高泌乳素血癥

如果你男性不育，當心是催乳素“搗鬼”。 提到高催乳素血癥(hyperprolactinemia，HPRL)這個疾病，很多人就會聯(lián)想到女性的月經不調以及溢乳問題，而很少人知道，其實男性也是會患上這個疾病的，高泌乳素血癥可能導致男性生育力下降和不育，在男性不育診療中易被忽略。據報道其發(fā)病率36/10萬，僅為女性的1/10左右。在男性不育患者中HPRL的發(fā)生率約為4%，其中僅有部分表現精液質量異常。有報道垂體微腺瘤所致的男性HPRL中僅有1.4%發(fā)生不育，且多數PRL增高的男性不育患者激素水平為輕度增加。盡管不是所有HPRL都有明顯的臨床表現，認識HPRL，仍有助于生殖醫(yī)學和男科學的醫(yī)務人員發(fā)現導致男性生育力低下的病因。 一.HPRL 的病因 其實無論男人女人的腦垂體都可以分泌六種激素，黃體生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）、促甲狀腺激素（TSH）、促腎上腺皮質激素（ACTH）、生長激素（GH）和泌乳素（PRL)。男性垂體只分泌少量PRL，血PRL保持在15～20 ng/ml之間，甚至兒童和成人之間的差別也不大。PRL分泌具有一定節(jié)律性。既然存在，必有緣由。泌乳素在男人也有重要作用，只是我們知道得太少。一般認為，PRL促進睪丸中LH的作用，增強雄激素合成。PRL能增強前列腺中吸收雄激素；促進精囊腺中雄激素的作用。最近研究表明，PRL受體存在于睪丸生精細胞，可促進精子發(fā)生。所以，男人PRL病理性升高，往往引起生育力損傷、雄激素不足。任何減少下丘腦 DA 合成、阻礙向垂體輸送 DA 以及干擾 DA 與其受體作用的因素均可減弱抑制性調節(jié)，引起 PRL 升高。常見的 HPRL 病因可以歸納為生理性、病理性、藥理性和特發(fā)性四類，其中病理性和藥理性是主要病因。1.生理性因素 泌乳素是應激激素，呈脈沖式分泌，夜間分泌高于白天。在應激狀況下泌乳素分泌顯著增加，受到外界較大的應激，比如剛接受手術治療、低血糖、暈厥、創(chuàng)傷等、高蛋白飲食、運動(尤其是剛較劇烈的運動后馬上采血檢測泌乳素)、進食、緊張、睡眠障礙等均可導致血清泌乳素水平升高。2.病理性因素 病理性 HPRL 主要見于下丘腦 － 垂體疾病、系統(tǒng)性疾病、神經源性和異位 PRL 生成等原因。2． 1 下丘腦病變 凡阻斷 DA 經垂體柄進入垂體前葉細胞的各種原因，均可導致抑制 PRL 合成與釋放的 DA 不能進入門脈系統(tǒng)而使 PRL 升高，如顱咽管瘤、神經膠質瘤、結節(jié)病、結核等可扭曲壓迫垂體柄，使傳送至垂體的 DA 下降; 顱腦放射治療后下丘 腦功能受損，可影響 DA 合成。 2． 2 垂體疾病 垂體腫瘤是引起 HPRL 最常見的原因，以 PRL 腺瘤最為常見。生長激素瘤、促腎上腺皮質激素瘤可引起 TRH 升高，刺激 PRL 分泌增加?？盏熬C合征、結節(jié)病、肉芽腫病、炎性病變等均可使正常垂體受擠壓，影響門脈血流而降低垂體前葉 DA 濃度，引起 PRL 升高。 2． 3 系統(tǒng)性疾病 原發(fā)性甲狀腺功能減退患者外周血 T3、T4 水平降低，導致下丘腦 TRH 分泌增多， 刺激垂體合成分泌 PRL 增加; TRH 還可能通過抑制DA 分泌而使 PRL 升高。慢性腎衰竭者 PRL 升高， 與 PRL 腎臟代謝清除率下降及 PRL 產生過多相關; 同時腎衰竭時不能正常代謝和滅活激素，高氮質血癥也改變了垂體 PRL 細胞對 DA 的敏感性，使 PRL 分泌受抑制程度減少。嚴重肝病、肝硬化等亦可影 響 DA 的代謝引起 PRL 升高; 肝性腦病時假神經遞質形成增多，PIF 作用減弱可導致 PRL 升高。 2． 4 神經源性 胸壁病變、胸壁創(chuàng)傷、帶狀皰疹神經炎等通過自主神經刺激、干擾中樞神經通路促進 PRL 分泌。 2． 5 異位分泌 某些腫瘤，如支氣管癌、腎上腺瘤 和腎癌等，突變的腫瘤細胞可引起 PRL 基因轉錄啟動，分泌大量的 PRL。 3．藥理性因素 凡是干擾多巴胺合成、代謝、重吸收或阻斷多巴胺與受體結合的藥物，均可引起高泌乳素血癥，但一般低于4.55nmol/L。3． 1 促進 PRL 合成與釋放 雌激素長期使用，可直接作用于垂體 PRL 細胞，促進 PRL 合成與釋放。 3． 2 DA 受體或 H2 受體阻斷劑 抗精神病藥物、胃動力藥嗎叮啉、甲氧氯普胺與西咪替丁等 H2 受體阻斷劑能阻斷垂體 PRL 細胞的 DAR，導致 DA 對 PRL 釋放的抑制作用減弱。 3． 3 中樞神經系統(tǒng) DA 消耗劑 鎮(zhèn)靜劑、抗高血壓藥利血平、α － 甲基多巴、單胺氧化酶抑制劑等可使中樞神經系統(tǒng) DA 含量下降，導致 HPRL。 3． 4 抑制 DA 代謝 阿片類制劑刺激下丘腦阿片受體抑制 DA 代謝，從而促進 PRL 分泌。 4．特發(fā)性 HPRL 臨床上 8.5% ～ 40% 的 HPRL 病因不明，稱為特發(fā)性 HPRL，但不能排除有磁共振( MRI) 查不出的很小的微腺瘤存在，因為偶發(fā)性無功能性垂體微腺瘤也有一定的患病率。此外，巨分子 HPRL 也屬于特發(fā)性 HPRL。二．HPRL導致男性不育病因及機制1. 泌乳素又叫催乳激素(PRL) ，是由垂體前葉細胞分泌的一種由199個氨基酸(23kD)組成的球狀蛋白質。PRL 為應激性激素，呈脈沖式分泌并有晝夜節(jié) 律性。隨著年齡的增長血清 PRL 下降，老年男性平 均 PRL 水平比年輕人下降 50% 左右。PRL 的分 泌主要受下丘腦傳入的抑制與刺激信號之間的平衡 和外周血激素的調控。PRL可以影響下丘腦垂體性腺軸和生育能力。循環(huán)中85%的PRL為單體形式存在，也有以共價鍵結合的雙分子和更大的多分子。PRL受體在男性生殖系統(tǒng)分布于生精小管表層上皮、Leydig細胞和前列腺，提示PRL可能對生精過程和睪酮生成存在調節(jié)作用。在垂體水平，PRL與促性腺激素產生協(xié)同作用對下丘腦促性腺激素釋放激素進行調節(jié)；在性腺水平PRL可增強Leydig細胞LH受體的濃度維持睪丸合成睪酮，在睪酮存在下可促進前列腺及精囊生長和正常功能；PRL對維持正常性欲可能是重要的。2. HPRL通過破壞促性腺激素脈沖釋放，干擾促性腺激素釋放激素的作用，可導致性腺功能低下，出現性功能低下、睪丸組織學變化和精子生成降低，從而影響男性生育力。低PRL水平不一定具有病理意義。在人類尚未發(fā)現PRL基因或其受體的基因突變。此外，垂體前葉細胞分泌促腎上腺皮質激素(ACTH)、生長激素(GH)和促甲狀腺激素(TSH)等其他糖蛋白激素，當導致HPRL的垂體病變影響到分泌這些激素的細胞，也會對男性生殖功能產生不良影響。有觀察顯示HPRL的男性不育患者，無精癥和少精癥之間FSH和LH與生精功能關系密切而PRL水平并無差別，說明HPRL通過垂體性腺軸對睪丸產生影響似乎大于直接的作用。3. 引起男性HPRL有多種原因應激誘發(fā)的HPRL：由生理或心理的“應激狀態(tài)”可能引起PRL的輕微增加。干擾多巴胺合成的藥物或多巴胺受體阻斷劑等藥物可引起HPRL，常見有抗精神病藥物如吩噻嗪類、三環(huán)抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑；胃腸道藥物如甲氧氯普胺、多潘立酮等；抗高血壓藥物如維拉帕米、利血平；也有報道血管緊張素轉換酶抑制劑，如恩納普利可能促進PRL釋放。病理性HPRL中泌乳素瘤是最常見的原因，泌乳素瘤多為散發(fā)的良性腫瘤，也有家族發(fā)病的報道，惡性泌乳素瘤相當罕見。直徑＜小于10mm的為微腺瘤，直徑≥10mm的為大腺瘤，直徑＞40mm的為巨腺瘤。大腺瘤和巨腺瘤生長迅速，體積較大，可以對周圍組織(如視神經)造成侵蝕破壞，甚至可以破壞垂體的促性腺激素細胞導致FSH和LH的降低。其它病理性原因有下丘腦障礙、垂體或異位泌乳素瘤、垂體分泌其他激素的腫瘤、原發(fā)性甲狀腺機能減退、肝腎功能障礙等。部分患者未能發(fā)現明確的原因被歸類為特發(fā)性。三．臨床表現高泌乳素血癥( HPRL)以血清泌乳素( PRL) 持續(xù)升高，進而導致下丘腦 － 垂體 － 性腺軸功能紊亂的綜合征。1. 性功能障礙：PRL 升高表現 PRL 升高可干擾 GnRH 釋放及垂體對 GnRH 的反應，使卵泡刺激素( FSH) 和 LH 分泌減少，睪酮合成分泌減少; 過高的 PRL 還可破壞 PRL 與 FSH、LH 的協(xié)同作用，直接影響性腺與附屬腺對 FSH、LH 的反應能力，導致性腺功能低下，出現性欲減退、勃起功能障礙。2.男性不育：睪丸生精障礙，生精細胞阻滯在初級精母細胞和精子細胞階段，不能發(fā)育為成熟精子，導致精子數量下降及射精量減少，可表現為男性不育。甚至出現輕度的睪丸萎縮，睪丸質地變軟較體積變小更為明顯。睪丸活檢在不同的患者可以表現生精小管管壁正常、增厚甚至纖維化；生精功能表現正常、或減退、或阻滯；伴有性腺功能低下的患者其睪丸可呈現青春期前的組織形態(tài)，喪失生精功能。3. 男性第二性征減退:胡須生長速度變慢、陰毛稀疏、睪丸變軟、肌肉松弛等; 雄激素水平減低還會造成骨質 疏松; 因雌激素過多、雄激素相對不足，導致男性乳腺內正 常 腺 上 皮“殘 基”增 生，出 現 男 性 乳 房 發(fā)育; 男性泌乳癥狀少見。4.神經系統(tǒng)癥狀和體征：男性 PRL 腺瘤者常因癥狀輕而未能及時就診，直至出現中樞神經系統(tǒng)壓迫癥狀時才確診，患者可有劇烈頭痛、視覺障礙、神經系統(tǒng)疾患、垂體功能減退和腦溢血等癥狀。蝶鞍區(qū)的腫瘤依原發(fā)病灶位置和大小可引起不同程度的頭痛或視野缺失。5.其他垂體或顱內腫瘤性高泌乳素血癥者還可有視力模糊或視野缺失、失明、復視、垂體功能低下；生長激素腺瘤所致者還可出現巨人癥、肢端肥大癥；促腎上腺皮質激素腺瘤所致者還可出現Cushing??；促甲狀腺素瘤所致者還可出現甲亢以及無功能性瘤等。四． 診斷患者常因性欲減退、性功能障礙、不育或因較大 PRL 瘤引起中樞神經系統(tǒng)壓迫癥狀而就診，通過病史詢問、體檢和血清激素檢測可作出診斷，影像學檢查可發(fā)現是否存在中樞神經系統(tǒng)病變。1. 血清PRL水平靜息狀態(tài)下血清泌乳素測定①泌乳素正常范圍及高泌乳素血癥的診斷標準正常泌乳素水平≤1.14nmol/L（25μg/L，1μg=21.2mU/L），如超過1.14nmol/L為高泌乳素血癥。②注意事項測定血清泌乳素時需考慮其脈沖式釋放和食物（特別是高蛋白質飲食）增加其分泌的特性。每次檢查當日應空腹，當日晨禁性交；來院后休息1小時，在9～11am左右采血；可連續(xù)3天采血或同1天連續(xù)3次采血，以除外脈沖峰值，有利于高泌乳素分泌的判斷。對有藥物應用病史的患者，在不影響疾病治療的前提下，可以停用藥物48～72小時采血。如單純藥物引起的高泌乳素血癥停藥后泌乳素值會下降。③病因分析泌乳素升高但不超過4.55nmol/L（約2000mU/L），可能是藥物引起、雌激素作用或特發(fā)性高泌乳素；超過6.83nmol/L（約3000mU/L，高于正常值5倍）時可能有泌乳素腺瘤；典型泌乳素大腺瘤泌乳素超過11.38nmol/L（約5000mU/L），但泌乳素腺瘤可以發(fā)生在各種泌乳素水平；非泌乳素型垂體大腺瘤僅引起泌乳素水平輕度升高。2. 垂體功能評估應當測定基礎激素水平(包括LH、FSH、TSH、ACTH、GH、甲狀腺素、皮質醇、IGF-1等)。泌乳素高于2.28nmol/L需檢查甲狀腺功能。興奮泌乳素分泌的藥物（如促甲狀腺素釋放激素、甲氧氯普胺、西咪替?。┗蛞种泼谌樗胤置诘乃幬铮ㄗ笮喟停┛蛇x擇性地用于觀察泌乳素動態(tài)變化。除溴隱亭抑制試驗外，垂體泌乳素腺瘤一般對興奮劑與抑制劑實驗泌乳素分泌無明顯變化，有助于鑒別特發(fā)性高泌乳素血癥與垂體腺瘤。促甲狀腺素釋放激素、促甲狀腺激素和泌乳素升高，提示原發(fā)性甲狀腺功能低下；腎上腺功能低下時泌乳素也可升高；血生長激素、促腎上腺皮質激素測定可提示生長激素腺瘤和促腎上腺皮質激素腺瘤等。3. 影像學檢查有助于明確垂體及鞍區(qū)占位性病變，主要方法為頭顱/蝶鞍的影像學檢查（MRI或CT）。一般建議對于泌乳素>4.55nmol/L且無明確病因者應完善上述檢查；如血清泌乳素水平持續(xù)升高>9.1nmol/L則垂體泌乳素瘤可能性大。動態(tài)增強的垂體及鞍區(qū)MRI對具有分辨率高、多方位成像、無放射線損傷、可多次重復進行的優(yōu)點，能確診3mm以上甚至更小的微小腺瘤；對于較大病灶、病變區(qū)域鈣化和骨質結構的改變較MRI更敏感，有助于與顱咽管瘤相鑒別及手術入路的選擇。 男性 PRL 腺瘤有以下特征: ①大腺瘤占 71． 4% ，遠高于 女性( 15% ) ; ②血清 PRL 達 2 705． 22 ± 3. 85ng /ml， 明顯高于女性患者，PRL 水平與腫瘤大小明顯相關; ③腫瘤呈侵襲性生長，或向鞍上、鞍旁不規(guī)則生長。 結合血清 PRL 的水平和頭顱 MRI、CT 的檢查結果， PRL ＞ 100ng /ml 多為 PRL 瘤，PRL ＞ 500 ～ 1 000ng / ml 多為 PRL 巨腺瘤，PRL ＜ 50 ～ 100ng /ml 多為垂體 或垂體旁其他腫瘤，而非 PRL 腺瘤。尤其是伴有視野檢查缺失的患者，需要警惕PRL巨腺瘤的存在。蝶鞍部位高分辨率的CT掃描或MRI可以鑒別腺瘤的大小。單純以放射性檢查分類腺瘤可能導致誤差。部分垂體腺瘤可在腦部CT或MRI檢查中偶然發(fā)現，或出現腫瘤壓迫癥狀如視力障礙或頭痛時檢查被發(fā)現。4.神經眼科學檢查對疑為鞍區(qū)腫瘤（如垂體瘤、顱咽管瘤等引起者）特別是較大病變者，應重點查視力、視野和眼底情況，評估腫瘤的大小和擴展方向，了解視神經、視交叉受影響程度。而對于1cm以內的垂體微腺瘤一般無需進行視野檢查。五．治療 HPRL的治療目標是控制HPRL、恢復男性性功能、生育功能及改善其他癥狀（如頭痛和視功能障礙等）。在確定HPRL后，首先要決定是否需要治療。重建下丘腦 － 垂體 － 性腺軸的平衡，以癥狀改善為主，不強調單個指標的變化。由腫瘤所致中樞神經系統(tǒng)壓迫或其他癥狀者，應手術減輕壓迫癥狀，并配合 DAR 激動劑口服; 由藥物引起的應權衡利弊決定是否停藥; 伴有甲狀腺功能減退癥者可口服甲狀腺素等。1.對應激誘發(fā)的HPRL沒有必要治療。無癥狀的HPRL患者可以密切觀察，不必急于用藥，定期復查血液激素水平。有服用增加PRL藥物的應該停止用藥。1/3的特發(fā)性HPRL患者可以無需治療獲得緩解，血PRL水平越低自行緩解的可能性越大，＜1.820nmol/L緩解比例為2/3。對有癥狀患者，可選擇服用降PRL的藥物。2.降低HPRL的藥物。催乳素由垂體前葉的催乳素細胞合成和分泌，受下丘腦多巴胺能途徑的調節(jié)，多巴胺作用于催乳素細胞表面的多巴胺D2受體，抑制催乳素的生成與分泌。任何減少多巴胺對催乳素細胞表面多巴胺D2受體作用的生理性及病理性過程，都會導致血清催乳素水平升高。HPRL時，多巴胺受體激動劑會逆轉這一過程。高泌乳素血癥的藥物治療主要包括麥角堿衍生物，最常用者是多巴胺受體激動劑。原則是從小劑量開始，逐漸遞增，以口服為主。用藥治療者應密切監(jiān)測與隨訪。（1）溴隱亭(bromocriptine)是首選藥物，且經歷了較長時間的臨床應用。溴隱亭是一種半合成的麥角生物堿，屬強力的多巴胺D2樣受體激動劑、部分性多巴胺D1樣受體激動劑，抑制PRL的分泌，對垂體其它激素無影響。溴隱亭治療可以使70%～90%的患者獲得較好療效，表現為血清催乳素水平降至正常、泌乳現象消失或減少、垂體腺瘤縮小，在男性也可恢復性欲和生精能力并糾正男性不育。1）副作用副反應常見，但一般以惡心、幻覺、頭暈、頭痛、鼻塞、便秘等為主，嚴重副作用為體位性低血壓。因其經膽汁排泄，故用藥前應注意檢查肝膽功能。2）劑型和用法：目前已有長效型肌內注射制劑及口服緩釋劑。注射用者可每月1次，起效快，可用于治療大腺瘤。由于溴隱亭具有低血壓副反應，所以應從小劑量(1.25mg/d)用藥，在晚上睡前給藥開始，逐漸增加劑量，以后一天中分配在早、中和晚，增量直至血清PRL水平正常穩(wěn)定。最大劑量至20～30mg/d。在達到最大療效后，溴隱亭的劑量可逐漸減小，至最小有效劑量后可長期維持。PRL水平下降將伴隨泌乳素瘤縮小。3）療程一般用藥4周血泌乳素下降明顯，治療7～8周（平均5～7周）70%～90%的患者可恢復。通常用藥3個月為1療程。4）垂體瘤的治療對于垂體大腺瘤，一般每日較大劑量溴隱亭可使腫瘤迅速縮小，但個別患者需要長期大劑量，若劑量增至10mg/d不能使腫瘤縮小（治療3個月后），尤其影響視力者，宜考慮手術治療。治療初3個月大腺瘤縮小，而血清泌乳素升高≥45.5nmol/L以上，應想到腫瘤的局部浸潤，即使手術治療也仍需溴隱亭的長期應用。5）停藥時機注意避免戒斷現象致病情反復，一般應將藥物以最低劑量維持，如果血清泌乳素水平正常且患者無癥狀2年以上，可嘗試停藥或間斷用多巴胺激動劑治療，停藥后3、6、12月或者每6個月檢測血泌乳素值，患者需注意癥狀再發(fā)時及時就診。（2）卡麥角林是近年新合成的一種特異性多巴胺D2受體激動劑，口服給藥，半衰期長，每周服1～2次即可，療效更強、胃腸反應輕，耐受性更好。治療從0.25～0.5mg、每周1次或2次開始，并逐月增加，直至PRL水平正常。療程一般應持續(xù)12～24個月。口服1～2mg/w與溴隱亭5～10mg/d的療效相當，且前者停藥后泌乳素能較長時間地穩(wěn)定在正常范圍。對備孕需求，需要控制垂體催乳素瘤復發(fā)或垂體大腺瘤的患者，出于胚胎安全性考慮， 用溴隱亭安全性更好。（3）喹高利特是一種非麥角堿多巴胺受體激動劑，每天1次，睡前服用，主要用于對麥角堿類藥物過敏以及對溴隱亭耐藥者。3.男性性功能障礙的治療男性 HPRL 患者性功能障礙是由于 HPRL 在某種程度上作用于中樞神經系統(tǒng)，使性欲和勃起功能受抑制，PRL 下降后性功能可得到改善。對于因 PRL 瘤壓迫導致促性腺激素細胞功能障礙，PRL 水平下降后睪酮水平仍不能恢復正常者，可補充雄激素以恢復和保持男性第二性征。癥狀嚴重的性功能障礙，特別是患病時間長，伴焦慮、抑郁等行為模式改變者，有必要進行性咨詢和性治療，按照性功能障礙治療的策略進行性康復，并可適當使用治療勃起功能障礙的藥物。 因手術或放射治療后所致垂體功能全面喪失的患者，除了補充雄激素，甲狀腺激素和皮質醇替代治療也有必要適當進行。4.男性不育的治療溴隱亭可明顯降低 PRL 水平，但精液參數及妊娠率無明顯改善?？膳浜鲜褂么傩韵偌に刂委?，以恢復生育功能，或根據精液分析結果及配偶情況，采取適當的輔助生殖技術解決患者的生育問題。對于有生育需求的男性，治療中應用外源性雄激素應該謹慎，長時間和大劑量使用外源性雄激素可能對睪丸的生精功能不利，最好使用HCG加FSH治療。低促性腺發(fā)育不良的患者單純使用溴隱亭并不能增加促性腺激素的釋放，而聯(lián)合使用溴隱亭和促性腺激素可能收到更好的反應。5.手術和放射治療，只有當巨腺瘤出現壓迫癥狀或者藥物治療無效時才選擇經蝶竇泌乳素瘤切除，手術治療占大約不到10%的患者。手術適應證，(1)藥物治療無效或效果欠佳者；(2)藥物治療反應較大不能耐受者；(3)巨大垂體腺瘤伴有明顯視力、視野障礙，藥物治療一段時間后無明顯改善者；(4)侵襲性垂體腺瘤伴有腦脊液鼻漏者；(5)拒絕長期服用藥物治療者。手術前后配合使用溴隱亭等藥物可提高療效。外科手術或神經放射治療的主要適應證也包括引起的HPRL的其他腫瘤。因藥物與手術治療的有效性和放射治療有垂體功能減退的副反應，放射治療只作為男性 PRL 瘤輔助治療手段。手術療效差或術后殘留或復發(fā)性腫瘤可考慮放射治療，常可采用深部X線、60Co、α粒子和質子射線照射。六．預后和隨訪術前 PRL 水平及年齡均是評價預后的良好指標。術前 PRL ＜ 1 000μg /L 者療效顯著好于 PRL ＞ 1 000μg /L 者; 年齡 ＞ 30 歲者療效顯著好于≤30 歲者。男性 PRL 瘤的手術療效相對較差，術后 PRL水平恢復至正常的比例較低，采 用 手 術、藥 物 和( 或) 放療的綜合治療方式較好。DAR 激動劑無論降低 PRL 水平還是縮小腫瘤體積都是可逆的，需長期服藥維持治療。PRL 降至正常后應繼續(xù)治療 3 ～ 6 個月，微腺瘤患者可以開始減量，大腺瘤患者需根據 MRI 復查結果，確認 PRL腫瘤已明顯縮小后開始減量，以保持 PRL 正常的最小劑量作為維持量。HPRL 復發(fā)多發(fā)生在停藥早期，停藥后 3 個月內應每月復查 PRL，以后每半年復查一次 PRL。

高泌乳素血癥，垂體MRI正常，到底怎么治？各種原因引起的外周血泌乳素（prolactin，PRL）水平持續(xù)增高的狀態(tài)稱為高PRL血癥。臨床上，對于確診為病理性的高PRL血癥患者，都會想到去做垂體MRI。病例速遞基本資料：患者女，28歲，職員，已婚。主訴：因“發(fā)現血泌乳素升高3天”入院?，F病史：患者3天前在外院常規(guī)體檢，發(fā)現血泌乳素升高，高達147 ng/ml (正常范圍2.5-15 ng/ml；免疫熒光法)。患者12歲月經初潮，月經周期規(guī)律，至今無月經紊亂，無泌乳、頭痛、視力改變，性欲正常，備孕中。既往史：既往體健。未服用任何特殊藥物。體格檢查：精神可，神志清楚，營養(yǎng)良好，體型肥胖，體重74kg，身高165cm，BMI27.18kg/㎡，毛發(fā)分布正常，心肺腹未及異常，雙下肢不腫，神經系統(tǒng)未見異常。輔助檢查：外院血常規(guī)、糞常規(guī)未見異常，肝腎功能、血糖正常，性激素全套血泌乳素147 ng/ml （正常范圍2.5-15 ng/ml；免疫熒光法），余正常。腹部超聲示輕度脂肪肝，子宮附件超聲未見異常。垂體MRI平掃/增強未見異常（圖1）。圖1 垂體MRI冠狀位平掃（A）和增強掃描（B）均未見異常Q＆AQ1：該患者應考慮什么初步診斷？A1：患者初步診斷考慮高PRL血癥、脂肪肝。Q2：那么，能否簡單概述一下PRL的生理學特性？A2：血清PRL由垂體前葉PRL分泌細胞合成及分泌的。中樞神經系統(tǒng)下丘腦通過PRL抑制因子（PIF）和PRL釋放因子（PRF）對PRL起雙向調節(jié)作用，以PIF占優(yōu)勢。下丘腦弓狀核結節(jié)漏斗多巴胺系統(tǒng)合成分泌多巴胺，經軸突達正中隆起，由垂體門脈系統(tǒng)輸送到垂體前葉PRL細胞，結合D2受體，是最主要的生理性PIF。促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、促性腺激素釋放激素（GnRH）促等屬于PRF。有PRL在雌激素、孕激素、皮質醇、胎盤催乳素等激素的協(xié)同作用下促進乳腺腺泡小葉生長發(fā)育、乳汁生成及產后乳汁分泌。Q3：作為激素，PRL的分泌受到哪些因素影響？A3：垂體PRL分泌有脈沖波動，頻率約90分鐘1次，受睡眠、進餐、應激等生理因素影響。入睡后60～90分鐘血PRL水平開始上升，早晨醒前達峰值，醒后1小時內迅速下降，上午9～11時進入低谷；進餐30分鐘內PRL分泌增加 50%～100%，尤其是進餐高蛋白高脂飲食；應激狀態(tài)如情緒緊張、寒冷、麻醉、手術、低血糖、性生活、運動時PRL分泌有即時短暫性升高。月經周期中期、黃體期及妊娠期血PRL水平也明顯升高。Q4：除了生理因素，還有哪些因素會引起PRL的升高？A4：還有藥物因素、病理因素都可引起血PRL升高，現總結如表1、2：表1 導致高PRL血癥的藥物及可能機制表2 導致高PRL血癥的疾病及可能機制Q5：影響PRL的因素這么多，檢測血PRL時要注意什么？A5：測定血PRL水平時，采血有嚴格的要求：早晨空腹或進食純碳水化合物早餐，于上午9~11時到達，先清醒靜坐半小時，然后取血，力求“一針見血”，盡量減少應激。解讀結果須結合臨床。Q6：高PRL血癥的患者有哪些表現？A6：高PRL血癥的臨床表現：異常泌乳：即指非妊娠或產后停止哺乳>6個月仍有乳汁分泌，為自發(fā)或觸發(fā)；男性患者也可乳腺發(fā)育。女性月經紊亂及不孕：包括月經量少、稀發(fā)或無排卵月經，甚至閉經；系高PRL直接抑制GnRH-促性腺激素的合成及釋放，脈沖分泌頻率、幅度減弱；雌激素正反饋作用消失，引起卵泡發(fā)育受阻所致。腫瘤壓迫癥狀：PRL大腺瘤時可出現神經壓迫癥狀如頭痛、雙顳側視野缺損、眼瞼下垂、復視、眼球運動障礙等；大腺瘤壓迫正常垂體組織還可引起其他垂體前葉功能受損表現，如繼發(fā)性甲狀腺功能減退或腎上腺皮質功能減退。多激素混合腺瘤或多發(fā)內分泌腺瘤病癥狀：合并分泌生長激素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質激素等混合腺瘤可伴有其他垂體前葉激素分泌過多表現，如肢端肥大癥、甲狀腺功能亢進、庫欣綜合征等。此外，PRL瘤還可是多發(fā)內分泌腺瘤病Ⅰ型的表現之一，故要注意有無胰腺神經內分泌腫瘤、甲狀旁腺功能亢進等其他內分泌腺體功能異常表現。其他：雌激素水平低導致骨量丟失加速、低骨量或骨質疏松。低雌激素狀態(tài)引起生殖器官萎縮、性欲減低、性生活困難。PRL還作用于腎上腺皮質，使血脫氫表雄酮（DHEA）及其硫酸鹽水平升高，引起體毛過長、痤瘡。Q7：患者需要進一步完善哪些檢查，以明確PRL的病因？A7：若血 PRL<100 ng/ml，應先排除諸多生理性或藥理性因素及肝腎病變等引起的高PRL血癥。通過病史可知，患者上述因素可排除?；颊甙皡^(qū)MRI正常，孕激素、雌激素正常，無腫瘤、胸壁疾病、乳腺疾病和多囊卵巢綜合征證據，這些病理因素也可排除。所以還需要完善甲狀腺功能檢查，排查甲狀腺功能異常。完善甲狀腺功能檢查，輔檢回報：甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體正常。Q8：目前綜合輔助檢查和病史，患者高泌乳素(PRL)血癥的病因可能是什么？A1：目前可排除原發(fā)性甲狀腺功能減退引起的高PRL血癥，根據上一期主任查房：高泌乳素血癥，垂體MRI正常，到底怎么治？（一）排除了其它所列病因，可考慮特發(fā)性高PRL血癥或大分子PRL血癥。所謂特發(fā)性高PRL血癥，是指血PRL水平輕度增高并伴有癥狀，但未發(fā)現任何使血PRL水平升高的原因。該患者無高PRL血癥癥狀，因此也可排除特發(fā)性高PRL血癥?；颊咝韪叨葢岩纱蠓肿覲RL血癥。Q9：何為大分子PRL血癥？A2：一般來說，正常婦女及高PRL血癥患者血PRL分子以單體PRL為主（占80%），生物活性及免疫活性最高；二聚體（即大分子PRL，相對分子質量50 000）及多聚體（即大大分子PRL，相對分子質量>100000）各占8%-0%及1%-5%，生物活性減低，免疫活性不變。所謂大分子PRL血癥，是指血中PRL分子超過50%為大分子PRL（或大大分子 PRL）。因此，血PRL水平與臨床表現可不一致。Q10：哪些情況下需要考慮大分子PRL血癥？如何診斷？A3：研究表明，10%-46%的高PRL血癥的病因是大分子PRL血癥必須高度重視。一旦誤診，患者很可能就會長期接受不必要的藥物治療。在下列情況下必須考慮大分子PRL血癥：血PRL水平中度增高，但無相關癥狀；使用常規(guī)劑量多巴胺受體激動劑（溴隱亭等），血PRL水平下降不明顯。大分子PRL血癥需要經聚乙烯二醇沉淀才能診斷，有些醫(yī)院并不具備此條件，對于確診為病理性高PRL血癥（中度增高）的患者，如果垂體MRI平掃聯(lián)合增強未見異常，同時也無癥狀，即可診斷為大分子PRL血癥。輔檢回報：經聚乙烯二醇沉淀，患者血PRL為7.2 ng/ml(正常范圍2.5-15 ng/ml；免疫熒光法)。Q11：患者可以明確診斷為大分子PRL血癥，那么是否需要治療呢？哪些情況下高PRL血癥需要治療？A4：大分子PRL血癥是無需治療的，只需隨訪觀察。無需治療的情況還包括：生理性高 PRL 血癥：僅需消除該因素后復查；藥理性高PRL血癥：停藥3 天后復查血PRL水平，權衡利弊后決定是否更換不升高血PRL水平的同類藥；血PRL<100 ng/ml、泌乳量少、有規(guī)律排卵月經，無生育要求：定期隨診觀察。需要治療的情況：垂體PRL大腺瘤伴壓迫；PRL微腺瘤、特發(fā)性高PRL血癥伴有癥狀；垂體PRL瘤手術后殘留或放療后PRL水平高及癥狀持續(xù)存在。Q12：高PRL血癥如何治療呢？A5：高PRL血癥首選多巴胺受體激動劑治療，常用有溴隱亭、α二氫麥角隱亭何卡麥角林。用量用法及注意事項包括：溴隱亭：最常用，可以縮小PRL瘤體，但不良反應較多，主要是胃腸道反應（惡心、嘔吐、便秘）和體位性低血壓（頭暈、頭痛），多數在短期內消失。為減輕不良反應一般從小劑量開始，初始劑量為1.25 mg/d，建議晚上睡前跟點心口服；根據患者反應，每 3-7天增加1.25 mg/d，直至常用有效劑量5.0-7.5 mg/d，一般不需大于此量。如果腫瘤體積和PRL控制不理想，則可以逐步加量至15 mg/d。對溴隱亭不敏感或不耐受者，可更換其他藥物或手術治療。α二氫麥角隱亭：初始治療患者從5 mg（1/4片）每天2次開始，餐中服用，1-2周后加量，并根據患者血PRL水平變化，逐步調整至最佳劑量維持，一般為20-40 mg/d。長期耐受性高，心血管副作用少于溴隱亭，無體位性低血壓出現?？溄橇郑菏蔷哂懈叨冗x擇性的多巴胺D2受體激動劑，是溴隱亭的換代藥物，抑制PRL的作用更強大而不良反應相對減少，且作用時間更長。對溴隱亭抵抗（每天使用15 mg溴隱亭效果不滿意）或不耐受溴隱亭治療的患者改用此藥仍有效。卡麥角林半衰期長，為65小時，只需每周給藥1-2次，常用劑量為0.5-2.0 mg（1-4片），安全性更好。藥物治療無效或效果欠佳、藥物治療不耐受、巨大垂體腺瘤伴視交叉壓迫急需減壓或侵襲性垂體腺瘤伴有腦脊液鼻漏者以及復發(fā)性垂體腺瘤等需要手術治療。Q13：服用藥物治療的高PRL血癥患者如何進行監(jiān)測？A6：監(jiān)測方法包括監(jiān)測血PRL和鞍區(qū)MRI及視野檢查：復查鞍區(qū)MRI：PRL大腺瘤患者每3個月檢查1次，在多巴胺受體激動劑治療后血PRL水平正常而瘤體不縮小，應考慮是否為其他類型腺瘤或混合性垂體瘤而改用其他治療；PRL微腺瘤每1-2年重復鞍區(qū)MRI檢查；如治療后血PRL水平不降反升、出現新癥狀也應行MRI檢查。復查視野：有視野缺損、大腺瘤患者在初始治療時可每周復查2次視野。如無改善或不滿意應在治療后1-3周內復查MRI，決定是否需手術治療減壓。Q14：高PRL血癥在治療期間，藥物如何減量、維持及停藥？A7：治療過程中若血PRL水平已正常、癥狀好轉或消失，可考慮開始將藥物減量。PRL大腺瘤患者應先復查MRI，確認瘤體已明顯縮小、PRL水平正常后才可開始減量。減量應緩慢分次進行，以溴隱亭為例，通常每1-2個月減少1.25 mg/d，同時復查血PRL水平，如正常，直至減量至最小有效劑量作為維持量，可為每日或隔日1.25 mg長期使用。維持治療期間，一旦再出現月經紊亂或PRL水平升高，應查找原因，必要時復查MRI決定是否再加量。小劑量溴隱亭維持PRL水平正常、MRI檢查腫瘤消失或呈空泡蝶鞍，療程達2年以后，可考慮停藥。停藥初期每月復查血 PRL水平，3個月后可每半年查1次，若又升高仍需長期以最小有效劑量溴隱亭維持?？偨Y高PRL血癥在臨床并不少見，診斷思路的關鍵在于尋找病因。對于鞍區(qū)MRI正常的高PRL患者，要想到特發(fā)性高PRL血癥和大分子PRL血癥，而無癥狀時需要考慮的是大分子PRL血癥。大分子PRL血癥無需治療，僅需動態(tài)隨訪。需要藥物治療的患者應秉持低量起始、緩慢加量、全程監(jiān)測、長期維持的原則。

泌乳素高的原因主要分為生理性和病理性。病理性包括藥物及疾病因素。 泌乳素是由垂體前葉合成和分泌的作用于靶器官性腺的一種內分泌激素。泌乳素升高可能是生理性、藥物或某些疾病所致。 （1）生理狀態(tài)下泌乳素升高，多與妊娠、哺乳、應激相關，該階段過后，泌乳素水平會自行降至正常，這是正常的生理現象。 （2）病理性的泌乳素升高，包括藥物及疾病因素。一些藥物如抗精神病藥物、阿片類藥物、避孕藥、促排卵藥、抗胃潰瘍藥物、降壓藥等可能導致泌乳素升高，停用這些藥物后，泌乳素可緩慢降至正常水平。 但是，如一些疾病所引起的泌乳素升高，如垂體泌乳素瘤（最常見）、下丘腦垂體柄病變、甲減、多囊卵巢綜合征、肝腎功能嚴重受損等，需進一步明確病因針對性治療。

患者血清泌乳素>1.4nmol/ L (25pg/ L，約 500mU/L）可確診為高泌乳素血癥。 當血清泌乳素>4.55nmol/ L (100pg/ L ，約2000mU/L）時,應進行垂體磁共振檢查,明確是否存在垂體微腺瘤。這些人往往有乳房脹痛,溢乳,月經稀少甚則閉經的表現。因此有時也稱之為閉經——溢乳綜合征。在高泌乳素血癥患者中,約1／4是由垂體腫瘤引起的,使血清雌激素水平低下,從而引起卵巢功能紊亂,排卵減少,或無排卵溢乳,甚則閉經,影響受孕。 治療： 生理性高泌乳素血癥僅需消除該因素后復查;藥理性高泌乳素血癥,需在醫(yī)生指導下更換藥物或停藥,3天后復查;若疾病引起的高泌乳素血癥應明確病因,并轉相關學科處理;血催乳素小于100ng/ ml (即4.55 nmol / L )、泌乳量少、有規(guī)律排卵月經,無生育要求,可定期隨診觀察;凡有閉經、低雌激素狀態(tài)、不育及垂體微腺瘤，或伴頭痛等，則應首選藥物治療。對垂體大腺瘤引起壓迫癥狀出現視野缺損、頭痛嘔吐或藥物治療效果不佳或不能耐受藥物治療者，可考慮采用手術治療；不適于手術者采用放療。 溴隱亭目前仍是臨床上治療高泌乳素血癥最有效的藥物。偶見頭暈、頭痛、鼻塞、便秘、體位性低血壓。因其經膽汁排泄，故用藥前應注意檢查肝膽功能。 療程一般用藥4周血泌乳素下降明顯，治療7～8周（平均5～7周）70%～90%的患者可恢復排卵性月經和泌乳停止。通常用藥3個月為1療程。 垂體瘤的治療對于垂體大腺瘤，一般每日較大劑量溴隱亭可使腫瘤迅速縮小，但個別患者需要長期大劑量，若劑量增至10mg/d不能使腫瘤縮?。ㄖ委?個月后），尤其影響視力者，宜考慮手術治療。治療初3個月大腺瘤縮小，而血清泌乳素升高≥45.5nmol/L以上，應想到腫瘤的局部浸潤，即使手術治療也仍需溴隱亭的長期應用。 備孕患者，使用溴隱亭小劑量直至妊娠而停止，或僅在卵泡期用藥，待排卵后（B超監(jiān)測）停藥，以防妊娠早期用藥過量。 停藥時機注意避免戒斷現象致病情反復，一般應將藥物以最低劑量維持，如果血清泌乳素水平正常且患者無癥狀2年以上，可嘗試停藥，停藥后3、6、12月或者每6個月檢測血泌乳素值，患者需注意癥狀再發(fā)時及時就診。

最近在出乳頭溢液專病門診的時候。經常被問及：十分需要空腹抽血？這個激素水平和月經周期有沒有關系？泌乳素又叫催乳素，隨月經變化不大，所以在月經的各個時期均可抽血。但它在一天中水平變化較大，呈晝夜節(jié)律調節(jié)，脈沖式分泌，夜間頻率和幅度高，早晨清醒后逐漸下降，到上午10點-11點之后回復到平臺期。這個時候監(jiān)測泌乳素準確性較高。泌乳素還受其他很多因素影響，如運動、飲食、應激、情緒等，空腹可能會導致應激性泌乳素水平增高，但如果過飽，服用蛋白質和脂肪也可使泌乳素增高，而碳水化合物的攝入無明顯影響。所以泌乳素監(jiān)測規(guī)范方法為：10am到，靜坐休息半小時以上11am抽血早8點之前進食碳水化合物為主的早餐保證抽血時無饑餓感。

各種原因引起的血清泌乳素（prolactin, PRL）水平持續(xù)超過正常范圍，一般兩次血清PRL值大于25~30 ng/ml，稱為高泌乳素血癥（hyperprolactinemia）。常伴有閉經、溢乳、無排卵和不孕，育齡婦女的發(fā)病率約為0.4%。而在月經不調和不孕女性中的比例明顯增加，為17%左右。 高泌乳素血癥發(fā)生的原因 1、生理性高泌乳素血癥 血清PRL水平在不同的生理時期有所不同，甚至每天每小時都會受環(huán)境和狀態(tài)的影響有所變化。懷孕后會升高，斷奶后6~8周會降至正常水平。 2、藥物性高泌乳素血癥 許多藥物可以引起高泌乳素血癥，常見如下： （1）多巴胺受體阻斷劑：如氯丙嗪、奮乃靜、舒必利、滅吐靈等； （2）兒茶酚胺耗竭劑：如利血平、甲基多巴等抗高血壓的藥物； （3）雌激素及避孕藥的服用； （4）麻醉藥：如嗎啡、美沙酮等； （5）抗胃酸藥：如甲氰米胍、西咪替丁、氯苯甲嗪、吡芐明等。 3、病理性高泌乳素血癥 （1）下丘腦性功能障礙，下丘腦各種占位、創(chuàng)傷、發(fā)育不良等； （2）垂體是分泌PRL的部位，垂體腺瘤是引起高泌乳素血癥常見的原因，直徑小于1cm為微腺瘤，大于1cm為巨大腺瘤； （3）原發(fā)性和/或繼發(fā)性甲狀腺功能減退； （4）神經性刺激反射，例如胸壁炎癥性； （5）慢性腎功能衰竭時，或肝硬化，肝性腦病時，出現一些假性的神經遞質，拮抗PRL釋放抑制因子作用。 4、特發(fā)性 最常見，有些不明原因血清PRL輕度升高，可能與PRL分子存在異型結構有關。 高泌乳素血癥的臨床表現 1、月經紊亂和不孕，各種月經不調都很常見，多為月經稀發(fā)，量少； 2、溢乳，乳頭可擠出白色的乳汁，不是那種用力擠壓出來的組織液； 3、低雌激素癥狀，出現陰道干澀，子宮內膜薄，卵泡發(fā)育不良的癥狀； 4、壓迫癥狀，如果垂體的腺瘤增大，壓迫顱底的視交叉神經，出現視野缺損；或垂體柄部位受腦脊液壓迫，常常伴隨頭痛，隨脈率呈搏動性。 高泌乳素血癥的診斷 1、病史：重點了解月經史、分娩史、手術史和既往病史，有無服用相關藥物史，檢查采血時有無應激狀態(tài)干擾（如運動、性交、精神情緒波動或盆腔檢查）等。 一般如果PRL水平檢測不正常，一定要排除干擾因素后再復查，仔細分析原因，切不可查1~2次PRL升高就開始用藥。 2、實驗室檢查：測hCG排除懷孕引起的停經和泌乳；血清PRL和其它激素測定，排卵監(jiān)測，肝腎功能和甲狀腺功能檢查等，酌情選擇檢測項目。 3、影像學檢查：對PRL復查持續(xù)較高水平的時候，可以采用CT或MRI進行垂體掃描，一定要用增強技術，才能識別垂體微腺瘤。注意不是所有的垂體瘤都有功能，或都分泌PRL。 高泌乳素血癥的治療 1、首先排除生理性和藥理性高催乳素血癥，確診為病理性才進行治療。目標是控制血清催乳素水平、恢復女性正常月經和排卵功能、減少乳汁分泌、改善頭痛和視功能障礙等壓迫癥狀。所以只有出現閉經、月經失調、或不孕癥狀的患者，或垂體巨大腺瘤有壓迫癥狀的時候，才需要治療。有些高泌乳素血征的患者，沒有這些癥狀，可以不用治療，密切觀察就可以了。 2、藥物治療：主要是多巴胺受體激動劑（如溴隱亭、卡麥角林、喹高利特），對有生育要求的患者，控制好泌乳素以后，進行促排卵治療等。 （1）溴隱亭是首選的多巴胺受體激動劑，如果溴隱亭治療效果不滿意或不能耐受者，可改用卡麥角林。 （2）溴隱亭一旦決定服用，必須在醫(yī)生指導下每天口服，不能隨意停藥，否則會引發(fā)血清PRL水平反跳升高。 （3）服藥一般需要至少兩年以上，根據病情酌情減量至停藥，不孕者直至懷孕后才停藥，并沒有證據認為溴隱亭對胎兒有毒性作用。 3、手術治療：適用于藥物治療無效、療效不佳或不能耐受藥物治療者，或巨大垂體腺瘤伴有明顯壓迫癥狀者。術后仍有腫瘤殘余者，需要進一步采取藥物治療或必要時放射治療

門診案例 近日，賈棟主任門診遇見一位40多歲的女性患者，因為想要生二胎但遲遲懷不上去當地醫(yī)院檢查，被確診為泌乳素型垂體瘤。確診后，一直進行藥物治療，激素降得也比較好。 但是有個問題，這次來我們醫(yī)院進行檢查，從復查片子來看她的垂體影像基本上都正常，但是患者一停藥，泌乳素又會升高，所以建議患者繼續(xù)吃藥。建議再復查片子，垂體形態(tài)如果正常的話，考慮患者是單純性的高泌乳素血癥。 后來也確實如賈主任猜測，患者最終被確診為高泌乳素血癥。像這種患者可能就要持續(xù)吃藥，如果患者把泌乳素控制得特別好，就有可能懷上二胎。泌乳素過高，會導致不孕！ 許多人是因為不孕到醫(yī)院來看病的，通過內分泌的檢查，會發(fā)現泌乳素過高。那泌乳素又是什么呢？ 泌乳素（PRL）也稱催乳素，是腦垂體分泌的眾多激素中的一種，其主要生理作用是促進乳腺發(fā)育及泌乳。正常人（非懷孕、哺乳期）的血泌乳素的正常值為20—30ug/L（<750mIU/L）。 如果泌乳素只是輕度升高，不超過正常值的2倍，可能輕微影響女性卵巢功能，不一定出現明顯臨床癥狀，僅表現為月經周期縮短、黃體功能不足，不一定導致不孕，但懷孕后可能容易流產。 若泌乳素明顯升高，超過正常值的2倍以上，常常影響卵巢功能，出現月經失調、閉經、溢乳、無排卵和不孕等。臨床上約有20%左右的不孕患者檢查發(fā)現泌乳素有不同程度的增高。泌乳素高，就是得了垂體瘤？ 可能許多人理解為：泌乳素是垂體分泌的，出問題了就是垂體出現問題了。但其實并不是這樣！ 各種原因引起的外周血泌乳素水平持續(xù)升高狀態(tài)稱為高泌乳素血癥。泌乳素高的原因有許多，而泌乳素型垂體瘤只是其中一個原因。 1.生理性 ：精神因素、運動、進食、睡眠、性交、應激（外傷，手術），低血糖，均可導致 PRL 水平暫時性升高。 2.藥理性： 一般因為所服藥物抑制了多巴胺等下丘腦釋放的泌乳素釋放抑制因子，或增強了泌乳素釋放促進因子而引起。 3.病理性：下丘腦病變（如腦炎、顱咽管瘤）、泌乳素型垂體瘤、原發(fā)性甲狀腺功能減退、多囊卵巢綜合征、慢性肝、腎功能不全、胸壁或乳腺疾病、特發(fā)性高泌乳素血癥等均可導致泌乳素水平升高。 而其中，泌乳素型垂體瘤是常見的泌乳素過高的原因之一，它表現為高泌乳素血癥相關的臨床表現、垂體腺瘤的占位效應（頭痛、視力、視野改變、海綿竇綜合征）、其他垂體前葉功能低減表現或垂體卒中的表現，診斷需要影像學的證據。 這種垂體瘤一般首先進行藥物治療，若瘤體大，已經導致視神經受壓明顯，或者藥物效果不好、副作用不能耐受，就需要進行手術治療。不過現在手術一般采用經鼻蝶內鏡手術，不用開顱就可以到達全切，更加安全有效。

很多患者檢查發(fā)現泌乳素增高，又因泌乳素增高進一步檢查發(fā)現垂體泌乳素瘤。就有這樣一個錯誤的觀念：泌乳素高就是“垂體泌乳素瘤”。其實，這是不正確的。先來了解泌乳素泌乳素也叫催乳素（Prolactin，PRL），是垂體前葉分泌的一種激素，其主要生理作用是促進乳腺發(fā)育及泌乳。非孕婦女血清中PRL正常范圍是5～25μg/L。如果血中PRL水平高于正常，則稱為“高泌乳素血癥”。泌乳素水平升高，可以抑制垂體的促性腺激素分泌，從而影響卵巢的性激素合成，女性病人可出現月經不調、閉經、溢乳及不孕，因此也稱之為“閉經-溢乳綜合征”；男性病人可出現性欲減退、陽痿，也可伴溢乳?！按贵w泌乳素瘤”是常見的泌乳素過高的原因之一泌乳素升高的原因有下丘腦疾患、垂體疾患、甲狀腺功能減退、藥物引起等，還有特發(fā)性的，暫時未能發(fā)現垂體或中樞神經系統(tǒng)疾病。若長期服用抗精神病藥或抗抑郁癥藥或抗高血壓藥，泌乳素水平可能會升高，但一般不會太高（多不超過正常值的2倍），而且停藥一個月后，多數可恢復正常。若泌乳素＞100ng/ml，約有50%的患者可查出有垂體泌乳素微腺瘤；若泌乳素＞200ng/ml，幾乎100%患者可查出有垂體瘤。若發(fā)現泌乳素＞50ng/ml時，應該做垂體的核磁共振（MRI）檢查排查垂體瘤。一般來講PRL水平越高，垂體泌乳素腺瘤可能越大，但也不一定都呈正相關。所以說，只能說泌乳素過高的原因之一可能是垂體泌乳素腺瘤。在治療上甲磺酸溴隱亭是毋庸置疑的首選藥物。為什么這么說呢？因為溴隱亭不僅可以快速降低患者血液中的泌乳素（PRL）含量，并可有效縮小垂體泌乳素瘤，甚至可根治部分微腺瘤患者。使70%~90%患有垂體泌乳素瘤的患者病情得到控制，恢復月經和生育功能。經常還有這樣的情況，遇見泌乳素高的患者，不少醫(yī)生條件反射會想到垂體泌乳素瘤，進而會建議患者做進一步檢查以確診或排除，以保萬全。但大部分人復查或進一步檢查后，結果又都正常了。這又是怎么回事？泌乳素升高原因不止垂體泌乳素瘤：這些原因也要考慮導致高泌乳素血癥的原因主要分為生理性、藥物性和病理性三大類：泌乳素檢測不準確！這些注意事項你要知道1）在抽血前幾天，應避免服用鎮(zhèn)靜安眠藥、胃動力藥（如嗎丁啉）等影響泌乳素分泌的藥物。2）化驗頭天晚上不能同房和刺激乳頭，保證良好睡眠。采血前盡量不要活動，安靜休息至少半小時以上。3）抽血宜選在一天當中泌乳素分泌的低谷時間（即上午9～11點）。4）檢測泌乳素不需要空腹，但也不宜吃得過飽，進食少量碳水化合物即可。5）對于泌乳素化驗結果輕度升高者，不要輕易下垂體泌乳素瘤或高泌乳素血癥的診斷，一定要嚴格按照檢測要求重新復查。另外，最好同時化驗甲功五項（FT3、FT4、TSH、TPOAb、TGAb）以排除原發(fā)性甲減所致的泌乳素升高。必要時還需要結合影像學檢查，排除垂體瘤。垂體催乳素腺瘤垂體催乳素腺瘤，催乳素水平通常會顯著升高（PRL＞100~200ng/ml），可出現高催乳素血癥相關的臨床表現、垂體腺瘤的占位效應（頭痛、視力、視野改變、海綿竇綜合征）、其他垂體前葉功能低減表現或垂體卒中的表現，診斷需要影像學證據。

1、高泌乳素血癥患者容易發(fā)生流產嗎?高PRL血癥不僅對下丘腦GnRH及垂體FSH、LH的脈沖式分泌有抑制作用，而且可直接抑制卵巢合成黃體酮及雌溦素，導致卵泡發(fā)育及排卵障礙，臨床上表現為月經紊亂或閉經。因為高PRL血癥可以導致黃體功能不足，故也是復發(fā)性流產的常見原因之一，對于高PRL血癥有先兆流產癥狀、黃體功能不足的或者既往流產病史的，早孕期需要補充黃體酮治療。有的高泌乳素血癥患者是由于甲狀腺功能低下導致，要監(jiān)測甲狀腺功能，如有異常，需要給與相應的治療。2.服用溴隱亭( bromocriptine)或卡麥角林( cabergoline)藥物治療的高泌乳素血癥患者，懷孕后需要停藥嗎?基本的原則是將胎兒對藥物的暴露限制在盡可能少的時間內。在妊娠前有微腺瘤(＜10mm)的患者應在明確妊娠后建議停用溴隱亭或卡麥角林，因為腫瘤在妊娠期增大的風險較小。但是研究報道表明:妊娠早期的溴隱亭或卡麥角林藥物暴露，并沒有增加胎兒畸形和流產等不良圍產兒預后的發(fā)生率，因此，即使沒有停藥，也不要過于緊張和焦慮。停藥后應定期測定血PRL水平和視野檢查。正常人懷孕后PRL水平可以升高10倍左右，懷孕后的PRL水平無法用來判定高泌乳素血癥患者的病情和埀體瘤增大的程度，因此，孕期監(jiān)測PRL水平對判定高泌乳素血癥無明顯臨床意義。沒有臨床癥狀也沒有必要孕期進行MRl監(jiān)測垂體瘤大小。但是一旦發(fā)現視野缺損或海綿缐合征(頭痛、視神經及顱神經壓迫癥狀等)的情況下，考慮垂體瘤增大引起，應立即加用溴隱亭可望在1周內改善緩解，并進行視野檢查及頭部核磁共振(MR)檢查，對溴隱亭沒有反應及視力視野進行性惡化時應該經蝶鞍手術治療并盡早終止妊娠。對于有生育要求的大腺瘤(>10mm)婦女，需在溴隱亭或卡麥角林縮小后方可允許妊娠;對于藥物治療無效的，建議手術后再妊娠。由于手術后可能有導致垂體功能減退可能，導致受孕困難，需要應用激素替代治療并促排卵受孕。對于垂體內大腺瘤孕婦，建議孕期持續(xù)用藥直至分娩。藥物對母親和胎兒的影向可能比手術小(目前沒有醫(yī)學證據表明服用溴隱亭或卡麥角林會增加起胎兒發(fā)育畸形的風險)。對溴隱亭沒有反應及視力視野進行性惡化時應該經蝶鞍手術治療并盡早終止妊娠。未治療者，PRL微腺瘤患者懷孕后約5％的患者會發(fā)生視交又壓迫，而大腺瘤患者懷孕后出現這種危險的可能性達25％以上。因此需要嚴密監(jiān)測，必要時給予藥物治療。高PRL血癥、垂體PRL腺瘤婦女應用溴隱亭治療，懷孕后自發(fā)流產、胎死官內、胎兒畸形等發(fā)生率在14％左右，與正常婦女妊娠的產科異常相近。3、高泌乳素血癥患者可以母乳喂養(yǎng)嗎?沒有證據支持哺乳會刺激胂瘤生長，對于垂體微腺瘤的患者，對于有哺乳意愿的婦女，可以進行母乳喂養(yǎng)1年，之后根據停母乳后的微腺瘤大小、癥狀和泌乳素水平繼續(xù)溴隱亭，但在母乳喂養(yǎng)期間要定期進行視野檢查和癥狀監(jiān)測。對于大腺瘤婦女母親，建議母乳3-6個月后停止母乳喂養(yǎng)，繼續(xù)服用溴隱亭，防止瘤體進一步增大。另溴隱亭有抑制母乳分泌作用，服用后乳汁會自然減少或停止。服用溴隱亭期間，不建議母乳。4、微腺瘤患者妊娠前有必要進行放療?盡管妊娠前的放療(隨后用溴隱亭)將中瘤增大的危險降到只有4.5％，但放療艮少能夠治。放療還可以導致長期的垂體功能低下，所以這種治療方法的可接受性較小，不建議使用。

高泌乳素血癥患者的妊娠相關問題 門診常常能遇到妊娠合并各種疾病的復雜情況，有合并免疫系統(tǒng)疾病如系統(tǒng)紅斑狼瘡的，有合并慢性肝炎治愈后、有合并甲狀腺癌術后的、有合并I型或II型糖尿病的、有合并閉經泌乳綜合征的……這些孕媽帶著對孩子健康的渴望，更是把希望和生命寄托在醫(yī)生身上。 真正優(yōu)秀的醫(yī)生絕對應該是知識面極廣的全科醫(yī)生，要精確掌握內外科、兒內外科、遺傳科、心理科、營養(yǎng)科、影像科等全面醫(yī)學知識，這樣才能正確判段母兒疾病及把控疾病發(fā)展方向，只有這樣才能給出最正確的治療和進行孕期哺乳期指導方案。 最近門診接觸了幾例高泌乳素血癥治療中的寶媽，想給這些寶媽提供最規(guī)范的診療計劃，遂根據《2016年高泌乳素血癥診治指南與共識》科普一下相關知識，與同行共勉，讓合并高泌乳素血癥的寶媽們更安心。 1、高泌乳素血癥患者容易發(fā)生流產嗎？ 高PRL血癥不僅對下丘腦GnRH及垂體FSH、LH的脈沖式分泌有抑制作用，而且可直接抑制卵巢合成黃體酮及雌激素，導致卵泡發(fā)育及排卵障礙，臨床上表現為月經紊亂或閉經。因為高PRL血癥可以導致黃體功能不足，故也是復發(fā)性流產的常見原因之一，對于高PRL血癥有先兆流產癥狀、黃體功能不足的或者既往流產病史的，早孕期需要補充黃體酮治療。有的高泌乳素血癥患者是由于甲狀腺功能低下導致，要監(jiān)測甲狀腺功能，如有異常，需要給與相應的治療。 2.服用溴隱亭(bromocriptine)或卡麥角林（cabergoline）藥物治療的高泌乳素血癥患者，懷孕后需要停藥嗎？ 基本的原則是將胎兒對藥物的暴露限制在盡可能少的時間內。在妊娠前有微腺瘤（10mm)婦女，需在溴隱亭或卡麥角林小后方可允許妊娠；對于藥物治療無效的，建議手術后再妊娠。由于手術后可能有導致垂體功能減退可能，導致受孕困難，需要應用激素替代治療并促排卵受孕。 對于垂體內大腺瘤孕婦，建議孕期持續(xù)用藥直至分娩。藥物對母親和胎兒的影響可能比手術?。壳皼]有醫(yī)學證據表明服用溴隱亭或卡麥角林會增加起胎兒發(fā)育畸形的風險）。對溴隱亭沒有反應及視力視野進行性惡化時應該經蝶鞍手術治療并盡早終止妊娠。 未治療者，PRL微腺瘤患者懷孕后約5%的患者會發(fā)生視交叉壓迫，而大腺瘤患者懷孕后出現這種危險的可能性達25%以上。因此需要嚴密監(jiān)測，必要時給予藥物治療。 高PRL血癥、垂體PRL腺瘤婦女應用溴隱亭治療，懷孕后自發(fā)流產、胎死宮內、胎兒畸形等發(fā)生率在14%左右，與正常婦女妊娠的產科異常相近。 3、高泌乳素血癥患者可以母乳喂養(yǎng)嗎？ 沒有證據支持哺乳會刺激腫瘤生長，對于垂體微腺瘤的患者，對于有哺乳意愿的婦女，可以進行母乳喂養(yǎng)1年，之后根據停母乳后的微腺瘤大小、癥狀和泌乳素水平繼續(xù)溴隱亭，但在母乳喂養(yǎng)期間要定期進行視野檢查和癥狀監(jiān)測。對于大腺瘤婦女母親，建議母乳3-6個月后停止母乳喂養(yǎng)，繼續(xù)服用溴隱亭，防止瘤體進一步增大。另溴隱亭有抑制母乳分泌作用，服用后乳汁會自然減少或停止。服用溴隱亭期間，不建議母乳。 4、微腺瘤患者妊娠前有必要進行放療？ 盡管妊娠前的放療（隨后用溴隱亭）將腫瘤增大的危險降到只有4.5%，但放療很少能夠治愈。放療還可以導致長期的垂體功能低下，所以這種治療方法的可接受性較小，不建議使用。