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谷君副主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 高泌乳素血癥的定義 各種原因引起的血清泌乳素（prolactin, PRL）水平持續(xù)超過正常范圍，一般兩次血清PRL值大于25~30 ng/ml，稱為高泌乳素血癥（hyperprolactinemia）。常伴有閉經(jīng)、溢乳、無排卵和不孕（注意抽血要求：晨起正常進(jìn)食碳水化合物，抽血前至少安靜休息半小時(shí)以上，于早10點(diǎn)-11點(diǎn)之間抽血；因?yàn)榭崭桂囸I狀態(tài)會(huì)使泌乳素升高，影響檢測(cè)準(zhǔn)確度） 高泌乳素血癥發(fā)生的原因 1、生理性高泌乳素血癥 血清PRL水平在不同的生理時(shí)期有所不同，甚至每天每小時(shí)都會(huì)受環(huán)境和狀態(tài)的影響有所變化。比如饑餓、過度激動(dòng)興奮、懷孕、哺乳等情況都會(huì)使泌乳素升高，屬于正常生理現(xiàn)象。 2、藥物性高泌乳素血癥 許多藥物可以引起高泌乳素血癥，常見如下： （1）多巴胺受體阻斷劑：如氯丙嗪、奮乃靜、舒必利、滅吐靈等； （2）兒茶酚胺耗竭劑：如利血平、甲基多巴等抗高血壓的藥物； （3）雌激素及避孕藥的服用； （4）麻醉藥：如嗎啡、美沙酮等； （5）抗胃酸藥：如甲氰米胍、西咪替丁、氯苯甲嗪、吡芐明等。 3、病理性高泌乳素血癥 （1）下丘腦性功能障礙，下丘腦各種占位、創(chuàng)傷、發(fā)育不良等； （2）垂體是分泌PRL的部位，垂體腺瘤是引起高泌乳素血癥常見的原因，直徑小于1cm為微腺瘤，大于1cm為巨大腺瘤； （3）原發(fā)性和/或繼發(fā)性甲狀腺功能減退； （4）神經(jīng)性刺激反射，例如胸壁炎癥性； （5）慢性腎功能衰竭時(shí)，或肝硬化，肝性腦病時(shí)，出現(xiàn)一些假性的神經(jīng)遞質(zhì)，拮抗PRL釋放抑制因子作用 4、特發(fā)性 最常見，有些不明原因血清PRL輕度升高，可能與PRL分子存在異型結(jié)構(gòu)有關(guān)。 高泌乳素血癥的臨床表現(xiàn) 1、月經(jīng)紊亂和不孕，各種月經(jīng)不調(diào)都很常見，多為月經(jīng)稀發(fā)，量少； 2、溢乳，乳頭可擠出白色的乳汁，不是那種用力擠壓出來的組織液； 3、低雌激素癥狀，出現(xiàn)陰道干澀，子宮內(nèi)膜薄，卵泡發(fā)育不良的癥狀； 4、壓迫癥狀，如果垂體的腺瘤增大，壓迫顱底的視交叉神經(jīng)，出現(xiàn)視野缺損；或垂體柄部位受腦脊液壓迫，常常伴隨頭痛，隨脈率呈搏動(dòng)性。 高泌乳素血癥的診斷 1、病史：重點(diǎn)了解月經(jīng)史、分娩史、手術(shù)史和既往病史，有無服用相關(guān)藥物史，檢查采血時(shí)有干擾（如饑餓、運(yùn)動(dòng)、性交、精神情緒波動(dòng)）等。 一般如果PRL水平檢測(cè)不正常，一定要排除干擾因素后再復(fù)查，仔細(xì)分析原因，切不可查1~2次PRL升高就開始用藥。 2、實(shí)驗(yàn)室檢查：測(cè)hCG排除懷孕引起的停經(jīng)和泌乳；血清PRL和其它激素測(cè)定，排卵監(jiān)測(cè)，肝腎功能和甲狀腺功能檢查等，酌情選擇檢測(cè)項(xiàng)目。 3、影像學(xué)檢查：對(duì)PRL復(fù)查持續(xù)較高水平的時(shí)候，可以垂體核磁掃描，一定要用增強(qiáng)技術(shù)，才能識(shí)別垂體微腺瘤。 高泌乳素血癥的治療 1、首先排除生理性和藥理性高催乳素血癥，確診為病理性才進(jìn)行治療。目標(biāo)是控制血清催乳素水平、恢復(fù)女性正常月經(jīng)和排卵功能、縮小瘤體、保留垂體功能。 2、藥物治療： （1）溴隱亭是首選的多巴胺受體激動(dòng)劑，溴隱亭的療效與個(gè)體敏感性有關(guān)，不一定與劑量正相關(guān)。不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、便秘）和體位性低血壓（頭暈、頭痛），所以一定要在專科醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。一般均會(huì)從小劑量開始，根據(jù)患者反應(yīng)，逐漸增加劑量。如果溴隱亭治療效果不滿意或不能耐受者，可改用卡麥角林。 （2）溴隱亭一旦決定服用，必須在醫(yī)生指導(dǎo)下每天口服，不能隨意停藥，否則會(huì)引發(fā)血清PRL水平反跳升高，遵醫(yī)囑定期復(fù)查泌乳素調(diào)整藥量，需要將泌乳素控制在正常范圍。 （3）溴隱亭治療后每1-2年復(fù)查垂體核磁、大腺瘤需要3個(gè)月復(fù)查垂體核磁明確垂體瘤有無縮??；服藥一般需要至少兩年以上，推薦停藥時(shí)機(jī)為小劑量溴隱亭維持泌乳素水平正常，核磁檢查腫瘤消失或呈空泡蝶鞍，要遵醫(yī)囑停藥，停藥后仍需定期復(fù)查泌乳素水平有無變化。 3、手術(shù)治療：適用于藥物治療無效、療效不佳或不能耐受藥物治療者，或巨大垂體腺瘤伴有明顯壓迫癥狀者。術(shù)后仍有腫瘤殘余者，需要進(jìn)一步采取藥物治療或必要時(shí)放射治療。2022年02月10日
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李國(guó)華副主任醫(yī)師 上海市第一婦嬰保健院 生殖免疫科 哪些癥狀提示會(huì)有泌乳素增高？1) 未哺乳情況下發(fā)現(xiàn)乳房泌乳； 2) 月經(jīng)紊亂：月經(jīng)周期大于35天；月經(jīng)持續(xù)時(shí)間大于7天以上；正常來月經(jīng)前少量褐色血液數(shù)天；3個(gè)月以上不來月經(jīng)； 3) 不孕；懷孕后生化妊娠，流產(chǎn)等； 4) 垂體腺瘤引起視野缺損，腫瘤壓迫視交叉神經(jīng)，頭痛、頭脹。 泌乳素增高的原因有哪些？1) 生理性：懷孕，哺乳、空腹、運(yùn)動(dòng)、應(yīng)激、同房后。 2) 病理性：下丘腦疾??；垂體微腺瘤（在男性中發(fā)現(xiàn)的溢乳高度提示催乳素瘤）,空蝶鞍綜合征；甲狀腺功能降低，肝腎功能增高，胸壁疾病或乳腺慢性刺激，多囊卵巢綜合征等。 3) 藥物性，抗精神病藥物，抗抑郁藥物，抗高血壓藥物，抗驚厥藥物，促動(dòng)力藥物。 查出泌乳素增高了要馬上吃藥嗎？ 體內(nèi)泌乳素的水平是不穩(wěn)定的，脈沖式分泌，泌乳素的檢查受多種因素影響，偶爾一次檢查泌乳素增高時(shí)，不建議立即服藥，需要復(fù)查。復(fù)查要求如下： 1) 正常睡眠，不要下熬夜或者夜班后來查血； 2) 泌乳素的波動(dòng)是脈沖式分泌，上午10:00點(diǎn)左右查血； 3) 正常進(jìn)食早餐，不建議過飽或者空腹； 4) 檢查前24小時(shí)忌乳房刺激及性生活； 5) 抽血前不要?jiǎng)×疫\(yùn)動(dòng)，靜坐15分鐘個(gè)以上復(fù)查。 6) 泌乳素水平隨月經(jīng)周期變化不明顯，因此月經(jīng)周期中哪一天查都可以。 泌乳素增高影響懷孕嗎？ 泌乳素增高影響卵泡發(fā)育，也就是影響了種子的發(fā)育。可能引起不孕，或者懷孕后早期流產(chǎn)，因此對(duì)于確診的泌乳素增高，建議治療后，維持在正常水平再懷孕。 泌乳素增高怎么治療？ 目前常用藥物溴隱亭，主要的副作用為惡心、嘔吐、便秘、頭暈、頭痛、鼻腔充血。 晚上臨睡服用，半顆開始，慢慢加量，根據(jù)泌乳素的水平調(diào)整藥物劑量，可服用1-3顆/天，胃腸道反應(yīng)比較大的可以采用陰道用藥。 泌乳素正常后可緩慢減量，可以每天服用半顆，或者隔天半顆，控制泌乳素在正常水平，不建議停藥，至正常絕經(jīng)年齡。 準(zhǔn)備懷孕的女性，服用溴隱亭，泌乳素正常后 觀察月經(jīng)及排卵情況，能夠正常排卵可自然備孕，無排卵可以用促排卵藥物來幫助卵泡發(fā)育。 泌乳素高一定要治療嗎？ 泌乳素水平增高的不多，泌乳量少、有規(guī)律排卵月經(jīng)、無生育要求女性可以不用治療。 不準(zhǔn)備生寶寶的女性也要有正常的排卵，長(zhǎng)期無排卵體內(nèi)女性荷爾蒙降低，容易骨質(zhì)疏松，心血管疾病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，因此泌乳素增高女性出現(xiàn)無排卵性月經(jīng)（往往會(huì)表現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)）需要治療。 吃藥后懷孕會(huì)不會(huì)影響寶寶發(fā)育？ 泌乳素增高時(shí)，服用藥物可以同時(shí)懷孕，懷孕后停藥，目前研究不影響寶寶發(fā)育。泌乳素增高容易引起黃體功能不足，懷孕后可服用天然孕酮，預(yù)防流產(chǎn)。 垂體瘤引起的泌乳素增高，孕后為了預(yù)防垂體瘤復(fù)發(fā)，可以整個(gè)孕期服用溴隱亭。 小伙伴們有什么問題可以留言，這里內(nèi)容可以更新！歡迎評(píng)論留言！2021年11月10日2059
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魏社鵬主任醫(yī)師 上海市東醫(yī)院 神經(jīng)外科 高泌乳素血癥的治療上海市楊浦區(qū)市東醫(yī)院神經(jīng)外科魏社鵬泌乳素腺瘤，比任何其他垂體腺瘤，都更適合藥物治療。因?yàn)樵诋?dāng)下，有現(xiàn)成的多巴胺激動(dòng)劑可以使用。這類藥物，通常既可減少泌乳素的分泌，又可縮小腺瘤的體積。少數(shù)、對(duì)多巴胺激動(dòng)劑無反應(yīng)的泌乳素腺瘤，只能采用其他治療方法。非腺瘤因素引起的高泌乳素血癥，當(dāng)導(dǎo)致了性腺功能減退癥時(shí)，應(yīng)該予以治療。以上是高泌乳素血癥治療的總原則。特別強(qiáng)調(diào)女性患者、有高泌乳素血癥、伴隨溢乳，但，月經(jīng)周期正常時(shí)：可以隨訪觀察！也可以藥物治療，只在當(dāng)溢乳給患者帶來困擾時(shí)。藥物選擇大部分情況下，首選卡麥角林(Grade 1B)。因卡麥角林最可能有效、且引起副作用的可能性最小。由于大劑量卡麥角林與心臟瓣膜病有關(guān)，建議使用最低劑量卡麥角林(Grade 2B)。假如卡麥角林>2mg/周，建議每2年進(jìn)行1次心臟超聲檢查。先用溴隱亭后，患者無法耐受、或無效，建議換用卡麥角林(Grade 2C)。如何減藥或停藥①藥物治療后，血清泌乳素水平降至正常低值，建議逐漸減量，但應(yīng)能將泌乳素水平維持在正常范圍內(nèi)(Grade 2C)。②對(duì)于特發(fā)性高泌乳素血癥，即：MRI檢查未發(fā)現(xiàn)鞍區(qū)腫瘤，并且應(yīng)用小劑量藥物治療時(shí)，泌乳素濃度維持正常已至少2年的患者，建議嘗試停藥(Grade 2C)。③有泌乳素腺瘤、但MRI至少有2年未見腺瘤時(shí)，也建議嘗試停藥(Grade 2C)。停藥后隨訪假如停藥，應(yīng)在3個(gè)月后檢查泌乳素水平，此后每年1次。假如泌乳素水平顯著升高>100ng/mL，特別是起初有大腺瘤的患者，應(yīng)進(jìn)行MRI檢查。手術(shù)適應(yīng)癥一句話，藥物治療無效時(shí)，手術(shù)！具體是：藥物治療無法降低血清泌乳素水平、或縮小大腺瘤，或者高泌乳素血癥的癥狀、或體征或腺瘤體積無改善時(shí)，建議行經(jīng)蝶手術(shù)(Grade 1B)。放療適應(yīng)癥對(duì)于手術(shù)后有殘留腺瘤的巨大腺瘤患者，建議進(jìn)行放射治療，以預(yù)防殘留腺瘤再生長(zhǎng)(Grade 2C)。大腺瘤患者，放療不作為初始治療！微腺瘤患者，不放療(Grade 1B)。特殊場(chǎng)合①有生育需求的、泌乳素微腺瘤女性，經(jīng)藥物治療后，血清泌乳素水平未能恢復(fù)正常、并因此不排卵，建議應(yīng)用枸櫞酸氯米芬、或促性腺激素治療誘導(dǎo)排卵(Grade 2B)。②對(duì)于泌乳素大腺瘤患者，無論腺瘤多大、或神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥多嚴(yán)重，都推薦應(yīng)用藥物進(jìn)行初始治療(Grade 1B)。給藥方案同微腺瘤。替代治療①無生育需求的、有泌乳素微腺瘤的絕經(jīng)前女性，發(fā)現(xiàn)有性腺功能減退時(shí)，可以直接進(jìn)行雌二醇和黃體酮替代治療以防止骨丟失(Grade 2B)。②同樣，引起性腺功能減退的男性泌乳素微腺瘤患者，直接睪酮替代治療。③服用抗精神病藥的高泌乳素血癥-性腺功能減退癥患者，直接使用性甾體類替代療法，即：女性使用雌二醇-黃體酮，男性使用睪酮治療(Grade 2C)。2021年08月27日547
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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 如果你男性不育，當(dāng)心是催乳素“搗鬼”。 提到高催乳素血癥(hyperprolactinemia，HPRL)這個(gè)疾病，很多人就會(huì)聯(lián)想到女性的月經(jīng)不調(diào)以及溢乳問題，而很少人知道，其實(shí)男性也是會(huì)患上這個(gè)疾病的，高泌乳素血癥可能導(dǎo)致男性生育力下降和不育，在男性不育診療中易被忽略。據(jù)報(bào)道其發(fā)病率36/10萬，僅為女性的1/10左右。在男性不育患者中HPRL的發(fā)生率約為4%，其中僅有部分表現(xiàn)精液質(zhì)量異常。有報(bào)道垂體微腺瘤所致的男性HPRL中僅有1.4%發(fā)生不育，且多數(shù)PRL增高的男性不育患者激素水平為輕度增加。盡管不是所有HPRL都有明顯的臨床表現(xiàn)，認(rèn)識(shí)HPRL，仍有助于生殖醫(yī)學(xué)和男科學(xué)的醫(yī)務(wù)人員發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致男性生育力低下的病因。 一.HPRL 的病因 其實(shí)無論男人女人的腦垂體都可以分泌六種激素，黃體生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）、促甲狀腺激素（TSH）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、生長(zhǎng)激素（GH）和泌乳素（PRL)。男性垂體只分泌少量PRL，血PRL保持在15～20 ng/ml之間，甚至兒童和成人之間的差別也不大。PRL分泌具有一定節(jié)律性。既然存在，必有緣由。泌乳素在男人也有重要作用，只是我們知道得太少。一般認(rèn)為，PRL促進(jìn)睪丸中LH的作用，增強(qiáng)雄激素合成。PRL能增強(qiáng)前列腺中吸收雄激素；促進(jìn)精囊腺中雄激素的作用。最近研究表明，PRL受體存在于睪丸生精細(xì)胞，可促進(jìn)精子發(fā)生。所以，男人PRL病理性升高，往往引起生育力損傷、雄激素不足。任何減少下丘腦 DA 合成、阻礙向垂體輸送 DA 以及干擾 DA 與其受體作用的因素均可減弱抑制性調(diào)節(jié)，引起 PRL 升高。常見的 HPRL 病因可以歸納為生理性、病理性、藥理性和特發(fā)性四類，其中病理性和藥理性是主要病因。1.生理性因素 泌乳素是應(yīng)激激素，呈脈沖式分泌，夜間分泌高于白天。在應(yīng)激狀況下泌乳素分泌顯著增加，受到外界較大的應(yīng)激，比如剛接受手術(shù)治療、低血糖、暈厥、創(chuàng)傷等、高蛋白飲食、運(yùn)動(dòng)(尤其是剛較劇烈的運(yùn)動(dòng)后馬上采血檢測(cè)泌乳素)、進(jìn)食、緊張、睡眠障礙等均可導(dǎo)致血清泌乳素水平升高。2.病理性因素 病理性 HPRL 主要見于下丘腦 － 垂體疾病、系統(tǒng)性疾病、神經(jīng)源性和異位 PRL 生成等原因。2． 1 下丘腦病變 凡阻斷 DA 經(jīng)垂體柄進(jìn)入垂體前葉細(xì)胞的各種原因，均可導(dǎo)致抑制 PRL 合成與釋放的 DA 不能進(jìn)入門脈系統(tǒng)而使 PRL 升高，如顱咽管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)節(jié)病、結(jié)核等可扭曲壓迫垂體柄，使傳送至垂體的 DA 下降; 顱腦放射治療后下丘 腦功能受損，可影響 DA 合成。 2． 2 垂體疾病 垂體腫瘤是引起 HPRL 最常見的原因，以 PRL 腺瘤最為常見。生長(zhǎng)激素瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素瘤可引起 TRH 升高，刺激 PRL 分泌增加?？盏熬C合征、結(jié)節(jié)病、肉芽腫病、炎性病變等均可使正常垂體受擠壓，影響門脈血流而降低垂體前葉 DA 濃度，引起 PRL 升高。 2． 3 系統(tǒng)性疾病 原發(fā)性甲狀腺功能減退患者外周血 T3、T4 水平降低，導(dǎo)致下丘腦 TRH 分泌增多， 刺激垂體合成分泌 PRL 增加; TRH 還可能通過抑制DA 分泌而使 PRL 升高。慢性腎衰竭者 PRL 升高， 與 PRL 腎臟代謝清除率下降及 PRL 產(chǎn)生過多相關(guān); 同時(shí)腎衰竭時(shí)不能正常代謝和滅活激素，高氮質(zhì)血癥也改變了垂體 PRL 細(xì)胞對(duì) DA 的敏感性，使 PRL 分泌受抑制程度減少。嚴(yán)重肝病、肝硬化等亦可影 響 DA 的代謝引起 PRL 升高; 肝性腦病時(shí)假神經(jīng)遞質(zhì)形成增多，PIF 作用減弱可導(dǎo)致 PRL 升高。 2． 4 神經(jīng)源性 胸壁病變、胸壁創(chuàng)傷、帶狀皰疹神經(jīng)炎等通過自主神經(jīng)刺激、干擾中樞神經(jīng)通路促進(jìn) PRL 分泌。 2． 5 異位分泌 某些腫瘤，如支氣管癌、腎上腺瘤 和腎癌等，突變的腫瘤細(xì)胞可引起 PRL 基因轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)，分泌大量的 PRL。 3．藥理性因素 凡是干擾多巴胺合成、代謝、重吸收或阻斷多巴胺與受體結(jié)合的藥物，均可引起高泌乳素血癥，但一般低于4.55nmol/L。3． 1 促進(jìn) PRL 合成與釋放 雌激素長(zhǎng)期使用，可直接作用于垂體 PRL 細(xì)胞，促進(jìn) PRL 合成與釋放。 3． 2 DA 受體或 H2 受體阻斷劑 抗精神病藥物、胃動(dòng)力藥嗎叮啉、甲氧氯普胺與西咪替丁等 H2 受體阻斷劑能阻斷垂體 PRL 細(xì)胞的 DAR，導(dǎo)致 DA 對(duì) PRL 釋放的抑制作用減弱。 3． 3 中樞神經(jīng)系統(tǒng) DA 消耗劑 鎮(zhèn)靜劑、抗高血壓藥利血平、α － 甲基多巴、單胺氧化酶抑制劑等可使中樞神經(jīng)系統(tǒng) DA 含量下降，導(dǎo)致 HPRL。 3． 4 抑制 DA 代謝 阿片類制劑刺激下丘腦阿片受體抑制 DA 代謝，從而促進(jìn) PRL 分泌。 4．特發(fā)性 HPRL 臨床上 8.5% ～ 40% 的 HPRL 病因不明，稱為特發(fā)性 HPRL，但不能排除有磁共振( MRI) 查不出的很小的微腺瘤存在，因?yàn)榕及l(fā)性無功能性垂體微腺瘤也有一定的患病率。此外，巨分子 HPRL 也屬于特發(fā)性 HPRL。二．HPRL導(dǎo)致男性不育病因及機(jī)制1. 泌乳素又叫催乳激素(PRL) ，是由垂體前葉細(xì)胞分泌的一種由199個(gè)氨基酸(23kD)組成的球狀蛋白質(zhì)。PRL 為應(yīng)激性激素，呈脈沖式分泌并有晝夜節(jié) 律性。隨著年齡的增長(zhǎng)血清 PRL 下降，老年男性平 均 PRL 水平比年輕人下降 50% 左右。PRL 的分 泌主要受下丘腦傳入的抑制與刺激信號(hào)之間的平衡 和外周血激素的調(diào)控。PRL可以影響下丘腦垂體性腺軸和生育能力。循環(huán)中85%的PRL為單體形式存在，也有以共價(jià)鍵結(jié)合的雙分子和更大的多分子。PRL受體在男性生殖系統(tǒng)分布于生精小管表層上皮、Leydig細(xì)胞和前列腺，提示PRL可能對(duì)生精過程和睪酮生成存在調(diào)節(jié)作用。在垂體水平，PRL與促性腺激素產(chǎn)生協(xié)同作用對(duì)下丘腦促性腺激素釋放激素進(jìn)行調(diào)節(jié)；在性腺水平PRL可增強(qiáng)Leydig細(xì)胞LH受體的濃度維持睪丸合成睪酮，在睪酮存在下可促進(jìn)前列腺及精囊生長(zhǎng)和正常功能；PRL對(duì)維持正常性欲可能是重要的。2. HPRL通過破壞促性腺激素脈沖釋放，干擾促性腺激素釋放激素的作用，可導(dǎo)致性腺功能低下，出現(xiàn)性功能低下、睪丸組織學(xué)變化和精子生成降低，從而影響男性生育力。低PRL水平不一定具有病理意義。在人類尚未發(fā)現(xiàn)PRL基因或其受體的基因突變。此外，垂體前葉細(xì)胞分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、生長(zhǎng)激素(GH)和促甲狀腺激素(TSH)等其他糖蛋白激素，當(dāng)導(dǎo)致HPRL的垂體病變影響到分泌這些激素的細(xì)胞，也會(huì)對(duì)男性生殖功能產(chǎn)生不良影響。有觀察顯示HPRL的男性不育患者，無精癥和少精癥之間FSH和LH與生精功能關(guān)系密切而PRL水平并無差別，說明HPRL通過垂體性腺軸對(duì)睪丸產(chǎn)生影響似乎大于直接的作用。3. 引起男性HPRL有多種原因應(yīng)激誘發(fā)的HPRL：由生理或心理的“應(yīng)激狀態(tài)”可能引起PRL的輕微增加。干擾多巴胺合成的藥物或多巴胺受體阻斷劑等藥物可引起HPRL，常見有抗精神病藥物如吩噻嗪類、三環(huán)抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑；胃腸道藥物如甲氧氯普胺、多潘立酮等；抗高血壓藥物如維拉帕米、利血平；也有報(bào)道血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，如恩納普利可能促進(jìn)PRL釋放。病理性HPRL中泌乳素瘤是最常見的原因，泌乳素瘤多為散發(fā)的良性腫瘤，也有家族發(fā)病的報(bào)道，惡性泌乳素瘤相當(dāng)罕見。直徑＜小于10mm的為微腺瘤，直徑≥10mm的為大腺瘤，直徑＞40mm的為巨腺瘤。大腺瘤和巨腺瘤生長(zhǎng)迅速，體積較大，可以對(duì)周圍組織(如視神經(jīng))造成侵蝕破壞，甚至可以破壞垂體的促性腺激素細(xì)胞導(dǎo)致FSH和LH的降低。其它病理性原因有下丘腦障礙、垂體或異位泌乳素瘤、垂體分泌其他激素的腫瘤、原發(fā)性甲狀腺機(jī)能減退、肝腎功能障礙等。部分患者未能發(fā)現(xiàn)明確的原因被歸類為特發(fā)性。三．臨床表現(xiàn)高泌乳素血癥( HPRL)以血清泌乳素( PRL) 持續(xù)升高，進(jìn)而導(dǎo)致下丘腦 － 垂體 － 性腺軸功能紊亂的綜合征。1. 性功能障礙：PRL 升高表現(xiàn) PRL 升高可干擾 GnRH 釋放及垂體對(duì) GnRH 的反應(yīng)，使卵泡刺激素( FSH) 和 LH 分泌減少，睪酮合成分泌減少; 過高的 PRL 還可破壞 PRL 與 FSH、LH 的協(xié)同作用，直接影響性腺與附屬腺對(duì) FSH、LH 的反應(yīng)能力，導(dǎo)致性腺功能低下，出現(xiàn)性欲減退、勃起功能障礙。2.男性不育：睪丸生精障礙，生精細(xì)胞阻滯在初級(jí)精母細(xì)胞和精子細(xì)胞階段，不能發(fā)育為成熟精子，導(dǎo)致精子數(shù)量下降及射精量減少，可表現(xiàn)為男性不育。甚至出現(xiàn)輕度的睪丸萎縮，睪丸質(zhì)地變軟較體積變小更為明顯。睪丸活檢在不同的患者可以表現(xiàn)生精小管管壁正常、增厚甚至纖維化；生精功能表現(xiàn)正常、或減退、或阻滯；伴有性腺功能低下的患者其睪丸可呈現(xiàn)青春期前的組織形態(tài)，喪失生精功能。3. 男性第二性征減退:胡須生長(zhǎng)速度變慢、陰毛稀疏、睪丸變軟、肌肉松弛等; 雄激素水平減低還會(huì)造成骨質(zhì) 疏松; 因雌激素過多、雄激素相對(duì)不足，導(dǎo)致男性乳腺內(nèi)正 常 腺 上 皮“殘 基”增 生，出 現(xiàn) 男 性 乳 房 發(fā)育; 男性泌乳癥狀少見。4.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征：男性 PRL 腺瘤者常因癥狀輕而未能及時(shí)就診，直至出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)壓迫癥狀時(shí)才確診，患者可有劇烈頭痛、視覺障礙、神經(jīng)系統(tǒng)疾患、垂體功能減退和腦溢血等癥狀。蝶鞍區(qū)的腫瘤依原發(fā)病灶位置和大小可引起不同程度的頭痛或視野缺失。5.其他垂體或顱內(nèi)腫瘤性高泌乳素血癥者還可有視力模糊或視野缺失、失明、復(fù)視、垂體功能低下；生長(zhǎng)激素腺瘤所致者還可出現(xiàn)巨人癥、肢端肥大癥；促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤所致者還可出現(xiàn)Cushing?。淮偌谞钕偎亓鏊抡哌€可出現(xiàn)甲亢以及無功能性瘤等。四． 診斷患者常因性欲減退、性功能障礙、不育或因較大 PRL 瘤引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)壓迫癥狀而就診，通過病史詢問、體檢和血清激素檢測(cè)可作出診斷，影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)是否存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。1. 血清PRL水平靜息狀態(tài)下血清泌乳素測(cè)定①泌乳素正常范圍及高泌乳素血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)正常泌乳素水平≤1.14nmol/L（25μg/L，1μg=21.2mU/L），如超過1.14nmol/L為高泌乳素血癥。②注意事項(xiàng)測(cè)定血清泌乳素時(shí)需考慮其脈沖式釋放和食物（特別是高蛋白質(zhì)飲食）增加其分泌的特性。每次檢查當(dāng)日應(yīng)空腹，當(dāng)日晨禁性交；來院后休息1小時(shí)，在9～11am左右采血；可連續(xù)3天采血或同1天連續(xù)3次采血，以除外脈沖峰值，有利于高泌乳素分泌的判斷。對(duì)有藥物應(yīng)用病史的患者，在不影響疾病治療的前提下，可以停用藥物48～72小時(shí)采血。如單純藥物引起的高泌乳素血癥停藥后泌乳素值會(huì)下降。③病因分析泌乳素升高但不超過4.55nmol/L（約2000mU/L），可能是藥物引起、雌激素作用或特發(fā)性高泌乳素；超過6.83nmol/L（約3000mU/L，高于正常值5倍）時(shí)可能有泌乳素腺瘤；典型泌乳素大腺瘤泌乳素超過11.38nmol/L（約5000mU/L），但泌乳素腺瘤可以發(fā)生在各種泌乳素水平；非泌乳素型垂體大腺瘤僅引起泌乳素水平輕度升高。2. 垂體功能評(píng)估應(yīng)當(dāng)測(cè)定基礎(chǔ)激素水平(包括LH、FSH、TSH、ACTH、GH、甲狀腺素、皮質(zhì)醇、IGF-1等)。泌乳素高于2.28nmol/L需檢查甲狀腺功能。興奮泌乳素分泌的藥物（如促甲狀腺素釋放激素、甲氧氯普胺、西咪替丁）或抑制泌乳素分泌的藥物（左旋多巴）可選擇性地用于觀察泌乳素動(dòng)態(tài)變化。除溴隱亭抑制試驗(yàn)外，垂體泌乳素腺瘤一般對(duì)興奮劑與抑制劑實(shí)驗(yàn)泌乳素分泌無明顯變化，有助于鑒別特發(fā)性高泌乳素血癥與垂體腺瘤。促甲狀腺素釋放激素、促甲狀腺激素和泌乳素升高，提示原發(fā)性甲狀腺功能低下；腎上腺功能低下時(shí)泌乳素也可升高；血生長(zhǎng)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素測(cè)定可提示生長(zhǎng)激素腺瘤和促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤等。3. 影像學(xué)檢查有助于明確垂體及鞍區(qū)占位性病變，主要方法為頭顱/蝶鞍的影像學(xué)檢查（MRI或CT）。一般建議對(duì)于泌乳素>4.55nmol/L且無明確病因者應(yīng)完善上述檢查；如血清泌乳素水平持續(xù)升高>9.1nmol/L則垂體泌乳素瘤可能性大。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)的垂體及鞍區(qū)MRI對(duì)具有分辨率高、多方位成像、無放射線損傷、可多次重復(fù)進(jìn)行的優(yōu)點(diǎn)，能確診3mm以上甚至更小的微小腺瘤；對(duì)于較大病灶、病變區(qū)域鈣化和骨質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變較MRI更敏感，有助于與顱咽管瘤相鑒別及手術(shù)入路的選擇。 男性 PRL 腺瘤有以下特征: ①大腺瘤占 71． 4% ，遠(yuǎn)高于 女性( 15% ) ; ②血清 PRL 達(dá) 2 705． 22 ± 3. 85ng /ml， 明顯高于女性患者，PRL 水平與腫瘤大小明顯相關(guān); ③腫瘤呈侵襲性生長(zhǎng)，或向鞍上、鞍旁不規(guī)則生長(zhǎng)。 結(jié)合血清 PRL 的水平和頭顱 MRI、CT 的檢查結(jié)果， PRL ＞ 100ng /ml 多為 PRL 瘤，PRL ＞ 500 ～ 1 000ng / ml 多為 PRL 巨腺瘤，PRL ＜ 50 ～ 100ng /ml 多為垂體 或垂體旁其他腫瘤，而非 PRL 腺瘤。尤其是伴有視野檢查缺失的患者，需要警惕PRL巨腺瘤的存在。蝶鞍部位高分辨率的CT掃描或MRI可以鑒別腺瘤的大小。單純以放射性檢查分類腺瘤可能導(dǎo)致誤差。部分垂體腺瘤可在腦部CT或MRI檢查中偶然發(fā)現(xiàn)，或出現(xiàn)腫瘤壓迫癥狀如視力障礙或頭痛時(shí)檢查被發(fā)現(xiàn)。4.神經(jīng)眼科學(xué)檢查對(duì)疑為鞍區(qū)腫瘤（如垂體瘤、顱咽管瘤等引起者）特別是較大病變者，應(yīng)重點(diǎn)查視力、視野和眼底情況，評(píng)估腫瘤的大小和擴(kuò)展方向，了解視神經(jīng)、視交叉受影響程度。而對(duì)于1cm以內(nèi)的垂體微腺瘤一般無需進(jìn)行視野檢查。五．治療 HPRL的治療目標(biāo)是控制HPRL、恢復(fù)男性性功能、生育功能及改善其他癥狀（如頭痛和視功能障礙等）。在確定HPRL后，首先要決定是否需要治療。重建下丘腦 － 垂體 － 性腺軸的平衡，以癥狀改善為主，不強(qiáng)調(diào)單個(gè)指標(biāo)的變化。由腫瘤所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)壓迫或其他癥狀者，應(yīng)手術(shù)減輕壓迫癥狀，并配合 DAR 激動(dòng)劑口服; 由藥物引起的應(yīng)權(quán)衡利弊決定是否停藥; 伴有甲狀腺功能減退癥者可口服甲狀腺素等。1.對(duì)應(yīng)激誘發(fā)的HPRL沒有必要治療。無癥狀的HPRL患者可以密切觀察，不必急于用藥，定期復(fù)查血液激素水平。有服用增加PRL藥物的應(yīng)該停止用藥。1/3的特發(fā)性HPRL患者可以無需治療獲得緩解，血PRL水平越低自行緩解的可能性越大，＜1.820nmol/L緩解比例為2/3。對(duì)有癥狀患者，可選擇服用降PRL的藥物。2.降低HPRL的藥物。催乳素由垂體前葉的催乳素細(xì)胞合成和分泌，受下丘腦多巴胺能途徑的調(diào)節(jié)，多巴胺作用于催乳素細(xì)胞表面的多巴胺D2受體，抑制催乳素的生成與分泌。任何減少多巴胺對(duì)催乳素細(xì)胞表面多巴胺D2受體作用的生理性及病理性過程，都會(huì)導(dǎo)致血清催乳素水平升高。HPRL時(shí)，多巴胺受體激動(dòng)劑會(huì)逆轉(zhuǎn)這一過程。高泌乳素血癥的藥物治療主要包括麥角堿衍生物，最常用者是多巴胺受體激動(dòng)劑。原則是從小劑量開始，逐漸遞增，以口服為主。用藥治療者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)與隨訪。（1）溴隱亭(bromocriptine)是首選藥物，且經(jīng)歷了較長(zhǎng)時(shí)間的臨床應(yīng)用。溴隱亭是一種半合成的麥角生物堿，屬強(qiáng)力的多巴胺D2樣受體激動(dòng)劑、部分性多巴胺D1樣受體激動(dòng)劑，抑制PRL的分泌，對(duì)垂體其它激素?zé)o影響。溴隱亭治療可以使70%～90%的患者獲得較好療效，表現(xiàn)為血清催乳素水平降至正常、泌乳現(xiàn)象消失或減少、垂體腺瘤縮小，在男性也可恢復(fù)性欲和生精能力并糾正男性不育。1）副作用副反應(yīng)常見，但一般以惡心、幻覺、頭暈、頭痛、鼻塞、便秘等為主，嚴(yán)重副作用為體位性低血壓。因其經(jīng)膽汁排泄，故用藥前應(yīng)注意檢查肝膽功能。2）劑型和用法：目前已有長(zhǎng)效型肌內(nèi)注射制劑及口服緩釋劑。注射用者可每月1次，起效快，可用于治療大腺瘤。由于溴隱亭具有低血壓副反應(yīng)，所以應(yīng)從小劑量(1.25mg/d)用藥，在晚上睡前給藥開始，逐漸增加劑量，以后一天中分配在早、中和晚，增量直至血清PRL水平正常穩(wěn)定。最大劑量至20～30mg/d。在達(dá)到最大療效后，溴隱亭的劑量可逐漸減小，至最小有效劑量后可長(zhǎng)期維持。PRL水平下降將伴隨泌乳素瘤縮小。3）療程一般用藥4周血泌乳素下降明顯，治療7～8周（平均5～7周）70%～90%的患者可恢復(fù)。通常用藥3個(gè)月為1療程。4）垂體瘤的治療對(duì)于垂體大腺瘤，一般每日較大劑量溴隱亭可使腫瘤迅速縮小，但個(gè)別患者需要長(zhǎng)期大劑量，若劑量增至10mg/d不能使腫瘤縮?。ㄖ委?個(gè)月后），尤其影響視力者，宜考慮手術(shù)治療。治療初3個(gè)月大腺瘤縮小，而血清泌乳素升高≥45.5nmol/L以上，應(yīng)想到腫瘤的局部浸潤(rùn)，即使手術(shù)治療也仍需溴隱亭的長(zhǎng)期應(yīng)用。5）停藥時(shí)機(jī)注意避免戒斷現(xiàn)象致病情反復(fù)，一般應(yīng)將藥物以最低劑量維持，如果血清泌乳素水平正常且患者無癥狀2年以上，可嘗試停藥或間斷用多巴胺激動(dòng)劑治療，停藥后3、6、12月或者每6個(gè)月檢測(cè)血泌乳素值，患者需注意癥狀再發(fā)時(shí)及時(shí)就診。（2）卡麥角林是近年新合成的一種特異性多巴胺D2受體激動(dòng)劑，口服給藥，半衰期長(zhǎng)，每周服1～2次即可，療效更強(qiáng)、胃腸反應(yīng)輕，耐受性更好。治療從0.25～0.5mg、每周1次或2次開始，并逐月增加，直至PRL水平正常。療程一般應(yīng)持續(xù)12～24個(gè)月。口服1～2mg/w與溴隱亭5～10mg/d的療效相當(dāng)，且前者停藥后泌乳素能較長(zhǎng)時(shí)間地穩(wěn)定在正常范圍。對(duì)備孕需求，需要控制垂體催乳素瘤復(fù)發(fā)或垂體大腺瘤的患者，出于胚胎安全性考慮， 用溴隱亭安全性更好。（3）喹高利特是一種非麥角堿多巴胺受體激動(dòng)劑，每天1次，睡前服用，主要用于對(duì)麥角堿類藥物過敏以及對(duì)溴隱亭耐藥者。3.男性性功能障礙的治療男性 HPRL 患者性功能障礙是由于 HPRL 在某種程度上作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使性欲和勃起功能受抑制，PRL 下降后性功能可得到改善。對(duì)于因 PRL 瘤壓迫導(dǎo)致促性腺激素細(xì)胞功能障礙，PRL 水平下降后睪酮水平仍不能恢復(fù)正常者，可補(bǔ)充雄激素以恢復(fù)和保持男性第二性征。癥狀嚴(yán)重的性功能障礙，特別是患病時(shí)間長(zhǎng)，伴焦慮、抑郁等行為模式改變者，有必要進(jìn)行性咨詢和性治療，按照性功能障礙治療的策略進(jìn)行性康復(fù)，并可適當(dāng)使用治療勃起功能障礙的藥物。 因手術(shù)或放射治療后所致垂體功能全面喪失的患者，除了補(bǔ)充雄激素，甲狀腺激素和皮質(zhì)醇替代治療也有必要適當(dāng)進(jìn)行。4.男性不育的治療溴隱亭可明顯降低 PRL 水平，但精液參數(shù)及妊娠率無明顯改善?？膳浜鲜褂么傩韵偌に刂委?，以恢復(fù)生育功能，或根據(jù)精液分析結(jié)果及配偶情況，采取適當(dāng)?shù)妮o助生殖技術(shù)解決患者的生育問題。對(duì)于有生育需求的男性，治療中應(yīng)用外源性雄激素應(yīng)該謹(jǐn)慎，長(zhǎng)時(shí)間和大劑量使用外源性雄激素可能對(duì)睪丸的生精功能不利，最好使用HCG加FSH治療。低促性腺發(fā)育不良的患者單純使用溴隱亭并不能增加促性腺激素的釋放，而聯(lián)合使用溴隱亭和促性腺激素可能收到更好的反應(yīng)。5.手術(shù)和放射治療，只有當(dāng)巨腺瘤出現(xiàn)壓迫癥狀或者藥物治療無效時(shí)才選擇經(jīng)蝶竇泌乳素瘤切除，手術(shù)治療占大約不到10%的患者。手術(shù)適應(yīng)證，(1)藥物治療無效或效果欠佳者；(2)藥物治療反應(yīng)較大不能耐受者；(3)巨大垂體腺瘤伴有明顯視力、視野障礙，藥物治療一段時(shí)間后無明顯改善者；(4)侵襲性垂體腺瘤伴有腦脊液鼻漏者；(5)拒絕長(zhǎng)期服用藥物治療者。手術(shù)前后配合使用溴隱亭等藥物可提高療效。外科手術(shù)或神經(jīng)放射治療的主要適應(yīng)證也包括引起的HPRL的其他腫瘤。因藥物與手術(shù)治療的有效性和放射治療有垂體功能減退的副反應(yīng)，放射治療只作為男性 PRL 瘤輔助治療手段。手術(shù)療效差或術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)性腫瘤可考慮放射治療，常可采用深部X線、60Co、α粒子和質(zhì)子射線照射。六．預(yù)后和隨訪術(shù)前 PRL 水平及年齡均是評(píng)價(jià)預(yù)后的良好指標(biāo)。術(shù)前 PRL ＜ 1 000μg /L 者療效顯著好于 PRL ＞ 1 000μg /L 者; 年齡 ＞ 30 歲者療效顯著好于≤30 歲者。男性 PRL 瘤的手術(shù)療效相對(duì)較差，術(shù)后 PRL水平恢復(fù)至正常的比例較低，采 用 手 術(shù)、藥 物 和( 或) 放療的綜合治療方式較好。DAR 激動(dòng)劑無論降低 PRL 水平還是縮小腫瘤體積都是可逆的，需長(zhǎng)期服藥維持治療。PRL 降至正常后應(yīng)繼續(xù)治療 3 ～ 6 個(gè)月，微腺瘤患者可以開始減量，大腺瘤患者需根據(jù) MRI 復(fù)查結(jié)果，確認(rèn) PRL腫瘤已明顯縮小后開始減量，以保持 PRL 正常的最小劑量作為維持量。HPRL 復(fù)發(fā)多發(fā)生在停藥早期，停藥后 3 個(gè)月內(nèi)應(yīng)每月復(fù)查 PRL，以后每半年復(fù)查一次 PRL。2021年05月27日3545
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 高泌乳素血癥，垂體MRI正常，到底怎么治？各種原因引起的外周血泌乳素（prolactin，PRL）水平持續(xù)增高的狀態(tài)稱為高PRL血癥。臨床上，對(duì)于確診為病理性的高PRL血癥患者，都會(huì)想到去做垂體MRI。病例速遞基本資料：患者女，28歲，職員，已婚。主訴：因“發(fā)現(xiàn)血泌乳素升高3天”入院?，F(xiàn)病史：患者3天前在外院常規(guī)體檢，發(fā)現(xiàn)血泌乳素升高，高達(dá)147 ng/ml (正常范圍2.5-15 ng/ml；免疫熒光法)?；颊?2歲月經(jīng)初潮，月經(jīng)周期規(guī)律，至今無月經(jīng)紊亂，無泌乳、頭痛、視力改變，性欲正常，備孕中。既往史：既往體健。未服用任何特殊藥物。體格檢查：精神可，神志清楚，營(yíng)養(yǎng)良好，體型肥胖，體重74kg，身高165cm，BMI27.18kg/㎡，毛發(fā)分布正常，心肺腹未及異常，雙下肢不腫，神經(jīng)系統(tǒng)未見異常。輔助檢查：外院血常規(guī)、糞常規(guī)未見異常，肝腎功能、血糖正常，性激素全套血泌乳素147 ng/ml （正常范圍2.5-15 ng/ml；免疫熒光法），余正常。腹部超聲示輕度脂肪肝，子宮附件超聲未見異常。垂體MRI平掃/增強(qiáng)未見異常（圖1）。圖1 垂體MRI冠狀位平掃（A）和增強(qiáng)掃描（B）均未見異常Q＆AQ1：該患者應(yīng)考慮什么初步診斷？A1：患者初步診斷考慮高PRL血癥、脂肪肝。Q2：那么，能否簡(jiǎn)單概述一下PRL的生理學(xué)特性？A2：血清PRL由垂體前葉PRL分泌細(xì)胞合成及分泌的。中樞神經(jīng)系統(tǒng)下丘腦通過PRL抑制因子（PIF）和PRL釋放因子（PRF）對(duì)PRL起雙向調(diào)節(jié)作用，以PIF占優(yōu)勢(shì)。下丘腦弓狀核結(jié)節(jié)漏斗多巴胺系統(tǒng)合成分泌多巴胺，經(jīng)軸突達(dá)正中隆起，由垂體門脈系統(tǒng)輸送到垂體前葉PRL細(xì)胞，結(jié)合D2受體，是最主要的生理性PIF。促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、促性腺激素釋放激素（GnRH）促等屬于PRF。有PRL在雌激素、孕激素、皮質(zhì)醇、胎盤催乳素等激素的協(xié)同作用下促進(jìn)乳腺腺泡小葉生長(zhǎng)發(fā)育、乳汁生成及產(chǎn)后乳汁分泌。Q3：作為激素，PRL的分泌受到哪些因素影響？A3：垂體PRL分泌有脈沖波動(dòng)，頻率約90分鐘1次，受睡眠、進(jìn)餐、應(yīng)激等生理因素影響。入睡后60～90分鐘血PRL水平開始上升，早晨醒前達(dá)峰值，醒后1小時(shí)內(nèi)迅速下降，上午9～11時(shí)進(jìn)入低谷；進(jìn)餐30分鐘內(nèi)PRL分泌增加 50%～100%，尤其是進(jìn)餐高蛋白高脂飲食；應(yīng)激狀態(tài)如情緒緊張、寒冷、麻醉、手術(shù)、低血糖、性生活、運(yùn)動(dòng)時(shí)PRL分泌有即時(shí)短暫性升高。月經(jīng)周期中期、黃體期及妊娠期血PRL水平也明顯升高。Q4：除了生理因素，還有哪些因素會(huì)引起PRL的升高？A4：還有藥物因素、病理因素都可引起血PRL升高，現(xiàn)總結(jié)如表1、2：表1 導(dǎo)致高PRL血癥的藥物及可能機(jī)制表2 導(dǎo)致高PRL血癥的疾病及可能機(jī)制Q5：影響PRL的因素這么多，檢測(cè)血PRL時(shí)要注意什么？A5：測(cè)定血PRL水平時(shí)，采血有嚴(yán)格的要求：早晨空腹或進(jìn)食純碳水化合物早餐，于上午9~11時(shí)到達(dá)，先清醒靜坐半小時(shí)，然后取血，力求“一針見血”，盡量減少應(yīng)激。解讀結(jié)果須結(jié)合臨床。Q6：高PRL血癥的患者有哪些表現(xiàn)？A6：高PRL血癥的臨床表現(xiàn)：異常泌乳：即指非妊娠或產(chǎn)后停止哺乳>6個(gè)月仍有乳汁分泌，為自發(fā)或觸發(fā)；男性患者也可乳腺發(fā)育。女性月經(jīng)紊亂及不孕：包括月經(jīng)量少、稀發(fā)或無排卵月經(jīng)，甚至閉經(jīng)；系高PRL直接抑制GnRH-促性腺激素的合成及釋放，脈沖分泌頻率、幅度減弱；雌激素正反饋?zhàn)饔孟?，引起卵泡發(fā)育受阻所致。腫瘤壓迫癥狀：PRL大腺瘤時(shí)可出現(xiàn)神經(jīng)壓迫癥狀如頭痛、雙顳側(cè)視野缺損、眼瞼下垂、復(fù)視、眼球運(yùn)動(dòng)障礙等；大腺瘤壓迫正常垂體組織還可引起其他垂體前葉功能受損表現(xiàn)，如繼發(fā)性甲狀腺功能減退或腎上腺皮質(zhì)功能減退。多激素混合腺瘤或多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤病癥狀：合并分泌生長(zhǎng)激素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素等混合腺瘤可伴有其他垂體前葉激素分泌過多表現(xiàn)，如肢端肥大癥、甲狀腺功能亢進(jìn)、庫欣綜合征等。此外，PRL瘤還可是多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤?、裥偷谋憩F(xiàn)之一，故要注意有無胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等其他內(nèi)分泌腺體功能異常表現(xiàn)。其他：雌激素水平低導(dǎo)致骨量丟失加速、低骨量或骨質(zhì)疏松。低雌激素狀態(tài)引起生殖器官萎縮、性欲減低、性生活困難。PRL還作用于腎上腺皮質(zhì)，使血脫氫表雄酮（DHEA）及其硫酸鹽水平升高，引起體毛過長(zhǎng)、痤瘡。Q7：患者需要進(jìn)一步完善哪些檢查，以明確PRL的病因？A7：若血 PRL<100 ng/ml，應(yīng)先排除諸多生理性或藥理性因素及肝腎病變等引起的高PRL血癥。通過病史可知，患者上述因素可排除?；颊甙皡^(qū)MRI正常，孕激素、雌激素正常，無腫瘤、胸壁疾病、乳腺疾病和多囊卵巢綜合征證據(jù)，這些病理因素也可排除。所以還需要完善甲狀腺功能檢查，排查甲狀腺功能異常。完善甲狀腺功能檢查，輔檢回報(bào)：甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體正常。Q8：目前綜合輔助檢查和病史，患者高泌乳素(PRL)血癥的病因可能是什么？A1：目前可排除原發(fā)性甲狀腺功能減退引起的高PRL血癥，根據(jù)上一期主任查房：高泌乳素血癥，垂體MRI正常，到底怎么治？（一）排除了其它所列病因，可考慮特發(fā)性高PRL血癥或大分子PRL血癥。所謂特發(fā)性高PRL血癥，是指血PRL水平輕度增高并伴有癥狀，但未發(fā)現(xiàn)任何使血PRL水平升高的原因。該患者無高PRL血癥癥狀，因此也可排除特發(fā)性高PRL血癥?；颊咝韪叨葢岩纱蠓肿覲RL血癥。Q9：何為大分子PRL血癥？A2：一般來說，正常婦女及高PRL血癥患者血PRL分子以單體PRL為主（占80%），生物活性及免疫活性最高；二聚體（即大分子PRL，相對(duì)分子質(zhì)量50 000）及多聚體（即大大分子PRL，相對(duì)分子質(zhì)量>100000）各占8%-0%及1%-5%，生物活性減低，免疫活性不變。所謂大分子PRL血癥，是指血中PRL分子超過50%為大分子PRL（或大大分子 PRL）。因此，血PRL水平與臨床表現(xiàn)可不一致。Q10：哪些情況下需要考慮大分子PRL血癥？如何診斷？A3：研究表明，10%-46%的高PRL血癥的病因是大分子PRL血癥必須高度重視。一旦誤診，患者很可能就會(huì)長(zhǎng)期接受不必要的藥物治療。在下列情況下必須考慮大分子PRL血癥：血PRL水平中度增高，但無相關(guān)癥狀；使用常規(guī)劑量多巴胺受體激動(dòng)劑（溴隱亭等），血PRL水平下降不明顯。大分子PRL血癥需要經(jīng)聚乙烯二醇沉淀才能診斷，有些醫(yī)院并不具備此條件，對(duì)于確診為病理性高PRL血癥（中度增高）的患者，如果垂體MRI平掃聯(lián)合增強(qiáng)未見異常，同時(shí)也無癥狀，即可診斷為大分子PRL血癥。輔檢回報(bào)：經(jīng)聚乙烯二醇沉淀，患者血PRL為7.2 ng/ml(正常范圍2.5-15 ng/ml；免疫熒光法)。Q11：患者可以明確診斷為大分子PRL血癥，那么是否需要治療呢？哪些情況下高PRL血癥需要治療？A4：大分子PRL血癥是無需治療的，只需隨訪觀察。無需治療的情況還包括：生理性高 PRL 血癥：僅需消除該因素后復(fù)查；藥理性高PRL血癥：停藥3 天后復(fù)查血PRL水平，權(quán)衡利弊后決定是否更換不升高血PRL水平的同類藥；血PRL<100 ng/ml、泌乳量少、有規(guī)律排卵月經(jīng)，無生育要求：定期隨診觀察。需要治療的情況：垂體PRL大腺瘤伴壓迫；PRL微腺瘤、特發(fā)性高PRL血癥伴有癥狀；垂體PRL瘤手術(shù)后殘留或放療后PRL水平高及癥狀持續(xù)存在。Q12：高PRL血癥如何治療呢？A5：高PRL血癥首選多巴胺受體激動(dòng)劑治療，常用有溴隱亭、α二氫麥角隱亭何卡麥角林。用量用法及注意事項(xiàng)包括：溴隱亭：最常用，可以縮小PRL瘤體，但不良反應(yīng)較多，主要是胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、便秘）和體位性低血壓（頭暈、頭痛），多數(shù)在短期內(nèi)消失。為減輕不良反應(yīng)一般從小劑量開始，初始劑量為1.25 mg/d，建議晚上睡前跟點(diǎn)心口服；根據(jù)患者反應(yīng)，每 3-7天增加1.25 mg/d，直至常用有效劑量5.0-7.5 mg/d，一般不需大于此量。如果腫瘤體積和PRL控制不理想，則可以逐步加量至15 mg/d。對(duì)溴隱亭不敏感或不耐受者，可更換其他藥物或手術(shù)治療。α二氫麥角隱亭：初始治療患者從5 mg（1/4片）每天2次開始，餐中服用，1-2周后加量，并根據(jù)患者血PRL水平變化，逐步調(diào)整至最佳劑量維持，一般為20-40 mg/d。長(zhǎng)期耐受性高，心血管副作用少于溴隱亭，無體位性低血壓出現(xiàn)?？溄橇郑菏蔷哂懈叨冗x擇性的多巴胺D2受體激動(dòng)劑，是溴隱亭的換代藥物，抑制PRL的作用更強(qiáng)大而不良反應(yīng)相對(duì)減少，且作用時(shí)間更長(zhǎng)。對(duì)溴隱亭抵抗（每天使用15 mg溴隱亭效果不滿意）或不耐受溴隱亭治療的患者改用此藥仍有效?？溄橇职胨テ陂L(zhǎng)，為65小時(shí)，只需每周給藥1-2次，常用劑量為0.5-2.0 mg（1-4片），安全性更好。藥物治療無效或效果欠佳、藥物治療不耐受、巨大垂體腺瘤伴視交叉壓迫急需減壓或侵襲性垂體腺瘤伴有腦脊液鼻漏者以及復(fù)發(fā)性垂體腺瘤等需要手術(shù)治療。Q13：服用藥物治療的高PRL血癥患者如何進(jìn)行監(jiān)測(cè)？A6：監(jiān)測(cè)方法包括監(jiān)測(cè)血PRL和鞍區(qū)MRI及視野檢查：復(fù)查鞍區(qū)MRI：PRL大腺瘤患者每3個(gè)月檢查1次，在多巴胺受體激動(dòng)劑治療后血PRL水平正常而瘤體不縮小，應(yīng)考慮是否為其他類型腺瘤或混合性垂體瘤而改用其他治療；PRL微腺瘤每1-2年重復(fù)鞍區(qū)MRI檢查；如治療后血PRL水平不降反升、出現(xiàn)新癥狀也應(yīng)行MRI檢查。復(fù)查視野：有視野缺損、大腺瘤患者在初始治療時(shí)可每周復(fù)查2次視野。如無改善或不滿意應(yīng)在治療后1-3周內(nèi)復(fù)查MRI，決定是否需手術(shù)治療減壓。Q14：高PRL血癥在治療期間，藥物如何減量、維持及停藥？A7：治療過程中若血PRL水平已正常、癥狀好轉(zhuǎn)或消失，可考慮開始將藥物減量。PRL大腺瘤患者應(yīng)先復(fù)查MRI，確認(rèn)瘤體已明顯縮小、PRL水平正常后才可開始減量。減量應(yīng)緩慢分次進(jìn)行，以溴隱亭為例，通常每1-2個(gè)月減少1.25 mg/d，同時(shí)復(fù)查血PRL水平，如正常，直至減量至最小有效劑量作為維持量，可為每日或隔日1.25 mg長(zhǎng)期使用。維持治療期間，一旦再出現(xiàn)月經(jīng)紊亂或PRL水平升高，應(yīng)查找原因，必要時(shí)復(fù)查MRI決定是否再加量。小劑量溴隱亭維持PRL水平正常、MRI檢查腫瘤消失或呈空泡蝶鞍，療程達(dá)2年以后，可考慮停藥。停藥初期每月復(fù)查血 PRL水平，3個(gè)月后可每半年查1次，若又升高仍需長(zhǎng)期以最小有效劑量溴隱亭維持?？偨Y(jié)高PRL血癥在臨床并不少見，診斷思路的關(guān)鍵在于尋找病因。對(duì)于鞍區(qū)MRI正常的高PRL患者，要想到特發(fā)性高PRL血癥和大分子PRL血癥，而無癥狀時(shí)需要考慮的是大分子PRL血癥。大分子PRL血癥無需治療，僅需動(dòng)態(tài)隨訪。需要藥物治療的患者應(yīng)秉持低量起始、緩慢加量、全程監(jiān)測(cè)、長(zhǎng)期維持的原則。2021年03月06日2213
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余剛副主任醫(yī)師 宜興市人民醫(yī)院 婦科 患者血清泌乳素>1.4nmol/ L (25pg/ L，約 500mU/L）可確診為高泌乳素血癥。 當(dāng)血清泌乳素>4.55nmol/ L (100pg/ L ，約2000mU/L）時(shí),應(yīng)進(jìn)行垂體磁共振檢查,明確是否存在垂體微腺瘤。這些人往往有乳房脹痛,溢乳,月經(jīng)稀少甚則閉經(jīng)的表現(xiàn)。因此有時(shí)也稱之為閉經(jīng)——溢乳綜合征。在高泌乳素血癥患者中,約1／4是由垂體腫瘤引起的,使血清雌激素水平低下,從而引起卵巢功能紊亂,排卵減少,或無排卵溢乳,甚則閉經(jīng),影響受孕。 治療： 生理性高泌乳素血癥僅需消除該因素后復(fù)查;藥理性高泌乳素血癥,需在醫(yī)生指導(dǎo)下更換藥物或停藥,3天后復(fù)查;若疾病引起的高泌乳素血癥應(yīng)明確病因,并轉(zhuǎn)相關(guān)學(xué)科處理;血催乳素小于100ng/ ml (即4.55 nmol / L )、泌乳量少、有規(guī)律排卵月經(jīng),無生育要求,可定期隨診觀察;凡有閉經(jīng)、低雌激素狀態(tài)、不育及垂體微腺瘤，或伴頭痛等，則應(yīng)首選藥物治療。對(duì)垂體大腺瘤引起壓迫癥狀出現(xiàn)視野缺損、頭痛嘔吐或藥物治療效果不佳或不能耐受藥物治療者，可考慮采用手術(shù)治療；不適于手術(shù)者采用放療。 溴隱亭目前仍是臨床上治療高泌乳素血癥最有效的藥物。偶見頭暈、頭痛、鼻塞、便秘、體位性低血壓。因其經(jīng)膽汁排泄，故用藥前應(yīng)注意檢查肝膽功能。 療程一般用藥4周血泌乳素下降明顯，治療7～8周（平均5～7周）70%～90%的患者可恢復(fù)排卵性月經(jīng)和泌乳停止。通常用藥3個(gè)月為1療程。 垂體瘤的治療對(duì)于垂體大腺瘤，一般每日較大劑量溴隱亭可使腫瘤迅速縮小，但個(gè)別患者需要長(zhǎng)期大劑量，若劑量增至10mg/d不能使腫瘤縮小（治療3個(gè)月后），尤其影響視力者，宜考慮手術(shù)治療。治療初3個(gè)月大腺瘤縮小，而血清泌乳素升高≥45.5nmol/L以上，應(yīng)想到腫瘤的局部浸潤(rùn)，即使手術(shù)治療也仍需溴隱亭的長(zhǎng)期應(yīng)用。 備孕患者，使用溴隱亭小劑量直至妊娠而停止，或僅在卵泡期用藥，待排卵后（B超監(jiān)測(cè)）停藥，以防妊娠早期用藥過量。 停藥時(shí)機(jī)注意避免戒斷現(xiàn)象致病情反復(fù)，一般應(yīng)將藥物以最低劑量維持，如果血清泌乳素水平正常且患者無癥狀2年以上，可嘗試停藥，停藥后3、6、12月或者每6個(gè)月檢測(cè)血泌乳素值，患者需注意癥狀再發(fā)時(shí)及時(shí)就診。2021年01月18日2291
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鄒倩主任醫(yī)師 湖北省婦幼保健院 婦科 各種原因引起的血清泌乳素（prolactin, PRL）水平持續(xù)超過正常范圍，一般兩次血清PRL值大于25~30 ng/ml，稱為高泌乳素血癥（hyperprolactinemia）。常伴有閉經(jīng)、溢乳、無排卵和不孕，育齡婦女的發(fā)病率約為0.4%。而在月經(jīng)不調(diào)和不孕女性中的比例明顯增加，為17%左右。 高泌乳素血癥發(fā)生的原因 1、生理性高泌乳素血癥 血清PRL水平在不同的生理時(shí)期有所不同，甚至每天每小時(shí)都會(huì)受環(huán)境和狀態(tài)的影響有所變化。懷孕后會(huì)升高，斷奶后6~8周會(huì)降至正常水平。 2、藥物性高泌乳素血癥 許多藥物可以引起高泌乳素血癥，常見如下： （1）多巴胺受體阻斷劑：如氯丙嗪、奮乃靜、舒必利、滅吐靈等； （2）兒茶酚胺耗竭劑：如利血平、甲基多巴等抗高血壓的藥物； （3）雌激素及避孕藥的服用； （4）麻醉藥：如嗎啡、美沙酮等； （5）抗胃酸藥：如甲氰米胍、西咪替丁、氯苯甲嗪、吡芐明等。 3、病理性高泌乳素血癥 （1）下丘腦性功能障礙，下丘腦各種占位、創(chuàng)傷、發(fā)育不良等； （2）垂體是分泌PRL的部位，垂體腺瘤是引起高泌乳素血癥常見的原因，直徑小于1cm為微腺瘤，大于1cm為巨大腺瘤； （3）原發(fā)性和/或繼發(fā)性甲狀腺功能減退； （4）神經(jīng)性刺激反射，例如胸壁炎癥性； （5）慢性腎功能衰竭時(shí)，或肝硬化，肝性腦病時(shí)，出現(xiàn)一些假性的神經(jīng)遞質(zhì)，拮抗PRL釋放抑制因子作用。 4、特發(fā)性 最常見，有些不明原因血清PRL輕度升高，可能與PRL分子存在異型結(jié)構(gòu)有關(guān)。 高泌乳素血癥的臨床表現(xiàn) 1、月經(jīng)紊亂和不孕，各種月經(jīng)不調(diào)都很常見，多為月經(jīng)稀發(fā)，量少； 2、溢乳，乳頭可擠出白色的乳汁，不是那種用力擠壓出來的組織液； 3、低雌激素癥狀，出現(xiàn)陰道干澀，子宮內(nèi)膜薄，卵泡發(fā)育不良的癥狀； 4、壓迫癥狀，如果垂體的腺瘤增大，壓迫顱底的視交叉神經(jīng)，出現(xiàn)視野缺損；或垂體柄部位受腦脊液壓迫，常常伴隨頭痛，隨脈率呈搏動(dòng)性。 高泌乳素血癥的診斷 1、病史：重點(diǎn)了解月經(jīng)史、分娩史、手術(shù)史和既往病史，有無服用相關(guān)藥物史，檢查采血時(shí)有無應(yīng)激狀態(tài)干擾（如運(yùn)動(dòng)、性交、精神情緒波動(dòng)或盆腔檢查）等。 一般如果PRL水平檢測(cè)不正常，一定要排除干擾因素后再復(fù)查，仔細(xì)分析原因，切不可查1~2次PRL升高就開始用藥。 2、實(shí)驗(yàn)室檢查：測(cè)hCG排除懷孕引起的停經(jīng)和泌乳；血清PRL和其它激素測(cè)定，排卵監(jiān)測(cè)，肝腎功能和甲狀腺功能檢查等，酌情選擇檢測(cè)項(xiàng)目。 3、影像學(xué)檢查：對(duì)PRL復(fù)查持續(xù)較高水平的時(shí)候，可以采用CT或MRI進(jìn)行垂體掃描，一定要用增強(qiáng)技術(shù)，才能識(shí)別垂體微腺瘤。注意不是所有的垂體瘤都有功能，或都分泌PRL。 高泌乳素血癥的治療 1、首先排除生理性和藥理性高催乳素血癥，確診為病理性才進(jìn)行治療。目標(biāo)是控制血清催乳素水平、恢復(fù)女性正常月經(jīng)和排卵功能、減少乳汁分泌、改善頭痛和視功能障礙等壓迫癥狀。所以只有出現(xiàn)閉經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)、或不孕癥狀的患者，或垂體巨大腺瘤有壓迫癥狀的時(shí)候，才需要治療。有些高泌乳素血征的患者，沒有這些癥狀，可以不用治療，密切觀察就可以了。 2、藥物治療：主要是多巴胺受體激動(dòng)劑（如溴隱亭、卡麥角林、喹高利特），對(duì)有生育要求的患者，控制好泌乳素以后，進(jìn)行促排卵治療等。 （1）溴隱亭是首選的多巴胺受體激動(dòng)劑，如果溴隱亭治療效果不滿意或不能耐受者，可改用卡麥角林。 （2）溴隱亭一旦決定服用，必須在醫(yī)生指導(dǎo)下每天口服，不能隨意停藥，否則會(huì)引發(fā)血清PRL水平反跳升高。 （3）服藥一般需要至少兩年以上，根據(jù)病情酌情減量至停藥，不孕者直至懷孕后才停藥，并沒有證據(jù)認(rèn)為溴隱亭對(duì)胎兒有毒性作用。 3、手術(shù)治療：適用于藥物治療無效、療效不佳或不能耐受藥物治療者，或巨大垂體腺瘤伴有明顯壓迫癥狀者。術(shù)后仍有腫瘤殘余者，需要進(jìn)一步采取藥物治療或必要時(shí)放射治療2021年12月30日1535
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 1、高泌乳素血癥患者容易發(fā)生流產(chǎn)嗎?高PRL血癥不僅對(duì)下丘腦GnRH及垂體FSH、LH的脈沖式分泌有抑制作用，而且可直接抑制卵巢合成黃體酮及雌溦素，導(dǎo)致卵泡發(fā)育及排卵障礙，臨床上表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)。因?yàn)楦逷RL血癥可以導(dǎo)致黃體功能不足，故也是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的常見原因之一，對(duì)于高PRL血癥有先兆流產(chǎn)癥狀、黃體功能不足的或者既往流產(chǎn)病史的，早孕期需要補(bǔ)充黃體酮治療。有的高泌乳素血癥患者是由于甲狀腺功能低下導(dǎo)致，要監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，如有異常，需要給與相應(yīng)的治療。2.服用溴隱亭( bromocriptine)或卡麥角林( cabergoline)藥物治療的高泌乳素血癥患者，懷孕后需要停藥嗎?基本的原則是將胎兒對(duì)藥物的暴露限制在盡可能少的時(shí)間內(nèi)。在妊娠前有微腺瘤(＜10mm)的患者應(yīng)在明確妊娠后建議停用溴隱亭或卡麥角林，因?yàn)槟[瘤在妊娠期增大的風(fēng)險(xiǎn)較小。但是研究報(bào)道表明:妊娠早期的溴隱亭或卡麥角林藥物暴露，并沒有增加胎兒畸形和流產(chǎn)等不良圍產(chǎn)兒預(yù)后的發(fā)生率，因此，即使沒有停藥，也不要過于緊張和焦慮。停藥后應(yīng)定期測(cè)定血PRL水平和視野檢查。正常人懷孕后PRL水平可以升高10倍左右，懷孕后的PRL水平無法用來判定高泌乳素血癥患者的病情和埀體瘤增大的程度，因此，孕期監(jiān)測(cè)PRL水平對(duì)判定高泌乳素血癥無明顯臨床意義。沒有臨床癥狀也沒有必要孕期進(jìn)行MRl監(jiān)測(cè)垂體瘤大小。但是一旦發(fā)現(xiàn)視野缺損或海綿缐合征(頭痛、視神經(jīng)及顱神經(jīng)壓迫癥狀等)的情況下，考慮垂體瘤增大引起，應(yīng)立即加用溴隱亭可望在1周內(nèi)改善緩解，并進(jìn)行視野檢查及頭部核磁共振(MR)檢查，對(duì)溴隱亭沒有反應(yīng)及視力視野進(jìn)行性惡化時(shí)應(yīng)該經(jīng)蝶鞍手術(shù)治療并盡早終止妊娠。對(duì)于有生育要求的大腺瘤(>10mm)婦女，需在溴隱亭或卡麥角林縮小后方可允許妊娠;對(duì)于藥物治療無效的，建議手術(shù)后再妊娠。由于手術(shù)后可能有導(dǎo)致垂體功能減退可能，導(dǎo)致受孕困難，需要應(yīng)用激素替代治療并促排卵受孕。對(duì)于垂體內(nèi)大腺瘤孕婦，建議孕期持續(xù)用藥直至分娩。藥物對(duì)母親和胎兒的影向可能比手術(shù)小(目前沒有醫(yī)學(xué)證據(jù)表明服用溴隱亭或卡麥角林會(huì)增加起胎兒發(fā)育畸形的風(fēng)險(xiǎn))。對(duì)溴隱亭沒有反應(yīng)及視力視野進(jìn)行性惡化時(shí)應(yīng)該經(jīng)蝶鞍手術(shù)治療并盡早終止妊娠。未治療者，PRL微腺瘤患者懷孕后約5％的患者會(huì)發(fā)生視交又壓迫，而大腺瘤患者懷孕后出現(xiàn)這種危險(xiǎn)的可能性達(dá)25％以上。因此需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，必要時(shí)給予藥物治療。高PRL血癥、垂體PRL腺瘤婦女應(yīng)用溴隱亭治療，懷孕后自發(fā)流產(chǎn)、胎死官內(nèi)、胎兒畸形等發(fā)生率在14％左右，與正常婦女妊娠的產(chǎn)科異常相近。3、高泌乳素血癥患者可以母乳喂養(yǎng)嗎?沒有證據(jù)支持哺乳會(huì)刺激胂瘤生長(zhǎng)，對(duì)于垂體微腺瘤的患者，對(duì)于有哺乳意愿的婦女，可以進(jìn)行母乳喂養(yǎng)1年，之后根據(jù)停母乳后的微腺瘤大小、癥狀和泌乳素水平繼續(xù)溴隱亭，但在母乳喂養(yǎng)期間要定期進(jìn)行視野檢查和癥狀監(jiān)測(cè)。對(duì)于大腺瘤婦女母親，建議母乳3-6個(gè)月后停止母乳喂養(yǎng)，繼續(xù)服用溴隱亭，防止瘤體進(jìn)一步增大。另溴隱亭有抑制母乳分泌作用，服用后乳汁會(huì)自然減少或停止。服用溴隱亭期間，不建議母乳。4、微腺瘤患者妊娠前有必要進(jìn)行放療?盡管妊娠前的放療(隨后用溴隱亭)將中瘤增大的危險(xiǎn)降到只有4.5％，但放療艮少能夠治。放療還可以導(dǎo)致長(zhǎng)期的垂體功能低下，所以這種治療方法的可接受性較小，不建議使用。2020年09月26日1865
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魏嘉主治醫(yī)師 武漢同濟(jì)醫(yī)院 婦科 不少患者因?yàn)樵陆?jīng)不調(diào)在就診時(shí)查出泌乳素高，那么高泌乳血癥究竟會(huì)導(dǎo)致什么，又應(yīng)該如何治療呢？高泌乳素血癥是指血液中泌乳素水平超過正常值上限：25ug/L當(dāng)血液中泌乳素水平過高會(huì)導(dǎo)致什么呢？一、月經(jīng)失調(diào)閉經(jīng)，月經(jīng)稀少，月經(jīng)失調(diào)二、溢乳典型高泌乳素血癥表現(xiàn)為閉經(jīng)-溢乳綜合征，單純溢乳發(fā)生率高達(dá)63～83.55%。溢乳為顯性或擠壓乳房時(shí)出現(xiàn)、為水樣、為漿液、或?yàn)槿橹?。乳房多正常，或伴小葉增生或巨乳；三、不孕發(fā)生率可高達(dá)70.71%，由排卵異常引起有什么原因會(huì)導(dǎo)致泌乳素升高呢？高泌乳素該如何治療呢？高泌乳素血癥的治療因個(gè)體化，不能一概而論。首先應(yīng)明確病因，排除生理及誘發(fā)因素。當(dāng)泌乳素水平高于100ug/L時(shí)，應(yīng)行垂體磁共振檢查排除占位性疾病；除生理性和藥理性高泌乳素血癥的因素外，應(yīng)根據(jù)病理性高泌乳素血癥血清泌乳素水平、臨床癥狀以及有無生育要求等進(jìn)行選擇。對(duì)異位妊娠、惡性腫瘤、甲狀腺功能減退、腎功能衰竭等引起的異位泌乳素分泌需要針對(duì)原發(fā)病治療；若泌乳素輕度升高，月經(jīng)規(guī)律又不欲生育者可暫行觀察；凡有閉經(jīng)、低雌激素狀態(tài)、不育及垂體微腺瘤，或伴頭痛等，則應(yīng)首選藥物治療。對(duì)垂體大腺瘤引起壓迫癥狀出現(xiàn)視野缺損、頭痛嘔吐或藥物治療效果不佳或不能耐受藥物治療者，可考慮采用手術(shù)治療；不適于手術(shù)者采用放療。2020年08月19日2378
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嚴(yán)勇副主任醫(yī)師 上海長(zhǎng)海醫(yī)院 神經(jīng)外科 泌乳素（PRL）的正常值：生理狀態(tài)下，女性催乳素水平略高于男性。女性<500mIU/L，或＜23.5μg/L（或ng/ml）。男性<450mIU/L，或＜21.5μg/L（或ng/ml）。（1μg/L=1ng/ml=21.2mIU/L）。女性懷孕、哺乳期間，泌乳素會(huì)生理性增高，一般最高不超過6000-8000mIU/L（或300-400μg/L）。高泌乳素血癥的臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)主要與兩個(gè)原因有關(guān)，其一是泌乳素對(duì)乳腺的直接刺激作用，造成乳腺增生、泌乳（男女均可）；其二是高泌乳素血癥可以抑制下丘腦促性腺激素的分泌，引起垂體性腺激素分泌的下降，造成性欲下降（男女均可），勃起障礙、精子稀少或不育（男），月經(jīng)稀少、紊亂或閉經(jīng)，不育，陰道干燥（女）。高泌乳素血癥可由以下三種機(jī)制造成：1、垂體柄的抑制作用下降。正常生理狀態(tài)下，垂體柄的多巴胺能神經(jīng)纖維可對(duì)垂體的泌乳素細(xì)胞造成抑制作用，使垂體分泌泌乳素在一定的水平以下。當(dāng)鞍區(qū)附近病變壓迫垂體柄時(shí)，或者某些藥物造成多巴胺能神經(jīng)纖維活動(dòng)受抑時(shí)，泌乳素可以升高，但一般在1000-5000mIU/L范圍內(nèi)。2、垂體泌乳素細(xì)胞分泌過多：泌乳素瘤、甲狀腺減退繼發(fā)垂體代償性增生時(shí)，垂體泌乳素細(xì)胞腫瘤化或者代償性增生分泌活躍，可以造成血泌乳素升高。泌乳素瘤造成的泌乳素升高可在1000-5000mIU/L范圍內(nèi)，也可以>5000mIU/L(>200μg/L)。在泌乳素巨腺瘤，血泌乳素水平甚至可以高達(dá)100000mIU/L。3、血泌乳素分解代謝下降：肝臟病變、腎功能不全時(shí)，泌乳素分解、排泄下降，血泌乳素可以高于正常水平。高泌乳血癥的原因：1、生理性因素，包括妊娠、哺乳、睡眠（睡眠時(shí)泌乳素分泌增加）、壓力或應(yīng)激。為排除上述因素的影響，一般選擇早晨10點(diǎn)左右，靜息狀態(tài)下抽血測(cè)量。飲食對(duì)結(jié)果沒有影響，可以飯后抽血。妊娠或哺乳期泌乳素會(huì)自然升高，因此懷孕后不必再做泌乳素檢查。2、泌乳素瘤，可使泌乳素由輕度到嚴(yán)重升高，而且升高程度與腫瘤大小不一定成比例。3、生長(zhǎng)激素腺瘤合并高泌乳素血癥：據(jù)統(tǒng)計(jì)50%的生長(zhǎng)激素腺瘤可以伴有高催乳素血癥。4、甲狀腺功能減退：T3，T4降低，垂體代償性增生，TSH升高，泌乳素升高。5、垂體柄周圍占位：垂體柄受壓時(shí)，可引起血泌乳素輕度升高，大多小于2000mIU/L(94μg/L)。6、腎功能障礙：腎衰患者可出現(xiàn)泌乳素升高，且透析后不能降低其濃度，但腎移植后可降低。7、肝硬化、多囊卵巢綜合癥患者血泌乳素可輕度升高，驚厥性癲癇發(fā)作后泌乳素也可短暫升高。8、某些藥物可造成泌乳素升高：典型性抗精神病藥物，如吩噻嗪類藥物（如氯丙嗪），丁酰苯類藥物（如氟哌啶醇）；非典型性抗精神病藥物，如利培酮，帕潘立酮，奧氮平，齊拉西酮；胃腸動(dòng)力藥，如胃復(fù)安（甲氧氯普胺）等。這些藥物有時(shí)甚至可使泌乳素升高到5000mIU/L（200μg/L）以上。其他可能導(dǎo)致泌乳素輕度升高的藥物有雌激素、苯二氮卓類安眠藥等。9、某些情況下，泌乳素輕度升高難以找到原因，可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能紊亂有關(guān)。高泌乳素血癥的處理：1、完善相關(guān)的檢查，包括全套血內(nèi)分泌化驗(yàn)、婦科檢查、頭顱或鞍區(qū)磁共振、視力視野檢查等。2、泌乳素輕度升高，在月經(jīng)紊亂的育齡女性中約占5%，如月經(jīng)規(guī)律又不欲生育者可暫行觀察；如有閉經(jīng)、不能懷孕或伴垂體微腺瘤者，則應(yīng)首選藥物治療。3、肝硬化、甲減、多囊卵巢等原因?qū)е碌母呙谌樗匮Y，積極進(jìn)行病因治療。4、合并生長(zhǎng)激素腺瘤者首選手術(shù)治療。5、泌乳素腺瘤首選藥物治療，藥物抵抗或不能耐受藥物副作用者可選擇手術(shù)治療。（詳見后文）垂體泌乳素腺瘤的用藥注意事項(xiàng)：1、首選溴隱亭，藥物抵抗或不能耐受藥物副反應(yīng)時(shí)，可供選擇的二線藥物有卡麥角林、喹高立特等。2、溴隱亭的服藥方法：溴隱亭副作用較為常見，主要有以頭暈、頭痛、鼻塞和消化道癥狀（惡心、便秘）為主，用藥開始時(shí)較為明顯，慢慢多可耐受。因此，溴隱亭的用藥先從小劑量開始，一般由每日1/2~1片開始，每一周增加一片，增加至每日3片后，維持治療一周，復(fù)查血泌乳素，如果正常，繼續(xù)維持，否則繼續(xù)每周增加1片/日，直至劑量達(dá)6片/日，維持一周后復(fù)查，如果正常，繼續(xù)維持三個(gè)月，否則可考慮接受手術(shù)治療或嘗試二線藥物；也有學(xué)者認(rèn)為溴隱亭用量可繼續(xù)增加，極量可增至每日15片。若服用溴隱亭復(fù)查泌乳素一直正常，可每周按1/4~1/2片/日減量，減藥期間要每周復(fù)查血泌乳素，如果出現(xiàn)泌乳素反彈、高于正常，則立即停止減藥。最終選擇一個(gè)維持血泌乳素在正常水平的最小維持劑量長(zhǎng)期服用，多數(shù)患者每日1/4~1片可以有效控制。溴隱亭大多需要終生服藥，腫瘤完全萎縮、泌乳素多年正常時(shí)，可嘗試停藥，但必須密切監(jiān)測(cè)，停藥后有腫瘤反彈風(fēng)險(xiǎn)。幾種特殊情況下的治療選擇：1、育齡婦女月經(jīng)異常，泌乳素輕度升高，磁共振未發(fā)現(xiàn)垂體腫瘤：如果短期內(nèi)沒有生育要求，或不影響懷孕，排除其他因素引起的泌乳素升高，可以觀察隨訪。如果導(dǎo)致不孕且近期有生育要求，可以溴隱亭治療，用藥劑量使泌乳素降至正常范圍內(nèi)即可，具體增量及減量方法見前述。2、泌乳素瘤圍孕期的處理。用藥停藥的原則主要圍繞以下幾個(gè)方面考慮：（1）泌乳素高不利懷孕，且在懷孕早期使流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加；（2）盡管目前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)溴隱亭有明顯的致畸作用，但孕期總的原則是盡量減少藥物對(duì)胎兒的暴露時(shí)間；（3）懷孕期間的激素刺激有導(dǎo)致腫瘤增大的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于育齡婦女，有生育要求時(shí)，（1）首選藥物治療，服藥后懷孕的概率比手術(shù)后更高。（2）垂體大腺瘤患者，懷孕后有25%的可能會(huì)增大，因此推薦懷孕期間全程用藥，并密切監(jiān)測(cè)視力視野，如果發(fā)生明顯改變并確認(rèn)由于腫瘤增大引起，需要嚴(yán)密觀察隨訪，必要時(shí)需要急診手術(shù)或引產(chǎn)。（3）垂體微腺瘤妊娠期間腫瘤增大的風(fēng)險(xiǎn)很小，但為了維持黃體功能避免流產(chǎn)，推薦妊娠12周后停藥。也有學(xué)者認(rèn)為如果沒有反復(fù)流產(chǎn)史，或者能接受該次妊娠流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，可以在懷孕后立即停藥。3、藥物抵抗的垂體巨腺瘤：手術(shù)治療，即使某些侵襲性腫瘤無法做到全切，手術(shù)也有利于減少腫瘤負(fù)荷，降低溴隱亭用量。4、包繞血管或侵犯骨質(zhì)的泌乳素瘤，手術(shù)全切概率低，首選藥物治療，如果藥物效果不理想，再考慮手術(shù)治療。手術(shù)目的為盡可能縮小腫瘤體積，而非全切腫瘤。5、包膜完整，全切率高，不愿長(zhǎng)期服藥的泌乳素大腺瘤患者，可以考慮手術(shù)治療。6、垂體大腺瘤，經(jīng)藥物治療3～12個(gè)月后，血催乳素水平降至正常，但腫瘤體積仍沒有變化，需考慮垂體無功能腺瘤可能，可考慮手術(shù)治療。參考文獻(xiàn)：1、中國(guó)垂體催乳素腺瘤診治共識(shí)。2、高催乳素血癥診治指南與共識(shí) (美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床應(yīng)用指南)。2020年07月15日5048
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