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陳燕飛主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 感染病科 40多年來，硫唑嘌呤（AZA）一直被認(rèn)為是誘導(dǎo)和維持自身免疫性肝炎（AIH）反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。然而，治療通常需要終生維持，因?yàn)锳ZA停止后復(fù)發(fā)很常見。因此，需要替代治療方案。既往研究已經(jīng)表明，嗎替麥考酚酯（MMF）可替代硫唑嘌呤（AZA）用于自身免疫性肝炎（AIH）患者的一線治療。但目前還沒有MMF作為一線治療AIH患者長期反應(yīng)和療效數(shù)據(jù)。2022年9月，發(fā)表在《JHEPreports》的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：與硫唑嘌呤相比，嗎替麥考酚酯治療的無應(yīng)答率似乎更低，同時(shí)能夠誘導(dǎo)更高的生化應(yīng)答率。MMF治療組的不耐受性明顯低于AZA治療組。MMF患者治療后能夠停藥的概率顯著高于AZA患者。因此可以證明MMF是AIH中安全有效的替代一線治療方案。研究人員通過長達(dá)21年的前瞻性隨訪研究，共納入了292名AIH患者（女性：213人；中位年齡：59[17-85]歲）。與AZA組相比，MMF組在12個(gè)月（86vs.71.8%；p<0.05）和隨訪結(jié)束（96vs.87.2%；p=0.03）時(shí)無應(yīng)答率較低（p=0.02），完全生化應(yīng)答率較高。AZA組的治療變動(dòng)更頻繁（43.7%對11%；p<0.001），主要是因?yàn)椴荒褪?，而MMF被證明是安全的（嚴(yán)重并發(fā)癥3.8對18.8%；p=0.0003）。根據(jù)指南，MMF治療組患者更符合停止免疫抑制治療指征（p<0.05）。MMF似乎是AIH的一種有效的替代一線治療方案，與AZA相比，4周無應(yīng)答率較低，12個(gè)月和隨訪結(jié)束時(shí)完全生化應(yīng)答率較高。在本文中，我們發(fā)現(xiàn)嗎替麥考酚酯（MMF）作為替代一線免疫抑制劑的使用在長期內(nèi)比AZA有效得多，4周無應(yīng)答率較低，12個(gè)月和隨訪結(jié)束時(shí)應(yīng)答率較高。此外，AZA治療的患者更容易因?yàn)椴荒褪芏淖冎委?，而MMF治療的患者更有資格實(shí)現(xiàn)治療退出。MMF被證明是AIH中安全有效的替代一線治療方案。?參考文獻(xiàn)：1.????DalekosGN,ArvanitiP,GatselisNK,GabetaS,SamakidouA,GiannoulisG,RigopoulouE,KoukoulisGK,ZachouK.Long-termresultsofmycophenolatemofetilvs.azathioprineuseinindividualswithautoimmunehepatitis.JHEPRep.2022Sep30;4(12):100601.doi:10.1016/j.jhepr.2022.100601.PMID:36411768;PMCID:PMC9674541.2022年12月12日
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 需要預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物來減少藥物性肝炎的發(fā)生嗎？常見肝病分類1、病毒性肝炎由多種肝炎病毒（甲型、乙型、丙型、丁型、戊型等）引起的以肝臟病變?yōu)橹鞯囊环N傳染病。2、脂肪性肝病指脂肪（主要是甘油三酯）在肝臟過度沉積的臨床病理綜合征，分為酒精性和非酒精性脂肪性肝病。酒精性肝病：是由于長期大量飲酒所致的肝臟疾病。非酒精性肝?。撼凭推渌鞔_的肝損害因素外所致的脂肪性肝病。3、自身免疫性肝病以肝臟為相對特異性免疫病理損傷器官的一類自身免疫性疾病。4、藥物性肝炎還有一種常見且不能忽視的肝病——藥物性肝炎，又名藥物性肝損傷(drug-inducedliverinjury，DILI)，是肝臟受藥物毒性損傷或發(fā)生過敏反應(yīng)所引起的疾病，通常在用藥后5～90天內(nèi)發(fā)生(特異質(zhì)反應(yīng)在5天內(nèi))，嚴(yán)重的藥物性肝損傷可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)繼發(fā)性腎、腦功能損傷、急性肝衰竭，甚至死亡。在美國，超過50%的急性肝功能衰竭是由藥物引起的。在我國，藥物性肝損傷仍是一種常見的藥物不良反應(yīng)，占所有藥物不良反應(yīng)的10%～15%。西藥、中成藥、中草藥、膳食補(bǔ)充劑均可以導(dǎo)致藥物性肝損傷。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國引起肝損傷的藥物主要為各類保健品和傳統(tǒng)中藥（26.81%）、抗結(jié)核藥（21.99%）、抗腫瘤藥或免疫抑制劑（8.34%）。近年來，隨著自服保健品和中草藥的現(xiàn)象越來越多，由此導(dǎo)致的藥物性肝損傷也越來越常見。研究顯示，23.38%的患者在發(fā)生藥物性肝損傷時(shí)合并有病毒性肝炎、脂肪性肝病等基礎(chǔ)肝病，此類患者的肝損傷表現(xiàn)更為嚴(yán)重，發(fā)生肝衰竭和導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)也更大。當(dāng)遇到一位肝功能異常的患者時(shí)，我們該如何判斷其是藥物導(dǎo)致的肝功能異常，而不是其他原因?qū)е碌母喂δ墚惓＃科渚唧w診斷流程可見下圖：藥物性肝損傷（DILI）診斷流程圖（BCS：巴德-基亞里綜合癥；IPH：特發(fā)性門靜脈高壓癥；NRH：結(jié)節(jié)性再生性增生；PH：紫癜性肝病；SOS/VOD：肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病。R=（ALT實(shí)測值/ULN)/(ALP?實(shí)測值/ULN)?）停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DILI診斷后立即停藥,約95%患者可自行改善甚至痊愈;少數(shù)發(fā)展為慢性,極少數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF。有報(bào)道,肝細(xì)胞損傷型恢復(fù)時(shí)間約(3.3±3.1)周,膽汁淤積型約(6.6±4.2)周。同時(shí)，美國FDA于2013年制定了藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)DILI的停藥原則，出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物:(1)血清ALT或AST>8ULN;(2)ALT或AST>5ULN,持續(xù)2周;(3)ALT或AST>3ULN,且TBil>2ULN或INR>1.5;(4)ALT或AST>3ULN,伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多(>5%)上述原則適用對象為藥物臨床試驗(yàn)受試者,且有待前瞻性系統(tǒng)評估,因此在臨床實(shí)踐中僅供參考。需要預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物來減少藥物性肝炎的發(fā)生嗎？有人說，保肝藥是一類“讓人聽了名字就忍不住想買的藥物”。病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等均會(huì)表現(xiàn)出肝損害，讓保肝藥物越來越受歡迎。上述這些肝病患者在肝功能正常時(shí)一般不推薦常規(guī)服用保肝藥，但仍有很多肝病患者經(jīng)常提出：“我要不要吃點(diǎn)養(yǎng)肝護(hù)肝的藥？”據(jù)《中國新聞周刊》報(bào)道，中國患者一年吃掉百億元保肝藥！在多個(gè)肺結(jié)核患者社群發(fā)現(xiàn)，從水飛薊賓、雙環(huán)醇、谷胱甘肽等化學(xué)藥，到益肝靈、保肝丸、葵花護(hù)肝片等中成藥，一大類被統(tǒng)稱為“保肝藥”的藥物，成為結(jié)核病治療的“標(biāo)配”，貫穿整個(gè)療程，部分患者服用的保肝藥數(shù)量甚至比抗結(jié)核藥還要多。很多患者“久病成醫(yī)”認(rèn)為“吃的抗結(jié)核藥會(huì)造成藥物性肝損害，所以要吃保肝藥啊！”其實(shí)，服用保肝藥，一是預(yù)防肝損害，二是在肝損傷真正發(fā)生時(shí)，用保肝藥來治療。在動(dòng)物模型中，一些藥物被認(rèn)為可以保護(hù)肝細(xì)胞，進(jìn)而改善肝臟生化指標(biāo)，在國內(nèi)許多肝病治療中被廣泛使用。一些保肝藥物的確具有降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的作用，然而指標(biāo)的降低并不能完全真實(shí)地反映肝功能的改善。目前尚缺乏預(yù)防性應(yīng)用保肝藥物來降低藥物性肝炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的多中心大樣本隨機(jī)對照研究，指南對預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物的推薦意見級(jí)別為“弱推薦、中等質(zhì)量”。專家意見1．有高危因素（有肝臟基礎(chǔ)疾病、老年人群、營養(yǎng)不良）的患者需謹(jǐn)慎選用抗結(jié)核藥物，盡量少用或慎用肝損傷發(fā)生率較高的抗結(jié)核藥物。2.盡可能避免聯(lián)合使用其他損害肝臟的藥物，如唑類抗真菌藥、對乙酰氨基酚等。3.藥物性肝損傷的首要治療措施是及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對固有型藥物性肝損傷可酌情減少用藥劑量。比如對于抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷（DILI）。4．建議對有高危因素的患者給予預(yù)防性保肝治療，但對無高危因素的患者常規(guī)給予預(yù)防性保肝治療是否能減少藥物性肝損傷的發(fā)生尚缺乏證據(jù)。專家推薦：（1)僅ALT<3倍正常值上限而無明顯癥狀，酌情停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物(2)ALT≥3倍正常值上限，或總膽紅素≥2倍正常值上限，停用有關(guān)抗結(jié)核藥物，密切觀察下保肝治療(3)ALT＞5倍正常值上限，或ALT≥3倍正常值上限且伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素≥3倍正常值上限，立即停用所有抗結(jié)核藥物，積極保肝治療?保肝藥物分類保肝機(jī)制代表藥物促肝細(xì)胞再生類促肝細(xì)胞生長素、多烯磷脂酰膽堿；保肝解毒類葡醛內(nèi)酯、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧；緩解膽汁淤積類熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸；保肝降酶類甘草酸類、雙環(huán)醇；抗氧化類水飛薊素。目前暫無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對藥物性肝損傷有更好的療效,?因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。保肝藥常見用藥誤區(qū)01、盲目選擇保肝藥??保肝藥物的選擇要有的放矢，不能盲目用藥。?應(yīng)在明確肝病類型后有針對性地保肝治療。02、單一使用保肝藥??保肝藥只能輔助性地治療肝病。??病毒性肝炎患者應(yīng)先進(jìn)行抗病毒治療；酒精性肝病患者應(yīng)先戒酒；藥物性肝病患者應(yīng)立即停用肝毒性藥物并盡快清除體內(nèi)殘留藥物。在此基礎(chǔ)上使用保肝藥才能起到保護(hù)肝臟的作用。單一使用保肝藥物，治療效果往往不佳。特別是病毒性肝病患者若長時(shí)間、單一地進(jìn)行保肝治療，可能失去抗病毒治療的時(shí)機(jī)。03、過量使用保肝藥有些肝病患者治病心切，可能過量使用某種保肝藥或聯(lián)合使用多種保肝藥。殊不知，保肝藥物進(jìn)入體內(nèi)，也需要在肝臟進(jìn)行代謝，反而加重肝臟負(fù)擔(dān)；而藥物作用機(jī)制可能雷同，聯(lián)合使用不僅會(huì)造成不必要的浪費(fèi)還會(huì)增加不良反應(yīng)，得不償失。藥師建議01、簡化用藥可選擇1種具有多重作用機(jī)制的藥物（如腺苷蛋氨酸），既能從多條途徑保護(hù)肝細(xì)胞，又具備抗膽汁淤積作用，是較理想的選擇。02、療效確切避免使用療效不明確的保肝藥物03、安全監(jiān)測肝病患者應(yīng)該定期監(jiān)測肝功能指標(biāo)。但過分依賴降酶藥物使轉(zhuǎn)氨酶達(dá)到正常范圍，造成一種“治好”的假象，也是不可取的。04、優(yōu)化方案保肝藥物不是用得越多越好，要根據(jù)不同的病因、病期、病情，針對性地選擇1-3種。溫馨提示：由于肝病患者的體質(zhì)和病情不一，具體施治時(shí)應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行，避免自行用藥和不合理用藥。?生活小貼士少飲酒勿每日大魚大肉，暴飲暴食，要均衡飲食避免熬夜勞累謹(jǐn)慎用藥：特別是成分不明、療效不確切的保健品；中草藥（主要是何首烏、補(bǔ)骨脂、延胡索、大黃、決明子、附子、三七等）定期檢查隨訪，以免延誤最佳治療時(shí)機(jī)常用保肝藥物的臨床應(yīng)用1、維生素及促進(jìn)代謝類藥物?代表藥物：水溶性維生素（如維生素C、復(fù)合維生素B）、輔酶A、輔酶Q10、肌苷、門冬氨酸鳥氨酸?、門冬氨酸鉀鎂等。?臨床應(yīng)用：各種肝病所致的維生素缺乏、物質(zhì)代謝低下、能量代謝低下、凝血功能障礙、肝性腦病。2、促肝細(xì)胞再生類藥物?代表藥物：促肝細(xì)胞生長素、多烯磷脂酰膽堿。?臨床應(yīng)用：急慢性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎等。3、解毒保肝類藥物??代表藥物：還原型谷胱甘肽、硫普羅寧、葡醛內(nèi)酯、N-乙酰半胱氨酸、青霉胺等。?臨床應(yīng)用：（1）治療急慢性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎、脂肪肝和重金屬中毒性肝損傷；（2）用于食物或藥物中毒。4、降酶類保肝藥?代表藥物：聯(lián)苯雙酯、雙環(huán)醇片。?臨床應(yīng)用：慢性肝炎、藥物性肝損傷、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病。?用法用量：聯(lián)苯雙酯，口服，每次25-50mg（1-2片），每日3次（肌酐可減少本藥的降酶反跳作用）5、利膽保肝藥物?代表藥物：腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。??臨床應(yīng)用：自身免疫性肝炎以及膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎等各種膽汁瘀積癥。6、其他?甘草酸甜素制劑（如復(fù)方甘草酸胺、甘草酸二胺、復(fù)方甘草酸苷、異甘草酸鎂注射液）、水飛薊素、苦參素。?臨床應(yīng)用：各型肝炎如病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎的治療。2022年11月07日551
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鐘嵐主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 消化內(nèi)科 有然后又有一個(gè)朋友問我了，他說鐘主任您好，我吃風(fēng)濕藥，轉(zhuǎn)氨酶已經(jīng)反復(fù)三次了，但加上護(hù)肝藥一起吃轉(zhuǎn)氨酶維持在60左右可以這樣吃半年吧，就是他可能是吃了抗風(fēng)濕的藥物出現(xiàn)了一個(gè)藥物性的肝損，然后他就現(xiàn)在跟保肝藥一起吃則安沒在維持在60左右，其實(shí)60還是有點(diǎn)偏高的，但是一般如果你的轉(zhuǎn)氨酶沒有超過正常的數(shù)值的兩倍以上的話兩倍以上的話，我們可以不停藥的，那你。 風(fēng)濕藥的話，是不是可以風(fēng)濕藥，因?yàn)楝F(xiàn)在也我不知道你是什么毛病，他現(xiàn)在也有很多一些生物制劑啊等等一些其他新型的藥物是不是可以調(diào)整一下，那我這個(gè)可能還是要需要來呃。 看一下就是來門診看一下。2022年09月17日107
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李蘊(yùn)銣主任醫(yī)師 東直門醫(yī)院 肝病科 護(hù)肝的藥，嗯，這是沒問題的，你轉(zhuǎn)氨酶高了，提示你肝臟有損傷了，吃點(diǎn)護(hù)肝的藥是沒問題的，但是呢，一定要繼續(xù)找一下原因，到底是什么原因?qū)е碌?，如果是一個(gè)急性的原因啊，比如說你喝了酒了，這兩天感冒了，是一個(gè)這種啊，外界的一個(gè)刺激性的原因?qū)е碌摹? 那么吃了藥好了就好了。 啊，如果是個(gè)慢性的原因，比如你有慢性肝炎啊，你現(xiàn)在吃給你保肝藥，吃了以后肝功正常了，停藥以后肯定會(huì)復(fù)發(fā)的啊。 所以這位朋友呢，要進(jìn)一步檢查檢查原因啊，如果實(shí)在找不到原因呢，也要注意定期復(fù)查啊，停藥以后復(fù)查一段時(shí)間啊。 如果說。 復(fù)查以后他沒再反復(fù)，那那可能是個(gè)急性的，那問題不大，如果反反復(fù)復(fù)的話，一定要重視，嗯，咱們還是要就是找到引起轉(zhuǎn)氨酶異常的原因，因?yàn)檗D(zhuǎn)氨酶異常它只是一個(gè)結(jié)果。 咱們得把原因給他解決了，后期他才不會(huì)反反復(fù)復(fù)的這樣升高。 這位朋友說他57歲，轉(zhuǎn)氨。2022年09月05日187
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江金華副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 腫瘤介入科 在我國慢乙肝是最常見的引起慢性肝損害的疾病，但近年來，自身免疫性肝病的發(fā)病呈上升趨勢，自身免疫性肝病通常分為三種：自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC），另外還有由上述幾種疾病重疊和變化引起的重疊變異綜合癥等。下面先就常見的AIH做一下闡述，以便讓懷疑或確診此病的患者，對該病的發(fā)生、發(fā)展、治療和預(yù)后有一個(gè)初步的的認(rèn)識(shí)，更好的配合相關(guān)的檢查和治療，以取得更好的療效。一、概述：1950年Waldenstrom首先發(fā)現(xiàn)一種特殊類型的慢性肝炎，主要見于女性，伴有黃疸、丙種球蛋白明顯升高及閉經(jīng)，后期常發(fā)展成肝硬化。由于本病與系統(tǒng)性紅斑狼瘡存在某些相似的臨床表現(xiàn)和自身抗體，后來Mckey即將其命名為“狼瘡樣肝炎”（lupoidhepatitis）。以后發(fā)現(xiàn)本病與系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人在臨床表現(xiàn)和自身抗體上有明顯差別。1992年，國際會(huì)議將“自身免疫性肝病”和“自身免疫性慢性活動(dòng)性肝炎”統(tǒng)稱為“自身免疫性肝炎”（autoimmunehepatitis；AIH），并取消了病程6個(gè)月以上的限制，確定本病為非病毒感染性的自身免疫性疾病。二、定義：是一種病因不明的，以高球蛋白血癥、有多種自身抗體和肝臟慢性壞死性炎癥為特點(diǎn)的疾病。基本病理改變是肝小葉周圍有碎屑?jí)乃?，亦可出現(xiàn)橋樣壞死，并有明顯的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤。三、流行病學(xué)：在西歐和北美國家的人群中，AIH的患病率為0.1~1.2/10萬人。在日本約為0.015~0.08/10萬人。我國尚未見有關(guān)報(bào)道。病因還不清楚，有以下幾種學(xué)說：自身免疫功能異常（ＣＴＬ、ＡＤＣＣ）、遺傳因素（HLA-DR3、HLA-DR4）、病毒感染(分子模擬學(xué)說)、藥物因素、食物添加劑大量食用包裝或處理的薯片、薯?xiàng)l、玉米和小麥類零食，各種軟飲料等四、分型：通常非為三型三種AIH亞型的特點(diǎn)類型AIH1型AIH2型AIH3型標(biāo)記性抗體ANA，SMA抗LKM-1抗SLA/LPANA＞1:160(%)67229SMA＞1:160(%)62074血γ-球蛋白增高程度+++++女性患者比例(%)70不一定90高發(fā)年齡段(歲)10~30、45~702~1430~50對糖皮質(zhì)激素的療效反應(yīng)良好中等良好發(fā)展成肝硬化的機(jī)會(huì)(%)458275五、常見的自身抗體：抗核抗體(anti-nuclearantibody,ANA)、抗平滑肌抗體(anti-smoothmuscleantibody,SMA)、抗肝腎微粒體抗體-1(anti-liverandkidneymicrosomeantibody-1,LKM-1抗體)、抗肝細(xì)胞溶質(zhì)蛋白1抗體(antibodiestolivercytosolicproteintype1,LC-1抗體)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophilcytoplasmic)、抗肝胰自身抗體(autoantibodiestoliver-pancreas,LP)和抗可溶性肝抗原抗體(anti-solubleliverantigenantibodies,SLA)、抗人唾液酸化糖蛋白受體抗體ASGPR抗體(anti-humanasiaglycoproteinrecepterantibodies)六、病理改變：典型的慢性活動(dòng)性肝炎的改變，伴有明顯的匯管區(qū)淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(界板性肝炎，interfacehepatitis),有較少量的嗜酸及中性粒細(xì)胞。一般可見碎屑?jí)乃?PN)，相鄰的PN成橋樣壞死（ bridgingnecrosis)和全腺泡／小葉性壞死(panacinarnecrosis),嚴(yán)重的病例相鄰的全腺泡壞死相互融合為亞大塊和大塊肝壞死（submassive,massivenecrosis)。脂肪變較少見。常在發(fā)病后2年由高度活動(dòng)性病變向肝硬化過渡。最后發(fā)展成大結(jié)節(jié)性肝硬化。七、臨床表現(xiàn)1．起病和病程：常呈慢性遷延性病程。多數(shù)患者起病比較緩慢，隨著病情的進(jìn)展，晚期可出現(xiàn)肝硬化和門脈高壓癥。起病時(shí)多無特異性癥狀，易誤診為其他疾病，等到出現(xiàn)持續(xù)性黃疸，并經(jīng)肝功能和血清自身抗體的檢測后，才診斷本病。部分患者亦可急性起病，大約有25%左右的病人發(fā)病時(shí)類似急性病毒性肝炎。2．性別和年齡：多見于女性，男女之比為1:4~6。此病多見于青少年，大約50%的患者年齡介于10~20歲之間。部分病人則發(fā)病于絕經(jīng)期婦女。3．主要癥狀和體征：患者癥狀與慢性肝炎相似，常見的癥狀有乏力、食欲減退、惡心、厭油膩食物、腹脹等。有時(shí)可有低熱、上腹或肝區(qū)疼痛。女性患者月經(jīng)不調(diào)或閉經(jīng)者比較常見。黃疸比較常見，多為輕度或中度，深度黃疸比較少見。大約有20%的患者可以沒有黃疸?？砂橛懈纹⒋?、蜘蛛痣和肝掌。在進(jìn)展到肝硬化時(shí)，還可出現(xiàn)腹水和下肢浮腫。肝外表現(xiàn):關(guān)節(jié)疼痛：對稱性、游走性、反復(fù)發(fā)作，無關(guān)節(jié)畸形；皮損：皮疹、皮下出血點(diǎn)或瘀斑、毛細(xì)血管炎；血液學(xué)改變：輕度貧血、白細(xì)胞和血小板減少，Coombs試驗(yàn)陽性的溶血性貧血少見，少數(shù)可伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多；胸部病變：胸膜炎、肺不張、肺間質(zhì)纖維化或纖維性肺泡炎、肺動(dòng)靜脈瘺、肺動(dòng)脈高壓；腎臟病變：腎小球腎炎、腎小管酸中毒。內(nèi)分泌失調(diào)：類似Cushing體征、橋本甲狀腺炎、粘液性水腫、甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病，男性乳房增大、女性月經(jīng)不調(diào)。AIH患者伴有風(fēng)濕病者并不少見，如SS、SLE、RA等。部分病人可有潰瘍性結(jié)腸炎。4．實(shí)驗(yàn)室檢查：肝功能試驗(yàn)：血清膽紅素常輕度或中度增高，以血清轉(zhuǎn)氨酶升高為主，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)和堿性磷酸酶也（ALP）升高。γ-球蛋白明顯增高，這是AIH的特點(diǎn)之一。免疫血清學(xué)檢查：AIH患者的血清中可以測出多種自身抗體，這是本病的特征性的臨床表現(xiàn)，也是診斷的主要依據(jù)。5.歸納起來共有如下特點(diǎn)：多見于女性。多數(shù)患者的起病比較隱襲緩慢。血清γ-球蛋白水平顯著增高，以IgG為主。血清轉(zhuǎn)氨酶輕度或中度增高。血清中可檢測出滴度較高的ANA、SMA、LKM、SLA/LP等自身抗體。病毒性肝炎的標(biāo)記物均為陰性。肝組織病理檢查顯示慢活肝的組織學(xué)改變，如匯管區(qū)碎屑樣壞死或小葉中央?yún)^(qū)與匯管區(qū)之間的橋樣壞死，伴有明顯的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤。無膽管損傷。排除其他原因的肝病，如病毒性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、藥物對肝臟的損害、肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson病)、酒精性肝病、其他自身免疫性疾病等。無酗酒，新近沒有用過肝毒性藥物。對腎上腺皮質(zhì)激素或免疫抑制藥物治療有效八、治療治療目的是迅速緩解病情和使患者處于持續(xù)的緩解期。1.一般治療：適當(dāng)限制體力活動(dòng)和休息。忌酒。進(jìn)食低脂、高蛋白和含維生素豐富膳食。避免使用對肝臟有損害的藥物。2.藥物治療：2.1腎上腺皮質(zhì)激素：常用的制劑是潑尼松或潑尼松龍。多數(shù)病人經(jīng)腎上腺皮質(zhì)激素治療后，除了臨床癥狀減輕、肝功能化驗(yàn)指標(biāo)好轉(zhuǎn)外，肝臟的病理組織學(xué)也會(huì)有不同程度的改善，不過，多數(shù)學(xué)者追隨觀察的結(jié)果顯示，最終發(fā)展為肝硬化的幾率并無明顯降低。常用劑量為每天口服潑尼松或潑尼松龍40~60mg，療程宜長，待臨床癥狀和肝功能生化指標(biāo)改善，病情獲得緩解后，劑量可以減少，但減量必須要慢，過早減量或停藥，病情容易再次加重或復(fù)發(fā)。如果單用腎上腺皮質(zhì)激素治療不能使病情緩解，則可以考慮與硫唑嘌呤等免疫抑制劑聯(lián)合治療。腎上腺皮質(zhì)激素最好選用潑尼松龍，因?yàn)榭诜娔崴珊?，須在肝?nèi)轉(zhuǎn)化為潑尼松龍后才能發(fā)揮治療作用，當(dāng)肝功能受損的病人，這種轉(zhuǎn)化作用可能存在障礙。腎上腺皮質(zhì)激素的副作用有滿月臉、痤瘡、多毛、骨質(zhì)疏松、體重增加、血壓增高、誘發(fā)糖尿病、容易繼發(fā)感染等。2.2硫唑嘌呤:單用硫唑嘌呤治療AIH的療效較差，通常在腎上腺皮質(zhì)激素治療中因療效不理想、腎上腺皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)較大或經(jīng)腎上腺皮質(zhì)激素治療后病情已趨緩解，外加硫唑嘌呤聯(lián)合治療。常用劑量為每日潑尼松龍30~40mg和硫唑嘌呤75~100mg。硫唑嘌呤的副作用主要是抑制骨髓的增生，大劑量和長療程應(yīng)用時(shí)必須重視，應(yīng)該觀察血象的變化。此外，也可以出現(xiàn)粘膜潰瘍、惡心、食欲減退、脫發(fā)等副作用。2.3其他保肝護(hù)肝藥物：如甘草酸制劑、水飛薊制劑、有保肝護(hù)肝作用的各類中藥、熊去氧膽酸等。3.單一治療還是聯(lián)合治療：3.1單一治療：兒童，年輕女性已妊娠或意欲妊娠者；惡性腫瘤患者；白細(xì)胞明顯減少者；對硫唑嘌呤失耐受者（如硫唑嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏）3.2聯(lián)合治療：成年AIH，無應(yīng)用硫唑嘌呤禁忌癥者，如白細(xì)胞減少、藥物性淤膽等；停經(jīng)后婦女，肥胖、情緒不穩(wěn)定者；糖尿病、不穩(wěn)定性高血壓、骨質(zhì)疏松、痤瘡等。單一治療聯(lián)合治療第一周潑尼松60mg/d潑尼松30mg/d，硫唑嘌呤50mg/d第二周潑尼松40mg/d潑尼松20mg/d，硫唑嘌呤50mg/d第三周潑尼松30mg/d潑尼松15mg/d，硫唑嘌呤50mg/d第四周潑尼松30mg/d潑尼松15mg/d，硫唑嘌呤50mg/d維持量潑尼松20mg/d潑尼松10mg/d，硫唑嘌呤50mg/d3.3免疫抑制劑療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解①癥狀顯著改善或基本消失。②肝功能改善。③肝活組織學(xué)恢復(fù)正常，或顯示病變活動(dòng)度最低。部分緩解治療至12個(gè)月時(shí)，肝功能不能恢復(fù)至正常；或者肝功能雖恢復(fù)正常，但肝組織學(xué)仍顯示炎癥持續(xù)存在。無效不論癥狀有無改善，有下列情況之一者為無效：①治療至6個(gè)月時(shí)無進(jìn)一步改善。②肝活組織學(xué)治療前后無顯著改善。治療失敗即使提示疾病活動(dòng)性的指標(biāo)有所改善，但癥狀加重，病情惡化。復(fù)發(fā)經(jīng)治療完全緩解后，ALT／AST又回升至正常上限2倍以上，肝活組織學(xué)顯示病變再度活動(dòng)。九、肝移植經(jīng)藥物治療無效、病程進(jìn)入晚期的患者，可考慮肝移植治療。肝移植手術(shù)后，AIH仍會(huì)復(fù)發(fā)，所以必須繼續(xù)應(yīng)用免疫抑制劑治療，以降低AIH的復(fù)發(fā)率。自身抗體持續(xù)陽性與AIH復(fù)發(fā)無明確的關(guān)系。停藥后復(fù)發(fā)的患者，仍可恢復(fù)開始時(shí)的誘導(dǎo)治療方案，一般仍可再次誘導(dǎo)完全緩解。鑒于多次復(fù)發(fā)的患者，對免疫抑制劑不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，誘導(dǎo)治療達(dá)到緩解后（臨床癥狀消失，ALT／AST恢復(fù)至正常上限2倍以下），應(yīng)用低劑量的免疫抑制劑維持治療，長期用藥以維持緩解。硫唑嘌呤單一用藥不能誘導(dǎo)緩解，但可維持緩解。AIH患者對免疫抑制劑治療的反應(yīng)已知與基因背景有關(guān)，HLA-DR3陽性患者完全緩解者少復(fù)發(fā)者多，陰性則相反。十、預(yù)后自身免疫性肝炎的預(yù)后與炎癥活動(dòng)嚴(yán)重程度及宿主遺傳素質(zhì)有關(guān)，重癥患者不經(jīng)治療10年死亡率為90％。經(jīng)過恰當(dāng)?shù)拿庖咭种浦委?，在高度活?dòng)性的自身免疫性慢性肝病患者中約60%在3年內(nèi)病變靜止，5年的存活率平均為90%。2022年02月21日1145
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2021年09月27日736
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趙建學(xué)主任醫(yī)師 江蘇省中醫(yī)院 肝病中心（感染科） 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）是反映肝臟炎癥活動(dòng)的直接指標(biāo)，對于ALT水平升高的慢性乙型肝炎病毒（HBV）患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，但ALT作為臨床抗病毒治療指標(biāo)也存在一定的局限性，多項(xiàng)研究顯示，大部分ALT正常的HBV感染者也存在不同程度的肝臟炎癥及纖維化，甚至發(fā)展為肝硬化[1-5]和肝細(xì)胞癌（HCC）[6-8]。因此，在臨床上對于一部分ALT水平正常的慢性HBV患者可能仍需要進(jìn)行抗病毒治療。選擇合適的抗病毒治療時(shí)機(jī)并進(jìn)行有效的治療對于患者來說至關(guān)重要。 ALT正常的慢性HBV感染者疾病進(jìn)展過程中的影響因素 ALT正常的慢性HBV感染者肝硬化及HCC等疾病進(jìn)展過程中伴隨著多種因素的影響，包括病毒水平、患者年齡、HBeAg狀態(tài)、ALT水平、性別、肝硬化/HCC家族史及合并代謝綜合征/非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）/糖尿病等代謝性疾病[9]。 病毒水平：HBV DNA復(fù)制與遠(yuǎn)期肝硬化、HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。HBV DNA水平升高提示進(jìn)展為肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)較大。 ●年齡、HBeAg狀態(tài)：大多數(shù)慢性乙型肝炎患者出現(xiàn)HBeAg清除伴或不伴抗-HBe形成，可出現(xiàn)疾病進(jìn)展終止，這與患者的年齡顯著相關(guān)。年齡增長（＞35歲）和HBeAg持續(xù)存在可顯著增加晚期纖維化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 ●ALT水平、性別、肝硬化/HCC家族史：高ALT水平、男性或有肝硬化/HCC家族史的患者發(fā)生肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)較大。 合并代謝綜合征/非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）/糖尿病等代謝性疾病：肝炎病毒、宿主和環(huán)境之間的相互作用影響肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展。ALT正常的慢性乙型肝炎感染者伴隨高代謝狀態(tài)，提示發(fā)生肝纖維化、肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)較大。 ALT正常的慢性HBV感染者治療時(shí)機(jī)的選擇 在制定抗病毒治療策略時(shí)，應(yīng)綜合分析相關(guān)危險(xiǎn)因素，選擇適當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī)和治療方案，延緩疾病進(jìn)展，降低遠(yuǎn)期肝硬化和HCC的發(fā)生率。ALT≤正常值上限（ULN）通常認(rèn)為是肝功能正常。中國指南中ALT正常的慢性HBV感染者在HBV感染自然史中常包括慢性HBV攜帶狀態(tài)（免疫耐受期），非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)（免疫控制期）。對于ALT正常的慢性HBV感染者，若存在以下四種情況之一者則稱之為特殊人群，可以進(jìn)行抗病毒治療[10,11]： 肝組織學(xué)檢查提示顯著炎癥和/或纖維化（G≥2和/或S≥2）； ●有乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史且年齡＞30歲； ●年齡＞30歲者，無創(chuàng)診斷技術(shù)檢查，存在明顯肝臟炎癥或纖維化； ●HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)（如HBV相關(guān)腎小球腎炎血管炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎等）。 但對于真正處于免疫耐受期、免疫控制期或其他ALT正常一般人群（HBV DNA陽性、ALT正常，沒有上述4種特殊情況人群）的HBV感染者，暫不建議治療，其主要原因是這部分患者疾病進(jìn)展緩慢和抗病毒治療效果欠佳[10]。 綜上，臨床上需要正確評價(jià)ALT水平正常與肝臟炎癥的關(guān)系，對ALT水平正常的慢性乙型肝炎抗病毒治療時(shí)機(jī)的選擇應(yīng)該綜合考慮多方面影響因素，若患者存在明顯的炎癥或肝纖維化等癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療。2021年03月04日853
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吳小兵副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 保肝藥物主要有以下幾類，作用機(jī)理各不相同。請按需選取。 1）：抗炎類藥物。主要是甘草酸類制劑。非特異性抗炎作用可改善肝功能。已發(fā)展到第四代，有異甘草酸鎂注射液，甘草酸二銨腸溶膠囊。 2）：抗氧化類藥物。有水飛薊素類和雙環(huán)醇。 3）：解毒類保肝藥物。代表藥物為谷胱甘肽?？蓮亩喾矫姹Ｗo(hù)肝細(xì)胞，可參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝，激活多種酶，從而促進(jìn)糖，脂肪，及蛋白質(zhì)代謝，并能影響細(xì)胞的代謝過程，可減輕組織損傷促進(jìn)修復(fù)。 4）：肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑。代表藥有多稀磷脂酰膽堿?？蓮亩鄠€(gè)方面保護(hù)肝細(xì)胞免受損害，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，降低炎癥反應(yīng)，防治肝纖維化。 5）：利膽類藥物。有s-腺苷蛋氨酸類如丁二磺酸腺苷蛋氨酸。還有熊去氧膽酸。促進(jìn)肝內(nèi)淤積膽汁的排泄，從而達(dá)到退黃，降酶，及減輕癥狀的作用。多用于伴有肝內(nèi)膽汁淤積的各種肝病。 用得好保肝，用不好傷肝。保肝要慎重，用藥要合理。2020年02月28日2391
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高秀梅主治醫(yī)師 西安市第八醫(yī)院 感染科 我們經(jīng)常在臨床中看到有些患者有肝掌蜘蛛痣，這個(gè)就其實(shí)您的這個(gè)肝臟的滅火功能很差。 啊，那怎么治療呢，那還是歸結(jié)歸結(jié)于在肝臟的治療，這個(gè)情況下就要去醫(yī)院做一個(gè)肝臟的評估狀態(tài)，看肝臟目前被啊，不管是什么原因損害的程度是到哪一個(gè)階段，如果是在肝炎狀態(tài)，那我們就只需要保肝降酶啊，抗纖維化預(yù)防進(jìn)一步的肝纖維化治療。 如果在肝纖維化，肝硬化狀態(tài)，在以上的基礎(chǔ)上要進(jìn)行加強(qiáng)肝纖維化治療，同時(shí)預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。 呃，在整個(gè)肝臟治療的過程中啊，隨著肝臟的好轉(zhuǎn)，他肝臟的程度也會(huì)減輕。 希望能夠幫到你。2019年09月11日4285
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尹有寬主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 感染病科 臨床將多種保肝藥物用于預(yù)防和治療各種原因所導(dǎo)致的肝損傷，但關(guān)于如何使用保肝類藥物仍存爭議，對于藥物種類和療程選擇等具體問題缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。各種媒介中也出現(xiàn)過五花八門的保肝藥分類，但證據(jù)選擇和評估標(biāo)準(zhǔn)欠規(guī)范，存在誤導(dǎo)臨床應(yīng)用的情況。為此，筆者匯總了中華醫(yī)學(xué)會(huì)等組織發(fā)布的肝病相關(guān)診療/防治指南和專家共識(shí)，便于更準(zhǔn)確的指導(dǎo)臨床保肝藥物的應(yīng)用。 抗炎保肝藥物分類 由中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)、肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)專家委員會(huì)于2014年發(fā)布的《肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)》中對臨床中常用的抗炎保肝藥物進(jìn)行了明確分類： 抗炎保肝藥物的選擇 由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組于2015年發(fā)布的?藥物性肝損傷診治指南?中對保肝藥物的使用做了如下描述： 由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組于2010年發(fā)布的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》中指出建議根據(jù)疾病活動(dòng)度和病期以及藥物效能和價(jià)格，合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素（賓）甘草酸制劑、雙環(huán)醇、維生素E、熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸和還原型谷胱甘肽等1～2種中西藥物，療程通常需要6～12個(gè)月以上。 慢性乙型肝炎臨床路徑（2016年版）明確指出：保肝藥物選擇包括還原型谷胱甘肽、多烯磷酸膽堿、甘草酸制劑、雙環(huán)醇、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等，用藥時(shí)間視病情定。 藥物性肝損傷臨床路徑（2016年版）明確指出：根據(jù)肝損傷類型，合理選擇抗炎保肝類藥物的治療。肝細(xì)胞損傷型可選擇甘草酸制劑、雙環(huán)醇；膽汁淤積型可選擇熊去氧膽酸、S-腺苷-L-蛋氨酸。 非酒精性脂肪性肝病臨床路徑（2016年版）明確指出：應(yīng)用保肝抗炎藥物防治肝炎和纖維化。保肝抗炎藥物：合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素(賓) 、甘草酸制劑、雙環(huán)醇、維生素E、熊去氧膽酸、S2腺苷蛋氨酸和還原型谷胱甘肽等1～2種藥。 抗炎保肝藥物應(yīng)用方法及注意事項(xiàng) 1.主要用藥原則 （1）對于抗炎保肝藥應(yīng)按照循證醫(yī)學(xué)的原則選用，以提高療效。 （2）不宜同時(shí)應(yīng)用過多特別是同類抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及藥物間相互作用。 （3）用藥期間應(yīng)定期觀察患者的癥狀、體征和肝功能變化，必要時(shí)及時(shí)調(diào)整用藥方案。 （4）部分藥物有一定不良反應(yīng)，如硫普羅寧可致發(fā)熱、皮疹等，用于肝衰竭時(shí)尤應(yīng)謹(jǐn)慎并注意鑒別，以免誤判誤診。 2.聯(lián)合用藥 不同藥物其作用機(jī)制和作用位點(diǎn)不同，合理搭配有望更好地起到保肝作用。保肝藥物不是用得越多越好，而應(yīng)根據(jù)患者不同的病因、病期和病情，針對性地選擇2~3種聯(lián)用。 3.用藥療程 一般認(rèn)為，已取得療效者，應(yīng)根據(jù)病情逐漸減量、維持治療，然后緩慢停藥，以免病情反復(fù)。推薦應(yīng)用抗炎保肝藥物4~12周后根據(jù)肝功能監(jiān)測結(jié)果酌情調(diào)整用法、劑量及療程。 參考文獻(xiàn) 1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì),肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)專家委員會(huì).《肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)》 2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組.《藥物性肝損傷診治指南》 3. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.《非酒精性肝病診療指南(2010年修訂版)》 4.國家衛(wèi)生計(jì)生委. 《慢性乙型肝炎臨床路徑（2016年版）》、《非酒精性脂肪性肝病臨床路徑（2016年版）》、《藥物性肝損傷臨床路徑（2016年版）》 本文由 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 劉梅教授 原創(chuàng)投稿，肝膽相照平臺(tái)長期有獎(jiǎng)?wù)鞲澹瑲g迎投稿至郵箱：tougao@igandan.com2019年09月11日2085
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