肝豆?fàn)詈俗冃?/h1> （又稱：Wilson病、威爾遜病）

肝豆?fàn)詈俗冃灾形鹘Y(jié)合診治最新進(jìn)展2022---Drhou肝豆?fàn)詈俗冃?，是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病。在我國(guó)，該病的發(fā)病率為1/10000-1/30000，人群中致病基因的攜帶率1/90。肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叽嬖贏TP7B基因突變圖譜及突變熱區(qū)；中西結(jié)合診治進(jìn)展1.首先低銅飲食的基礎(chǔ)上；避免堅(jiān)果、巧克力、豆類、玉米、香菇、海鮮貝殼、螺類；可以高蛋白飲食促銅排泄；2.阻銅吸收；1）硫酸鋅、2）四巰鉬酸胺（不宜長(zhǎng)期應(yīng)用維持）3.驅(qū)銅排泄藥物，如青霉胺首選（每日1-1.5g，用藥注意BRT、、腎功、、皮疹監(jiān)測(cè)）、DMPS或DMSA（二巰丁二酸-低毒高效）、等，在治療肝豆?fàn)詈俗冃灾休^其他的絡(luò)合物應(yīng)用比較廣泛。鋅劑已成為肝豆?fàn)詈俗冃缘闹饕妮o助的治療藥物之一；二巰丁二酸為口服有效的重金屬解毒藥。故應(yīng)視情況多療程用藥。本品也可與汞、砷等形成螯合物。禁忌癥：嚴(yán)重肝功能障礙和妊娠婦女禁用。成人和兒童的常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、食欲喪失、稀便等胃腸道反應(yīng)。偶見皮疹（約4%成人），血清氨基轉(zhuǎn)移酶一過(guò)性升高（6%～10%）。偶見中性粒細(xì)胞減少。?用法用量口服1次0.5g，一日3次，連用3日為1個(gè)療程，停藥4天再用；或每次0.5g，每日2次，隔日服藥，共10日，停藥5日再用。一般2～3個(gè)療程即可。兒童每次口服10mg/kg或350mg/m2，每8小時(shí)1次，連用5日，然后改為每12小時(shí)1次，連用2周，共19日為一療程。注意事項(xiàng)（-）．肝病慎用，治療時(shí)每周監(jiān)測(cè)血氨基轉(zhuǎn)移酶。（-）．每周監(jiān)測(cè)全部血細(xì)胞計(jì)數(shù)，發(fā)現(xiàn)有中性粒細(xì)胞減少時(shí)停藥。（-）．對(duì)一些缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶和鐮狀細(xì)胞性貧血兒童用本品治療無(wú)效。3.單純的中藥治療肝豆?fàn)詈俗冃宰C據(jù)不足；復(fù)合制劑（大黃-黃連-姜黃-魚腥草-澤瀉-莪術(shù)為主）用于初期和維持治療；4.基因治療目前尚沒有應(yīng)用于臨床。中國(guó)肝豆?fàn)詈俗冃栽\治指南2021?；5.最新藥物：2022年05月02日(法國(guó)巴黎),OrphalanSA宣布美國(guó)FDA批準(zhǔn)一種新的曲恩汀鹽Cuvrior?（trientinetetrahydrochloride）四鹽酸鹽曲恩汀，治療脫銅且對(duì)青霉胺耐受的穩(wěn)定威爾遜病（Wilson’sdisease）成年患者。青霉胺目前在美國(guó)被批準(zhǔn)作為威爾遜氏病的一線治療藥物，約有三分之一的患者出現(xiàn)不耐受。Orphalan最近完成了一項(xiàng)全球III期試驗(yàn)CHELATE，該試驗(yàn)通過(guò)證明Cuvrior?不劣于由非銅藍(lán)蛋白銅(NCC)測(cè)量的青霉胺，達(dá)到了其主要療效終點(diǎn)。在與FDA協(xié)商后，使用基于總血清銅蛋白形態(tài)的測(cè)定來(lái)測(cè)量這一主要療效終點(diǎn)。

近期內(nèi)通過(guò)線上線下連續(xù)接診了數(shù)位因銅代謝障礙性肝-豆?fàn)詈俗冃圆T，由于一時(shí)過(guò)多地進(jìn)食了富銅食物引發(fā)病情突然加重的不幸事件。為了杜絕此類事件的再次發(fā)生，特請(qǐng)撰寫了這篇文章，并轉(zhuǎn)載如下供病員供參考。??????????粟秀初????????????????肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩娘嬍掣深A(yù)?西北大學(xué)醫(yī)學(xué)院西安市立立三院營(yíng)養(yǎng)科閆鳳主任?本病需要終身治療，主要目標(biāo)為治療銅過(guò)載?；驹瓌t包括低銅飲食、用藥物減少銅的吸收和增加銅的拍些。低銅飲食為基本治療內(nèi)容，包括：1.需要避免或限制富含銅的食物，如肝臟、水生貝殼類動(dòng)物，堅(jiān)果、巧克力、豆類和蘑菇等；2.每日銅的攝入量低于1.5mg；3.控制飲用水中的銅的攝入量，尤其是重癥和難治的病例這點(diǎn)更為重要，可使用相關(guān)的家用水凈化器。??附表：常用食物含銅量表（mg/100g）?食物名稱???????含銅量???????建議糧食（干）標(biāo)準(zhǔn)粉????????????0.42???????少食富強(qiáng)粉????????????0.26???????可食麥胚粉????????????0.83???????禁食麥麩皮????????????2.03???????禁食掛面（平均）??????0.39???????少食面條（平均）??????0.17???????可食玉米面（黃）??????0.35???????少食玉米面（白）??????0.23???????可食梗米（標(biāo)一）??????0.19???????可食秈米??????????????0.23???????可食糯米（平均）??????0.11???????可食大麥??????????????0.63???????禁食青稞???????5.13???????禁食小米????????0.54???????禁食黃米???????0.90???????禁食高粱米???????0.53???????禁食蕎麥面????????0.89???????禁食薏米?????????0.29???????可食豆類（干）黃豆（平均）?????1.4???????禁食豆奶粉（平均?????5.57???????禁食豆腐皮??????1.86???????禁食腐竹??????1.31???????禁食綠豆??????1.08???????禁食赤豆???????0.64???????禁食蠶豆???????0.99???????禁食扁豆???????1.27???????禁食豇豆???????2.10???????禁食豌豆???????0.57???????禁食鮮根菜類蘿卜（平均）???????0.04???????可食胡蘿卜（紅）???????0.08???????少食?胡蘿卜（黃）???????0.03???????可食丕藍(lán)??????0.02???????可食甜菜根???????0.15???????禁食地瓜?????0.07???????少食山藥??????0.24???????禁食芋頭??????0.37???????禁食馬鈴薯????0.12???????少食紅薯??????0.17???????禁食鮮豆類扁豆??????????0.12???????少食蠶豆???????0.39???????禁食豆角???????0.15???????禁食荷蘭豆?????????0.06???????少食龍豆???????0.35???????禁食四季豆???????0.11???????少食豇豆???????0.14???????禁食黃豆芽??????????0.14???????禁食綠豆芽?????????0.10???????少食豌豆苗?????????0.20???????禁食鮮茄瓜類茄子（平均）??????0.10???????少食西紅柿???????0.06???????少食辣椒?????????0.11???????少食生瓜?????????0.03???????可食冬瓜?????????0.07???????少食佛手瓜????????0.02???????可食葫蘆（長(zhǎng)）????????0.04???????可食黃瓜?????????0.05???????可食苦瓜?????????0.06???????少食南瓜?????????0.03???????可食絲瓜?????????0.06???????少食鮮蔥蒜韭類大蒜頭?????0.22???????禁食蒜苗??????0.05???????可食青蒜???????0.05???????可食蒜黃???????0.09???????少食大蔥???????0.08???????少食大蔥（紅皮）?0.34???????禁食洋蒜頭???????0.05???????可食韭菜?????????0.08???????少食韭黃?????????0.10???????少食韭苔?????????0.05???????可食鮮莖、葉、花大白菜（平均?0.05???????可食黃芽白???????0.03???????可食青白菜??????0.04???????可食小白菜???????0.07???????少食烏菜????????0.13???????少食油菜????????0.06???????少食白菜苔??????0.18???????禁食油菜苔???????0.18???????禁食卷心菜???????0.04???????可食花椰菜???????0.05???????可食西蘭花???????0.03???????可食雪里紅???????0.08???????少食芥菜（平均）?0.08???????少食菠菜?????????0.10???????少食紅莧菜???????0.07???????少食莧菜?????????0.13???????少食苦菜?????????0.17???????禁食蘿卜纓???????0.04???????可食木耳菜???????0.07???????少食芹菜莖???????0.09???????少食芹菜葉???????0.99???????禁食油麥菜???????0.08???????少食生菜?????????0.03???????可食甜菜葉???????0.19???????禁食芫荽?????????0.21???????禁食茼蒿?????????0.06???????少食小茴香???????0.04???????可食芥菜?????????0.29???????禁食萵筍?????????0.07???????少食空心菜???????0.10???????少食竹筍?????????0.09???????少食百合?????????0.34???????禁食黃花菜???????0.37???????禁食蘆筍?????????0.07???????少食鮮水生根莖果類慈菇???????0.22???????禁食菱角???????0.18???????禁食藕?????????0.11???????少食水芹菜?????0.10???????少食茭白???????0.06???????少食荸薺???????0.07???????少食嫩姜???????0.03???????可食洋姜???????0.19???????禁食野菜類香椿芽?????0.09???????少食野蒜???????0.03???????可食蔞蒿???????0.05???????可食蕨菜???????0.16???????禁食鮮水果類蘋果（平均）????0.06???????少食梨（平均）??????0.10???????少食庫(kù)爾勒梨????????2.54???????禁食軟梨???????4.69???????禁食酸梨???????4.46???????禁食山楂???????0.11???????少食海棠???????0.11???????少食桃（平均）??????0.05???????可食李子???????0.04???????可食杏????????0.11???????少食棗???????0.06???????少食櫻桃??????0.10???????少食葡萄???????0.10???????少食石榴??????0.14???????禁食柿子??????0.06???????少食無(wú)花果????????0.01???????可食草莓???????0.04???????可食獼猴桃?????????1.87???????禁食柑桔（平均）???0.04???????可食蘆柑???????0.10???????少食柚子???????0.18???????禁食檸檬???????0.14???????禁食福桔???????0.13???????少食金桔???????0.07???????少食芭蕉???????0.10???????少食菠蘿???????0.07???????少食桂圓???????0.10???????少食荔枝???????0.16???????禁食芒果???????0.06???????少食木瓜???????0.03???????可食香蕉???????0.14???????禁食楊梅???????0.12???????少食椰子???????0.19???????禁食枇杷???????0.06???????少食瓜類哈密瓜???????0.01???????可食香瓜?????????0.04???????可食西瓜?????????0.05???????可食白金瓜???????0.08???????少食薯類（干）馬鈴薯粉???????1.06???????禁食紅薯片?????????0.50???????少食各種淀粉???????0.05???????可食藕粉???????????0.22???????可食魔芋精粉???????0.17???????可食粉絲???????????0.05???????可食粉條???????????0.18???????可食干堅(jiān)果類白果???????0.45???????少食核桃???????1.17???????禁食栗子（干）?1.34???????禁食松子???????1.21???????禁食杏仁???????1.11???????禁食腰果???????1.43???????禁食榛子???????2.00???????禁食干種子類芝麻?????????1.60???????禁食花生仁???????0.89???????禁食葵花籽仁?????0.56???????禁食蓮子?????????1.33???????禁食南瓜籽仁?????1.11???????禁食西瓜子???????1.82???????禁食芡實(shí)米???????0.63???????禁食真菌類蘑菇（干）???1.05???????禁食木耳（干）???0.32???????少食香菇（干）???1.03???????禁食銀耳（干）???????0.08???????可食藻類海帶（干）???????0.14???????少食紫菜（干）???????1.68???????禁食發(fā)菜（干）???????0.93???????禁食豆制品豆腐（平均）?0.27???????禁食豆腐干???????0.77???????禁食千張?????????0..46??????禁食素雞?????????0.27???????禁食烤麩?????????0.25???????禁食鮮肉類豬肉（平均）0.06???????少食豬肉（肥）?0.11???????禁食豬肉（瘦）?0.05???????少食豬肝???????0.65???????禁食豬腎???????0.58???????禁食豬腦???????0.32???????禁食豬舌???????0.18???????禁食豬心???????0.37???????禁食豬肺???????0.08???????少食豬大腸?????0.06???????少食豬蹄???????0.09???????少食豬肚???????0.10???????少食豬頭皮?????0.08???????少食牛里脊肉???0.11???????少食牛腑肋肉???0.07???????少食牛腿肉?????0.11???????少食牛肚???????0.07???????少食牛肝???????1.34???????禁食羊瘦肉?????0.12???????少食羊肝???????4.51???????禁食驢肉（瘦）?0.23???????禁食馬肉???????0.15???????禁食狗肉???????0.14???????禁食兔肉???????0.12???????少食鮮禽肉蛋奶類雞（平均）???0.07???????少食烏骨雞???????0.26???????禁食鴨（平均）???0.21???????禁食鵝（平均）???0.43???????禁食火雞（平均）?0.45???????禁食鴿???????????0.24???????禁食鵪鶉?????????0.10???????少食牛奶?????????0.02???????可食羊奶?????????0.04???????可食雞蛋白???????0.05???????可食雞蛋黃???????0.28???????禁食洋雞蛋???????0.07???????少食土雞蛋???????0.32???????禁食鴨蛋?????????0.11???????少食鴨蛋白???????0.08???????少食鴨蛋黃???????0.16???????禁食鵝蛋?????????0.09???????少食鵝蛋白???????0.05???????可食鵝蛋黃???????0.25???????禁食鵪鶉蛋???????0.04???????可食鮮魚蝦蟹貝類青魚???????0.06???????少食草魚???????0.05???????可食胡子鲇?????0.04???????可食黃鱔???????0.04???????可食鯉魚???????0.06???????少食羅非魚?????0.05???????可食泥鰍???????0.09???????少食黑魚???????0.05???????可食鰱魚???????0.06???????少食鳊魚???????0.07???????少食鰻魚???????0.18???????禁食鳙魚???????0.07???????少食鱖魚???????0.10???????少食帶魚???????0.08???????少食黃魚???????0.04???????可食橡皮魚?????0.10???????少食沙丁魚?????0.02???????可食針魚???????0.02???????可食馬鮫魚?????0.37???????禁食比目魚?????0.02???????可食鱸魚???????0.05???????可食鳳尾魚?????0.11???????少食海鯧魚?????0.14???????禁食香鯪魚?????0.05???????可食鱈魚???????0.01???????可食鮭魚???????0.03???????可食魚子醬?????0.60???????禁食各種蝦?????0.34～3.46?禁食海蟹???????1.67???????禁食河蟹???????2.97???????禁食鮑魚???????0.72???????禁食蟶子???????0.38???????禁食河蚌???????0.11???????少食牡蠣???????8.13???????禁食扇貝???????0.48???????禁食淡菜???????0.13???????少食蛤蜊???????0.11???????少食螺?????????1.05???????禁食海參???????0.05???????可食海蜇皮?????0.12???????少食烏賊???????0.69???????禁食魷魚???????0.45???????禁食章魚???????0.24???????禁食植物油各種色拉油?0.05???????可食精制菜油???0.03???????可食精制麻油???0.03???????可食其他麥片???????0.44???????禁食薯片???????0.28???????禁食甘蔗汁?????0.14???????禁食濃縮桔汁???0.15???????禁食巧克力?????0.23???????禁食麥乳精?????0.26???????禁食可可粉?????1.45???????禁食各類果脯???0.12～10.4?禁食奶糖???????0.14???????禁食紅糖???????0.15???????禁食白糖???????0.04???????可食水果糖?????0.09???????少食

本病的神經(jīng)癥狀多發(fā)生在10-30歲，與肝損害出現(xiàn)的時(shí)間大致相當(dāng)。主要表現(xiàn)為：（1）運(yùn)動(dòng)障礙：震顫、運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)；（2）強(qiáng)直性肌張力障礙：面具臉、步態(tài)失調(diào)、僵硬，口面肌張力障礙可導(dǎo)致構(gòu)音困難、吞咽困難和流口水等；（3）精神異常：可能早于肝損害以及典型的神經(jīng)損害，在青少年患者中，精神行為異?？杀憩F(xiàn)為學(xué)習(xí)能力下降、人格改變、情緒波動(dòng)、易激惹甚至性沖動(dòng)等。在年長(zhǎng)患者中，類偏執(zhí)妄想、精神分裂癥樣表現(xiàn)、抑郁狀態(tài)甚至自殺更為常見。早期的精神異常很容易被忽視，單因精神異常難以想到本病。

因?yàn)楦渭?xì)胞是銅代謝的主要場(chǎng)所，所以在Wilson病中肝損害是必然存在的。Wilson病的肝損害的2個(gè)主要特點(diǎn)是：1）發(fā)病年齡小。多在10-20歲即出現(xiàn)肝損害，因此對(duì)于青少年時(shí)期出現(xiàn)肝損害的患者要首先考慮到本病的可能。2）肝臟大。肝臟因銅沉積而增大，因此以肝臟增大為表現(xiàn)的慢性肝病或肝硬化是其特點(diǎn)。進(jìn)一步說(shuō)明：1）部分患者也可遲至60歲以上發(fā)病，但少見，因此對(duì)中老年時(shí)初次發(fā)生肝損害的也要篩查本??；2）肝損害可以表現(xiàn)為（1）急性肝炎：最為常見。出現(xiàn)乏力、黃疸、食欲下降、惡心等表現(xiàn)，查血發(fā)現(xiàn)肝功異常。（2）暴發(fā)性肝衰竭：大約5%患者以此發(fā)病，肝功能急劇惡化，一般的保肝治療效果不好，常常需要人工肝等替代治療，甚至需要肝移植。這種情況雖然少見，但是病情重，是本病重要的致死原因。（3）慢性肝病或肝硬化：不常見，但是容易忽視。我們?cè)谂R床上遇到肝損害，在什么情況下要看有沒有這個(gè)病呢？首次出現(xiàn)肝功能異常的情況下，無(wú)論年齡，都做篩查。（1）年輕人+首次出現(xiàn)肝功能異常+/-肝臟增大；（2）中老年人+首次出現(xiàn)肝功異常+以肝大為主要表現(xiàn)的慢性肝病或肝硬化。

會(huì)。本病是一種常染色體隱性遺傳病?？破找幌鲁Ｈ旧w隱性遺傳病。1.是指致病基因在常染色體上，不是性染色體，因此和性別沒關(guān)系，男女得病的機(jī)會(huì)一樣。2.基因性狀是隱性的，即只有純合子時(shí)才顯示病狀。也就是說(shuō)，只有當(dāng)父母雙方都帶有這個(gè)致病基因時(shí)下一代才有可能得這個(gè)疾?。桓改敢环綆в兄虏』?，下一代不會(huì)得這個(gè)病?？偨Y(jié)這類疾病的特點(diǎn)如下：①患者是致病基因的純合體，其父母不一定發(fā)病，但都是致病基因的攜帶者（雜合體）。②患者的兄弟姐妹中，約有1/4的人患病，男女發(fā)病的機(jī)會(huì)均等。③家族中不出現(xiàn)連續(xù)幾代遺傳，患者的雙親、遠(yuǎn)祖及旁系親屬中一般無(wú)同樣的病人。④近親結(jié)婚時(shí)，子代的發(fā)病率明顯升高。

肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床表現(xiàn)主要為肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)和精神表現(xiàn)，許多患者有多種癥狀?！翊蠖鄶?shù)肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咴?-35歲確診，但也有年齡更小的患者或70多歲的患者。●肝臟表現(xiàn)包括急性肝衰竭伴Coombs陰性溶血性貧血、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、脂肪變性和無(wú)癥狀性肝生化檢查異常。無(wú)論主訴癥狀為何，在診斷肝豆?fàn)詈俗冃詴r(shí)患者通常都存在一定程度的肝病?！褚褕?bào)道的肝豆?fàn)詈俗冃陨窠?jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)多種多樣，也正因?yàn)榇?，診斷神經(jīng)性肝豆?fàn)詈俗冃钥赡茌^為困難。大多數(shù)神經(jīng)性肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叨加袠?gòu)音障礙和/或運(yùn)動(dòng)障礙。起初，通常僅有一種癥狀(常為單側(cè))，但隨著病情進(jìn)展，可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)體征和癥狀的復(fù)雜組合?！裆窠?jīng)系統(tǒng)受累患者比肝臟受累患者更常出現(xiàn)行為和精神癥狀。最常見的行為和精神癥狀包括抑郁(見于20%-30%的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?、人格改變、行為不恰當(dāng)和易激惹。●肝豆?fàn)詈俗冃缘钠渌R床表現(xiàn)包括Coombs陰性溶血性貧血和Kayser-Fleischer環(huán)。●在有臨床特征提示肝豆?fàn)詈俗冃缘幕颊?，我們首先進(jìn)行肝生化檢查、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清銅藍(lán)蛋白和血清銅水平檢測(cè)、眼部裂隙燈檢查以及24小時(shí)尿銅排泄量測(cè)定。根據(jù)這些檢查的結(jié)果確定是否需要進(jìn)一步檢查?！袢绻恢委?，肝豆?fàn)詈俗冃酝ǔＶ旅ｃ~在肝臟內(nèi)蓄積最終會(huì)導(dǎo)致肝硬化；在神經(jīng)性肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?，神?jīng)系統(tǒng)病變可能進(jìn)展至嚴(yán)重肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)不能及緘默。大部分患者死于肝病(肝硬化或急性肝衰竭)，而其他患者則死于進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)病變的并發(fā)癥。●接受并依從治療的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊哳A(yù)后很好，即使是一些已發(fā)生晚期肝病的患者亦如此。未發(fā)生晚期肝病的患者的期望壽命正常，不過(guò)治療可能導(dǎo)致一部分患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重。需要肝移植的患者在移植后生存狀況很好。