現(xiàn)出明顯的癥狀。WD的癥狀可能廣泛存在，影響肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、大腦、眼部或其他器官。1.肝臟癥狀???患者可能出現(xiàn)以下肝臟疾病伴隨癥狀：黃疸、肝區(qū)疼痛、尿色深、白便、疲勞、惡心、嘔吐。部分患者只有在發(fā)生慢性肝病和肝硬化并發(fā)癥時(shí)才可能出現(xiàn)癥狀，包括：虛弱和疲乏、不明原因的體重減輕、腹水或由于液體積聚導(dǎo)致的腹脹、下肢腫脹、黃疸、皮膚瘙癢。2.神經(jīng)系統(tǒng)和精神健康癥狀????患者也可能因?yàn)轶w內(nèi)銅水平過高而出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。這些癥狀多見于成年人，但也可影響到兒童。在大約40%-50%的WD患者中，首發(fā)癥狀可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，包括：震顫、肌肉僵硬、身體協(xié)調(diào)、言語和吞咽困難。此外，患者還可出現(xiàn)焦慮、精神病、抑郁、行為和人格改變等表現(xiàn)。3.眼部癥狀???銅沉積在眼睛中會導(dǎo)致角膜周圍出現(xiàn)K-F環(huán)，顏色可能為綠色、金色或棕色。威爾遜氏病協(xié)會指出，K-F環(huán)將影響大約95%出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者和65%出現(xiàn)肝臟癥狀的患者。兒童年齡越小，K-F環(huán)的陽性率越低，小于10歲的無癥狀WD患兒中陽性率僅為5%～12.5%。????WD的診斷????醫(yī)生可以根據(jù)患者的病史和檢查結(jié)果診斷WD。如果得知患者存在WD家族史，可能有助于醫(yī)生更快地做出診斷?；驒z測是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。檢查包括以下幾項(xiàng)：眼部檢查：檢查K-F環(huán)。體格檢查：檢查皮膚變化、肝臟腫大、腹部和下肢腫脹以及黃疸。24小時(shí)尿液檢查：檢查尿液中的銅含量。肝活檢：如果血液和尿液檢查的結(jié)果不明確，醫(yī)生可對患者進(jìn)行肝活檢，以檢查患者肝損傷的程度，并確定組織中的銅含量。影像學(xué)檢查：如果患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，醫(yī)生可采用MRI和CT檢查。血液檢查：檢查銅藍(lán)蛋白水平、血清銅、肝酶（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、紅細(xì)胞（檢查貧血）。????WD的治療?????WD是少數(shù)可治療性遺傳疾病之一，治療手段主要包括飲食控制、藥物治療和肝臟移植等。若能早期診斷，早期啟動低銅飲食和排銅治療，患者可實(shí)現(xiàn)疾病緩解，并可獲得良好的生活質(zhì)量和與正常人近似的生存期，無須肝移植。????飲食控制????WD一經(jīng)診斷，則需終身治療，因?yàn)橥Ｖ怪委熞馕吨~將再次積聚。在初始治療期間，患者應(yīng)避免攝入富含銅的食物，包括：巧克力、肝臟、蘑菇、堅(jiān)果、貝類、干豆、干果、含全麥的食物等。此外，患者還應(yīng)檢查家中供水是否通過銅管，以防影響到自身的飲水。當(dāng)患者體內(nèi)的銅含量處于安全水平時(shí)，應(yīng)咨詢醫(yī)生，以明確是否可以開始攝入富含銅的食物。患者在服用任何補(bǔ)充劑之前也應(yīng)該咨詢醫(yī)生，因?yàn)檫@些補(bǔ)充劑中可能含有銅。英國肝臟信托基金會指出，WD患者應(yīng)避免飲酒，以免加重病情。???藥物治療???目前用于治療WD的藥物包括青霉胺、曲恩汀、四硫鉬酸銨及鋅劑等。在西方國家，曲恩汀已經(jīng)有取代青霉胺首選藥物地位的趨勢，但該藥在我國尚未應(yīng)用。目前在我國，青霉胺、鋅劑仍然是最常用的排銅藥物。青霉胺是第一個(gè)用于治療WD的藥物，經(jīng)大量研究證實(shí)療效確切。通過促進(jìn)尿銅排泄起到治療WD的作用，兒童常用劑量為15～20mg/kg/d，分2-4次給藥。飯前0.5-1h服用。肝病為主要表現(xiàn)的患者多在用藥后2-6個(gè)月肝功能改善明顯，維持治療1年以上，病情趨于穩(wěn)定，病情穩(wěn)定時(shí)可減量或間歇用藥。鋅劑可干擾腸道攝取銅。較大兒童推薦劑量為鋅元素150mg/d。體重<50kg的兒童給藥劑量為鋅元素75mg/d，3次/天，3歲以下兒童首選鋅劑，鋅劑和食物同服降低療效，餐后2-3h給藥。與其他螯合劑聯(lián)合應(yīng)用是否能提高療效尚不清楚，但為避免抵消鋅劑作用，螯合劑應(yīng)在不同時(shí)間給藥。????肝臟移植????WD導(dǎo)致的急性肝衰竭或失代償期肝硬化多需要進(jìn)行肝移植。由于生物化學(xué)異常主要存在于肝臟，因此原位肝移植能夠解決根本問題。原位肝移植后中位生存時(shí)間為2.5年，最長生存時(shí)間為20年。但肝移植不能完全替代驅(qū)銅治療，很多患者在肝移植后仍需要低銅飲食以及驅(qū)銅治療。