肝門膽管癌

近日，哈醫(yī)大一院肝臟微創(chuàng)外科順利完成肝膽外科天花板級別手術(shù)——“機器人泰姬陵手術(shù)”，成功救治了一名肝門膽管癌晚期患者。年近60歲的張先生近日食欲減退、皮膚和眼睛的顏色逐漸變黃。到醫(yī)院就診后發(fā)現(xiàn)張先生很可能患有肝門膽管癌，這一消息可讓張先生一家人犯起了愁。肝門膽管癌惡性程度極高且手術(shù)治療難度非常大，經(jīng)輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院后，張先生一家來到哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝臟微創(chuàng)外科尋求麻勇主任的幫助。?接診過程中麻勇主任根據(jù)張先生的臨床表現(xiàn)、化驗結(jié)果以及影像學(xué)資料進行了仔細的病情分析。麻勇主任指出目前患者病情不容樂觀，腫瘤已侵犯到左右肝管的二級分支，屬于BismuthIV型肝門膽管癌（圖1,2），需盡早進行手術(shù)治療。BismuthIV型肝門膽管癌腫瘤與肝動脈、門靜脈關(guān)系極為密切，術(shù)中稍有不慎就可能造成大出血，并且膽管系統(tǒng)及消化道重建都使得手術(shù)治療伴隨著極高的風(fēng)險。張先生經(jīng)術(shù)前三維可視化技術(shù)以及肝功能儲備評估后發(fā)現(xiàn)，其肝臟儲備功能極差，目前無法耐受手術(shù)治療。本著“對患者最有利、對疾病最有效”的原則，術(shù)前麻勇主任團隊通過經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)（PTCD）實現(xiàn)了給患者“減黃”的目的，進而改善患者術(shù)前肝功能，進一步增加了手術(shù)安全性。另一方面，該患者體型肥胖，BMI值為32.2，如行開腹手術(shù)難以充分暴露術(shù)野并且術(shù)后易發(fā)生切口脂肪液化、疝等并發(fā)癥。借助達芬奇機器人微創(chuàng)、精準(zhǔn)、穩(wěn)定、放大視野的優(yōu)勢則可很好地克服這些問題。經(jīng)過充分的術(shù)前準(zhǔn)備以及精密的手術(shù)規(guī)劃，麻勇主任為患者進行下一步的治療方案，即實施“機器人肝門膽管癌根治術(shù)”中難度最大的“機器人泰姬陵手術(shù)”，該術(shù)式能在根治性切除肝門部膽管腫瘤的同時，最大限度地保留正常肝實質(zhì)，從而提高患者圍手術(shù)期的安全，系張先生最佳的治療方案。??“機器人泰姬陵手術(shù)”因其術(shù)區(qū)形似印度建筑泰姬陵屋頂而得名，技術(shù)難度極大，術(shù)中需進行肝門部膽管、動脈及門靜脈骨骼化、肝門淋巴結(jié)清掃、肝尾狀葉切除、膽管成型重建以及雙側(cè)膽腸吻合等多種高難度操作，每一步操作都伴隨著極大的風(fēng)險，處處考驗術(shù)者的手術(shù)技藝水平，因此被稱為肝膽外科手術(shù)中的天花板級別術(shù)式（圖3）。該手術(shù)方式對術(shù)者要求極高，主刀醫(yī)生需有高超的手術(shù)技巧、靈活的術(shù)中應(yīng)變能力以及對肝膽系統(tǒng)解剖極為深刻的理解才有可能完成此手術(shù)。最終，麻勇主任帶領(lǐng)團隊經(jīng)過耐心細致的手術(shù)操作，實現(xiàn)了腫瘤的R0根治性切除以及精細確切的雙側(cè)膽腸吻合，最大限度保留了功能性肝體積，成功將患者從病魔手中救回。麻勇主任帶領(lǐng)肝臟微創(chuàng)外科團隊完成這一極高難度手術(shù)，代表著哈醫(yī)大一院肝臟微創(chuàng)外科微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)水平上升至新的高度。以往國內(nèi)報道該術(shù)式多為傳統(tǒng)開腹手術(shù)方式完成，機器人或腹腔鏡下完成該手術(shù)操作難度極高，國內(nèi)報道較少，本例機器人泰姬陵手術(shù)的成功完成系東北三省首次報道。????肝門膽管癌惡性程度極高，手術(shù)治療是根治肝門膽管癌的有效治療手段。如出現(xiàn)不明原因黃疸、消瘦等癥狀時，應(yīng)警惕此疾病的發(fā)生。隨著醫(yī)療科技水平的不斷發(fā)展，通過機器人或腹腔鏡手術(shù)方式可實現(xiàn)對肝門膽管癌的微創(chuàng)治療，一方面可利用機器人或腹腔鏡放大效應(yīng)的優(yōu)勢對肝門部解剖操作更為精細、準(zhǔn)確；另一方面機器人手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)微創(chuàng)優(yōu)勢更有利于患者圍術(shù)期快速恢復(fù)。此外，通過術(shù)前三位可視化技術(shù)進行精細的個體化手術(shù)方案、選擇合理手術(shù)路徑對于手術(shù)治療的成功也極為重要。哈醫(yī)大一院肝臟微創(chuàng)外科系黑龍江省肝臟微創(chuàng)外科聯(lián)盟組長單位，東北腹腔鏡肝切除聯(lián)盟副組長單位、北方肝癌診治聯(lián)盟核心成員單位，主要致力于腹腔鏡及機器人下肝、膽、脾良惡性疾病的微創(chuàng)手術(shù)治療，可在腹腔鏡或機器人下完成精準(zhǔn)肝段切除、半肝切除、肝三葉切除、肝尾狀葉切除、肝癌復(fù)發(fā)再切除、聯(lián)合臟器切除術(shù)、膽總管囊腫切除、肝門部膽管癌根治術(shù)、大腸癌肝轉(zhuǎn)移同期切除術(shù)、各類保脾手術(shù)、復(fù)雜膽囊及膽道等中高難度手術(shù)，其中達芬奇機器人手術(shù)已達百余例，處于國內(nèi)先進水平。同時，科室還常規(guī)開展普外科各類開放手術(shù)、超聲引導(dǎo)下肝臟病灶射頻消融、無水乙醇注射等局部治療技術(shù)以及經(jīng)動脈栓塞化療等介入治療手段。科室將始終秉承“醫(yī)術(shù)有高度，服務(wù)有溫度，管理有尺度”的建科理念，以最專業(yè)的醫(yī)療團隊為民眾的生命健康保駕護航。

今天完成一例腹腔鏡3b型肝門膽管癌根治，行肝門淋巴結(jié)清掃，膽管癌切除，左半肝聯(lián)合尾葉部分切除。手術(shù)歷時5個小時，出血100ml。肝門膽管癌是一個非常復(fù)雜的手術(shù)，切除率較低，手術(shù)非?？简炐g(shù)者的體能和經(jīng)驗。

腹腔鏡肝門膽管癌根治，現(xiàn)在越來越多的三級醫(yī)院肝膽外科醫(yī)生在這，但是完全腹腔鏡肝門膽管癌根治術(shù)做的并不是很多，今天上午完成一例完全腹腔鏡肝門膽管癌根治術(shù)，腹壁只有五個戳卡眼，病人減少了很多痛苦，恢復(fù)的快。

肝門部膽管癌是膽管癌的一種類型，屬于上段膽管癌，預(yù)后比較差。癌腫位于左右肝管至膽囊管開口以上的部位，占全部膽管癌大約50%-75%左右。根據(jù)肝門部膽管癌的具體位置及侵犯范圍，可將其分為四型：I型，腫瘤位于肝總管，未侵犯左右肝管匯合部；II型，腫瘤侵犯匯合部，未侵犯左肝管或者右肝管；IIIa型，已侵犯右肝管，IIIb型，已經(jīng)侵犯左肝管；IV型，同時侵犯左、右肝管。

????近日，哈醫(yī)大一院肝臟微創(chuàng)外科團隊在主任麻勇教授的帶領(lǐng)下，成功完成1例合并膽道變異的高難度復(fù)雜肝門膽管癌根治切除手術(shù)，通過腹壁五個8毫米的小孔，完整切除了位于第一肝門部的膽管腫瘤，在徹底解決患者病痛的同時，利用機器人輔助操作的優(yōu)勢，完成了復(fù)雜膽道系統(tǒng)的重建?；颊咝g(shù)后恢復(fù)順利，無并發(fā)癥，術(shù)后1周即康復(fù)出院。該類手術(shù)的多次成功開展，標(biāo)志著哈醫(yī)大一院達芬奇機器人肝膽外科手術(shù)已經(jīng)達到國內(nèi)先進水平。患者為43歲女患，既往并無乙肝或其他相關(guān)肝病病史，半月前忽然出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染并于當(dāng)?shù)鼐驮\，發(fā)現(xiàn)肝門部有一腫瘤，經(jīng)朋友推薦，慕名前來我院肝臟微創(chuàng)外科就診。入院后，麻勇教授帶領(lǐng)肝臟微創(chuàng)外科團隊，結(jié)合患者病史，查體及相關(guān)輔助檢查，術(shù)前診斷為肝門部膽管癌，病灶大小約28mm×21mm，導(dǎo)致膽道完全梗阻?；颊哂跋駥W(xué)病例資料????進一步通過三維可視化評估技術(shù)，確定瘤體主要位于肝門膽道（見圖），其與肝門部的重要脈管系統(tǒng)，尤其是肝動脈關(guān)系極為密切。此外，該患者存在膽道變異，在肝門部可見異常粗大的副右肝管，使得手術(shù)難度進一步提高。張女士身體羸弱，黃疸嚴重，如采取傳統(tǒng)的開刀手術(shù)，單是腹部近30cm的切口就是個巨大打擊，同時，張女士肝臟儲備功能較差，無法接受傳統(tǒng)大范圍的肝切除。在這種情況下，麻勇教授團隊制定了應(yīng)用本院最先進的第四代達芬奇機器人進行微創(chuàng)手術(shù)切除的方案，同時運用了當(dāng)前更為精準(zhǔn)的圍肝門切除技術(shù)理念，術(shù)中精細解剖了肝門部所有脈管，保住了肝右動脈，最終進行了圍肝門切除、膽道切除整型重建、兩處膽腸吻合、腸腸吻合、膽囊切除術(shù)、肝門部淋巴結(jié)清掃等精細操作。手術(shù)時間約5個小時，出血僅50ml。????麻勇教授介紹，肝門膽管癌雖然瘤體體積并不大，但其身處第一肝門核心位置，與肝動脈、門靜脈系統(tǒng)的解剖關(guān)系極為密切，大大增加了手術(shù)的難度和風(fēng)險。醫(yī)生需要根據(jù)術(shù)前增強CT影像及三維可視化技術(shù)，對患者肝臟整體脈管結(jié)構(gòu)分布及可能變異有所了解，這樣才能夠在手術(shù)過程中精準(zhǔn)操作，避免損傷需要保留的脈管；同時，對于此類特殊部位的腫瘤，術(shù)中給予醫(yī)生操作的空間往往十分有限，術(shù)中需要保證膽管切緣的絕對陰性及肝門部淋巴結(jié)的確切清掃方能實現(xiàn)腫瘤的根治性切除，而這一點正是達芬奇手術(shù)機器人手術(shù)操作的優(yōu)勢所在，術(shù)中可以借助機器人的四個機械臂多角度地靈活轉(zhuǎn)換，在避免損傷其他脈管系統(tǒng)的前提下，實現(xiàn)膽道系統(tǒng)的重建及肝門部淋巴結(jié)的清掃。此外，達芬奇機器人手術(shù)系統(tǒng)還將術(shù)中超聲技術(shù)和ICG熒光導(dǎo)航技術(shù)進行了整合應(yīng)用，對于腫瘤邊界、切緣的實時判定和精準(zhǔn)把控具有重要意義?；颊叱鲈簳r與肝臟微創(chuàng)外科醫(yī)療團隊合影????哈醫(yī)大一院普外科主任孫備教授介紹，隨著近年來肝膽解剖學(xué)的深入研究以及微創(chuàng)技術(shù)的提高，越來越多曾經(jīng)被認為是微創(chuàng)手術(shù)“禁忌證”的疾病，也漸漸成為了微創(chuàng)手術(shù)的適應(yīng)證。哈醫(yī)大一院引進的第四代“達芬奇”機器人手術(shù)系統(tǒng)是對傳統(tǒng)腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)器械的重大突破。機器人的仿真機械手腕可以提供7個自由度的靈活調(diào)節(jié)，完全重現(xiàn)并超越人手的活動范圍，讓手術(shù)器械能夠在狹小空間進行精細靈活的操作，同時還可以過濾人手的震顫，保障動作的安全穩(wěn)健。同時，機器人可以為術(shù)者提供放大10-15倍的裸眼3D視野，能夠讓術(shù)者的視野更加精準(zhǔn)和真切。這例復(fù)雜肝門膽管癌手術(shù)的成功完成就是充分利用了機器人操作精準(zhǔn)、穩(wěn)健、靈巧等特點，避免術(shù)中誤傷重要血管和周圍臟器，最終實現(xiàn)了手術(shù)收益最大化。????哈醫(yī)大一院肝臟微創(chuàng)外科秉承以微創(chuàng)技術(shù)理念診治肝膽疾病為宗旨和特色，主要致力于腹腔鏡及機器人下肝、膽、脾臟良惡性疾病的微創(chuàng)手術(shù)治療?？剖铱稍诟骨荤R或機器人下完成精準(zhǔn)肝段切除、半肝切除、肝三葉切除、膽總管囊腫切除、肝癌復(fù)發(fā)再切除、聯(lián)合臟器切除術(shù)、肝門膽管癌根治術(shù)、各類脾保留手術(shù)、復(fù)雜膽囊及膽道等中高難度手術(shù)，其中達芬奇機器人手術(shù)例數(shù)已達百余例，處在全國先進水平，力爭實現(xiàn)醫(yī)療安全最大化及手術(shù)損傷最小化的有機結(jié)合，服務(wù)廣大龍江患者。

晚期肝門部膽管癌患者，全身化療是主要治療手段，以獲得更長的生存時間。ABC-02Ⅲ期的臨床試驗，證實了吉西他濱聯(lián)合順鉑方案在進展期膽道腫瘤中的優(yōu)勢，使之成為膽道腫瘤標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，并在亞組分析中，發(fā)現(xiàn)該方案在肝門部膽管癌治療中，比膽囊癌有更明顯的生存獲益。日本的一項Ⅲ期臨床試驗，也證實吉西他濱聯(lián)合替吉奧在生存期上不劣于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，且無需水化，是一項更加方便的治療選擇。此外，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑或聯(lián)合卡培他濱取得類似療效，均屬于一線膽道腫瘤的化療方案。這些化療方案不僅用于晚期膽管癌的治療，對于膽管癌術(shù)后的輔助化療，也有潛在的生存獲益，尤其是對于淋巴結(jié)陽性以及R1切除的高危型患者。但是，對于晚期或復(fù)發(fā)性肝門部膽管癌，一線化療方案的療效無法令人滿意，即使根據(jù)ABC-02研究結(jié)果，中位疾病無進展生存期（PFS）也僅8個月，中位總生存期（OS）11.7個月。至于肝門部膽管癌的二線化療方案少見，2019年美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）公布ABC?06研究結(jié)果顯示：奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶（mFOLFOX）方案有望成為治療膽管癌的二線化療方案。由于面臨治療手段不足和預(yù)后不佳等問題，所以迫切需要找到新的治療方式來突破肝門部膽管癌治療的瓶頸。隨著對肝門膽管癌基因表達譜研究的深入和二代基因測序技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些潛在的治療靶點，如成纖維細胞生長因子受體2（fibroblastgrowthfactorreceptor2,FGFR2）。美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的首款用于治療晚期膽管癌患者的分子靶向FGFR2抑制劑培米替尼（Pemigatinib），開啟了膽管癌靶向治療的新時代。該藥于2020年5月底在美國正式上市，另外針對異檸檬酸脫氫酶1（isocitratedehydrogenase1，IDH1）靶向藥依維替尼（Ivosidenib）也取得了令人可喜的療效。但針對其他靶點，如血管內(nèi)皮生長因子（Vascularendotllelialgrowthfactor，VEGF）、抗人表皮生長因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）等的抑制劑，目前大多是個案報道，或局限于I、II期臨床試驗，需要大樣本多中心的臨床數(shù)據(jù)加以證實。近年來隨著免疫檢查點的發(fā)現(xiàn),特別是針對PD-1/PD-L1抗體相繼問世,腫瘤免疫治療進入了一個新的時代。KEYNOTE028是一項關(guān)于帕博利珠單克隆抗體的Ib期臨床試驗，招募腫瘤PD?L1表達陽性病人，該研究結(jié)果顯示：23例膽管癌病人中，客觀緩解率為17%（4/23），提示ICIs在膽管癌中的初步活性。KEYNOTE158在2020年1月公布進一步研究結(jié)果顯示，帕博利珠單克隆抗體在高水平微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和（或）錯配修復(fù)缺乏特征的病人中，可能具有療效（客觀緩解率為41%，中位生存時間為24.3個月），具有較好的應(yīng)用前景。從目前已有的研究結(jié)果來看，化療聯(lián)合靶向、免疫治療在肝門部膽管癌中顯示出良好的前景，但總體療效尚不確切，需在體外和動物模型中進行針對性的臨床前研究。根據(jù)臨床前的研究效果，逐步開展多中心、大樣本、隨機對照臨床試驗加以證實。

肝門部膽管癌在膽總管旁淋巴結(jié)（NO.12b）轉(zhuǎn)移的發(fā)生率最高（27.1%~42.7%），其次為門靜脈周圍淋巴結(jié)（NO.12p）（30.9%~35.7%）、肝總動脈旁淋巴結(jié)（NO.8）（27.3%~31.3%）和胰十二指腸后淋巴結(jié)（NO.13）（14.5%~50.0%），腹主動脈旁淋巴結(jié)（NO.16）轉(zhuǎn)移率約17.3%，而腹腔干周圍（NO.9）和腸系膜上血管（NO.14）周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率低。肝門部膽管癌侵犯各組淋巴結(jié)的過程中，通常最先侵犯NO.12b淋巴結(jié)，之后再累及NO.12p、NO.13和NO.8淋巴結(jié)，最后蔓延至NO.16淋巴結(jié)淋巴結(jié)。因此，對于肝門部膽管癌，除極少數(shù)早期病例（BismuthⅠ型、乳頭型、高分化等且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)叢侵犯）理論上講行單純肝外膽管切除可以獲得R0切除外，大多數(shù)病例需要行區(qū)域淋巴清掃。日本肝膽胰外科協(xié)會（2015年）和AJCC（2017年）發(fā)布的肝門部膽管癌TNM分期中，將區(qū)域淋巴結(jié)的定義為分布于肝十二指腸韌帶內(nèi)、肝總動脈周圍和胰頭十二指腸后上方的淋巴結(jié)（即NO.12、8和13a）。若在該區(qū)域之外發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結(jié)，則歸為遠處轉(zhuǎn)移。區(qū)域淋巴結(jié)清掃是肝門部膽管癌手術(shù)的重要組成部分，意義主要包括診斷和治療兩個方面。其診斷的意義在于可以為腫瘤分期提供確切的診斷信息，有助于判斷預(yù)后并且為后續(xù)進一步輔助治療提供病理學(xué)依據(jù)。肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移已被證實為影響肝門部膽管癌預(yù)后的重要因素。Bagante等報道，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者1、3和5年生存率分別為62.9%、25.4%和15.4%，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性者上述生存率分別為80.2%、44.8%和22.4%。日本名古屋大學(xué)Igami等對428例肝門部膽管癌進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在接受了根治性切除的無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5年生存率達60%以上，而有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者僅為21%，提示無論切緣情況如何，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是其獨立預(yù)后因素。那么，超出區(qū)域淋巴結(jié)的擴大清掃，是否給患者帶來益處呢？擴大淋巴清掃范圍，能獲得更多的淋巴結(jié)數(shù)，有助于更精確的分期和判斷預(yù)后。北京大學(xué)人民醫(yī)院肝膽外科總結(jié)了10年肝門部膽管癌患者的臨床資料，對于術(shù)前影像學(xué)資料及術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)遠處淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移進行有針對性擴大淋巴結(jié)清掃，發(fā)現(xiàn)其生存時間優(yōu)于區(qū)域淋巴結(jié)清掃的患者，且并未增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。然而，更多的學(xué)者認為擴大淋巴清掃無意義，尤其是涉及腹主動脈周圍的淋巴結(jié)時，由于解剖關(guān)系較復(fù)雜，手術(shù)難度增大，術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥率的風(fēng)險也明顯上升。Kitagawa等在對110例肝門部膽管癌患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，對于肉眼可見的NO.16淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者，即使完成了擴大淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后平均生存時間也僅為7.6個月，5年生存率為0，且總并發(fā)癥發(fā)生率高達63%。擴大淋巴結(jié)清掃范圍能否在保證安全性的前提下改善預(yù)后,還是僅僅能提高分期的準(zhǔn)確性,有待開展高質(zhì)量前瞻性的臨床研究。參考文獻1.??????BaganteF,TranT,SpolveratoG,etal.Perihilarcholangio-carcinoma:numberofnodesexaminedandoptimallymphnodeprognosticscheme.JAmCollSurg,2016,222(5):750-759.2.??????IgamiT,NishioH,EbataT,etal.Surgicaltreatmentofhilarcholangiocarcinomainthe“newera”:theNagoyaUniversityexperience.JHepatobiliaryPancreatSci,2010,17(4):449-454.3.??????KitagawaY,NaginoM,KamiyaJ,etal.Lymphnodemetastasisfromhilarcholangiocarcinoma:auditof110patientswhounderwentregionalandparaaorticnodedissection[J].AnnSurg,2001,233(3):385?392.