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吳娜主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 小兒內(nèi)分泌科 近年來(lái)，對(duì)維生素D的認(rèn)識(shí)不斷深入，檢測(cè)手段不斷進(jìn)步，對(duì)維生素D缺乏的識(shí)別已從臨床癥狀和體征層面上升到血清25（OH）D檢測(cè)層面，維生素D營(yíng)養(yǎng)已從對(duì)嬰幼兒的關(guān)注上升到對(duì)全體兒童的關(guān)注。在如此背景下，“中國(guó)兒童維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)臨床問(wèn)題實(shí)踐指南”（以下簡(jiǎn)稱“指南”）發(fā)表，旨在解惑兒童維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)臨床問(wèn)題。對(duì)于“指南”中提供了循證依據(jù)而沒(méi)有詳細(xì)闡述的幾個(gè)方面問(wèn)題以及相關(guān)概念提出的背景和血清25（OH）D檢測(cè)方法等進(jìn)一步予以闡述，以指導(dǎo)臨床更好理解和應(yīng)用“指南”。讓我們共同學(xué)習(xí)，重點(diǎn)內(nèi)容如下：一、兒童維生素D缺乏的血清25（OH）D界值及爭(zhēng)議“指南”的維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況分級(jí)是基于血清25（OH）D水平與骨健康關(guān)系確立的。2016年“營(yíng)養(yǎng)性佝僂病防治全球共識(shí)”以血清25（OH）D水平＜30nmol/L定義為維生素D缺乏。雖然指南基于營(yíng)養(yǎng)性佝僂病風(fēng)險(xiǎn)定義血清25（OH）D水平＜30nmol/L為“維生素D缺乏”，但不同學(xué)術(shù)組織和政府機(jī)構(gòu)所推薦的維生素D適宜的血清25（OH）D界值卻各異，對(duì)健康所必需的最佳25（OH）D水平仍缺乏共識(shí)。界定“維生素D適宜”的血清25（OH）D值不同的原因是基于的健康出發(fā)點(diǎn)不同所致。美國(guó)醫(yī)學(xué)研究院以血清25（OH）D水平＜50nmol/L定義維生素D缺乏，認(rèn)為25（OH）D水平≥50nmol/L可滿足97.5%人群的健康需求。當(dāng)血清25（OH）D水平為30~50nmol/L時(shí)，盡管沒(méi)有發(fā)生佝僂?。▋和┗蚬擒浕Y（成人），已對(duì)骨健康產(chǎn)生不利影響，并且會(huì)增加其他疾病如兒童睡眠障礙、遺尿癥和過(guò)敏性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。普遍認(rèn)為血清25（OH）D維持＞50~125nmol/L水平對(duì)骨骼或其他健康狀況有利，并不提倡血清25（OH）D越高越好。過(guò)多補(bǔ)充維生素D使血清25（OH）D＞125nmol/L，可能具有潛在不良反應(yīng)，特別是25（OH）D＞150nmol/L［11］。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于兒童“維生素D缺乏”的血清25（OH）D界值和適宜水平意見(jiàn)不一。盡管已有較多維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況與健康關(guān)系的研究，但多以成人為主，近年維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況與兒童健康關(guān)系研究逐漸增多，有望獲得基于不同健康結(jié)局的兒童適宜血清25（OH）D水平的循證依據(jù)。二、中國(guó)兒童維生素D的主要來(lái)源和需關(guān)注的人群“指南”指出“陽(yáng)光照射是機(jī)體獲得維生素D的主要方法。當(dāng)陽(yáng)光照射受限時(shí)，宜額外補(bǔ)充維生素D”。天然食物維生素D匱乏，機(jī)體通過(guò)日光照射獲得維生素D，人體內(nèi)所需的維生素D90%以上來(lái)源于皮膚光照合成，從理論上說(shuō)陽(yáng)光照射是預(yù)防兒童維生素D缺乏的重要措施。但現(xiàn)代生活方式和環(huán)境的改變，如城市高層建筑阻擋陽(yáng)光照射、空氣污染減弱紫外線強(qiáng)度、戶外活動(dòng)時(shí)衣物遮蓋或各種防曬措施的使用等，使得兒童皮膚直接接觸陽(yáng)光照射減少。兒童每日需要的戶外活動(dòng)時(shí)間（2h以上）。而對(duì)于學(xué)齡期兒童，隨著學(xué)業(yè)負(fù)擔(dān)加重，戶外活動(dòng)時(shí)間明顯減少，經(jīng)皮膚合成維生素D也嚴(yán)重不足。目前，在公眾與教育界對(duì)我國(guó)兒童普遍戶外活動(dòng)不足的認(rèn)識(shí)改變以及我國(guó)環(huán)境現(xiàn)況改善之前，維持我國(guó)兒童維生素D營(yíng)養(yǎng)的主要措施是補(bǔ)充維生素D。長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)的維生素D缺乏性佝僂病防治政策主要針對(duì)0~2歲嬰幼兒，未強(qiáng)調(diào)學(xué)齡前兒童、學(xué)齡前兒童及青少年補(bǔ)充維生素D的重要性。1986年“嬰幼兒佝僂病防治方案”規(guī)范了兒童佝僂病的防治工作。2008年修訂了“維生素D缺乏性佝僂病的防治建議”，強(qiáng)調(diào)嬰兒生后2周補(bǔ)充維生素D400U/d至2歲。2021年制定了“中國(guó)兒童維生素A、維生素D臨床應(yīng)用專家共識(shí)”，建議出生后盡早補(bǔ)充維生素D400~800U/d。這些措施使得我國(guó)0~2歲兒童維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況得到明顯改善，但我國(guó)學(xué)齡前期及更大兒童仍存在比較嚴(yán)重的維生素D不足現(xiàn)象。“指南”關(guān)注全年齡段兒童，強(qiáng)調(diào)“從嬰兒期到青春期都需要補(bǔ)充維生素D，至少400U/d”，以維持血清25（OH）D＞50nmol/L。三、血清25（OH）D的檢測(cè)方法從最初放射性免疫法（rRIA）和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）到高效液相色譜法（HPLC）、電化學(xué)發(fā)光法（ECLISA）和液相色譜?串聯(lián)質(zhì)譜法（LC?MS/MS），血清25（OH）D檢測(cè)方法越來(lái)越精確。目前主流檢測(cè)方法是ECLISA和LC?MS/MS。液相色譜?串聯(lián)質(zhì)譜法（LC?MS/MS）能同時(shí)測(cè)定25（OH）D2與25（OH）D3和其他維生素D變異體，特異性強(qiáng)、靈敏度高，是目前行業(yè)公認(rèn)的25（OH）D檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”方法，測(cè)量結(jié)果準(zhǔn)確可靠，但對(duì)實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備、人員和測(cè)量配套支持條件要求較高，檢測(cè)技術(shù)更為復(fù)雜、成本相對(duì)高。RIA、ELISA和ECLISA等檢測(cè)方法是依據(jù)免疫學(xué)原理、標(biāo)記免疫分析技術(shù)進(jìn)行測(cè)量，其不足之處：（1）存在非特異性抗體干擾，不能準(zhǔn)確區(qū)分25（OH）D2和25（OH）D3和其他維生素D變異體。測(cè)量結(jié)果可靠性差。（2）靈敏度低，在當(dāng)機(jī)體血清25（OH）D含量比較低時(shí)，無(wú)法準(zhǔn)確檢測(cè)。（3）各方法測(cè)量結(jié)果不一致，采用免疫學(xué)原理的25（OH）D各種檢測(cè)方法雖相同，但各方法的測(cè)量結(jié)果缺乏可比性。（4）各免疫學(xué)方法沒(méi)有統(tǒng)一的參考區(qū)間。ECLISA方法的優(yōu)勢(shì)是高通量、節(jié)省人力，可實(shí)時(shí)報(bào)告結(jié)果，是目前國(guó)內(nèi)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)普遍使用的方法。卻采用與質(zhì)譜法相同的血清25（OH）D標(biāo)準(zhǔn)判別維生素D營(yíng)養(yǎng)分級(jí)。這就需要臨床醫(yī)師判讀血清25（OH）D檢測(cè)報(bào)告時(shí)謹(jǐn)慎。目前，國(guó)內(nèi)第三方實(shí)驗(yàn)室均可用液相色譜?串聯(lián)質(zhì)譜（LC?MS/MS方法檢測(cè)25（OH）D），建議有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)盡可能建立LC?MS/MS法或外送第三方實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)。如采用ECLISA等免疫學(xué)原理方法檢測(cè)血清25（OH）D，應(yīng)建立針對(duì)本實(shí)驗(yàn)室方法的營(yíng)養(yǎng)分級(jí)參考區(qū)間，以免造成維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估的錯(cuò)誤。參考文獻(xiàn)：張會(huì)豐,余曉丹,毛萌,等.中國(guó)兒童維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)臨床問(wèn)題實(shí)踐指南解讀[J].中華兒科雜志,2022,60(5):5.DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20220128-00094.2024年05月12日
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潘嘉嚴(yán)主任醫(yī)師 蕪湖市第一人民醫(yī)院 兒童內(nèi)分泌科 【標(biāo)準(zhǔn)·方案·指南】中國(guó)兒童維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)臨床問(wèn)題實(shí)踐指南本文刊于：中華兒科雜志,2022,60(5)?:387-394DOI：10.3760/cma.j.cn112140-20211230-01092作者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)兒童保健學(xué)組中華兒科雜志編輯委員會(huì)通信作者：毛萌，Email：dff@126.com摘要維生素D營(yíng)養(yǎng)與兒童健康關(guān)系密切。為了提高兒童健康工作者對(duì)維生素D營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題的認(rèn)識(shí)，特制訂“中國(guó)兒童維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)臨床問(wèn)題實(shí)踐指南”，對(duì)維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的16個(gè)臨床問(wèn)題按循證方法予以分級(jí)解答，同時(shí)澄清維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)概念，確定兒童評(píng)估維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，以指導(dǎo)兒童健康工作者的臨床實(shí)踐。?維生素D缺乏性佝僂病曾經(jīng)是嚴(yán)重危害我國(guó)兒童健康的疾病，是兒童的“四防”疾病之一。雖然維生素D仍然被稱為抗佝僂病維生素，但維生素D的生物學(xué)作用已從骨健康拓展到全身各系統(tǒng)健康。維生素D內(nèi)分泌和自分泌或旁分泌機(jī)制已經(jīng)確立，維生素D功能歸屬到激素范疇。中華兒科雜志于2008年和2010年相繼發(fā)表“維生素D缺乏性佝僂病防治建議”“兒童微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏防治建議（維生素D缺乏、鈣缺乏）”，對(duì)規(guī)范維生素D缺乏及維生素D缺乏性佝僂病的診斷、治療和預(yù)防起到了積極作用。機(jī)體能通過(guò)日光照射獲得所需要的維生素D，但現(xiàn)代生活方式和環(huán)境的改變使兒童戶外活動(dòng)受限，兒童維生素D不足與缺乏的高危因素仍存在，預(yù)防維生素D不足與缺乏依然是兒童保健工作重點(diǎn)之一。血清25（OH）D檢測(cè)方法日益普及使得通過(guò)檢測(cè)血清25（OH）D可以明確機(jī)體維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況。維生素D缺乏性佝僂病是長(zhǎng)期維生素D缺乏的結(jié)果，佝僂病是臨床診斷，維生素D缺乏是生化診斷，隨著對(duì)維生素D與健康關(guān)系認(rèn)識(shí)的加深和檢測(cè)技術(shù)的提高，對(duì)佝僂病的管理上升到對(duì)維生素D缺乏的管理。同時(shí)，各類維生素D制劑有其不同的適用范圍，需要臨床醫(yī)生科學(xué)使用。這些諸多變化給新時(shí)代臨床兒科醫(yī)生和兒童健康工作者帶來(lái)了新的問(wèn)題和困惑。為此，2018年8月中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)兒童保健學(xué)組、中華兒科雜志編輯委員會(huì)組織兒科、兒童保健科、循證醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的專家成立中國(guó)維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)臨床問(wèn)題實(shí)踐指南撰寫(xiě)工作組（簡(jiǎn)稱指南撰寫(xiě)工作組）。專家們?cè)谌嫖墨I(xiàn)檢索的基礎(chǔ)上，以問(wèn)題為導(dǎo)向，嚴(yán)格評(píng)估文獻(xiàn)分級(jí)，經(jīng)反復(fù)討論修改，歷時(shí)3年終于完成“中國(guó)兒童維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)臨床問(wèn)題實(shí)踐指南”（以下簡(jiǎn)稱本指南）撰寫(xiě)工作。本指南不以“佝僂病”為關(guān)注點(diǎn)，而側(cè)重維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)臨床問(wèn)題，以指導(dǎo)兒童健康工作者的臨床實(shí)踐。一、指南制定過(guò)程嚴(yán)格遵循“世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊(cè)”和“制訂/修訂《臨床診療指南》的基本方法及程序”，并按照指南研究與評(píng)價(jià)工具和衛(wèi)生保健實(shí)踐指南的報(bào)告條目（reportingitemsforpracticeguidelinesinhealthcare，RIGHT）進(jìn)行制訂和報(bào)告。本指南已在國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)平臺(tái)注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)IPGRP-2020CN114，計(jì)劃書(shū)可通過(guò)該平臺(tái)獲取。本指南參考有相對(duì)普遍指導(dǎo)意義的證據(jù)制訂推薦意見(jiàn)和推薦強(qiáng)度。指南使用者可不拘泥于指南的推薦意見(jiàn)和推薦強(qiáng)度，對(duì)兒童維生素D的營(yíng)養(yǎng)進(jìn)行個(gè)體化管理。1.指南撰寫(xiě)工作組與利益沖突管理：成立由兒科、兒童保健科及循證醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域?qū)＜医M成的指南撰寫(xiě)工作組。工作組成員有計(jì)劃按步驟實(shí)施臨床問(wèn)題調(diào)查、證據(jù)評(píng)價(jià)與分級(jí)、推薦意見(jiàn)共識(shí)達(dá)成，并聲明有無(wú)相關(guān)的經(jīng)濟(jì)與學(xué)術(shù)利益沖突。2.資金來(lái)源：山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司承擔(dān)文獻(xiàn)檢索和討論會(huì)所需費(fèi)用。3.指南使用和目標(biāo)人群：供各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的兒科醫(yī)生、兒童保健科醫(yī)生、兒科護(hù)理人員和全科醫(yī)生使用。推薦意見(jiàn)的目標(biāo)人群為0~18歲兒童。4.構(gòu)建指南臨床問(wèn)題：指南撰寫(xiě)工作組通過(guò)專家討論、問(wèn)卷調(diào)查、個(gè)人訪談等多種形式，收集臨床醫(yī)生最關(guān)注的臨床問(wèn)題。通過(guò)專家訪談，收集整理與兒童維生素D缺乏和營(yíng)養(yǎng)性佝僂病相關(guān)的50個(gè)問(wèn)題；隨之開(kāi)展問(wèn)卷調(diào)查，篩選出臨床關(guān)注度較高的35個(gè)問(wèn)題。構(gòu)建問(wèn)題遵循臨床研究設(shè)計(jì)時(shí)使用的“PI（E）CO”原則，P代表研究對(duì)象（participants）；I（E）代表干預(yù)（intervention）或暴露（exposures）；C代表比較（control）；O代表結(jié)局指標(biāo)（outcome）。經(jīng)多輪專家討論，最終確定16個(gè)臨床問(wèn)題。5.證據(jù)的檢索、評(píng)價(jià)與分級(jí)：根據(jù)構(gòu)建的臨床問(wèn)題，系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、CochraneLibrary和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、萬(wàn)方知識(shí)數(shù)據(jù)服務(wù)平臺(tái)和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)檢索NICI、NGC等指南數(shù)據(jù)庫(kù)，獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2021年3月。針對(duì)納入的不同研究類型采用不同的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用AMSTAR評(píng)價(jià)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量，采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量，紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawascale，NOS）評(píng)價(jià)觀察性研究的質(zhì)量。同時(shí)由2位專家分別獨(dú)立評(píng)價(jià)，若評(píng)價(jià)出現(xiàn)分歧時(shí)，通過(guò)討論或者咨詢第三者達(dá)成一致結(jié)局。基于證據(jù)體的結(jié)果，采用推薦意見(jiàn)分級(jí)的評(píng)估、制定及評(píng)價(jià)（gradingofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE）方法對(duì)證據(jù)和推薦意見(jiàn)進(jìn)行分級(jí)（表1）。根據(jù)GRADE評(píng)價(jià)方法，證據(jù)質(zhì)量可分為高、中、低、極低4個(gè)等級(jí)。隨機(jī)對(duì)照研究的初始證據(jù)等級(jí)為高，觀察性研究為低，分級(jí)過(guò)程中從5個(gè)降級(jí)因素（局限性、不精確性、不一致性、間接性、發(fā)表偏倚）和3個(gè)升級(jí)因素（效應(yīng)量大、劑量反應(yīng)關(guān)系、負(fù)偏倚）對(duì)證據(jù)體進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)。6.形成推薦意見(jiàn)：基于檢索納入的文獻(xiàn)，指南制定小組從證據(jù)質(zhì)量、干預(yù)措施的利弊關(guān)系、成本效果、患者的偏好與價(jià)值觀以及資源的可及性等多維度形成推薦意見(jiàn)，推薦意見(jiàn)分為強(qiáng)推薦和弱推薦。指南制定中出現(xiàn)文獻(xiàn)檢索難以找到證據(jù)或證據(jù)質(zhì)量低無(wú)法被采納的問(wèn)題時(shí)采用德?tīng)柗品ㄟM(jìn)行投票表決。7.撰寫(xiě)初稿和外審：2018年8月成立指南撰寫(xiě)工作組。2019年7月完成關(guān)于我國(guó)兒童維生素D缺乏防治現(xiàn)狀的調(diào)查。根據(jù)調(diào)查得出的問(wèn)題，組織3次指南撰寫(xiě)工作組會(huì)議。2020年7月完成兒童維生素D相關(guān)臨床問(wèn)題的構(gòu)建?；谶@些問(wèn)題進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。2021年6月完成第1稿，歷經(jīng)指南撰寫(xiě)工作組專家3次研討，5次修改，共計(jì)13位專家審閱。8.指南傳播、實(shí)施與評(píng)價(jià)：指南將通過(guò)中華兒科雜志進(jìn)行傳播。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)將對(duì)指南推薦意見(jiàn)的結(jié)局指標(biāo)和績(jī)效評(píng)估進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)比分析基線測(cè)量的結(jié)果和指南干預(yù)后的結(jié)果。9.指南的更新：將根據(jù)證據(jù)和相關(guān)政策的改變，4年左右予以適時(shí)更新。?二、維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)概念臨床問(wèn)題1：如何評(píng)估維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況和分級(jí)？推薦意見(jiàn)1：建議用血清25（OH）D水平評(píng)估維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況（1B）；根據(jù)血清25（OH）D水平對(duì)維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況分級(jí)，分為維生素D缺乏［25（OH）D<30nmol/L］、維生素D不足［25（OH）D30~50nmol/L］、維生素D充足［25（OH）D>50~250nmol/L］和維生素D中毒［25（OH）D>250nmol/L］4個(gè)等級(jí)（2D）。血清25（OH）D水平是評(píng)估維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況的最佳指標(biāo)。1項(xiàng)共納入32項(xiàng)（n=4210）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolledtrial，RCT）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，補(bǔ)充維生素D可顯著提高血循環(huán)中25（OH）D水平（加權(quán)均數(shù)差34.1nmol/L，95%CI?28.9~39.2，I2=97%），表明血清25（OH）D水平是反映維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況的可靠指標(biāo)。維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況分級(jí)是基于血清25（OH）D水平與骨健康關(guān)系確立的。當(dāng)血清25（OH）D水平<30nmol/L時(shí)，營(yíng)養(yǎng)性佝僂病發(fā)生率升高。RCT研究（n=72）表明佝僂病患兒血清25（OH）D水平處于（30.2±13.2）nmol/L，其中43%患兒25（OH）D<30nmol/L，血清25（OH）D水平長(zhǎng)期<30nmol/L有發(fā)展為營(yíng)養(yǎng)性佝僂病的風(fēng)險(xiǎn)?！盃I(yíng)養(yǎng)性佝僂病防治全球共識(shí)”將血25（OH）D水平安全上限定為250nmol/L；血清25（OH）D水平>50~250nmol/L為維生素D充足。臨床問(wèn)題2：為什么以血清25（OH）D水平<30nmol/L定義維生素D缺乏？推薦意見(jiàn)2：當(dāng)血清25（OH）D水平<30nmol/L時(shí)，發(fā)生營(yíng)養(yǎng)性佝僂病的風(fēng)險(xiǎn)增高（2D）。全球不同學(xué)術(shù)組織所采用的定義維生素D缺乏的血清25（OH）D水平包括50.0、37.5、30.0和27.5nmol/L等，尚無(wú)統(tǒng)一的兒童維生素D缺乏的血清學(xué)診斷界值。對(duì)維生素D缺乏的定義是以維持骨骼礦化和鈣磷代謝正常狀況為先決條件而確立的，目的是保障普通人群的骨骼健康。單中心回顧性研究（n=214）檢測(cè)患者血清25（OH）D、甲狀旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）、鈣、磷和堿性磷酸酶水平，分析其相關(guān)性，結(jié)果顯示當(dāng)25（OH）D水平<34nmol/L時(shí)，PTH升高（R2=0.454，P<0.001，95%CI?27~41nmol/L）；其中17例經(jīng)放射性檢查確診的佝僂病患兒血清25（OH）D<34nmol/L，16例（94.1%）PTH水平>50?ng/L。表明血清25（OH）D<30nmol/L有發(fā)生營(yíng)養(yǎng)性佝僂病的風(fēng)險(xiǎn)?！盃I(yíng)養(yǎng)性佝僂病防治全球共識(shí)”指出，當(dāng)血清25（OH）D水平<30nmol/L時(shí)，營(yíng)養(yǎng)性佝僂病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。?三、血清25（OH）D和堿性磷酸酶臨床問(wèn)題3：血清25（OH）D的適宜水平？推薦意見(jiàn)3：血清25（OH）D水平以>50~125nmol/L為宜（2D）。雖然血清25（OH）D處于>50~250nmol/L被定義為維生素D充足，但美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所（InstituteofMedicine，IOM）推薦的適宜血清25（OH）D水平為50~125nmol/L，并認(rèn)為血清25（OH）D>125nmol/L存在潛在危害，如尿鈣排泄增加，血清25（OH）D水平并非越高越好。臨床問(wèn)題4：補(bǔ)充維生素D前需要監(jiān)測(cè)血清25（OH）D水平嗎？推薦意見(jiàn)4：對(duì)兒童補(bǔ)充常規(guī)推薦量的維生素D前無(wú)須監(jiān)測(cè)血25（OH）D水平（1D）。每日補(bǔ)充400~800U的維生素D是安全的，無(wú)需進(jìn)行血液監(jiān)測(cè)。臨床醫(yī)生如懷疑代謝性骨病，可選擇進(jìn)行血液檢查。臨床問(wèn)題5：需要對(duì)兒童常規(guī)檢測(cè)血清25（OH）D水平嗎？推薦意見(jiàn)5：對(duì)無(wú)維生素D缺乏高危因素，同時(shí)無(wú)臨床癥狀和體征且已經(jīng)補(bǔ)充推薦量維生素D的兒童不建議常規(guī)檢測(cè)血25（OH）D水平（1D）。詢問(wèn)病史可以識(shí)別維生素D缺乏高危人群。若當(dāng)前的證據(jù)不足以評(píng)估無(wú)癥狀維生素D缺乏篩查之利弊，對(duì)維生素D缺乏高風(fēng)險(xiǎn)患者可以不根據(jù)血清25（OH）D水平，而直接進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)補(bǔ)充。不推薦對(duì)兒童常規(guī)檢測(cè)血清25（OH）D水平。臨床問(wèn)題6：維生素D治療過(guò)程中需要監(jiān)測(cè)血清25（OH）D水平嗎？推薦意見(jiàn)6：建議每隔3~4個(gè)月監(jiān)測(cè)血清25（OH）D水平以評(píng)估治療反應(yīng)，直至達(dá)到適宜的25（OH）D水平，此后每6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次。血清25（OH）D達(dá)到目標(biāo)治療水平后，不必進(jìn)行后續(xù)監(jiān)測(cè)（2D）。應(yīng)每隔3~4個(gè)月監(jiān)測(cè)1次25（OH）D水平，一旦達(dá)到所需的血清25（OH）D水平，應(yīng)給予維持劑量，以防止25（OH）D再次下降［16］。“海灣合作委員會(huì)國(guó)家關(guān)于維生素D缺乏的診斷和干預(yù)專家共識(shí)”中，指出高風(fēng)險(xiǎn)和臨床高度懷疑維生素D缺乏的患者應(yīng)檢測(cè)維生素D水平以確定適當(dāng)維生素D補(bǔ)充劑量，重復(fù)檢測(cè)至少應(yīng)間隔3~6個(gè)月?！鞍⒗?lián)合酋長(zhǎng)國(guó)維生素D臨床實(shí)踐指南”指出，當(dāng)維生素D達(dá)到目標(biāo)治療水平后，不需要進(jìn)行進(jìn)一步的監(jiān)測(cè)。臨床問(wèn)題7：血清堿性磷酸酶能反映維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況和診斷營(yíng)養(yǎng)性佝僂病嗎？推薦意見(jiàn)7：血清堿性磷酸酶不能直接反映維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況，可間接提示營(yíng)養(yǎng)性佝僂病的診斷（1B）。基于3項(xiàng)RCT（n=447）的Meta分析結(jié)果顯示，補(bǔ)充維生素D和血清堿性磷酸酶的關(guān)系不大（加權(quán)均數(shù)差-1.12U/L，95%CI?-6.32~4.09；I2=79.6%），因此不建議血清堿性磷酸酶作為反映維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo)。營(yíng)養(yǎng)性佝僂病的病理變化涉及成骨細(xì)胞礦化障礙，堿性磷酸酶代償性增多，因此血清堿性磷酸酶是增高的。1項(xiàng)單中心橫斷面研究（n=81）納入55例佝僂病患兒和26名正常對(duì)照嬰幼兒，結(jié)果顯示佝僂病患兒血清總堿性磷酸酶和骨堿性磷酸酶均明顯高于對(duì)照組，中、重度組佝僂病患兒血清堿性磷酸酶和骨堿性磷酸酶均明顯高于輕度組，血清堿性磷酸酶與骨堿性磷酸酶呈顯著正相關(guān)（r=0.921，P<0.01）。1項(xiàng)單中心橫斷面研究（n=107）納入41例佝僂病患兒，結(jié)果顯示佝僂病組血清堿性磷酸酶水平明顯高于無(wú)佝僂病患兒，且單獨(dú)診斷佝僂病的靈敏度、特異度分別為56.10%和78.50%。此外，其他諸多因素會(huì)影響血清堿性磷酸酶水平，如急性疾病、藥物、肝臟疾病、生長(zhǎng)突增以及嬰幼兒時(shí)期血清堿性磷酸酶升高，機(jī)體缺鋅、缺鐵時(shí)血堿性磷酸酶下降。?四、維生素D缺乏的預(yù)防臨床問(wèn)題8：機(jī)體獲得維生素D的主要方法？推薦意見(jiàn)8：陽(yáng)光照射是機(jī)體獲得維生素D的主要方法。當(dāng)陽(yáng)光照射受限時(shí)，宜額外補(bǔ)充維生素D（1D）。人類維生素D的主要來(lái)源是內(nèi)源性維生素D。皮膚組織所含7-脫氫膽固醇是維生素D生物合成的前體，在陽(yáng)光或紫外光的光化學(xué)反應(yīng)作用下產(chǎn)生維生素D3（膽骨化醇）即為內(nèi)源性維生素D。1項(xiàng)兒童血清25（OH）D水平季節(jié)變化的研究顯示嬰兒期、幼兒期及學(xué)齡前期血清25（OH）D水平夏季均高于冬季，血清25（OH）D≥50nmol/L的比例分別為86%、90%、79%，兒童在夏季具有良好維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況，這充分說(shuō)明夏季兒童戶外活動(dòng)（曬太陽(yáng)）對(duì)改善維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況的重要價(jià)值。冬春季節(jié)、低海拔、高緯度都是維生素D缺乏的危險(xiǎn)因素，需要額外補(bǔ)充維生素D，夏秋季日照較少地區(qū)的兒童也需要額外補(bǔ)充維生素D。意大利“兒童維生素D共識(shí)”推薦夏季不能獲得足夠日照的兒童在11月份至次年4月份補(bǔ)充維生素D。日光照射時(shí)宜注意安全。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)建議<6月齡的嬰兒應(yīng)避免陽(yáng)光直射，應(yīng)穿戴適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)衣物和帽子。建議高頻率而不是長(zhǎng)時(shí)間曬太陽(yáng)防止陽(yáng)光的損傷。嬰兒避免陽(yáng)光直射，從而避免皮膚老化和皮膚癌。臨床問(wèn)題9：新生兒出生后什么時(shí)間開(kāi)始補(bǔ)充維生素D？推薦意見(jiàn)9：新生兒出生后數(shù)天內(nèi)開(kāi)始補(bǔ)充維生素D（1D）。若孕母維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況適宜，可滿足其新生兒2周內(nèi)的需要。通常孕婦本身并不常規(guī)檢測(cè)血清25（OH）D，并不清楚其維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況。有關(guān)研究顯示，大部分孕婦有維生素D缺乏或不足，這導(dǎo)致不能提供適宜量的維生素D來(lái)滿足其新生兒生后2周內(nèi)的需要。因此多數(shù)國(guó)家建議新生兒出生后數(shù)日即開(kāi)始補(bǔ)充維生素D。臨床問(wèn)題10：不同年齡段兒童補(bǔ)充維生素D的劑量？推薦意見(jiàn)10：從嬰兒期到青春期都需要補(bǔ)充維生素D至少400U/d（1D）。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)建議新生兒出生數(shù)天內(nèi)即開(kāi)始補(bǔ)充維生素D，當(dāng)不能從陽(yáng)光照射或強(qiáng)化食品中獲取充足的維生素D時(shí)，學(xué)齡期繼續(xù)補(bǔ)充維生素D直到青春期?！爸袊?guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量”推薦維生素D攝入量為400U/d。2020年Zittermann等對(duì)61項(xiàng)研究（n=1828）作系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在分析嬰兒補(bǔ)充維生素D對(duì)25（OH）D增量的影響，所有嬰兒25（OH）D加權(quán)平均水平為49.4nmol/L（95%CI43.6~55.3nmol/L）。足月新生兒維生素D補(bǔ)充量400U/d可維持血清25（OH）D≥50nmol/L，提示補(bǔ)充維生素D400U/d可使血清25（OH）D達(dá)到預(yù)防營(yíng)養(yǎng)性佝僂病的理想水平。2003年Strand等［27］曾在229名<3歲中國(guó)兒童中進(jìn)行單一維生素D補(bǔ)充、維生素D與鈣聯(lián)合補(bǔ)充干預(yù)試驗(yàn)，比較預(yù)防營(yíng)養(yǎng)性佝僂病效果，與無(wú)干預(yù)組相比，維生素D和鈣補(bǔ)充組患營(yíng)養(yǎng)性佝僂病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)均為0.76（95%CI?0.61~0.95）。1994年Beser和Cakmakci在860名3~36月齡嬰幼兒隊(duì)列研究中比較補(bǔ)充維生素D400U/d與否的結(jié)果，12個(gè)月后經(jīng)X線片確認(rèn)無(wú)一例發(fā)生佝僂?。欢唇邮芫S生素D補(bǔ)充劑的嬰幼兒佝僂病檢出率為3.8%，提示補(bǔ)充維生素D400U/d可預(yù)防嬰幼兒發(fā)生佝僂病。2013年1項(xiàng)母乳喂養(yǎng)15日齡新生兒的RCT（n=139）顯示，新生兒被隨機(jī)分為補(bǔ)充維生素D200U/d和400U/d組，2組均無(wú)佝僂病發(fā)生，其中400U組中嬰兒血清25（OH）D均≥75nmol/L，而200U/d組中21.3%的嬰兒血清25（OH）D<75nmol/L，這表明補(bǔ)充維生素D400U/d能保證血清25（OH）D水平處于更好狀態(tài)。2012年Holmlund-Suila等［30］對(duì)113名2周齡母乳喂養(yǎng)兒進(jìn)行12周的RCT，隨機(jī)分為補(bǔ)充維生素D400、1200和1600U/d3組，后2組嬰兒血清25（OH）D水平均高于200nmol/L，這表明補(bǔ)充維生素D1200或1600U/d有可能致血清25（OH）D水平>125nmol/L，即維生素D過(guò)量危險(xiǎn)性增加。2013年1項(xiàng)132名母乳喂養(yǎng)嬰兒的RCT中，4組3月齡嬰兒隨機(jī)補(bǔ)充維生素D400、800、1200與1600U/d，隨訪11個(gè)月，97%血清25（OH）D水平≥50nmol/L均維持至12月齡；但1600U/d組嬰兒血清25（OH）D水平≥75nmol/L即有導(dǎo)致高鈣血癥發(fā)生可能；而400和800U/d是嬰兒較為適宜的維生素D補(bǔ)充量。2016年“營(yíng)養(yǎng)性佝僂病防治全球共識(shí)”推薦所有嬰兒均需補(bǔ)充維生素D400U/d，與IOM嬰兒適宜維生素D推薦量一致。臨床問(wèn)題11：母乳喂養(yǎng)和配方喂養(yǎng)嬰兒都需要補(bǔ)充維生素D嗎？推薦意見(jiàn)11：母乳喂養(yǎng)兒需要補(bǔ)充推薦攝入量的維生素D，配方喂養(yǎng)兒也需要補(bǔ)充適量的維生素D（1D）。維生素D對(duì)骨骼生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中生長(zhǎng)板介導(dǎo)的軟骨內(nèi)成骨和成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨合成具有重要作用。歐美諸多國(guó)家的指南都倡導(dǎo)母乳喂養(yǎng)兒補(bǔ)充維生素D以促進(jìn)骨骼健康。因從進(jìn)化的角度，人類戶外活動(dòng)多，衣著較少，即使人乳中維生素D含量（20~60U/L）低，也能滿足兒童生長(zhǎng)需要。因此，人類這種乳汁維生素D水平狀況延續(xù)至今。嬰兒配方中維生素D強(qiáng)化量是400U/L。若嬰兒每日攝入750ml配方，其攝入的維生素D量大約為300U/d，不能達(dá)到嬰兒維生素D適宜攝入量400U/d，若沒(méi)有額外的維生素D補(bǔ)充，配方喂養(yǎng)兒所攝入的維生素D量也是不足的。戶外活動(dòng)很重要，但不一定所有嬰兒能有足夠戶外活動(dòng)時(shí)間。冬季北緯34°以上地區(qū)到達(dá)地球的紫外線輻射量微不足道，皮膚維生素D合成受限。為保證所有嬰兒其他季節(jié)有足夠的維生素D，建議母乳喂養(yǎng)和配方喂養(yǎng)兒均需要補(bǔ)充維生素D。臨床問(wèn)題12：補(bǔ)充維生素D的方式？推薦意見(jiàn)12：推薦每日維生素D口服補(bǔ)充的方法。當(dāng)依從性差時(shí)，可采取間斷大劑量維生素D口服方法；當(dāng)胃腸道疾病時(shí)，可采取間斷大劑量維生素D肌內(nèi)注射方法（1B）。1項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)（163項(xiàng)研究，n=18539）顯示，維生素D口服方法的比例高達(dá)90.5%，每日維生素D口服方法占到52.1%以上，但是每日口服方法還是間斷大劑量口服方法則有明顯地理區(qū)域差異。系統(tǒng)評(píng)價(jià)（88項(xiàng)研究）顯示和每日給藥相比，大劑量給藥更容易使血清維生素D水平達(dá)到理想水平［25（OH）D>75nmol/L］。1項(xiàng)為期6周的RCT將40例血清25（OH）D水平<50nmol/L的嬰幼兒分為3組，分別給予2000U/d維生素D2、50000U/周維生素D2或2000U/d維生素D3，發(fā)現(xiàn)3種方案治療維生素D缺乏的效果是等價(jià)的。當(dāng)每日療法依從性差時(shí)，可采取間斷大劑量維生素D口服方法。歐美地區(qū)較少采用間斷大劑量口服方法（1次維生素D的補(bǔ)充劑量超過(guò)40000U），歐洲為5.3%和北美為3.4%，而在其他地區(qū)間斷大劑量口服方法曾經(jīng)是最常用方案。1987年明確得出“接受60萬(wàn)U維生素D的嬰兒中高達(dá)34%發(fā)生高鈣血癥”的結(jié)論后，各國(guó)大劑量維生素D方法的使用顯著減少。印度兒科學(xué)會(huì)“兒童和青少年維生素D和鈣缺乏癥的預(yù)防和治療指南”建議兒童患胃腸道疾病時(shí)，因腸道吸收維生素D能力下降，可采用肌內(nèi)注射方法補(bǔ)充維生素D。五、不同維生素D及活性維生素D及其他臨床問(wèn)題13：選用維生素D2制劑還是維生素D3制劑？推薦意見(jiàn)13：優(yōu)先選用維生素D3制劑（1B）。維生素D2是植物來(lái)源的維生素D，維生素D3是皮膚接受陽(yáng)光照射合成的維生素D。20世紀(jì)80年代之前以維生素D2應(yīng)用更為常見(jiàn)，而近20年應(yīng)用維生素D3更多，維生素D3占61.6%。系統(tǒng)評(píng)價(jià)（136項(xiàng)研究，n=20884）評(píng)估3歲以上兒童和成人維生素D補(bǔ)充與干預(yù)后血清25（OH）D水平的關(guān)系［40］，為不同人群達(dá)到25（OH）D的適宜水平提供推薦維生素D補(bǔ)充劑量，結(jié)果顯示維生素D2提高血清25（OH）D水平的效果明顯不如維生素D3，100U/d維生素D每日所提升的血清25（OH）D水平，維生素D2比維生素D3相差16.4nmol/L。25（OH）D2的半衰期比25（OH）D3短，補(bǔ)充維生素D3在提高血清25（OH）D水平方面比維生素D2具有顯著和積極的作用。臨床問(wèn)題14：活性維生素D是否可用于維生素D缺乏的預(yù)防和治療？推薦意見(jiàn)14：不建議使用活性維生素D預(yù)防和治療維生素D缺乏或營(yíng)養(yǎng)性佝僂?。?D）?；钚跃S生素D（阿爾法骨化醇和骨化三醇）是替代腎臟產(chǎn)生的1，25（OH）2D而發(fā)揮“鈣磷代謝”調(diào)節(jié)作用，即“骨骼作用”。非骨骼組織也含有1α-羥化酶，能利用循環(huán)中的25（OH）D（肝臟轉(zhuǎn)化而成）轉(zhuǎn)化為1，25（OH）2D，以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮非鈣磷代謝調(diào)節(jié)作用，即非骨骼作用。維生素D具有骨骼作用和非骨骼作用，活性維生素D（阿爾法骨化醇、骨化三醇）只有骨骼作用，而不具有維生素D的非骨骼作用。不建議使用活性維生素D，因活性維生素D可增加高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)。臨床問(wèn)題15：補(bǔ)充維生素D時(shí)需要補(bǔ)充鈣嗎？推薦意見(jiàn)15：建議補(bǔ)充維生素D同時(shí)保證膳食鈣的攝入量（1D）。維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況是以血清25（OH）D水平定義和分級(jí)的，但尚無(wú)反映機(jī)體鈣攝入量營(yíng)養(yǎng)狀況的可靠生化標(biāo)志物，難以明確定義“鈣缺乏”，幾乎沒(méi)有數(shù)據(jù)能說(shuō)明預(yù)防營(yíng)養(yǎng)性佝僂病最低的鈣攝入量。2011年IOM委員會(huì)認(rèn)為尚無(wú)證據(jù)表明血清25（OH）D>50nmol/L對(duì)兒童鈣吸收有更大作用。自然界含鈣食物豐富，提倡兒童天然食物補(bǔ)鈣，乳品是最好鈣源。雖然維生素D與鈣吸收關(guān)系的證據(jù)不多，2016年“營(yíng)養(yǎng)性佝僂病防治全球共識(shí)”仍明確建議預(yù)防兒童營(yíng)養(yǎng)性佝僂病時(shí)宜有足夠膳食鈣攝入。0~6月齡和6~12月齡嬰兒鈣適宜攝入量分別為200和260mg/d。因人乳平均鈣濃度為291mg/L，嬰兒配方中鈣含量為405~650mg/L，故人乳與嬰兒配方均能滿足嬰兒預(yù)防營(yíng)養(yǎng)性佝僂病鈣攝入量。若12月齡以上的幼兒膳食鈣攝入量≤300mg/d，則發(fā)生佝僂病的風(fēng)險(xiǎn)增加，這種風(fēng)險(xiǎn)與血清25（OH）D水平無(wú)關(guān)。但各國(guó)兒童營(yíng)養(yǎng)指南均建議兒童攝入牛奶250~500ml/d。牛奶含鈣900~1200mg/L亦可滿足鈣營(yíng)養(yǎng)需要。2016年“營(yíng)養(yǎng)性佝僂病防治全球共識(shí)”依據(jù)每日膳食鈣攝入量把鈣營(yíng)養(yǎng)分為充足（>500mg/d）、不足（300~500mg/d）和缺乏（<300mg/d）3種狀況，宜避免兒童鈣不足或缺乏。臨床問(wèn)題16：補(bǔ)充維生素D的同時(shí)是否需要補(bǔ)充維生素A？推薦意見(jiàn)16：建議補(bǔ)充維生素D時(shí)，根據(jù)所在地區(qū)及兒童營(yíng)養(yǎng)狀況補(bǔ)充維生素A（2D）。維生素A和維生素D均是與兒童健康關(guān)系密切的微量營(yíng)養(yǎng)素。2010—2013年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示3~5歲兒童維生素A缺乏率為1.5%，其中城市為0.8%，農(nóng)村為2.1%，農(nóng)村顯著高于城市［46］。3~5歲兒童邊緣型維生素A缺乏率為27.8%，其中城市為21.4%，農(nóng)村為34.7%。2017年我國(guó)兒童維生素A缺乏的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（54項(xiàng)研究，n=151055）結(jié)果顯示0~12歲兒童維生素A缺乏率為5.16%，邊緣型維生素A缺乏率為24.29%，年齡越小發(fā)生率越高；農(nóng)村地區(qū)兒童維生素A缺乏發(fā)生率高于城市。0~4歲維生素A缺乏率為9.23%，邊緣型維生素A缺乏率則達(dá)31.53%，提示我國(guó)約1/3的學(xué)齡前兒童血清維生素A水平不足。因此，我國(guó)兒童面臨的營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題是兒童維生素D缺乏和維生素A缺乏較為普遍存在。世界衛(wèi)生組織建議在維生素A缺乏的地區(qū)將6~59月齡嬰兒和兒童補(bǔ)充維生素A作為一項(xiàng)公共衛(wèi)生干預(yù)措施。2016年Roth等強(qiáng)調(diào)維生素D干預(yù)與其他營(yíng)養(yǎng)素（如維生素A、鈣等）或公共衛(wèi)生項(xiàng)目之間相互作用的重要性以及綜合協(xié)同優(yōu)勢(shì)。?本指南16條推薦意見(jiàn)中極低質(zhì)量證據(jù)13條，中等質(zhì)量證據(jù)3條；而關(guān)于推薦強(qiáng)度，強(qiáng)推薦11條，弱推薦5條。雖然大部分證據(jù)質(zhì)量為極低質(zhì)量證據(jù)級(jí)別，卻大都為強(qiáng)推薦。兒童作為特殊群體，高質(zhì)量臨床研究特別是RCT較少。兒童臨床研究的設(shè)計(jì)和執(zhí)行面臨更多困難與挑戰(zhàn)。這是本指南納入的證據(jù)質(zhì)量不高的重要原因。證據(jù)質(zhì)量只是影響推薦強(qiáng)度的一個(gè)因素，而非唯一因素。低質(zhì)量證據(jù)并非等同于弱推薦。本指南11條推薦意見(jiàn)為強(qiáng)推薦，是基于指南制定小組采用德?tīng)柗茖＜易稍兎?，并參考證據(jù)情況、患者價(jià)值觀和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，絕大部分專家認(rèn)為該推薦意見(jiàn)給患者帶來(lái)的獲益是明顯利大于弊。針對(duì)目前證據(jù)質(zhì)量不高的現(xiàn)狀，建議在未來(lái)研究中，開(kāi)展更多高質(zhì)量的關(guān)于兒童維生素D補(bǔ)充及干預(yù)的研究，為其臨床實(shí)踐提供更多高質(zhì)量的證據(jù)參考。?參與本指南制定的專家名單（按單位和姓名首字拼音排序）：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（胡燕、黎海芪）；復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（徐秀）；海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心（向偉）；河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（田曉瑜、張會(huì)豐）；南京市婦幼保健院（童梅玲）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心（江帆、余曉丹）；四川大學(xué)華西第二醫(yī)院（毛萌、楊春松）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（邵潔）；中華兒科雜志編輯部（李偉）?2022年06月07日2781
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 佝僂病指生長(zhǎng)中的骨和軟骨發(fā)生礦化障礙。輕者可能沒(méi)有典型癥狀，癥狀明顯會(huì)出現(xiàn)不同程度的疼痛和易激惹、運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙、生長(zhǎng)發(fā)育不良或易發(fā)生感染。低齡患兒可出現(xiàn)囟門(mén)閉合延遲、顱骨軟化、額部隆起、肋骨串珠、手足鐲，以及O型腿（膝外翻）或X型腿(膝內(nèi)翻)。另外，當(dāng)生長(zhǎng)期兒童血液維生素D水平低于20ng/mL(50nmol/L)時(shí)，應(yīng)考慮可能存在佝僂病。對(duì)于佝僂病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高的兒童，應(yīng)檢測(cè)血鈣、磷、堿性磷酸酶和甲狀旁腺素。如高度懷疑佝僂病，應(yīng)拍X片評(píng)估骨骼狀態(tài)。2022年02月04日751
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張?jiān)?i class="i-d-grade">主任醫(yī)師 四川省人民醫(yī)院 中醫(yī)骨科 張醫(yī)生，維生素D有什么作用呀？生素D可以促進(jìn)鈣、磷腸道吸收。如果嬰幼兒或者兒童維生素D不足或者缺乏，不容易患佝僂病腿、o型腿、雞胸，如果成年人、老年人維生素D不足或者缺乏，或容易骨骼礦化不良，患骨軟化癥。那么生活中我們?cè)趺传@得維生素D？我們的維生素D的獲取呢？主要是我們的皮膚接受物，日照、紫外線照射以后獲得七脫氫膽固醇，經(jīng)過(guò)肝臟、腎臟羥化以后化為我們需要的維生素D。其次，深色蔬菜，尤其是被陽(yáng)光照射過(guò)的蘑菇還有較多的維生素D。另外我們吃的多脂肪的海魚(yú)也含有豐富的維生素D。哪些人可以補(bǔ)維生素D呀？維生素D目前會(huì)被認(rèn)為是骨健康的基本補(bǔ)充劑，因此從嬰幼兒到少年。 成年人、老年人幾乎人人都可以補(bǔ)充維生素D，你怎么知道自己缺不缺維生素D？很簡(jiǎn)單，來(lái)醫(yī)院抽個(gè)血，來(lái)一個(gè)25箱地就知道了。2021年06月29日1284
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俞志濤主任醫(yī)師 北京積水潭醫(yī)院 小兒骨科 佝僂病是兒童常見(jiàn)的營(yíng)養(yǎng)性疾病，常見(jiàn)于嬰幼兒。在兒童保健門(mén)診或咨詢時(shí)，家長(zhǎng)常常會(huì)問(wèn)：“孩子出汗多，頭枕部有脫發(fā)圈是不是佝僂病?”“預(yù)防佝僂病服哪種鈣片好?”“已經(jīng)做了頭發(fā)或尿鈣檢查，結(jié)果異常，是不是就可診斷為佝僂病?”可以說(shuō)，還沒(méi)有任何一種疾病能像佝僂病那樣如此引起家長(zhǎng)的重視和關(guān)注。 目前，對(duì)兒童佝僂病的診斷、預(yù)防和治療存在許多錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，“補(bǔ)鈣、補(bǔ)D”有過(guò)熱現(xiàn)象。六月中旬，筆者參加了在大連召開(kāi)的全國(guó)第五屆兒童佝僂病防治學(xué)術(shù)會(huì)，現(xiàn)將專家們對(duì)兒童佝僂病防治提出的新觀念介紹給廣大家長(zhǎng)。 一、預(yù)防佝僂病是補(bǔ)充鈣制劑還是維生素D? 嬰幼兒佝僂病主要是由于維生素D缺乏引起的，母乳喂養(yǎng)或配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒，以及每天吃400毫升牛奶的幼兒，一般是不會(huì)缺鈣的，不需要另外補(bǔ)充鈣制劑。而食物中的維生素D肯定不能滿足兒童正常生理需要，曬太陽(yáng)可以增加皮膚合成維生素D，但由于種種原因，嬰幼兒的日照常常不夠，尤其在冬春季節(jié)，包括南方夏天的梅雨季節(jié)。但目前在各種兒童食品中都添加維生素D的做法引起了專家們的憂慮，一是不能判斷維生素D的攝入量，二是很容易引起兒童維生素D中毒。國(guó)外僅在配方奶粉中添加維生素D預(yù)防兒童佝僂病，取得了良好效果。 選擇包裝蔽光好的維生素D制劑預(yù)防佝僂病十分重要。由于維生素D見(jiàn)光后非常容易分解，因此，濃縮魚(yú)肝油滴劑，及一些包裝蔽光不好的制劑，其中維生素D含量難以保證。專家認(rèn)為，這是我國(guó)兒童佝僂病預(yù)防效果不好的重要原因。 有些兒童鈣攝入不足，應(yīng)從改善飲食結(jié)構(gòu)著手。鈣在牛奶、豆制品中的含量高，應(yīng)多吃這類食品。目前，市場(chǎng)上的鈣制劑品種很多，可參考鈣制劑中鈣元素含量的多少、口感、吸收率以及價(jià)格的高低來(lái)購(gòu)買(mǎi)。一般鈣制劑中鈣的吸收率在25％～35％之間，鈣的吸收率超過(guò)90％是不可能的。過(guò)多補(bǔ)充鈣不僅造成浪費(fèi)，還會(huì)影響其他營(yíng)養(yǎng)素如鐵、鋅的吸收，對(duì)兒童的健康不利。因此，應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用。 二、頭發(fā)或尿鈣檢測(cè)能否診斷佝僂病?血鈣和血磷測(cè)定能否早期診斷佝僂病? 做頭發(fā)或尿液鈣檢測(cè)診斷佝僂病是絕對(duì)不可信的，已經(jīng)完全被醫(yī)學(xué)界否定。一次尿鈣檢測(cè)的結(jié)果是不可靠的，24小時(shí)尿鈣檢測(cè)才有一定價(jià)值。佝僂病的診斷應(yīng)根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)及化驗(yàn)、X線檢查等綜合判斷。 佝僂病早期，血鈣和血磷一般不降低，嚴(yán)重時(shí)才會(huì)有血鈣和血磷下降，因此，血鈣和血磷測(cè)定，對(duì)佝僂病的早期診斷也沒(méi)什么價(jià)值。測(cè)定血中堿性磷酸酶含量或骨堿性磷酸酶活性，用鉬靶拍攝手腕部X線片是早期佝僂病的可靠方法。 三、出汗多、腦后有枕禿是否是佝僂病? 佝僂病的孩子臨床表現(xiàn)之一就是多汗，但家長(zhǎng)對(duì)如何判斷孩子多汗常把握不準(zhǔn)。孩子在醒時(shí)總是活動(dòng)不停，交感神經(jīng)興奮，代謝旺盛;轉(zhuǎn)入睡眠時(shí)，人體進(jìn)入基礎(chǔ)代謝，但孩子的植物神經(jīng)功能發(fā)育還不完善，只能從代謝旺盛漸漸過(guò)渡到基礎(chǔ)代謝，所以體內(nèi)大量的熱能仍然會(huì)以出汗的方式釋放出來(lái)。如果孩子的出汗現(xiàn)象在入睡后1～2小時(shí)逐漸消失，可視為正常。由于頭部出汗多，使孩子睡覺(jué)時(shí)經(jīng)常擺頭，枕部便會(huì)出現(xiàn)脫發(fā)圈。因此，出汗多、有枕禿的兒童不一定都是佝僂病?；加胸E病的小兒常常是整夜出汗，上半夜換衣服后，下半夜衣服仍然是濕的，而且出汗有酸臭味。 佝僂病兒童除多汗外，骨髓改變是其重要特征。不同年齡兒童患佝僂病有不同的骨骼改變，如新生兒佝僂病常常前囟門(mén)增大，1歲以內(nèi)佝僂病兒童以頭部和胸部改變?yōu)橹?，站立行走后以下肢改變?yōu)橹鳌? 四、治療佝僂病是使用大劑量還是小劑量? 用大劑量維生素D治療佝僂病的傳統(tǒng)方法受到了不少專家的質(zhì)疑，如肌肉注射30萬(wàn)、60萬(wàn)單位維生素D，隔月一次，這種方法可能引起維生素D中毒，使鈣在內(nèi)臟器官沉積，造成臟器損傷等嚴(yán)重影響。即使沒(méi)有發(fā)生維生素D中毒，大劑量維生素D對(duì)免疫系統(tǒng)也有抑制作用，使兒童抵抗力下降。因此，小劑量維生素D治療佝僂病將成為趨勢(shì)，如每日口服31200單位維生素D。但對(duì)于不能堅(jiān)持長(zhǎng)期服藥治療，或其他疾病影響維生素D吸收的，可考慮大劑量治療法。2019年09月05日1802
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述軟骨發(fā)育不全（ACH）又稱胎兒型軟骨營(yíng)養(yǎng)障礙、軟骨營(yíng)養(yǎng)障礙性侏儒等，是一種先天性發(fā)育異常導(dǎo)致軟骨內(nèi)骨化缺陷，主要影響長(zhǎng)骨生長(zhǎng)，發(fā)育為特殊類型的侏儒-短肢型侏儒；智力及體力發(fā)育良好。成年身高在115~145cm之間。該病的發(fā)病率是新生兒的1/27 000。二、病因 軟骨發(fā)育不全為常染色體顯性遺傳性疾病，是由FGFR3雜合突變（c.1138G＞C或p.Gly380Arg）引起的，99%以上的患者攜帶的FGFR3是p.Gly380Arg突變。該基因在第4條染色體的短臂上（4p16.3）。由于患者的生育適合度下降，有很大一部分病例為死胎或在新生兒期即死亡，80%的患兒是新發(fā)突變；突變的原因與父親的年齡較大有關(guān)，因?yàn)樵诰影l(fā)生過(guò)程中，DNA的復(fù)制與修復(fù)過(guò)程受到某些因素的影響。10%~20%的基因突變是家族性的。多數(shù)患者的父母為正常發(fā)育，提示可能是自發(fā)性基因突變的結(jié)果。男女均可發(fā)病，外顯率100%。FGFR3 檢查只能輔助診斷，基因檢查不是確診該病所必需的條件。三、臨床表現(xiàn)現(xiàn)患兒出生時(shí)軀干與四肢不成比例，頭顱大、四肢短小，軀干長(zhǎng)度正常。隨年齡增長(zhǎng)更加明顯，逐漸形成侏儒畸形。脊柱長(zhǎng)度正常，但在嬰兒期即可有胸椎后凸畸形?？捎兄怅P(guān)節(jié)屈曲攣縮及橈骨頭脫位，下肢短而彎曲呈弓形。面部特征為鼻梁塌陷、下頜突出及前額寬大。中指與環(huán)指不能并攏，稱三叉戟手。智力一般不受影響。四、X線檢查1.顱蓋骨大，前額突出，頂骨及枕骨亦較隆突，顱底短小，枕大孔變小而呈漏斗型，其直徑可能只有正常人的1/2；如有發(fā)腦積水，側(cè)腦室擴(kuò)張。2.長(zhǎng)骨變短，骨干厚，髓腔變小，骨骺不齊整。在膝關(guān)節(jié)常見(jiàn)骨端呈“V”形分開(kāi)。下肢弓形，腓骨長(zhǎng)于脛骨，上肢尺骨長(zhǎng)于橈骨。3.椎體厚度減少，脊柱全長(zhǎng)比四肢長(zhǎng)度的減少更明顯。自第1腰椎至第5腰椎椎弓間距離逐漸變小。脊髓造影可見(jiàn)椎管狹小，有多處椎間盤(pán)后突。4.骨盆狹窄，骼骨扁而圓，各個(gè)徑均小，髖臼向后移，接近坐骨切跡，有髖內(nèi)翻，髖臼與股骨頭大小不對(duì)稱。肋骨短，胸骨寬而厚。肩胛角不銳利，肩胛盂淺而小。2.超聲檢查產(chǎn)前監(jiān)測(cè)股骨發(fā)育有一定意義。五、遺傳咨詢1.已生育患兒的夫妻，不管是一方是患者或雙方都正常，應(yīng)該先做遺傳咨詢，然后再制定備孕計(jì)劃。2.患者與正常人婚配，其后代有1/2的為患者；夫妻雙方都是患者，其后代有3/4的患兒，1/4的為正常；應(yīng)該做產(chǎn)前診斷。3.對(duì)散發(fā)患者，如果父母均正常，第二胎是患者的可能性很低。4.患者備孕時(shí)，孕前要檢查患者及夫妻雙方的基因突變位點(diǎn)，以便用于產(chǎn)前診斷。5.孕期要定期對(duì)胎兒做B超檢查，發(fā)現(xiàn)四肢長(zhǎng)度有問(wèn)題時(shí)，要及時(shí)做絨毛膜或羊水穿刺，檢查胎兒的FGFR3突變點(diǎn)的檢查。2019年04月10日4686
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劉麗主任醫(yī)師 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 遺傳內(nèi)分泌科 低磷血癥性佝僂病，又稱家族性低磷血癥或腎性低磷血癥性佝僂病，以血磷低、佝僂病、對(duì)單純維生素D治療無(wú)反應(yīng)為特征。本病是遺傳性疾病，可以性染色體遺傳，也可以是常染色體遺傳。因腎小管回吸收磷減少，腸道鈣磷吸收不良，故血磷降低，骨質(zhì)鈣磷沉積障礙。女孩多見(jiàn)，癥狀輕；男孩少見(jiàn)，但癥狀重。實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)：（1)血磷降低，常<0.97mmol/L，血堿性磷酸酶升高，血鈣正?；蚵越档?，血甲狀旁腺素分泌正常，尿磷增加，腎小管磷回收率降低，常<85%。（2）骨骼X線片 可見(jiàn)佝僂病樣骨質(zhì)變化，干骺端增寬，呈毛刷樣，骨小梁稀疏，骨皮質(zhì)薄。 本病應(yīng)與維生素D缺乏性佝僂病、維生素D依賴性佝僂病、腎小管性酸中毒相鑒別，需要進(jìn)行相應(yīng)的檢查和治療，如血?dú)怆娊赓|(zhì)分析，尿常規(guī)，一側(cè)長(zhǎng)骨照片，血鈣，血磷，尿鈣，尿磷以及骨堿性磷酸酶等。因此，如存在佝僂病，按常規(guī)維生素D治療無(wú)效或效果差時(shí)，應(yīng)盡快找內(nèi)分泌代謝科的?？漆t(yī)師協(xié)助診治，以免耽誤病情。本病主要是替代性治療，包括口服磷酸鹽合劑，補(bǔ)充羥化維生素D等，但必需在醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用。 （程靜，劉麗）2010年05月06日9310
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