肝血管肉瘤

肝血管肉瘤為較嚴重的一種疾病，屬于惡性腫瘤，且生物學惡性程度排名較前。另外，肝血管肉瘤較易從肝臟內(nèi)擴散到肝外的臟器，如肺、腦、骨骼等部位。雖此類疾病的發(fā)病率較低，但仍需引起高度重視，一旦患者出現(xiàn)肝血管肉瘤，可將病理切片交于醫(yī)院內(nèi)的病理科，從而進行特異性的染色，同時還可結(jié)合進一步的會診，明確患者疾病的病理類型及治療措施。

“我這個肯定不是肝血管肉瘤吧？”聊聊肝血管肉瘤最近碰到好幾個網(wǎng)上咨詢的朋友，患者都很年輕，既往沒有肝炎病史，也沒有任何臨床表現(xiàn)，都是查體做B超提示肝血管瘤可能，前來咨詢。 “李大夫，B超說我是肝血管瘤，有問題么？”“肝血管瘤是良性腫瘤，可以先隨診觀察，我之前寫過肝血管瘤的科普文章，你可以參考一下?！?過了幾天，又來咨詢：“李大夫，科普文章我看了，挺好的，也上網(wǎng)查了查相關(guān)資料，你說我這個有沒有可能是血管肉瘤？”“血管肉瘤？為什么會問這個問題？首先不考慮這個診斷啊”“都是血管來源的嘛，是不是有這種可能性？”又過了幾天，第三次咨詢：“李大夫，我還是不放心，做了增強CT和核磁，請您幫著看看”“看了，是肝血管瘤啊！”“李大夫，我這個肯定不是肝血管肉瘤吧？”“… …，長了一個肉字，性質(zhì)可就完全變了??！”今天我們就聊聊肝血管瘤和肝血管肉瘤到底有啥區(qū)別。1、 肝血管肉瘤和肝血管瘤有什么區(qū)別？首先，肝血管瘤（Hepatic Hemangioma）是良性的，而肝血管肉瘤（Hepatic Angiosarcoma）是惡性的。盡管兩者都起源于肝臟的血管內(nèi)皮細胞，均稱為肝臟間葉來源的腫瘤（間葉是相對于上皮來說的，上皮來源的惡性腫瘤稱為癌，間葉來源的惡性腫瘤稱為肉瘤）。 其次，肝血管瘤常見，肝血管肉瘤不常見。據(jù)估計，肝血管瘤的患病率約20%，這也是為什么很多人體檢發(fā)現(xiàn)肝血管瘤。而肝血管肉瘤僅占肝原發(fā)性肝腫瘤的0.2%。第三，兩者的常見發(fā)病人群不一樣。60%-80%的肝血管瘤是30-50歲的患者，多為女性，病因可能與激素相關(guān)。而肝血管肉瘤好發(fā)于男性，年齡多超過60歲，致病因素可能與長期接觸氯乙烯、二氧化釷膠體、砷化鉀、輻射等有關(guān)。2、 肝血管肉瘤有哪些特征？肝血管肉瘤作為罕見的肝臟間葉來源的惡性腫瘤，其臨床癥狀及實驗室檢查缺乏特異性，術(shù)前誤診率較高?；颊呖杀憩F(xiàn)為腹痛、乏力、黃疸、腹水和體重減輕。同為惡性腫瘤，它沒有肝細胞癌的常見特征，如患者多沒有肝炎病史，血清中腫瘤標記物如甲胎蛋白（AFP）也多正常。腹部CT或核磁影像學檢查雖呈惡性腫瘤表現(xiàn)，但不具有典型特征，常表現(xiàn)為多個邊界不清、大小不一的結(jié)節(jié)，這些結(jié)節(jié)呈海綿狀，可見出血和壞死，常累及整個肝臟，需要與肝癌、肝脂肪肉瘤鑒別。肝血管肉瘤的確診主要靠手術(shù)切除后的病理檢查。肝血管肉瘤的惡性度極高，進展迅速，經(jīng)常會很快轉(zhuǎn)移至脾、淋巴結(jié)、肺、骨和腎上腺，因此預(yù)后很差，中位生存期一般不超過6個月，肝衰竭和肝臟破裂引起的腹腔內(nèi)出血是常見的死亡原因。3、 肝血管肉瘤怎么治療？因肝血管肉瘤非常罕見且對放療、化療皆不敏感，治療措施非常有限，主要依靠以外科手術(shù)切除為主的綜合治療，處理原則與肝癌相同。手術(shù)后可以聯(lián)合放療或化療來預(yù)防復(fù)發(fā)。此外，近年來不斷出現(xiàn)的靶向治療和免疫治療對血管肉瘤也有部分效果。因此，血管肉瘤盡管只比血管瘤多了一個“肉”字，性質(zhì)卻完全變了，其惡性程度甚至比肝癌還高，在臨床診療過程中確實要對該病提高警惕。但警惕不代表不考慮疾病的常見發(fā)病特征，把罕見病當成常見病，把良性病當成惡性病，造成不必要的心理負擔。建議大家還是應(yīng)該遵從疾病發(fā)展的客觀事實和規(guī)律，精準診斷，規(guī)范處理。

血管肉瘤是一種罕見的軟組織肉瘤亞型，被認為起源于血管或淋巴管內(nèi)皮細胞。血管肉瘤占所有肉瘤的比例不到1%，每年每100萬人中只有2 - 3例新發(fā)病例。血管肉瘤侵襲性強，總體預(yù)后差，中位總體生存期30 ~ 50個月，5年生存率10 ~ 50%。血管肉瘤的罕見性和遺傳異質(zhì)性使其難以設(shè)計大型臨床試驗，所以建立對這種肉瘤的治療指南以及開發(fā)新的治療方法一直具有挑戰(zhàn)性。雖然大多數(shù)血管肉瘤病例是自發(fā)發(fā)生的，但已經(jīng)確定了幾個危險因素。這些包括接觸有毒物質(zhì)（氯乙烯、二氧化釷、砷、合成代謝類固醇）、先前的放射治療、手術(shù)或放射治療后出現(xiàn)的慢性淋巴水腫(Stewart-Treves綜合征)，以及若干遺傳綜合征，包括NF-1(神經(jīng)纖維瘤病)、BRCA1和BRCA2的突變、IDH1 (Maffucci綜合征)和PIK3CA (Klippel-Trenaunay綜合征)。血管肉瘤可發(fā)生于身體任何部位，但約60%發(fā)生于皮膚或淺表軟組織，其余發(fā)生于較深的間充質(zhì)組織或臟器。最常見的部位包括頭部和頸部、胸部、內(nèi)臟和四肢，并可進一步細分為原發(fā)性或繼發(fā)性血管肉瘤，這些腫瘤發(fā)生在先前的放療場或淋巴水腫組織中。皮膚血管肉瘤最常見于老年患者的頭部和頸部，可能與高日照有關(guān)。放射相關(guān)血管肉瘤已在接受大范圍霍奇金淋巴瘤放療的患者中被發(fā)現(xiàn)，而且越來越多的乳腺癌患者治療后再次罹患血管肉瘤，這可能是由于放療是乳腺癌保乳治療的一部分。放療與血管肉瘤發(fā)展之間的中位間隔為7年。由于早期皮膚血管肉瘤常見的紫色丘疹性病變與血管瘤相似，且初期生長可能具有潛在的危險性，因此診斷延遲導致治療困難。外科廣泛切除是治療未轉(zhuǎn)移血管肉瘤的主要方法，但在某些部位具有很大挑戰(zhàn)性，如頭部和頸部。此外，血管肉瘤浸潤性強，常在原發(fā)灶外未發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星病灶，難以獲得隱性手術(shù)切緣，導致局部復(fù)發(fā)頻繁。與大多數(shù)軟組織肉瘤不同的是，組織學分級作為血管肉瘤預(yù)后因素的可靠性較低。為了提高這些具有挑戰(zhàn)性的疾病的治療效果，應(yīng)該考慮采用包括放療和全身化療以及手術(shù)在內(nèi)的多種治療方法。局部可切除血管肉瘤的治療雖然局部可切除血管肉瘤的唯一治療方式是手術(shù)切除，但根據(jù)一些回顧性研究，添加放療可能會提高局部控制和生存率。在一份67例血管肉瘤患者的報告中，在手術(shù)后加入放療后，局部控制和PFS明顯改善，但沒有生存益處。在另一個48例頭頸部血管肉瘤回顧性分析中，,病人手術(shù)加放療的兩年生存期是45.8%。那些僅接受手術(shù)或放射治療的患者2年生存期是11.1%。手術(shù)和放療均未接受的病人的2年生存期是0%。相比之下，在另一組72例單一機構(gòu)治療的血管肉瘤患者中，43例患者在診斷時接受了手術(shù)治療。與只接受放療或化療的患者相比，接受手術(shù)治療的患者生存率更高。在另一組69例局限性血管肉瘤患者中，19%的患者曾接受過乳房放療。大多數(shù)這類患者接受了乳房切除術(shù)，沒有再次放療。與非放射相關(guān)的血管肉瘤相比，無復(fù)發(fā)生存率(RFS)無差異，中位RFS為37個月?？偟膩碚f，由于在選擇單獨手術(shù)患者和輔助治療患者時存在固有的選擇偏見，因此很難解釋回顧性數(shù)據(jù)。無論如何，對于局限性血管肉瘤，治療標準仍然是明確的手術(shù)切除，加上放射治療可能至少會給局部控制帶來一些好處，尤其是在手術(shù)范圍較窄的情況下。雖然沒有確切的數(shù)據(jù)支持輔助化療后無復(fù)發(fā)或生存期的改善，但是考慮到晚期或轉(zhuǎn)移性血管肉瘤患者化療后的顯著反應(yīng)，新輔助化療可能被認為是不可切除患者的一種手術(shù)選擇。這需要進一步的前瞻性試驗來了解輔助治療策略的任何長期潛在益處。轉(zhuǎn)移性血管肉瘤患者的治療由于血管肉瘤的高侵襲性，約20-30%的患者會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病，約50%的局限性疾病患者會在較晚的時間發(fā)生轉(zhuǎn)移。雖然對于轉(zhuǎn)移性血管肉瘤的全身化療還沒有確定的治療標準，但有幾種活性細胞毒性和靶向治療方案可以非常有效，但總的來說，轉(zhuǎn)移性血管肉瘤治愈的可能性極小，而且往往是致命的。進一步的研究需要確定明確的遺傳或臨床生物標志物，以幫助進一步確定血管肉瘤患者的個體化最佳治療方法。多柔比星 目前，以多柔比星為基礎(chǔ)的治療方案被認為是高級別軟組織肉瘤的一線治療方案。最近對11個前瞻性EORTC臨床試驗的一線多柔比星保留方案的血管肉瘤患者進行的合并分析顯示，與其他肉類組織學結(jié)果相似。在納入分析的2665例患者中，108例患者發(fā)生血管肉瘤，其反應(yīng)率(RR)為25%(27/108)，而其余肉瘤患者的反應(yīng)率為21%。血管肉瘤患者中位生存期（mPFS）為4.9個月，而其他肉瘤患者中位PFS為4.3個月。血管肉瘤患者的總生存期（OS）為9.9個月(95% CI 8.3-12.3)，其他肉瘤患者OS為12.0個月(95% CI 11.6-12.5) (HR = 1.08, 95% CI 0.87-1.35);p = 0.49)。血管肉瘤患者的1年生存率僅為41%，而其他肉瘤患者的1年生存率為50%。重要的是，與單劑多柔比星相比，多柔比星和異環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用可改善PFS (HR 0.53, 95% CI 0.33-0.86;對于血管肉瘤患者p = 0.010)。同樣，單因素分析表明，與單劑多柔比星相比，阿霉素和異環(huán)磷酰胺與改善OS相關(guān)(HR 0.53, 95% CI 0.32-0.90;p = 0.018)。聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素(PLD)與傳統(tǒng)阿霉素相比具有良好的毒性，在某些肉瘤中是一種很有吸引力的選擇。PLD在血管肉瘤中的應(yīng)用經(jīng)驗有限，但在一些小型研究中已取得了良好的結(jié)果。在6例接受PLD治療的血管肉瘤患者的回顧性研究中，3例獲得部分反應(yīng)(PR)，2例獲得穩(wěn)定的疾病(SD)[28]。在D ' Angelo等人的一項研究中，21名患者接受了PLD治療，總有效率(ORR)為33%。最后，在對血管肉瘤患者14年的回顧性分析中，11例PLD治療的患者顯示中位PFS為4.2個月[24]。因此，PLD可能是一種合理的策略，特別是對于不能耐受阿霉素更強毒性的血管肉瘤患者。紫杉醇與幾乎所有其他肉瘤亞型相比，血管肉瘤對紫杉烷類藥物特別敏感。紫杉醇單藥治療被認為是血管肉瘤的有效治療方法，常用于轉(zhuǎn)移性疾病的一線或二線治療。在一個二期臨床研究中，30例接受紫杉醇每周治療一次的血管肉瘤患者的整體反應(yīng)率（ORR）為19%，mPFS為4個月，OS為8個月。另一項回顧性研究包括32例晚期血管肉瘤患者，每星期或每3周用紫杉醇治療一次。本研究的ORR為62%，中位PFS為7.6個月。然而，40%的患者曾接受過以多柔比星為基礎(chǔ)的治療方案。在一項較小的回顧性研究中，9名患者僅接受紫杉醇治療，大多數(shù)患者每3周接受紫杉醇治療，ORR為89%，中位PFS為5個月。在該研究中，9名患者中有4名也在之前接受了多柔比星化療。臨床前數(shù)據(jù)顯示血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和受體在血管肉瘤中的過表達，抗VEGF單克隆抗體貝伐單抗在23例血管肉瘤患者的II期試驗中產(chǎn)生了溫和的反應(yīng)。23例患者中有2例達到PR，另有11例為SD?？紤]到單藥紫杉醇的療效，一項臨床研究進行了50例血管肉瘤患者接受每周紫杉醇或紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗治療。令人驚訝的是，單藥紫杉醇組的ORR達45.8%，而聯(lián)合用藥組的ORR卻降低到28.0%。兩組的PFS相似(6.6個月)，而紫杉醇組的OS較聯(lián)合組(15.9個月)更長(19.5個月)。在接受貝伐單抗治療的患者中，有10個3級或4級不良事件的毒性要高得多。作者推測，至少在一定程度上，這一差異可能是由于前一項試驗中有較多的放射相關(guān)性血管肉瘤患者，這表明與新生血管肉瘤相比，放射相關(guān)性血管肉瘤可能對化療更敏感。吉西他濱聯(lián)合多西他賽是大多數(shù)肉瘤亞型的二線化療方案，在許多肉瘤研究中證實，吉西他濱聯(lián)合多西他賽的PFS和OS優(yōu)于單純吉西他濱。然而，另一項關(guān)于轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性平滑肌肉瘤的隨機II期試驗顯示，與吉西他濱/多西紫杉醇聯(lián)合治療相比，單藥吉西他濱治療效果相似。在血管肉瘤中，對25例單藥吉西他濱治療的患者的回顧性研究顯示，ORR為64%，mPFS為7個月，OS為17個月。在吉西他濱/多西紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗的II期單臂開放標簽試驗中，納入試驗的5例血管肉瘤患者中，有3例患者反應(yīng)較好?？紤]到在ANGIOTAX PLUS研究中觀察到的在紫杉醇中添加貝伐單抗的危害，這些發(fā)現(xiàn)是令人驚訝的，并且需要進一步的研究來確定貝伐單抗與含吉西他濱的聯(lián)合使用的影響。目前還不清楚多柔比星和紫杉醇聯(lián)合化療的最佳選擇和順序。一些研究表明，在頭頸部皮膚血管肉瘤和輻射相關(guān)血管肉瘤中紫杉烷類藥物的反應(yīng)更高，然而，這在所有研究中并不一致。迄今為止，在血管肉瘤患者中還沒有紫杉烷類藥物和基于蒽環(huán)類藥物的方案之間的前瞻性、面對面的比較試驗。一些回顧性研究表明，兩種主要的血管肉瘤治療(紫杉烷類和蒽環(huán)類藥物)的療效和生存率相似。Penel等人分析了149例轉(zhuǎn)移性血管肉瘤患者的治療結(jié)果，其中46.9%的患者接受了以多柔比星為基礎(chǔ)的治療方案，31.5%的患者接受了每周一次的紫杉醇治療方案，10.7%的患者接受了其他方案(索拉非尼、鉑基治療方案、長春花堿、達卡巴嗪、異環(huán)磷酰胺、長春堿、環(huán)磷酰胺)。蒽環(huán)類和紫杉醇組的ORR分別為30.9和45.5%。雖然蒽環(huán)類和紫杉醇組的PFS中值分別為3.9和5.6個月，但兩者之間的OS差異無統(tǒng)計學意義，總體mOS達到11個月。值得注意的是，在本研究中，有8例患者在一線化療后接受了轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)(主要針對皮膚和軟組織轉(zhuǎn)移，也包括內(nèi)臟部位)，而這一亞組未達到mOS，強調(diào)了手術(shù)在這種情況下的作用。Italiano等人的一項研究中，包括117名患者接受每周治療單用紫杉醇(64%)或阿霉素(36%)作為一線治療。雖然兩組間所有血管肉瘤類型的ORR均存在差異(紫杉醇53%，阿霉素29%，p= 0.02)，但單獨分析非皮膚性血管肉瘤患者時，RR無差異。雖然mPFS無顯著差異，但紫杉醇組為5.8個月，阿霉素組為3個月。然而，與阿霉素組(5.5個月，p = 0.002)相比，紫杉醇組(10.3個月)的mOS值更高。但值得注意的是，在這一特殊的回顧性研究中，兩組患者的原發(fā)腫瘤部位存在顯著差異，紫杉醇組比多柔比星組有更多的皮膚血管肉瘤患者。最后，D ' Angelo等人對119例患者進行了回顧性研究，其中41%的患者接受了以多柔比星為基礎(chǔ)的方案，38%的接受了紫杉烷類藥物，8%的接受了索拉非尼或舒尼替尼，13%的接受了其他一線藥物。在本研究中，一線治療的選擇不影響反應(yīng)或生存率，所有組的結(jié)果相似。總的來說，蒽環(huán)類藥物和紫杉烷類藥物對血管肉瘤都有顯著的抑制作用，在大多數(shù)患者中應(yīng)按順序使用，但沒有足夠的數(shù)據(jù)支持其中一種作為最佳一線藥物。酪氨酸激酶抑制劑除了傳統(tǒng)的細胞毒性化療藥物，酪氨酸激酶抑制劑(TKI)已被用于治療血管肉瘤。Maki等人對索拉非尼、BRAF和VEGFR抑制劑在轉(zhuǎn)移性STS II期試驗中進行了研究，納入33例血管肉瘤患者。血管肉瘤患者的mPFS為3.8個月，mOS為14.9個月。隨后對41例血管肉瘤患者進行的索拉非尼II期臨床試驗效果較差，皮膚和內(nèi)臟血管肉瘤患者的mPFS分別為1.8和3.8個月。mOS分別是12.0和9.0個月,尤其是化療效果差的患者。帕唑帕尼是另一種多靶點TKI，對VEGFR、PDGFR和KDR具有明顯的抑制作用，對血管肉瘤患者有一定的療效。一項針對轉(zhuǎn)移性肉瘤的III期試驗顯示，帕唑帕尼具有一定的療效，包括穩(wěn)定病情和4.6個月的mPFS，盡管沒有OS的療效。EORTC進行的一項回顧性研究分析了血管肉瘤患者，包括40例接受帕唑帕尼治療的血管肉瘤，大多數(shù)患者接受帕唑帕尼作為第二或更晚的治療方案。觀察到適度的獲益包括3個月的mPFS (95% CI 2.1 - 4.4)和9.9個月的mOS (95% CI 6.5-11.3)。更細分的亞型也顯示了類似的結(jié)果，6例血管肉瘤患者的mPFS為132天，5例皮膚血管肉瘤患者的mPFS為94天，其中2例患者達到PR, 2例患者達到SD。帕唑帕尼目前正在招募血管肉瘤患者(NCT01462630)進行前瞻性臨床試驗。值得注意的是，sunitinib是一種多靶點TKI，它也能抑制VEGFR和PDGFR，在大多數(shù)軟組織肉瘤中，它的活性一般不高，但有幾個病例報告顯示血管肉瘤的預(yù)后良好，值得在臨床試驗中進一步研究。至少有一些證據(jù)表明VEGF在血管肉瘤中的重要性。另一個值得考慮的TKI是regorafenib：一種口服生物活性多激酶抑制劑，靶向目標包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT和PDGFR。已被批準為胃腸道間質(zhì)瘤治療的第三線。在晚期肉瘤的regorafenib II期隨機雙盲安慰劑試驗中，4名血管肉瘤患者在regorafenib組接受治療，2名患者在“其他肉瘤”隊列中接受安慰劑組治療?！捌渌饬觥苯M的mOS分別為12.1個月（治療組）和9.5個月（安慰劑組），mPFS分別為2.9個月和1.0個月?；谶@些結(jié)果和其他TKI在血管肉瘤中的活性，regorafenib在難治性局部晚期或轉(zhuǎn)移性血管肉瘤化療中的II期試驗正在招募患者(NCT02048722)。普萘洛爾臨床前數(shù)據(jù)顯示，許多惡性血管腫瘤（包括血管肉瘤）表達高水平的腎上腺素能受體。以這些受體為靶點的藥物如心得安，可抑制小鼠血管肉瘤細胞的生長。在文獻中，有幾個病例報告和一個試點研究的7名患者，其中普萘洛爾聯(lián)合化療，取得了令人印象深刻的結(jié)果。在兩個案例報告,其中一個頭頸部血管肉瘤患者接受了環(huán)磷酰胺化療輔助普萘洛爾治療，治療3個月后獲得PR，并持續(xù)13個月。另一例合并侵犯鼻中隔的血管肉瘤患者在治療2個月內(nèi)獲得CR。另1例復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性血管肉瘤患者經(jīng)普萘洛爾、塞來昔布、節(jié)律化療(環(huán)磷酰胺、依托泊苷)2次循環(huán)治療，獲得CR并持續(xù)了20個月。在對7例復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性疾病患者進行的初步研究中，長春新堿和甲氨蝶呤聯(lián)合心得安治療獲得5例PR患者和2例CR，mPFS為11個月(范圍5-24個月)，mOS為16個月(范圍10-30個月)。最后，一名廣泛和多灶性皮膚血管肉瘤患者接受每周一次紫杉醇、普萘洛爾治療，并最終接受放射治療，獲得了廣泛的腫瘤消退。有趣的是，該患者最初接受普萘洛爾單藥治療，僅治療一周后再次活檢顯示，與預(yù)處理活檢相比，腫瘤增殖指數(shù)降低了34%。盡管在血管肉瘤的治療中應(yīng)用腎上腺素能阻斷劑取得了這些令人印象深刻的結(jié)果，但仍需要進一步的研究來充分評估這種額外治療的益處，因為大多數(shù)反應(yīng)都是與細胞毒性化療聯(lián)合進行的。法國肉瘤組(NCT02732678)計劃將普萘洛爾與計量固定劑量的環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用于局部進展期或轉(zhuǎn)移性血管肉瘤患者的I/II期試驗?？偨Y(jié)血管肉瘤是一種罕見的惡性腫瘤，有效的管理需要腫瘤醫(yī)學、外科和放射腫瘤學專家的多學科共同參與。雖然局部疾病的治療標準是手術(shù)整塊切除，無論是否接受放射治療。但在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況下的有效治療仍然具有挑戰(zhàn)性。隨著對疾病生物學認識的提高，希望更好的生物標志物最終能夠幫助指導血管肉瘤患者的治療選擇，無論是采用傳統(tǒng)療法還是新興的令人興奮的新療法。至關(guān)重要的是，只要有可能，血管肉瘤患者都應(yīng)接受臨床試驗選擇，尤其是聯(lián)合治療，以最終改善預(yù)后。參考文獻：Florou V.Current and Future Directions for Angiosarcoma Therapy[J].Current treatment options in oncology,2018,19(3):14.DOI:10.1007/s11864-018-0531-3

肝血管瘤的發(fā)病率相當高，據(jù)體檢機構(gòu)保守估計，40歲以上的人，發(fā)病率大約10%，大多數(shù)患者早期并無癥狀，多是通過體檢做超聲、CT、核磁發(fā)現(xiàn)。由于影像學檢查并不是病理檢查，診斷帶有一定的模糊性，比如影像報告多為血管瘤可能性大，而不是肯定就是，醫(yī)學統(tǒng)計也表明，影像學診斷的患者,每100名中，有5名最終確診為肝癌。至于為什么不做病理，是因為病理檢查往往需要手術(shù)，有一定的困難。因此正值盛年，突然發(fā)現(xiàn)肝上長了東西，會給患者帶來巨大的心理負擔和恐慌。那么，血管瘤有哪些治療方法，到底需不需要治療呢？一、手術(shù)10公分以上的瘤體，生長迅速，有脹痛、脹悶等癥狀，可考慮手術(shù)。二、放射介入是指在X光引導下，經(jīng)股動脈血管進行的肝血管瘤栓塞，由于肝臟是肝動脈和門靜脈雙重供血，有時效果不好。三、超聲介入是指在超聲引導下，將各種物理的、藥物的、生物的治療方法，直接介入肝血管瘤中，這些方法無創(chuàng)傷，幾無風險，效果確實、迅速，適合各種大小的肝血管瘤，特別是那些處于觀察期，生長迅速、癥狀明顯、心理負擔過重的患者。因此，需不需要治療，取決于兩個方面，一、治療方法是否簡便、安全、有效、迅速。二、患者瘤子的生長快慢、癥狀輕重、心理負擔。過去講4公分以下不用治療，是相對于手術(shù)而言，如果不是手術(shù)，未必需要觀察，還是早日去掉為好。本文系蔡守旺醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.sshealther.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載

原發(fā)性肝血管肉瘤7例診治分析楊志英 中日友好醫(yī)院，肝膽外科，郵編：100029摘要 目的 探討原發(fā)性肝血管肉瘤的診斷、治療及預(yù)后。方法 回顧性分析了自2004年12月至2010年12月間北京協(xié)和醫(yī)院收治的7例原發(fā)性肝血管肉瘤的臨床資料和隨訪結(jié)果，并復(fù)習相關(guān)文獻。結(jié)果 7例原發(fā)性肝血管肉瘤占同期收治的肝臟惡性腫瘤0.7%(7/1027),男性5例,女性2例，平均年齡43.3歲（33-74歲）,3例有氯乙烯接觸史，腫瘤單發(fā)4例、多發(fā)3例。臨床表現(xiàn)和實驗室檢查均無特異性。CT或MRI檢查常誤診為肝臟良性病變及肝轉(zhuǎn)移性病變。造影超聲顯示病變顯示較為特征性的表現(xiàn)，PET-CT檢查可明確為惡性腫瘤。2例未治療病例分別存活了3個月和5個月，2例肝移植病例移植后生存期為3個月和8個月，2例手術(shù)切除后輔助靶向藥物病例的生存期分別為14個月和19個月，１例肝切除術(shù)后6個月復(fù)發(fā)并失訪。結(jié)論 原發(fā)性肝血管肉瘤臨床極為少見，其惡性度高，預(yù)后差。其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，較難與肝臟多血供良、惡性腫瘤相鑒別。超聲造影和PET-CT對診斷有一定的幫助。肝移植效果極差應(yīng)視為禁忌癥，手術(shù)切除可明顯延長生存期，術(shù)后輔助靶向藥物治療可能會改善預(yù)后。關(guān)鍵詞 肝腫瘤、惡性間質(zhì)腫瘤、血管肉瘤、診斷、治療 原發(fā)性肝血管肉瘤（primary hepatic angiosarcoma PHA）是一種臨床少見、診斷困難、病情發(fā)展快和預(yù)后差的肝臟間質(zhì)惡性腫瘤。雖然，它僅占原發(fā)肝臟腫瘤的0.4-2%[1]，卻是最常見的肝臟惡性間質(zhì)腫瘤[2]。臨床癥狀、實驗室和影像學檢查缺乏特異性表現(xiàn)是該病誤診的主要原因，未經(jīng)治療的病例平均存活6個月，多數(shù)病例死于診斷后的一年內(nèi)[1]。本文總結(jié)了我院診治的7例PHA病例，討論其臨床表現(xiàn)、診斷、治療和預(yù)后，并復(fù)習國內(nèi)外相關(guān)文獻。對象與方法一、對象回顧性分析了我院自2004年12月至2010年12月門診及病房收治的7例PHA病例，均有病理證實，占同期收治肝臟惡性腫瘤0.68%(7/1027)。二、方法通過門診、住院病歷以及病人及家屬的隨訪，收集患者相關(guān)信息，包括：年齡、性別、職業(yè)、可疑致癌物質(zhì)接觸史、肝炎背景；就診時的癥狀和體征，實驗室檢查、腫瘤標志物（AFP、CEA、CA19-9）、病毒血清學檢查、影像學檢查等；病理特點（大小和數(shù)目，是否破裂、是否轉(zhuǎn)移），治療方法，結(jié)果以及生存時間（以PHA確診到病例死亡或最后隨診時間計算）。結(jié)果1. 一般資料：7例PHA病例中，男性5例，女性2例，平均年齡43.3歲（33-74歲）。3例有長期氯乙烯接觸史（9年、10年和20年），1例因自身免疫病長期服用類固醇激素史。主要臨床表現(xiàn)為右上腹脹疼，1例發(fā)熱，1例病程中出現(xiàn)胸腔出血，2例病程中出現(xiàn)腫瘤破裂致腹腔出血，4例后期有體重下降，均無腹水，無黃疸。初始診斷時4例為單發(fā)病灶，3例為多發(fā)性病灶。病灶最大直徑18m（3.5-18cm）。2. 實驗室檢查：就診時有2例有貧血，1例白細胞和血小板減少，3例肝酶異常升高，但膽紅素、白蛋白均正常，2例凝血酶原時間延長，所有病人HBV和HCV、腫瘤標志物（AFP、CEA、CA19-9）均正常。見表1。3. 影像學檢查： 7例病人均行B超和CT檢查，超聲造影檢查3例， MRI檢查4例和PET/CT檢查2例。B超、CT和MRI多診斷為肝血管瘤、局灶性結(jié)節(jié)性增生病變以及肝轉(zhuǎn)移癌等。3例行造影超聲檢查顯示病變特點為動脈期、靜脈期以及延遲期腫物周邊均增強，但腫物中心持續(xù)表現(xiàn)為無增強的壞死征象。PET/CT檢查考慮肝臟病灶為血管來源的惡性腫瘤可能性大。（見圖1、2）4. 治療：7例PHA中5例行6次手術(shù)治療。手術(shù)包括1例行規(guī)則右半肝切除術(shù)，3例行聯(lián)合肝段切除術(shù)（其中1例因術(shù)后7個月腫瘤復(fù)發(fā)再行同種異體肝移植術(shù)），1例行肝腫物活檢確診為PHA后行同種異體肝移植術(shù)。5. 病理：全部病例標本均經(jīng)石蠟包埋，常規(guī)HE染色及Envision法免疫組化染色。顯微鏡下：腫瘤組織由相互吻合的不規(guī)則血管腔隙組成，腫瘤細胞有明顯異型性。免疫組化顯示：CD31、CD34和Vimentin陽性，AE1/AE3陰性。（病理表現(xiàn)及免疫組化檢查見圖3）6. 隨訪：2例未治療病人分別在3個月及5個月死亡；2例肝移植病例分別于術(shù)后3個月及8個月死于全身廣泛轉(zhuǎn)移； 1例化療加單克隆抗體靶向治療（貝伐單抗）加手術(shù)治療，存活14個月；1例手術(shù)后5月腫瘤右腎包囊、膈肌種植轉(zhuǎn)移以及左肝轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)并出現(xiàn)右胸腔出血致血胸，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后間斷給以索拉菲尼治療6個月，生存19個月。1例術(shù)后6個月失訪，失訪時肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。7例病人的臨床資料及結(jié)果見表2。討論原發(fā)性肝血管肉瘤（primary hepatic angiosarcoma PHA）是肝臟最常見的惡性間質(zhì)腫瘤，占肝臟原發(fā)性惡性腫瘤的0.4-2%。國外常見于60-70歲的老年病例，男性明顯多于女性[3]。本組病例亦多見于男性，但年齡相對較輕?，F(xiàn)已知氯乙烯、二氧化釷和砷等化學物質(zhì)與肝血管肉瘤的發(fā)生密切相關(guān)[3] 。另有報道[4]長期使用環(huán)磷酰胺治療多發(fā)性結(jié)節(jié)性動脈炎、多發(fā)骨髓瘤或腎小球腎炎，會引起PHA的發(fā)生。此外，亦有服用避孕藥、激素等引起PHA的報道[5,6]。但到目前為止許多PHA發(fā)生的確切原因仍不清楚。在本組中，3例有明確的氯乙烯接觸史，1例因免疫病而長期服用類固醇激素，10年后發(fā)生PHA。PHA的主要臨床表現(xiàn)為腹痛、乏力、發(fā)熱、體重下降、腹部腫塊和黃疸，但這些表現(xiàn)在早期不明顯，很難與肝血管瘤、肝局灶性結(jié)節(jié)樣增生等肝臟良性腫瘤以及肝轉(zhuǎn)移腫瘤相鑒別。本文例4查體時發(fā)現(xiàn)肝臟有一直徑約1cm左右的“血管瘤”，一年后再次復(fù)查時發(fā)現(xiàn)該“血管瘤”直徑已增大到18cm。由此可見，PHA可表現(xiàn)為快速增大的“肝臟良性腫物”。大多數(shù)病例沒有肝炎病史和肝硬化，腫瘤標志物常為陰性目前臨床常用的影像學檢查方法對PHA的診斷缺乏特異性，常需與肝血管瘤、多血供的原發(fā)性肝細胞性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌相鑒別。大多數(shù)病例CT平掃表現(xiàn)為低密度病灶，伴有或不伴有高密度灶，高密度病灶多見于瘤體內(nèi)或腹腔內(nèi)出血的病例[7]。在增強掃描時，PHA病灶更具有不均一性，病灶雖呈充填性強化，但在增強掃描的各個時相，病灶的密度始終低于同期的腹主動脈或肝動脈 [2]。CT和血管造影同時應(yīng)用可提高PHA的診斷率，并能同時發(fā)現(xiàn)是否有門靜脈癌栓、Budd-Chiari綜合癥和動靜脈分流或動脈門脈分流等[8]。MRI對PHA的診斷亦缺乏特異性，但當MRI表現(xiàn)為T1高信號病變，T2為明顯雜亂信號時多提示肝血管肉瘤瘤體內(nèi)出血[2]。超聲造影是近年來發(fā)展較快的影像診斷技術(shù)，PHA的超聲造影顯示動脈期病變周邊增強，門靜脈期和延遲期病變中心始終無增強[9]，本組病例中3例行造影超聲檢查，均表現(xiàn)為病變中心持續(xù)無增強呈壞死樣表現(xiàn)，較為特異性。PET/CT掃描對確診以及確定是否有肝外轉(zhuǎn)移有幫助[10]。本文有2例行PET/CT為惡性腫瘤，1例考慮血管來源惡性腫瘤可能。目前，PHA的確診只能依靠病理學。對于是否應(yīng)該活檢目前仍未達成統(tǒng)一的意見。支持者認為活檢可以明確診斷，有助于制定治療方案[1]；反對者則認為穿刺可引起出血、膽道感染和腫瘤種植轉(zhuǎn)移[11]。此外，穿刺到壞死灶或腫瘤周邊組織可有假陰性結(jié)果。筆者認為對于那些凝血功能無明顯異常，沒有DIC或自發(fā)性出血的病例，經(jīng)皮穿刺活檢是安全的，本組中有2例術(shù)前經(jīng)穿刺活檢、1例腹腔鏡活檢確診，并未引起出血。PHA的組織學檢查可見肝竇狀隙擴張，竇周纖維化，網(wǎng)狀支架增多，內(nèi)皮細胞增生，形成有海綿狀腔隙和出血的實性腫瘤團塊，其中瘤細胞多角形，核深染，有時呈多核，可有核分裂相。PHA對VIII因子相關(guān)抗原及CD34免疫組化染色陽性。PHA有兩個主要臨床類型，即多發(fā)型和單發(fā)型[2]。多發(fā)病灶PHA因無法手術(shù)切除，因此預(yù)后極差，文獻報告若不治療平均生存期少于6月[1]，本組3例多發(fā)型腫瘤無法行肝切除,兩例未行任何治療，生存期僅有3個月及5個月，1例雖行同種異體肝移植，但生存期仍僅有8個月。對單發(fā)病灶腫瘤，手術(shù)切除有可能獲得長期存活[12，13] 。本組4例單發(fā)腫瘤均行手術(shù)切除，其平均生存期達13.5個月，腫瘤的大小在3.5-18cm之間。這些結(jié)果顯示腫瘤的大小似乎與生存期無關(guān)，腫瘤的類型以及能否切除與預(yù)后密切相關(guān)。據(jù)相關(guān)文獻統(tǒng)計肝移植（LTx）治療PHA，其平均生存期7個月,沒有病人生存超過28個月[14]。本組2例進行了LTx，其生存期分別為3個月及8個月，結(jié)果令人失望，現(xiàn)在多數(shù)學者認為PHA惡性度高，侵襲性強，預(yù)后差，易復(fù)發(fā)，已將PHA視為LTx的禁忌癥。對于腫瘤破裂出血的PHA病例，選擇性肝動脈栓塞（TAE）是首選的治療方法[15]。對于那些不能手術(shù)切除的病例，如果沒有肝外轉(zhuǎn)移，經(jīng)皮經(jīng)肝化療栓塞（TACE）可能延長生存期[16]。對于PHA的內(nèi)科治療，目前尚無統(tǒng)一的治療方案。Kim等報道采用傳統(tǒng)的化療藥物，如：5-FU，卡鉑、阿霉素和異環(huán)磷酰胺，療效不理想[1]。近來，有文章報道紫杉醇（paclitaxel)對不能切除或轉(zhuǎn)移的血管肉瘤有治療緩解作用[17]。血管肉瘤細胞呈現(xiàn)VEGF高表達，VEGF單克隆抗體貝伐單抗現(xiàn)用于頭皮和顏面部血管肉瘤的治療，但對于肝血管肉瘤的療效尚無臨床資料[18]。本組1例病人因腫瘤免疫組化檢查示VEGF、VEGFR2、VEGFR3陽性，試用索拉菲尼(多吉美)治療，初步顯示出抑制腫瘤生長、延長生存期的效果?？傊?，對于肝臟多血供特點的腫瘤，一定要注意與PHA相鑒別。尤其對有長期化學物質(zhì)接觸史，無肝炎病史和肝硬化，AFP等腫瘤標志物陰性的病例要警惕PHA可能，充分利用目前的影像學檢查方法認真鑒別。對可疑的PHA病例，如無凝血功能異常，無自發(fā)破裂出血可考慮在B超或CT定位下穿刺活檢，以期明確診斷。對于單發(fā)局限的PHA病例應(yīng)爭取手術(shù)切除，術(shù)后輔助介入化療，如有條件可以聯(lián)合應(yīng)用抑制血管生成單（或多）克隆藥物或生物制劑，以期提高長期存活。參考文獻1. 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Department of liver surgery, 2. Department of Radiology, 3. Department of Ultrasonic diagnosis, 4. Department of Pathology, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College & Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing, 100730, Corresponding author: Yang Zhiying, Email: yangzhy@yahoo.com.cn【Abstract】 Objective: To explore the clinical features, diagnosis, treatment and prognosis of primary hepatic angiosarcoma (PHA). Methods: Clinical data from 7 PHA patients admitted to Peking Union Medical College Hospital from December 2004 to December 2009 were retrospectively analyzed and relevant literatures were reviewed. Results: 7 cases (male: 5; female: 2) were diagnosed as PHA among 1027 (0.68%) patients with primary hepatic malignant tumor. The mean age of the 7 cases was 43.3 (range 33-74) years old. Four cases were solitary lesion and three cases were multiple lesions. No specific clinical features were observed. The PHA lesions were easily misdiagnosed as benign or hepatic metastatic tumors. Contrast enhanced ultrasound (CEUS) showed characteristic manifestation lesions, and Positron emission tomography (PET-CT) examination can confirm the hepatic lesions as malignant tumor. The survival time for two untreated cases was 3 and 5 months, for two cases with liver transplantation (LTx) was 3 and 8 months, for two cases treated with surgical resection and targeted medicine was 14 and 19 months. One case was lost at 6 months after hepatic resection. Conclusions: PHA is a clinically rare and highly malignant tumor with rapid progression and poor prognosis. CEUS and PET-CT are helpful for differential and confirmation diagnosis. LTx is inefficient and should be considered as contraindication for PHA. Hepatic resection has proven to be beneficial for PHA patient with solitary lesion. Surgical resection combined with targeted medicines may improve the survival of PHA patients.