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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 X-連鎖低血磷性佝僂?。╔-linkedhypophosphatemicrickets，XLH）（OMIM307800）是遺傳性佝僂病中最常見的類型，其患病率為1/20000，這種疾病最早是由Albright等報道。以低血磷、1，25（OH）2D3水平正?；蚱?、血鈣正常、甲狀旁腺激素（PTH）正常、堿性磷酸酶水平升高、高尿磷、低尿鈣為特點(diǎn)。XLH以X連鎖顯性遺傳，患者多在1歲以后癥狀明顯，表現(xiàn)為方顱、漏斗胸、雞胸、肋外翻、肋骨串珠、手足鐲、牙痛、下肢畸形（"O""X"型腿）。成年患者的癥狀包括骨骼疼痛、關(guān)節(jié)活動障礙、牙周膿腫等。在X光片上，干骺端呈"杯口狀"，典型的佝僂病表現(xiàn)。發(fā)病機(jī)制X-連鎖低血磷性佝僂病是由編碼磷酸鹽調(diào)節(jié)內(nèi)肽酶同系物X連鎖(?PHEX)的基因功能喪失突變引起的，導(dǎo)致循環(huán)過度成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)。FGF-23是磷酸鹽穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)劑，通過控制腎臟中的磷酸鹽重吸收起作用。過量的FGF-23會損害腎臟對磷酸鹽的重吸收，從而導(dǎo)致低磷血癥，并減少維生素D活性代謝物1，25-二羥基維生素D。疾病治療XLH不同于其他類型的佝僂病，因?yàn)樗荒芡ㄟ^單獨(dú)增加維生素D來治療??。通常需要磷酸鹽補(bǔ)充劑，通常與高劑量骨化三醇結(jié)合使用。骨化三醇通過增加腸道吸收的鈣量和保留在腎臟中的鈣量來增加鈣水平。在兒童中，通常在診斷時就開始治療，一直持續(xù)到骨骼停止生長。成人的主要治療目標(biāo)是幫助改善疼痛。FDA批準(zhǔn)的治療Burosumab（品牌名稱：Crysvita）?-由UltragenyxPharmaceutical,Inc.生產(chǎn)。FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：2018年4月批準(zhǔn)用于治療X-連鎖成人和1歲及以上兒童患者的低磷血癥(XLH)。Burosumab是一種針對FGF23的重組人單克隆IgG1抗體。通過抵消FGF23過量，可恢復(fù)腎臟NPT共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用，從而改善磷酸鹽重吸收并使血清磷酸鹽水平正?；?。Burosumab是X-連鎖低血磷性佝僂病中首個針對該疾病潛在機(jī)制的靶向藥物療法。該FGF23抗體首次用于38名成人XLH患者的1期劑量探索研究，結(jié)果顯示血清磷酸鹽、1，25(OH)2D3和TmP/GFR升高，安全性和耐受性概況均可接受。a：在X連鎖低磷血癥中腎磷酸鹽消耗。近端腎小管中磷酸鹽重吸收減少是由于過量的FGF23，它刺激基底外側(cè)膜的FGFR1c/α-klotho共受體復(fù)合物，導(dǎo)致磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPT2a和NPT2c在頂膜的表達(dá)減少b：burosumab的作用機(jī)制：結(jié)合過量的FGF23，從而促進(jìn)腎磷酸鹽從近端腎小管的重吸收。FGF23成纖維細(xì)胞生長因子23、FGFR1c成纖維細(xì)胞生長因子受體1c、NPT磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白EMA批準(zhǔn)的兒童起始劑量為每2周皮下注射0.4mg/kg，維持劑量為0.8mg/kg（四舍五入到最接近的10mg），最大劑量為90mg。FDA批準(zhǔn)的起始劑量為1歲及以上兒童每2周一次0.8mg/kg，成人每4周一次1mg/kg，最大劑量為90mg。如果患者之前接受過常規(guī)治療，則應(yīng)在開始使用burosumab之前以及7天洗脫期之后，測量空腹血清磷酸鹽水平。應(yīng)在第一個月每兩周監(jiān)測一次血清磷酸鹽，隨后的2個月每4周監(jiān)測一次，此后由臨床醫(yī)生自行決定。還建議在每次劑量改變后4周檢查血清磷酸鹽水平(以0.4mg/kg為增量)，但也可將劑量四舍五入至最接近的10mg。目標(biāo)是血清磷酸鹽水平位于正常參考范圍的下限。用于治療監(jiān)測的最有用生物標(biāo)志物包括血清ALP、TmP/GFR以及膝關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)X線。建議在兒童中定期檢測尿鈣和磷酸鹽以及腎超聲，第一年每6個月檢測一次，之后每年檢測一次，直至有進(jìn)一步癥狀為止?！靖弊饔谩緽urosumab通常是一種耐受性良好的藥物，具有良好的安全性。藥物試驗(yàn)中記錄的最常見副作用是注射部位反應(yīng)(57.7%)；這些都是局部的，一般會持續(xù)幾個小時，并可以自發(fā)緩解。其他報告的不良反應(yīng)包括頭痛、嘔吐、發(fā)熱、四肢疼痛和25OH維生素D水平下降。2022年07月14日
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 佝僂病是一組疾病，不是單純的一種疾??；佝僂病不等于缺鈣或缺維生素D。佝僂病是一類多因素導(dǎo)致鈣磷代謝異常、骨化障礙而引起以骨骼病變?yōu)橹饕卣鞯穆约膊。渲袪I養(yǎng)性維生素D缺乏性佝僂病最為常見。也就是說，佝僂病是一類疾病、一組體征，主要由于骨骼礦化異常所致。更進(jìn)一步說，骨骼礦化異常的病因至少有10種之多，包括維生素D異常、鈣缺乏、磷缺乏、礦化抑制劑（如鋁）的影響、遺傳性低堿性磷酸酶血癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、骨質(zhì)疏松、成骨不全、骨硬化癥及藥物影響（如激素）等。理論上說，鈣磷代謝通路上的任何一個節(jié)點(diǎn)出現(xiàn)異常，都可能導(dǎo)致佝僂病的發(fā)生，需要我們開闊思維，特別是治療效果不好的時候。佝僂病包含病種的復(fù)雜程度超乎你的想象，筆者甚至遇到一例翻破書本可能都診斷不了的佝僂病——以低磷佝僂病為表現(xiàn)的酪氨酸血癥I型（基因確診）。其他難以想到的病因還包括遺傳性低磷血癥性佝僂病、維生素D依賴性佝僂病、腎小管酸中毒、其他腎性佝僂病和一些罕見的綜合征。體內(nèi)調(diào)節(jié)鈣磷代謝的激素主要包括甲狀旁腺激素、1,25羥維生素D3和降鈣素。其中，甲狀旁腺激素具有升血鈣、降血磷的作用；1,25羥維生素D3具有升血鈣、升血磷的作用；降鈣素則為降血鈣和降血磷作用。2022年06月22日790
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潘嘉嚴(yán)主任醫(yī)師 蕪湖市第一人民醫(yī)院 兒童內(nèi)分泌科 【標(biāo)準(zhǔn)·方案·指南】中國兒童維生素D營養(yǎng)相關(guān)臨床問題實(shí)踐指南本文刊于：中華兒科雜志,2022,60(5)?:387-394DOI：10.3760/cma.j.cn112140-20211230-01092作者：中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會兒童保健學(xué)組中華兒科雜志編輯委員會通信作者：毛萌，Email：dff@126.com摘要維生素D營養(yǎng)與兒童健康關(guān)系密切。為了提高兒童健康工作者對維生素D營養(yǎng)問題的認(rèn)識，特制訂“中國兒童維生素D營養(yǎng)相關(guān)臨床問題實(shí)踐指南”，對維生素D營養(yǎng)相關(guān)的16個臨床問題按循證方法予以分級解答，同時澄清維生素D營養(yǎng)相關(guān)概念，確定兒童評估維生素D營養(yǎng)狀況分級標(biāo)準(zhǔn)，以指導(dǎo)兒童健康工作者的臨床實(shí)踐。?維生素D缺乏性佝僂病曾經(jīng)是嚴(yán)重危害我國兒童健康的疾病，是兒童的“四防”疾病之一。雖然維生素D仍然被稱為抗佝僂病維生素，但維生素D的生物學(xué)作用已從骨健康拓展到全身各系統(tǒng)健康。維生素D內(nèi)分泌和自分泌或旁分泌機(jī)制已經(jīng)確立，維生素D功能歸屬到激素范疇。中華兒科雜志于2008年和2010年相繼發(fā)表“維生素D缺乏性佝僂病防治建議”“兒童微量營養(yǎng)素缺乏防治建議（維生素D缺乏、鈣缺乏）”，對規(guī)范維生素D缺乏及維生素D缺乏性佝僂病的診斷、治療和預(yù)防起到了積極作用。機(jī)體能通過日光照射獲得所需要的維生素D，但現(xiàn)代生活方式和環(huán)境的改變使兒童戶外活動受限，兒童維生素D不足與缺乏的高危因素仍存在，預(yù)防維生素D不足與缺乏依然是兒童保健工作重點(diǎn)之一。血清25（OH）D檢測方法日益普及使得通過檢測血清25（OH）D可以明確機(jī)體維生素D營養(yǎng)狀況。維生素D缺乏性佝僂病是長期維生素D缺乏的結(jié)果，佝僂病是臨床診斷，維生素D缺乏是生化診斷，隨著對維生素D與健康關(guān)系認(rèn)識的加深和檢測技術(shù)的提高，對佝僂病的管理上升到對維生素D缺乏的管理。同時，各類維生素D制劑有其不同的適用范圍，需要臨床醫(yī)生科學(xué)使用。這些諸多變化給新時代臨床兒科醫(yī)生和兒童健康工作者帶來了新的問題和困惑。為此，2018年8月中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會兒童保健學(xué)組、中華兒科雜志編輯委員會組織兒科、兒童保健科、循證醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的專家成立中國維生素D營養(yǎng)相關(guān)臨床問題實(shí)踐指南撰寫工作組（簡稱指南撰寫工作組）。專家們在全面文獻(xiàn)檢索的基礎(chǔ)上，以問題為導(dǎo)向，嚴(yán)格評估文獻(xiàn)分級，經(jīng)反復(fù)討論修改，歷時3年終于完成“中國兒童維生素D營養(yǎng)相關(guān)臨床問題實(shí)踐指南”（以下簡稱本指南）撰寫工作。本指南不以“佝僂病”為關(guān)注點(diǎn)，而側(cè)重維生素D營養(yǎng)相關(guān)臨床問題，以指導(dǎo)兒童健康工作者的臨床實(shí)踐。一、指南制定過程嚴(yán)格遵循“世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊”和“制訂/修訂《臨床診療指南》的基本方法及程序”，并按照指南研究與評價工具和衛(wèi)生保健實(shí)踐指南的報告條目（reportingitemsforpracticeguidelinesinhealthcare，RIGHT）進(jìn)行制訂和報告。本指南已在國際實(shí)踐指南注冊平臺注冊，注冊號IPGRP-2020CN114，計(jì)劃書可通過該平臺獲取。本指南參考有相對普遍指導(dǎo)意義的證據(jù)制訂推薦意見和推薦強(qiáng)度。指南使用者可不拘泥于指南的推薦意見和推薦強(qiáng)度，對兒童維生素D的營養(yǎng)進(jìn)行個體化管理。1.指南撰寫工作組與利益沖突管理：成立由兒科、兒童保健科及循證醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域?qū)＜医M成的指南撰寫工作組。工作組成員有計(jì)劃按步驟實(shí)施臨床問題調(diào)查、證據(jù)評價與分級、推薦意見共識達(dá)成，并聲明有無相關(guān)的經(jīng)濟(jì)與學(xué)術(shù)利益沖突。2.資金來源：山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司承擔(dān)文獻(xiàn)檢索和討論會所需費(fèi)用。3.指南使用和目標(biāo)人群：供各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的兒科醫(yī)生、兒童保健科醫(yī)生、兒科護(hù)理人員和全科醫(yī)生使用。推薦意見的目標(biāo)人群為0~18歲兒童。4.構(gòu)建指南臨床問題：指南撰寫工作組通過專家討論、問卷調(diào)查、個人訪談等多種形式，收集臨床醫(yī)生最關(guān)注的臨床問題。通過專家訪談，收集整理與兒童維生素D缺乏和營養(yǎng)性佝僂病相關(guān)的50個問題；隨之開展問卷調(diào)查，篩選出臨床關(guān)注度較高的35個問題。構(gòu)建問題遵循臨床研究設(shè)計(jì)時使用的“PI（E）CO”原則，P代表研究對象（participants）；I（E）代表干預(yù)（intervention）或暴露（exposures）；C代表比較（control）；O代表結(jié)局指標(biāo)（outcome）。經(jīng)多輪專家討論，最終確定16個臨床問題。5.證據(jù)的檢索、評價與分級：根據(jù)構(gòu)建的臨床問題，系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、CochraneLibrary和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、萬方知識數(shù)據(jù)服務(wù)平臺和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，同時檢索NICI、NGC等指南數(shù)據(jù)庫，獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時限均為建庫至2021年3月。針對納入的不同研究類型采用不同的質(zhì)量評價工具進(jìn)行評價，采用AMSTAR評價系統(tǒng)評價的質(zhì)量，采用Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具評價隨機(jī)對照試驗(yàn)的質(zhì)量，紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawascale，NOS）評價觀察性研究的質(zhì)量。同時由2位專家分別獨(dú)立評價，若評價出現(xiàn)分歧時，通過討論或者咨詢第三者達(dá)成一致結(jié)局?；谧C據(jù)體的結(jié)果，采用推薦意見分級的評估、制定及評價（gradingofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE）方法對證據(jù)和推薦意見進(jìn)行分級（表1）。根據(jù)GRADE評價方法，證據(jù)質(zhì)量可分為高、中、低、極低4個等級。隨機(jī)對照研究的初始證據(jù)等級為高，觀察性研究為低，分級過程中從5個降級因素（局限性、不精確性、不一致性、間接性、發(fā)表偏倚）和3個升級因素（效應(yīng)量大、劑量反應(yīng)關(guān)系、負(fù)偏倚）對證據(jù)體進(jìn)行動態(tài)評價。6.形成推薦意見：基于檢索納入的文獻(xiàn)，指南制定小組從證據(jù)質(zhì)量、干預(yù)措施的利弊關(guān)系、成本效果、患者的偏好與價值觀以及資源的可及性等多維度形成推薦意見，推薦意見分為強(qiáng)推薦和弱推薦。指南制定中出現(xiàn)文獻(xiàn)檢索難以找到證據(jù)或證據(jù)質(zhì)量低無法被采納的問題時采用德爾菲法進(jìn)行投票表決。7.撰寫初稿和外審：2018年8月成立指南撰寫工作組。2019年7月完成關(guān)于我國兒童維生素D缺乏防治現(xiàn)狀的調(diào)查。根據(jù)調(diào)查得出的問題，組織3次指南撰寫工作組會議。2020年7月完成兒童維生素D相關(guān)臨床問題的構(gòu)建?；谶@些問題進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。2021年6月完成第1稿，歷經(jīng)指南撰寫工作組專家3次研討，5次修改，共計(jì)13位專家審閱。8.指南傳播、實(shí)施與評價：指南將通過中華兒科雜志進(jìn)行傳播。中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會將對指南推薦意見的結(jié)局指標(biāo)和績效評估進(jìn)行監(jiān)測，對比分析基線測量的結(jié)果和指南干預(yù)后的結(jié)果。9.指南的更新：將根據(jù)證據(jù)和相關(guān)政策的改變，4年左右予以適時更新。?二、維生素D營養(yǎng)相關(guān)概念臨床問題1：如何評估維生素D營養(yǎng)狀況和分級？推薦意見1：建議用血清25（OH）D水平評估維生素D營養(yǎng)狀況（1B）；根據(jù)血清25（OH）D水平對維生素D營養(yǎng)狀況分級，分為維生素D缺乏［25（OH）D<30nmol/L］、維生素D不足［25（OH）D30~50nmol/L］、維生素D充足［25（OH）D>50~250nmol/L］和維生素D中毒［25（OH）D>250nmol/L］4個等級（2D）。血清25（OH）D水平是評估維生素D營養(yǎng)狀況的最佳指標(biāo)。1項(xiàng)共納入32項(xiàng)（n=4210）隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）的系統(tǒng)評價顯示，補(bǔ)充維生素D可顯著提高血循環(huán)中25（OH）D水平（加權(quán)均數(shù)差34.1nmol/L，95%CI?28.9~39.2，I2=97%），表明血清25（OH）D水平是反映維生素D營養(yǎng)狀況的可靠指標(biāo)。維生素D營養(yǎng)狀況分級是基于血清25（OH）D水平與骨健康關(guān)系確立的。當(dāng)血清25（OH）D水平<30nmol/L時，營養(yǎng)性佝僂病發(fā)生率升高。RCT研究（n=72）表明佝僂病患兒血清25（OH）D水平處于（30.2±13.2）nmol/L，其中43%患兒25（OH）D<30nmol/L，血清25（OH）D水平長期<30nmol/L有發(fā)展為營養(yǎng)性佝僂病的風(fēng)險?！盃I養(yǎng)性佝僂病防治全球共識”將血25（OH）D水平安全上限定為250nmol/L；血清25（OH）D水平>50~250nmol/L為維生素D充足。臨床問題2：為什么以血清25（OH）D水平<30nmol/L定義維生素D缺乏？推薦意見2：當(dāng)血清25（OH）D水平<30nmol/L時，發(fā)生營養(yǎng)性佝僂病的風(fēng)險增高（2D）。全球不同學(xué)術(shù)組織所采用的定義維生素D缺乏的血清25（OH）D水平包括50.0、37.5、30.0和27.5nmol/L等，尚無統(tǒng)一的兒童維生素D缺乏的血清學(xué)診斷界值。對維生素D缺乏的定義是以維持骨骼礦化和鈣磷代謝正常狀況為先決條件而確立的，目的是保障普通人群的骨骼健康。單中心回顧性研究（n=214）檢測患者血清25（OH）D、甲狀旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）、鈣、磷和堿性磷酸酶水平，分析其相關(guān)性，結(jié)果顯示當(dāng)25（OH）D水平<34nmol/L時，PTH升高（R2=0.454，P<0.001，95%CI?27~41nmol/L）；其中17例經(jīng)放射性檢查確診的佝僂病患兒血清25（OH）D<34nmol/L，16例（94.1%）PTH水平>50?ng/L。表明血清25（OH）D<30nmol/L有發(fā)生營養(yǎng)性佝僂病的風(fēng)險?！盃I養(yǎng)性佝僂病防治全球共識”指出，當(dāng)血清25（OH）D水平<30nmol/L時，營養(yǎng)性佝僂病的發(fā)生風(fēng)險升高。?三、血清25（OH）D和堿性磷酸酶臨床問題3：血清25（OH）D的適宜水平？推薦意見3：血清25（OH）D水平以>50~125nmol/L為宜（2D）。雖然血清25（OH）D處于>50~250nmol/L被定義為維生素D充足，但美國醫(yī)學(xué)研究所（InstituteofMedicine，IOM）推薦的適宜血清25（OH）D水平為50~125nmol/L，并認(rèn)為血清25（OH）D>125nmol/L存在潛在危害，如尿鈣排泄增加，血清25（OH）D水平并非越高越好。臨床問題4：補(bǔ)充維生素D前需要監(jiān)測血清25（OH）D水平嗎？推薦意見4：對兒童補(bǔ)充常規(guī)推薦量的維生素D前無須監(jiān)測血25（OH）D水平（1D）。每日補(bǔ)充400~800U的維生素D是安全的，無需進(jìn)行血液監(jiān)測。臨床醫(yī)生如懷疑代謝性骨病，可選擇進(jìn)行血液檢查。臨床問題5：需要對兒童常規(guī)檢測血清25（OH）D水平嗎？推薦意見5：對無維生素D缺乏高危因素，同時無臨床癥狀和體征且已經(jīng)補(bǔ)充推薦量維生素D的兒童不建議常規(guī)檢測血25（OH）D水平（1D）。詢問病史可以識別維生素D缺乏高危人群。若當(dāng)前的證據(jù)不足以評估無癥狀維生素D缺乏篩查之利弊，對維生素D缺乏高風(fēng)險患者可以不根據(jù)血清25（OH）D水平，而直接進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)補(bǔ)充。不推薦對兒童常規(guī)檢測血清25（OH）D水平。臨床問題6：維生素D治療過程中需要監(jiān)測血清25（OH）D水平嗎？推薦意見6：建議每隔3~4個月監(jiān)測血清25（OH）D水平以評估治療反應(yīng)，直至達(dá)到適宜的25（OH）D水平，此后每6個月監(jiān)測1次。血清25（OH）D達(dá)到目標(biāo)治療水平后，不必進(jìn)行后續(xù)監(jiān)測（2D）。應(yīng)每隔3~4個月監(jiān)測1次25（OH）D水平，一旦達(dá)到所需的血清25（OH）D水平，應(yīng)給予維持劑量，以防止25（OH）D再次下降［16］?！昂澈献魑瘑T會國家關(guān)于維生素D缺乏的診斷和干預(yù)專家共識”中，指出高風(fēng)險和臨床高度懷疑維生素D缺乏的患者應(yīng)檢測維生素D水平以確定適當(dāng)維生素D補(bǔ)充劑量，重復(fù)檢測至少應(yīng)間隔3~6個月?！鞍⒗?lián)合酋長國維生素D臨床實(shí)踐指南”指出，當(dāng)維生素D達(dá)到目標(biāo)治療水平后，不需要進(jìn)行進(jìn)一步的監(jiān)測。臨床問題7：血清堿性磷酸酶能反映維生素D營養(yǎng)狀況和診斷營養(yǎng)性佝僂病嗎？推薦意見7：血清堿性磷酸酶不能直接反映維生素D營養(yǎng)狀況，可間接提示營養(yǎng)性佝僂病的診斷（1B）。基于3項(xiàng)RCT（n=447）的Meta分析結(jié)果顯示，補(bǔ)充維生素D和血清堿性磷酸酶的關(guān)系不大（加權(quán)均數(shù)差-1.12U/L，95%CI?-6.32~4.09；I2=79.6%），因此不建議血清堿性磷酸酶作為反映維生素D營養(yǎng)狀況的指標(biāo)。營養(yǎng)性佝僂病的病理變化涉及成骨細(xì)胞礦化障礙，堿性磷酸酶代償性增多，因此血清堿性磷酸酶是增高的。1項(xiàng)單中心橫斷面研究（n=81）納入55例佝僂病患兒和26名正常對照嬰幼兒，結(jié)果顯示佝僂病患兒血清總堿性磷酸酶和骨堿性磷酸酶均明顯高于對照組，中、重度組佝僂病患兒血清堿性磷酸酶和骨堿性磷酸酶均明顯高于輕度組，血清堿性磷酸酶與骨堿性磷酸酶呈顯著正相關(guān)（r=0.921，P<0.01）。1項(xiàng)單中心橫斷面研究（n=107）納入41例佝僂病患兒，結(jié)果顯示佝僂病組血清堿性磷酸酶水平明顯高于無佝僂病患兒，且單獨(dú)診斷佝僂病的靈敏度、特異度分別為56.10%和78.50%。此外，其他諸多因素會影響血清堿性磷酸酶水平，如急性疾病、藥物、肝臟疾病、生長突增以及嬰幼兒時期血清堿性磷酸酶升高，機(jī)體缺鋅、缺鐵時血堿性磷酸酶下降。?四、維生素D缺乏的預(yù)防臨床問題8：機(jī)體獲得維生素D的主要方法？推薦意見8：陽光照射是機(jī)體獲得維生素D的主要方法。當(dāng)陽光照射受限時，宜額外補(bǔ)充維生素D（1D）。人類維生素D的主要來源是內(nèi)源性維生素D。皮膚組織所含7-脫氫膽固醇是維生素D生物合成的前體，在陽光或紫外光的光化學(xué)反應(yīng)作用下產(chǎn)生維生素D3（膽骨化醇）即為內(nèi)源性維生素D。1項(xiàng)兒童血清25（OH）D水平季節(jié)變化的研究顯示嬰兒期、幼兒期及學(xué)齡前期血清25（OH）D水平夏季均高于冬季，血清25（OH）D≥50nmol/L的比例分別為86%、90%、79%，兒童在夏季具有良好維生素D營養(yǎng)狀況，這充分說明夏季兒童戶外活動（曬太陽）對改善維生素D營養(yǎng)狀況的重要價值。冬春季節(jié)、低海拔、高緯度都是維生素D缺乏的危險因素，需要額外補(bǔ)充維生素D，夏秋季日照較少地區(qū)的兒童也需要額外補(bǔ)充維生素D。意大利“兒童維生素D共識”推薦夏季不能獲得足夠日照的兒童在11月份至次年4月份補(bǔ)充維生素D。日光照射時宜注意安全。美國兒科學(xué)會建議<6月齡的嬰兒應(yīng)避免陽光直射，應(yīng)穿戴適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)衣物和帽子。建議高頻率而不是長時間曬太陽防止陽光的損傷。嬰兒避免陽光直射，從而避免皮膚老化和皮膚癌。臨床問題9：新生兒出生后什么時間開始補(bǔ)充維生素D？推薦意見9：新生兒出生后數(shù)天內(nèi)開始補(bǔ)充維生素D（1D）。若孕母維生素D營養(yǎng)狀況適宜，可滿足其新生兒2周內(nèi)的需要。通常孕婦本身并不常規(guī)檢測血清25（OH）D，并不清楚其維生素D營養(yǎng)狀況。有關(guān)研究顯示，大部分孕婦有維生素D缺乏或不足，這導(dǎo)致不能提供適宜量的維生素D來滿足其新生兒生后2周內(nèi)的需要。因此多數(shù)國家建議新生兒出生后數(shù)日即開始補(bǔ)充維生素D。臨床問題10：不同年齡段兒童補(bǔ)充維生素D的劑量？推薦意見10：從嬰兒期到青春期都需要補(bǔ)充維生素D至少400U/d（1D）。美國兒科學(xué)會建議新生兒出生數(shù)天內(nèi)即開始補(bǔ)充維生素D，當(dāng)不能從陽光照射或強(qiáng)化食品中獲取充足的維生素D時，學(xué)齡期繼續(xù)補(bǔ)充維生素D直到青春期?！爸袊用裆攀碃I養(yǎng)素參考攝入量”推薦維生素D攝入量為400U/d。2020年Zittermann等對61項(xiàng)研究（n=1828）作系統(tǒng)評價，旨在分析嬰兒補(bǔ)充維生素D對25（OH）D增量的影響，所有嬰兒25（OH）D加權(quán)平均水平為49.4nmol/L（95%CI43.6~55.3nmol/L）。足月新生兒維生素D補(bǔ)充量400U/d可維持血清25（OH）D≥50nmol/L，提示補(bǔ)充維生素D400U/d可使血清25（OH）D達(dá)到預(yù)防營養(yǎng)性佝僂病的理想水平。2003年Strand等［27］曾在229名<3歲中國兒童中進(jìn)行單一維生素D補(bǔ)充、維生素D與鈣聯(lián)合補(bǔ)充干預(yù)試驗(yàn)，比較預(yù)防營養(yǎng)性佝僂病效果，與無干預(yù)組相比，維生素D和鈣補(bǔ)充組患營養(yǎng)性佝僂病的相對風(fēng)險均為0.76（95%CI?0.61~0.95）。1994年Beser和Cakmakci在860名3~36月齡嬰幼兒隊(duì)列研究中比較補(bǔ)充維生素D400U/d與否的結(jié)果，12個月后經(jīng)X線片確認(rèn)無一例發(fā)生佝僂?。欢唇邮芫S生素D補(bǔ)充劑的嬰幼兒佝僂病檢出率為3.8%，提示補(bǔ)充維生素D400U/d可預(yù)防嬰幼兒發(fā)生佝僂病。2013年1項(xiàng)母乳喂養(yǎng)15日齡新生兒的RCT（n=139）顯示，新生兒被隨機(jī)分為補(bǔ)充維生素D200U/d和400U/d組，2組均無佝僂病發(fā)生，其中400U組中嬰兒血清25（OH）D均≥75nmol/L，而200U/d組中21.3%的嬰兒血清25（OH）D<75nmol/L，這表明補(bǔ)充維生素D400U/d能保證血清25（OH）D水平處于更好狀態(tài)。2012年Holmlund-Suila等［30］對113名2周齡母乳喂養(yǎng)兒進(jìn)行12周的RCT，隨機(jī)分為補(bǔ)充維生素D400、1200和1600U/d3組，后2組嬰兒血清25（OH）D水平均高于200nmol/L，這表明補(bǔ)充維生素D1200或1600U/d有可能致血清25（OH）D水平>125nmol/L，即維生素D過量危險性增加。2013年1項(xiàng)132名母乳喂養(yǎng)嬰兒的RCT中，4組3月齡嬰兒隨機(jī)補(bǔ)充維生素D400、800、1200與1600U/d，隨訪11個月，97%血清25（OH）D水平≥50nmol/L均維持至12月齡；但1600U/d組嬰兒血清25（OH）D水平≥75nmol/L即有導(dǎo)致高鈣血癥發(fā)生可能；而400和800U/d是嬰兒較為適宜的維生素D補(bǔ)充量。2016年“營養(yǎng)性佝僂病防治全球共識”推薦所有嬰兒均需補(bǔ)充維生素D400U/d，與IOM嬰兒適宜維生素D推薦量一致。臨床問題11：母乳喂養(yǎng)和配方喂養(yǎng)嬰兒都需要補(bǔ)充維生素D嗎？推薦意見11：母乳喂養(yǎng)兒需要補(bǔ)充推薦攝入量的維生素D，配方喂養(yǎng)兒也需要補(bǔ)充適量的維生素D（1D）。維生素D對骨骼生長發(fā)育過程中生長板介導(dǎo)的軟骨內(nèi)成骨和成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨合成具有重要作用。歐美諸多國家的指南都倡導(dǎo)母乳喂養(yǎng)兒補(bǔ)充維生素D以促進(jìn)骨骼健康。因從進(jìn)化的角度，人類戶外活動多，衣著較少，即使人乳中維生素D含量（20~60U/L）低，也能滿足兒童生長需要。因此，人類這種乳汁維生素D水平狀況延續(xù)至今。嬰兒配方中維生素D強(qiáng)化量是400U/L。若嬰兒每日攝入750ml配方，其攝入的維生素D量大約為300U/d，不能達(dá)到嬰兒維生素D適宜攝入量400U/d，若沒有額外的維生素D補(bǔ)充，配方喂養(yǎng)兒所攝入的維生素D量也是不足的。戶外活動很重要，但不一定所有嬰兒能有足夠戶外活動時間。冬季北緯34°以上地區(qū)到達(dá)地球的紫外線輻射量微不足道，皮膚維生素D合成受限。為保證所有嬰兒其他季節(jié)有足夠的維生素D，建議母乳喂養(yǎng)和配方喂養(yǎng)兒均需要補(bǔ)充維生素D。臨床問題12：補(bǔ)充維生素D的方式？推薦意見12：推薦每日維生素D口服補(bǔ)充的方法。當(dāng)依從性差時，可采取間斷大劑量維生素D口服方法；當(dāng)胃腸道疾病時，可采取間斷大劑量維生素D肌內(nèi)注射方法（1B）。1項(xiàng)系統(tǒng)評價（163項(xiàng)研究，n=18539）顯示，維生素D口服方法的比例高達(dá)90.5%，每日維生素D口服方法占到52.1%以上，但是每日口服方法還是間斷大劑量口服方法則有明顯地理區(qū)域差異。系統(tǒng)評價（88項(xiàng)研究）顯示和每日給藥相比，大劑量給藥更容易使血清維生素D水平達(dá)到理想水平［25（OH）D>75nmol/L］。1項(xiàng)為期6周的RCT將40例血清25（OH）D水平<50nmol/L的嬰幼兒分為3組，分別給予2000U/d維生素D2、50000U/周維生素D2或2000U/d維生素D3，發(fā)現(xiàn)3種方案治療維生素D缺乏的效果是等價的。當(dāng)每日療法依從性差時，可采取間斷大劑量維生素D口服方法。歐美地區(qū)較少采用間斷大劑量口服方法（1次維生素D的補(bǔ)充劑量超過40000U），歐洲為5.3%和北美為3.4%，而在其他地區(qū)間斷大劑量口服方法曾經(jīng)是最常用方案。1987年明確得出“接受60萬U維生素D的嬰兒中高達(dá)34%發(fā)生高鈣血癥”的結(jié)論后，各國大劑量維生素D方法的使用顯著減少。印度兒科學(xué)會“兒童和青少年維生素D和鈣缺乏癥的預(yù)防和治療指南”建議兒童患胃腸道疾病時，因腸道吸收維生素D能力下降，可采用肌內(nèi)注射方法補(bǔ)充維生素D。五、不同維生素D及活性維生素D及其他臨床問題13：選用維生素D2制劑還是維生素D3制劑？推薦意見13：優(yōu)先選用維生素D3制劑（1B）。維生素D2是植物來源的維生素D，維生素D3是皮膚接受陽光照射合成的維生素D。20世紀(jì)80年代之前以維生素D2應(yīng)用更為常見，而近20年應(yīng)用維生素D3更多，維生素D3占61.6%。系統(tǒng)評價（136項(xiàng)研究，n=20884）評估3歲以上兒童和成人維生素D補(bǔ)充與干預(yù)后血清25（OH）D水平的關(guān)系［40］，為不同人群達(dá)到25（OH）D的適宜水平提供推薦維生素D補(bǔ)充劑量，結(jié)果顯示維生素D2提高血清25（OH）D水平的效果明顯不如維生素D3，100U/d維生素D每日所提升的血清25（OH）D水平，維生素D2比維生素D3相差16.4nmol/L。25（OH）D2的半衰期比25（OH）D3短，補(bǔ)充維生素D3在提高血清25（OH）D水平方面比維生素D2具有顯著和積極的作用。臨床問題14：活性維生素D是否可用于維生素D缺乏的預(yù)防和治療？推薦意見14：不建議使用活性維生素D預(yù)防和治療維生素D缺乏或營養(yǎng)性佝僂病（1D）。活性維生素D（阿爾法骨化醇和骨化三醇）是替代腎臟產(chǎn)生的1，25（OH）2D而發(fā)揮“鈣磷代謝”調(diào)節(jié)作用，即“骨骼作用”。非骨骼組織也含有1α-羥化酶，能利用循環(huán)中的25（OH）D（肝臟轉(zhuǎn)化而成）轉(zhuǎn)化為1，25（OH）2D，以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮非鈣磷代謝調(diào)節(jié)作用，即非骨骼作用。維生素D具有骨骼作用和非骨骼作用，活性維生素D（阿爾法骨化醇、骨化三醇）只有骨骼作用，而不具有維生素D的非骨骼作用。不建議使用活性維生素D，因活性維生素D可增加高鈣血癥風(fēng)險。臨床問題15：補(bǔ)充維生素D時需要補(bǔ)充鈣嗎？推薦意見15：建議補(bǔ)充維生素D同時保證膳食鈣的攝入量（1D）。維生素D營養(yǎng)狀況是以血清25（OH）D水平定義和分級的，但尚無反映機(jī)體鈣攝入量營養(yǎng)狀況的可靠生化標(biāo)志物，難以明確定義“鈣缺乏”，幾乎沒有數(shù)據(jù)能說明預(yù)防營養(yǎng)性佝僂病最低的鈣攝入量。2011年IOM委員會認(rèn)為尚無證據(jù)表明血清25（OH）D>50nmol/L對兒童鈣吸收有更大作用。自然界含鈣食物豐富，提倡兒童天然食物補(bǔ)鈣，乳品是最好鈣源。雖然維生素D與鈣吸收關(guān)系的證據(jù)不多，2016年“營養(yǎng)性佝僂病防治全球共識”仍明確建議預(yù)防兒童營養(yǎng)性佝僂病時宜有足夠膳食鈣攝入。0~6月齡和6~12月齡嬰兒鈣適宜攝入量分別為200和260mg/d。因人乳平均鈣濃度為291mg/L，嬰兒配方中鈣含量為405~650mg/L，故人乳與嬰兒配方均能滿足嬰兒預(yù)防營養(yǎng)性佝僂病鈣攝入量。若12月齡以上的幼兒膳食鈣攝入量≤300mg/d，則發(fā)生佝僂病的風(fēng)險增加，這種風(fēng)險與血清25（OH）D水平無關(guān)。但各國兒童營養(yǎng)指南均建議兒童攝入牛奶250~500ml/d。牛奶含鈣900~1200mg/L亦可滿足鈣營養(yǎng)需要。2016年“營養(yǎng)性佝僂病防治全球共識”依據(jù)每日膳食鈣攝入量把鈣營養(yǎng)分為充足（>500mg/d）、不足（300~500mg/d）和缺乏（<300mg/d）3種狀況，宜避免兒童鈣不足或缺乏。臨床問題16：補(bǔ)充維生素D的同時是否需要補(bǔ)充維生素A？推薦意見16：建議補(bǔ)充維生素D時，根據(jù)所在地區(qū)及兒童營養(yǎng)狀況補(bǔ)充維生素A（2D）。維生素A和維生素D均是與兒童健康關(guān)系密切的微量營養(yǎng)素。2010—2013年中國居民營養(yǎng)與健康狀況監(jiān)測結(jié)果顯示3~5歲兒童維生素A缺乏率為1.5%，其中城市為0.8%，農(nóng)村為2.1%，農(nóng)村顯著高于城市［46］。3~5歲兒童邊緣型維生素A缺乏率為27.8%，其中城市為21.4%，農(nóng)村為34.7%。2017年我國兒童維生素A缺乏的系統(tǒng)評價（54項(xiàng)研究，n=151055）結(jié)果顯示0~12歲兒童維生素A缺乏率為5.16%，邊緣型維生素A缺乏率為24.29%，年齡越小發(fā)生率越高；農(nóng)村地區(qū)兒童維生素A缺乏發(fā)生率高于城市。0~4歲維生素A缺乏率為9.23%，邊緣型維生素A缺乏率則達(dá)31.53%，提示我國約1/3的學(xué)齡前兒童血清維生素A水平不足。因此，我國兒童面臨的營養(yǎng)問題是兒童維生素D缺乏和維生素A缺乏較為普遍存在。世界衛(wèi)生組織建議在維生素A缺乏的地區(qū)將6~59月齡嬰兒和兒童補(bǔ)充維生素A作為一項(xiàng)公共衛(wèi)生干預(yù)措施。2016年Roth等強(qiáng)調(diào)維生素D干預(yù)與其他營養(yǎng)素（如維生素A、鈣等）或公共衛(wèi)生項(xiàng)目之間相互作用的重要性以及綜合協(xié)同優(yōu)勢。?本指南16條推薦意見中極低質(zhì)量證據(jù)13條，中等質(zhì)量證據(jù)3條；而關(guān)于推薦強(qiáng)度，強(qiáng)推薦11條，弱推薦5條。雖然大部分證據(jù)質(zhì)量為極低質(zhì)量證據(jù)級別，卻大都為強(qiáng)推薦。兒童作為特殊群體，高質(zhì)量臨床研究特別是RCT較少。兒童臨床研究的設(shè)計(jì)和執(zhí)行面臨更多困難與挑戰(zhàn)。這是本指南納入的證據(jù)質(zhì)量不高的重要原因。證據(jù)質(zhì)量只是影響推薦強(qiáng)度的一個因素，而非唯一因素。低質(zhì)量證據(jù)并非等同于弱推薦。本指南11條推薦意見為強(qiáng)推薦，是基于指南制定小組采用德爾菲專家咨詢法，并參考證據(jù)情況、患者價值觀和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，絕大部分專家認(rèn)為該推薦意見給患者帶來的獲益是明顯利大于弊。針對目前證據(jù)質(zhì)量不高的現(xiàn)狀，建議在未來研究中，開展更多高質(zhì)量的關(guān)于兒童維生素D補(bǔ)充及干預(yù)的研究，為其臨床實(shí)踐提供更多高質(zhì)量的證據(jù)參考。?參與本指南制定的專家名單（按單位和姓名首字拼音排序）：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（胡燕、黎海芪）；復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（徐秀）；海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心（向偉）；河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（田曉瑜、張會豐）；南京市婦幼保健院（童梅玲）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心（江帆、余曉丹）；四川大學(xué)華西第二醫(yī)院（毛萌、楊春松）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（邵潔）；中華兒科雜志編輯部（李偉）?2022年06月07日2781
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宋曉紅副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-陜西 兒童保健科 診室故事之五 小小少年的煩惱（營養(yǎng)性佝僂病） 這幾天門診上來了幾個小學(xué)生.下圖1.2是一個9歲的男孩，父親帶他來體檢，是因?yàn)橛X得孩子最近一年個子不長而就診的，結(jié)果在查體時發(fā)現(xiàn)這個孩子有明顯的下肢畸形（O型腿），胸部兩側(cè)下端也明顯內(nèi)陷（肋膈溝）。進(jìn)一步檢查孩子的血25（OH）D為17.5ng／ml，為維生素D缺乏。詢問病史：近3-4年末補(bǔ)充過維生素D和鈣劑，孩子有睡覺不好，盜汗情況，有時還有雙下肢及關(guān)節(jié)疼痛情況。圖3圖4是一個5歲的男孩，因?yàn)槭菪。新┒沸囟驮\。查體發(fā)現(xiàn)除了明顯的漏斗胸外，也有肋隔溝。同時也有盜汗，唾眠不實(shí)的表現(xiàn)，他的維生素D水平也是缺乏的，骨齡的發(fā)育水平落后生理年齡2歲。這二個孩子的診斷都很明確，是由于缺乏維生素D和鈣而導(dǎo)致的營養(yǎng)性佝僂病。這個年齡的孩子們由于學(xué)習(xí)的壓力，早出晚歸，戶外曬太陽的時候很少，有研究發(fā)現(xiàn)，3歲以上兒童維生素D缺乏的發(fā)生率在70%左右，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于嬰幼兒。而且這個年齡的孩子喝奶已經(jīng)很少，通過膳食攝入的鈣遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足生長發(fā)育的需要，所以是營養(yǎng)性佝僂病的好發(fā)人群。只所以要把這二個病例報告出來，就是因?yàn)樵谶@個年齡的孩子中這些問題很普遍，也很突出，但卻往往不被家長了解和重視，同時也很少定期去醫(yī)院常規(guī)體檢，以至于病例一的孩子都有哪么明顯的骨骼發(fā)育畸形了家長還渾然不知。 借這二個病例想提醒家中有3歲以上孩子的家長們，重視孩子們的維生素D和鈣的常規(guī)補(bǔ)充，防止孩子們患上營養(yǎng)性佝僂病。家長們要經(jīng)?？纯春⒆拥男夭?，雙腿有沒有如下的問題，也要注意當(dāng)孩子出現(xiàn)盜汗，睡覺不安穩(wěn)，腿疼，乏力，不愿意多走路，易摔跤等情況時，應(yīng)及時帶孩子去兒?？凭驮\檢查。建議這個年齡的孩子還是應(yīng)至少每年一次體檢，及時發(fā)現(xiàn)問題及時處理。關(guān)于佝僂病的治療則是發(fā)現(xiàn)的越早，治療效果越好。我經(jīng)過十余年的臨床探索，已經(jīng)可以通過藥物治療達(dá)到矯正佝僂病的骨骼畸形的治療效果。 我在西北婦女兒童醫(yī)院兒保科開設(shè)有國內(nèi)首家佝僂病專病管理門診。 門診時間：周二，周四全天，周五上午。 希望能夠幫助更多的佝僂病患兒恢復(fù)健康。 圖7雞胸，圖8膝外翻（X型腿），圖9膝內(nèi)翻（O型腿）。2021年04月14日9199
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楊玉主任醫(yī)師 江西省兒童醫(yī)院 內(nèi)分泌遺傳代謝科 一年前，江西 4 歲女童樂樂（化名）因?yàn)橥炔繃?yán)重彎曲影響走路，樂樂的家人帶著她四處求醫(yī)，輾轉(zhuǎn)多地找到江西省兒童醫(yī)院副院長楊玉，經(jīng)過嚴(yán)格的醫(yī)學(xué)檢查，最終確診為 X 連鎖低磷性佝僂病（XLH）。樂樂患上的 XLH，屬于罕見病的一種，目前的傳統(tǒng)治療方式有限，并需要終生服藥，藥物不良反應(yīng)令人擔(dān)憂，患者和家屬需要承受很大的身心和經(jīng)濟(jì)壓力，楊玉教授呼吁，給予罕見病患者更多的關(guān)注和幫扶。今年 1 月，國家藥監(jiān)局正式批準(zhǔn)治療 XLH 的藥物麟平（布羅索尤單抗）在國內(nèi)上市，楊教授認(rèn)為，這給 XLH 患者帶來了福音和新希望。幼童腿部彎曲被查出罕見病目前，全世界約有 7000 多種罕見病，低血磷性佝僂病是其中一種，該疾病位列國家《第一批罕見病目錄》第 51 號，其發(fā)病率約為 2 萬— 6 萬分之一，罕見病的診斷并不容易，這是因?yàn)樗c常見病有著相似的癥狀。江西省兒童醫(yī)院小兒內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)科目前是江西省內(nèi)醫(yī)學(xué)領(lǐng)先學(xué)科，省兒童醫(yī)院副院長、內(nèi)分泌遺傳代謝科主任醫(yī)師、教授楊玉診斷的罕見病多達(dá)幾十種，她也是省內(nèi)診療 X 連鎖低磷性佝僂病的權(quán)威。楊教授介紹，常見的兒童佝僂病是維生素 D 缺乏，造成鈣吸收問題，孩子會出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨骼改變、出牙晚、走路不穩(wěn)，下肢呈 X 或 O 型腿等癥狀，這一病癥在臨床上也比較常見，一般幼童兩歲以后，隨著維生素 D 吸收逐步正常，身體也會恢復(fù)正常，并且痊愈。" 與維生素 D 缺乏佝僂病相比，XLH 的發(fā)病癥狀很相似，也是以骨骼改變，生長遲緩等情況為主，但是病理是完全不同的，XLH 的血磷低，鈣水平是正常的。" 楊教授認(rèn)為，要區(qū)別普通佝僂病與 XLH，最主要的手段是進(jìn)行嚴(yán)格的檢查，通過進(jìn)行驗(yàn)血、骨骼 X 線檢查等方式進(jìn)行排查，一般患者的檢查報告中顯示血磷低、堿性磷酸酶高，并有家族史，那么基本上就可以考慮是低血磷性佝僂病。楊教授回憶，前幾年，有一位家長帶著腿部彎曲的孩子到當(dāng)?shù)貎罕？凭驮\，由于孩子父母沒有類似癥狀，開始當(dāng)作一般的缺鈣性疾病進(jìn)行治療，半年過去之后卻不見好轉(zhuǎn)，于是她給孩子進(jìn)行了基因檢測后，發(fā)現(xiàn)是散發(fā)的基因突變，確診為低血磷性佝僂病。所以說，這一罕見病因?yàn)榘Y狀主要以生長發(fā)育遲緩、骨骼改變，非常容易與其他一些常見病混淆，從而導(dǎo)致漏診或誤診。" 目前，一些家庭現(xiàn)在只能通過孩子的體檢，才能發(fā)現(xiàn)這一疾病，但往往已錯過了最佳治療時間，從而導(dǎo)致了孩子腿部畸形、生長發(fā)育遲緩、身材矮小。我們希望有更多的家庭能知曉這一罕見病，一旦懷疑有患病的可能，盡早干預(yù)治療，可以降低對孩子身體的損害，盡可能讓孩子正常的成長。" 楊教授認(rèn)為，病因診斷非常重要，知道了病因也就更利于對癥下藥，精準(zhǔn)治療?；颊呙媾R治療困境低磷性佝僂病是一種罕見病，有遺傳性也有獲得性，X 連鎖低磷性佝僂病是低磷性佝僂病最常見的一種，約占遺傳性低磷性佝僂病的 80%。2020 年，楊教授診斷了 7 例 X 連鎖低磷性佝僂病，但在整個江西省還有許多的患者未被發(fā)現(xiàn)。"X 連鎖低磷性佝僂病如果不及時干預(yù)治療，最終會導(dǎo)致行走困難，骨骼畸形，導(dǎo)致致畸致殘等不良后果。" 楊教授認(rèn)為，患者應(yīng)該對這一疾病提高認(rèn)知，引起重視。既然是罕見病，注定著治療之路也并不容易。" 診斷方法不難，但極易被漏診誤診而延遲干預(yù)，同時治療還是有一定的難度！" 楊教授認(rèn)為，這是因?yàn)?，目前國?nèi)治療這一疾病的藥物很有限，僅有的 " 口服藥 " 磷制劑也只是一種對癥的妥協(xié)治療，同時由于是化學(xué)品，目前在省內(nèi)的醫(yī)院沒有配置權(quán)限。" 我們這的患者，需要去上海掛號開藥，非常不方便！" 楊教授表示。" 但是總體來說，患有 X 連鎖低磷性佝僂病的人群，只要堅(jiān)持定期檢查，終生大量補(bǔ)‘磷’，能維持一定的正常生活。" 楊教授說，" 因此，患者和家屬不要放棄希望，同時在不久的將來已在中國上市的新藥會逐步幫助大家解決這一困境。"新藥國內(nèi)獲批帶來新希望隨著醫(yī)藥技術(shù)水平的不斷提升，罕見病也能有藥可治，還能讓患者減少治療痛苦。今年 1 月 15 日，國家藥品監(jiān)督管理局下文批準(zhǔn)布羅索尤單抗注射液上市。這是全球第一款，也是中國首個獲批靶向成纖維細(xì)胞生長因子 23（FGF23）的重組全人源 IgG1 單克隆抗體，是 XLH 領(lǐng)域治療的全新里程碑，將為患者帶來福音。" 現(xiàn)在我們的患者，已經(jīng)在向我打聽，布羅索尤單抗注射液何時能開始使用了！" 楊教授認(rèn)為，隨著這一注射液的落地，將給患者帶來新希望，也將緩解患者目前大量補(bǔ)磷的副作用。她介紹，現(xiàn)在患者的口服磷制劑，每天需要定時服用 4 — 5 次，對于許多孩子來說，非常不易，而且長期的治療也會帶來副作用。但是布羅索尤單抗卻只需要每隔半個月注射一次即可，并且安全性較好。" 布羅索尤單抗注射液對因治療效果更好，愈后改善效果也更好，腿部的畸形得以恢復(fù)，可以像正常孩子那樣生活學(xué)習(xí) " 楊教授說。" 當(dāng)然，我們也希望政府部門能更多關(guān)注罕見病治療，像浙江等省份已經(jīng)將罕見病納入醫(yī)保補(bǔ)助范圍，如果省內(nèi)也可以申請進(jìn)入醫(yī)保目錄或者補(bǔ)助項(xiàng)目，將大大減輕患者家庭的負(fù)擔(dān)，提升患者的幸福指數(shù)！" 楊教授也提出了自己的希望。最后，楊教授希望告知每一位患者及家屬，雖然患上罕見病是不幸的，但是只要你早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，孩子的一生還是能很好地成長的，希望患者和家屬能有更多的信心和希望！2021年02月19日2521
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許莉軍主任醫(yī)師 鄭大一附院 內(nèi)分泌與代謝病科 大家都知道，骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。有一種疾病，骨密度也是降低的，很容易被誤診為骨質(zhì)疏松癥，但其實(shí)是骨骼礦化障礙引起的，這就是骨軟化癥。下面我將給大家科普一下什么是骨軟化癥。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科許莉軍骨軟化癥是指發(fā)生在骨骺生長板已經(jīng)閉合的成人骨基質(zhì)礦化障礙。骨骼礦化障礙在骨骺閉合前稱為佝僂病。佝僂病，大家以前可能聽說過，解放前很多孩子因?yàn)闋I養(yǎng)不良，缺乏鈣、維生素D會出現(xiàn)佝僂病，表現(xiàn)為胸廓前突（雞胸），羅圈腿（X或O型腿）。英國工業(yè)革命時，資本家為了經(jīng)濟(jì)利益，不顧生態(tài)環(huán)境，那時候的英國成天煙霧彌漫，見不到太陽，很多兒童出現(xiàn)佝僂病。而現(xiàn)在我們生活條件好了，很少出現(xiàn)因?yàn)闋I養(yǎng)不良而導(dǎo)致的佝僂病。但是有些疾病比如遺傳性低磷佝僂病/骨軟化癥、腎小管酸中毒、低磷酸酶血癥、腫瘤相關(guān)性低磷骨軟化癥、藥物相關(guān)性低磷骨軟化（比如抗病毒藥物阿德福韋酯）、重金屬中毒（如鎘、汞、鉛）等會影響鈣磷代謝，從而出現(xiàn)骨軟化癥。骨軟化癥，除了骨密度降低以外，最典型的癥狀就是骨骼疼痛、乏力、活動受限比較明顯，嚴(yán)重者會出現(xiàn)身高變矮、骨折等。有些患者翻身、輕咳時會引起全身劇烈疼痛，連簡單的梳頭都疼痛難忍而無法完成，更無法正常行走，往往需要借助拄拐減輕下肢負(fù)擔(dān)，有些患者甚至臥床不起，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。而原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者除了骨折急性期時會出現(xiàn)劇烈疼痛外，一般情況下沒有疼痛或呈輕中度疼痛。進(jìn)一步檢查血鈣、血磷、堿性磷酸酶、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)、尿常規(guī)、血?dú)夥治觥線片等可以幫助醫(yī)生明確診斷。需要提醒廣大患友的是，骨軟化癥如果按照原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥治療而使用雙膦酸鹽類藥物的話，會加重病情。骨軟化癥一般都存在明確的原發(fā)病，去除病因后，經(jīng)過恰當(dāng)及時的治療可取得良好療效。如果您測的骨密度降低，不能簡單的認(rèn)為就是骨質(zhì)疏松癥，建議您去正規(guī)醫(yī)院內(nèi)分泌科進(jìn)一步檢查排除骨軟化癥和其他繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。尤其是對于按照原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥治療效果不好的患者，建議盡早去正規(guī)醫(yī)院內(nèi)分泌科就診。 （圖片來自于網(wǎng)絡(luò)）鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科代謝性骨病亞專業(yè)組由多名具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生組成，如果您、您的家人或身邊的朋友有不明原因的骨痛、輕微外力下發(fā)生骨折、骨骼畸形、身材比例異常、骨密度降低或升高等困擾，可聯(lián)系我（掃描下方二維碼），我們強(qiáng)大的專家陣容定會為您的健康保駕護(hù)航！2020年12月19日1577
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述正常情況下，從飲食中攝取維生素D是沒有活性的，需要在肝與腎內(nèi)經(jīng)過羥化作用后，變成有活性的骨化三醇（1,25-(OH)2D3。骨化三醇與維生素D受體結(jié)合而發(fā)揮作用。維生素D依賴性佝僂病(VDDR)為常染色體隱性遺傳，臨床特征與典型維生素D缺乏癥相類似，也稱假性維生素D缺乏性佝僂病。本病分為兩型，Ⅰ型（VDDR-Ⅰ）因腎小管上皮細(xì)胞1α-羥化酶基因（CYP27B1）突變，導(dǎo)致1α-羥化酶缺陷，活性降低，合成骨化三醇減少，腸道吸收鈣減少，產(chǎn)生低鈣血癥，發(fā)生類似抗維生素D佝僂病的骨骼損害。Ⅱ型（VDDR-Ⅱ）又稱遺傳性維生素D依賴性佝僂病(HVDRR)，是由于靶器官細(xì)胞上的維生素D受體基因（VDR）突變，導(dǎo)致維生素D受體缺乏所致。二、癥狀體征通常在出生后12周即出現(xiàn)癥狀，2歲以前出現(xiàn)佝僂病，患兒有搐搦、嚴(yán)重肌無力?；純憾嘣?周歲左右開始出現(xiàn)骨病變，“O”形腿，身高多正常。嚴(yán)重病例有骨骼畸形、侏儒癥、劇烈骨痛，可發(fā)生骨折與生長發(fā)育停滯。早期出現(xiàn)牙折斷、磨損、脫落、釉質(zhì)過少等。血鈣降低、血磷正常或增高， 堿性磷酸酶升高；血甲狀旁腺激素增高。Ⅰ型患者血清的骨化三醇減低或不能測出，Ⅱ型患者則升高；可能有氨基酸尿和高血氯性酸中毒。三、診斷本病有多汗、睡眠不安、煩躁、便頭發(fā)稀少、枕禿、搐搦及嚴(yán)重肌無力，骨骼疼痛、畸形、骨折；血鈣低；血磷正?；蛟黾?；X線檢查有骨質(zhì)疏松、長骨干骺端邊緣可見毛刷樣改變等；對生理量的活性維生素D3治療反應(yīng)良好。要注意與維生素D難治性佝僂病應(yīng)相鑒別。四、臨床關(guān)鍵點(diǎn) 1.該病的初診多為臨床診斷。2.根據(jù)治療效果可協(xié)助診斷。3.基因檢查與血液生化檢查是診斷及預(yù)測預(yù)后的重要手段。4.治療主要是終生補(bǔ)充大劑量維生素D。5. Ⅱ型無脫發(fā)者對維生素D的治療效果優(yōu)于脫發(fā)者。6.本病為常染色體隱性遺傳。五、遺傳與遺傳咨詢（一）遺傳基因 1. CYP27B1 突變類型 基因突變可以核酸算突變，也可以氨基酸突變，還可以是基因缺失。2.VDR基因突變 突變種類比較多，錯義突變、無義突變、移碼突變、剪接位點(diǎn)突變、插入/置換、插入/復(fù)制、缺失等。不同的突變可以導(dǎo)致下列異常：（1）與維生素D的結(jié)合能力缺失；（2）與維生素D的結(jié)合能力減低；（3）與維生素D的結(jié)合的親和力降低；（4）維生素D與受體結(jié)合能力正?；蚪咏＃荏w與DNA結(jié)合異常。（二）遺傳咨詢1.按照常染色體隱性遺傳方式做遺傳咨詢。2.患者可以是純合子，也可以是復(fù)合雜合突變。3. 再發(fā)風(fēng)險評估（1）患者的雙親一般都是致病基因攜帶者；該夫妻再生育時，患兒的再發(fā)風(fēng)險是25%。（2）患者的同胞中有1/4大的為患者；（3）如果患者的雙親有一方是患者，其同胞中有1/2的為患者，1/2的為基因攜帶者；（4）患者與正常人（基因正常）婚配，后代中不會有患者，但所有子女都是致病基因攜帶者。預(yù)后 如及時診斷并采取適當(dāng)治療，一般預(yù)后較好。2020年08月01日2649
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許莉軍主任醫(yī)師 鄭大一附院 內(nèi)分泌與代謝病科 前段時間，診室來了一位阿姨，訴說這幾年全身疼痛、下肢乏力、行走困難，一直按照“骨質(zhì)疏松”治療，使用了鈣劑、維生素D以及雙膦酸鹽類藥物，效果并不好。通過仔細(xì)的問診、體格檢查，發(fā)現(xiàn)阿姨左大腿有個軟組織腫物，進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)锝-99 m標(biāo)記奧曲肽顯像陽性，考慮為腫瘤引起的低血磷性骨軟化癥（TIO）。手術(shù)切除腫物后阿姨全身疼痛明顯緩解，可自行行走，恢復(fù)了以前的生活。低血磷性骨軟化癥是由于低磷血癥導(dǎo)致骨骼礦化障礙的一類疾病。低磷性骨軟化癥主要分為獲得性、遺傳性和腫瘤性。獲得性常見的原因有藥物（如抗乙肝病毒藥物阿德福韋酯）、重金屬中毒（如鎘、汞、鉛）、疾病（如多發(fā)性骨髓瘤、肝豆?fàn)詈俗冃浴{細(xì)胞?。┑?。我國是乙肝大國，很多病人在服用阿德福韋酯，有文獻(xiàn)報道，服用該藥的不良反應(yīng)多在治療后3~5年出現(xiàn)，主要臨床表現(xiàn)為骨痛、肌無力[1,2]。這類患者停用阿德福韋酯，改用其他抗病毒藥物，同時補(bǔ)充骨化三醇、鈣劑后骨軟化的臨床癥狀顯著減輕，血磷升高，骨密度增加。遺傳性包括有X連鎖顯性低磷性佝僂?。╔LH）、常染色體顯性低磷性佝僂?。ˋDHR）、常染色體隱性低磷性佝僂?。ˋRHR）等，常幼年起病，有家族史。腫瘤性指的是腫瘤引起的低血磷性骨軟化癥（TIO），引起骨軟化癥的腫瘤通常是間葉組織來源,一般生長較慢，多位于隱匿部位，不容易被發(fā)現(xiàn)。手術(shù)切除干凈可達(dá)到治愈的目的。低血磷性骨軟化癥的患者常常因疼痛去骨科、疼痛科、風(fēng)濕免疫科就診，如果醫(yī)生對這個疾病不熟悉的話，往往造成誤診或漏診，給患者的生活帶來很大的痛苦。尤其需要引起注意的是，這類疾病如果被誤診為骨質(zhì)疏松而使用抑制骨吸收藥物雙膦酸鹽，會加重病情。因此，對于全身骨骼疼痛伴行走困難的患者，應(yīng)該進(jìn)行生化檢查,如發(fā)現(xiàn)低磷血癥、堿性磷酸酶升高,可以診斷為“低血磷性骨軟化癥”。對于低血磷性骨軟化癥，查找病因是關(guān)鍵。如果是腫瘤引起的低血磷性骨軟化癥，手術(shù)切除病灶可達(dá)到治愈的目的。因此，早期明確診斷尤為重要。參考文獻(xiàn)1. Xu LJ, Jiang Y, Liao RX, et al. Lowdose adefovir dipivoxil may induce Fanconi syndrome: clinical characteristics and longterm followup for Chinese patients[J]. Antivir Ther, 2015, 20(6):603611. 2. 章振林，魏哲.阿德福韋酯引起腎小管損害和骨軟化臨床研究進(jìn)展[J].中華內(nèi)科雜志,2018,57(12):935-937.2020年06月01日3200
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佝僂病相關(guān)科普號
魏向陽醫(yī)生的科普號
魏向陽 主治醫(yī)師
武警特色醫(yī)學(xué)中心
神經(jīng)外科
42粉絲5.9萬閱讀
陳津津醫(yī)生的科普號
陳津津 主任醫(yī)師
上海市兒童醫(yī)院
兒童保健科
458粉絲9.2萬閱讀
常燕群醫(yī)生的科普號
常燕群 主任醫(yī)師
廣東省婦幼保健院
康復(fù)醫(yī)學(xué)科（小兒神經(jīng)內(nèi)科）
3287粉絲66.7萬閱讀