Graves病

Graves病甲亢的抗甲狀腺藥物治療全攻略！Graves病是一種常見的內分泌疾病，治療方案主要包括抗甲狀腺藥物（ATD）、碘131治療及手術治療，其中ATD治療常常作為一線選擇，起始劑量的制定，維持期的甲功監(jiān)測及緩解復發(fā)風險，ATD的不良反應及妊娠期ATD的選擇是內分泌科醫(yī)生應該關注的重點。01、Graves病的定義及藥物治療概述Graves病是促甲狀腺素受體抗體（TRAb）升高導致甲狀腺激素合成和分泌增加，從而引起高代謝癥候群，包括心悸、多汗、熱不耐受、體重減輕、焦慮、失眠、腹瀉或稀便等的一種自身免疫性疾病。未經治療的Graves病可導致嚴重心律失常、充血性心力衰竭、骨質疏松癥、代謝紊亂和不良產科結局。常規(guī)的治療包括ATD、碘131治療、手術治療。本文重點介紹ATD的應用，包括硫酰胺類（甲巰咪唑）；可代謝為甲巰咪唑的卡比咪唑；以及丙硫氧嘧啶。02、ATD治療的起始劑量應用甲巰咪唑甲巰咪唑是非妊娠早期人群的一線藥物，起始劑量可根據(jù)嚴重程度確定：游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）濃度為正常值上限的1.0～1.5倍時，劑量為5～10mg/d；FT4濃度為正常值上限的1.5～2.0倍時，劑量為10～20mg/d；FT4濃度為正常值上限的2～3倍時，劑量為30～40mg/d。丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶通常用于妊娠早期Graves病患者或甲巰咪唑不耐受者，其與甲巰咪唑的換算劑量為5～10:1。03、維持治療期ATD的應用甲功的監(jiān)測及維持治療每隔4～8周監(jiān)測一次甲狀腺功能（起病早期可2～4周監(jiān)測一次甲功），隨著甲狀腺功能亢進癥的改善，甲巰咪唑可調整至5～10mg/d，甚至更低的維持劑量。“阻斷替代治療”方案不建議常規(guī)使用高劑量甲巰咪唑聯(lián)合左甲狀腺素鈉片治療，因為該方案所需的高抗甲狀腺藥物劑量可能增加毒性的風險，且尚未確定明顯的益處。04、ATD的不良反應與處理一、過敏反應表現(xiàn)：過敏反應有輕微和嚴重之分，前者如皮膚瘙癢、皮疹、藥物熱等，后者如剝脫性皮炎。皮疹可見全身性或局部性，局部性皮疹好發(fā)于軀干。特點：多發(fā)生于治療后的18~22天（中位數(shù)），相對多見于PTU（丙硫氧嘧啶）或高劑量MMI（甲巰咪唑，≥30mg/d）。處理方式：輕微變態(tài)反應無需停用ATD，同時給予抗組胺藥物治療，如氯雷他定片、依巴斯汀片等。MMI相關的不良反應呈劑量依賴性，可重新評估后調整藥量。輕微變態(tài)反應持續(xù)者，更換成另一種ATD。嚴重變態(tài)反應者需停藥，選擇碘-131或者手術治療。二、消化道反應表現(xiàn)：腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲不振、右上腹脹痛、乏力、納差等，重癥出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸等癥狀。處理方式：若癥狀嚴重或持續(xù)，應及時就醫(yī)，可能需要調整藥物劑量或更換藥物。三、粒細胞缺乏癥表現(xiàn)：乏力、發(fā)熱、喉嚨痛等感染癥狀，指標嚴重下降時可能危及生命。特點：多發(fā)生于治療后的13個月，發(fā)生率約0.2%0.5%，相對低劑量MMI，任何劑量的PTU更易引起粒細胞減少或缺乏。處理方式：治療前檢查血常規(guī)，以便鑒別甲亢本身引起的粒細胞減少。治療前3個月內規(guī)律監(jiān)測白細胞數(shù)量，頻率約每1~2周1次。中性粒細胞不低于1.5×10^9/L時，可減少ATD劑量，并口服升高白細胞藥物如利可君、鯊肝醇等。指標輕度下降可以不停藥，但需要使用促白細胞增生藥物治療。抽血見外周血白細胞小于3×10^9/L時，應考慮停藥并加升白治療。粒細胞難以回升及缺乏者，可予重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（rhGM-CSF），每日劑量為皮下注射3~5μg/kg，粒細胞正常時停用。無效時可考慮小劑量糖皮質激素（20~40mg/d），前提是細菌或真菌感染得到有力控制。發(fā)熱患者及時行血尿培養(yǎng)、咽拭子、痰培養(yǎng)等病原學檢查，尋找并清除感染灶。粒細胞缺乏者無菌隔離。四、肝損傷表現(xiàn)：肝酶升高、膽汁淤積性黃疸、肝壞死等。特點：多發(fā)生于治療后的4個月內。肝損傷包括膽汁淤積性黃疸、肝細胞損傷引起的肝酶升高甚至致命性肝壞死，均可見于MMI或PTU治療。MMI引起膽汁淤積性黃疸多見；PTU造成肝酶升高、肝壞死幾率更高，而且發(fā)病突然、進展迅速，兒童甲亢患者給予PTU后比成人更易發(fā)生肝損害。處理方式：ATD治療前常規(guī)檢測肝功能以便鑒別，在肝功能正常后方可用藥。如有肝損害癥狀立即檢測肝功能。ATD僅引起肝功能輕度異常時，常無癥狀，持續(xù)時間較短，不需停藥，可減少ATD劑量繼續(xù)治療（若在使用PTU可轉換為MMI），加用保肝藥物，密切觀察肝功能情況。肝損害顯著（肝酶超過正常上限3倍或血清總膽紅素超過正常上限2.5倍）時，立即停藥并進行護肝治療，每周監(jiān)測1次肝功能至緩解。五、血管炎表現(xiàn)：多系統(tǒng)受累，如發(fā)熱、肌肉關節(jié)疼痛，以及咳嗽、痰中帶血或咯血，呼吸衰竭、蛋白尿、血尿、貧血等肺腎損害表現(xiàn)。特點：隨著ATD治療時間延長，發(fā)生風險增加，而非治療初期。常見于PTU治療，少數(shù)見于MMI治療。兒童比成人更易受到PTU相關性小血管炎的影響。處理方式：一旦懷疑，應停用ATD。予以糖皮質激素治療，必要時加用免疫抑制劑。對于僅ANCA（抗中性粒細胞胞質抗體）陽性而無系統(tǒng)損害者應密切隨訪。對來源?醫(yī)偉達內分泌在線?

近年來，國內外學者發(fā)現(xiàn)維生素D水平與甲狀腺疾病如Graves病(GD)、橋本氏甲狀腺炎、甲狀腺結節(jié)以及甲狀腺癌有著密切的關系。1.研究發(fā)現(xiàn)新診斷的女性Graves病(GD)患者維生素D水平較健康女性明顯減低，經抗甲狀腺藥物治療后緩解的GD患者血清25(OH)D3水平顯著高于未緩解的患者，表明維生素D水平的降低可能與GD的發(fā)病和/或發(fā)展有關。2.臨床研究發(fā)現(xiàn)橋本氏甲狀腺炎(HT)患者體內維生素D水平明顯低于健康人群，在給予維生素D缺乏的HT患者補充25(OH)D3(50000IU/周)治療8周后，甲狀腺自身抗體滴度明顯下降，提示用維生素D治療可延緩甲狀腺功能減退癥的發(fā)展進程。3.維生素D與甲狀腺組織中的VDR結合后，不僅起到調節(jié)免疫的作用，還可通過抑制甲狀腺細胞增殖、促進甲狀腺細胞凋亡，減少甲狀腺結節(jié)的產生。4.相關研究顯示，甲狀腺癌患者術前血清25(OH)D水平顯著低于對照組，提示低水平的維生素D與甲狀腺癌風險增加有關。本文摘自東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮院區(qū)檢驗科邢繼成副主任技師發(fā)表在丁香園檢驗時間上的文章。

經常有患者拿著其他醫(yī)療機構或科室的甲狀腺功能化驗結果到內分泌科就診，結果提示FT3及FT4升高，TSH降低，說想來治療“甲亢”。然而，血液中FT3、FT4升高并非都是“真甲亢”，需要進一步完善更全面的甲狀腺功能檢查，同時查甲狀腺彩超、血常規(guī)、血沉及肝功能，根據(jù)結果，可能還需要做甲狀腺顯像，先明確是“真甲亢”還是“假甲亢”，再決定治療方案。一、甲狀腺毒癥????甲狀腺毒癥是指血液循環(huán)中甲狀腺激素過多，引起以神經、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征，包括怕熱多汗、失眠易激動、心悸乏力、食欲亢進、體重減輕、大便次數(shù)增多等癥狀。導致血液中甲狀腺激素水平增高的原因主要有兩種：一種是由于甲狀腺自身合成甲狀腺激素增多，釋放大量的甲狀腺激素，從而導致血中甲狀腺激素水平升高；另一種是由于甲狀腺濾泡細胞被破壞，儲存在濾泡腔內的甲狀腺激素釋放增加，致使血中甲狀腺激素水平升高。這兩種情況均可引起血循環(huán)中甲狀腺激素水平升高及“甲亢”表現(xiàn)，但兩者的本質及治療方案完全不同，前者是真正的甲亢，后者是甲狀腺被破壞導致甲狀腺激素一過性增加，隨后很可能發(fā)展為甲減，實為“假甲亢”。?二、“真假”甲亢分別見于哪些疾?。????臨床最常見的“真甲亢”是彌漫性毒性甲狀腺腫（也叫Graves病，約占60-90%），其他還包括橋本甲亢、毒性多結節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢、甲狀腺自主高功能腺瘤、毒性甲狀腺腺瘤（Plummer?。?、垂體性甲亢等?！凹偌卓骸敝饕怯捎诩谞钕贋V泡被破壞所致，主要見于各種甲狀腺炎的早期階段，如亞急性甲狀腺炎、產后甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎等。三、如何辨別真假甲亢？1、臨床表現(xiàn)????一般說來，“真甲亢”患者怕熱多汗、失眠易激動、心悸乏力、食欲亢進、體重減輕等高代謝癥狀較重，病程較長；“假甲亢”患者高代謝癥狀相對較輕，癥狀多呈一過性。亞急性甲狀腺炎除上訴癥狀以外，起病前多有上呼吸道感染病史，伴有頸前區(qū)或咽喉部疼痛不適，吞咽及觸摸時疼痛加重。2、實驗室檢查????常見指標包括TSH、FT3、FT4、TT3、TT4、促甲狀腺素受體抗體（TRAb，包括甲狀腺刺激抗體TSAb和甲狀腺刺激阻斷抗體TSBAb兩種，在臨床中，一般將Graves病患者血清中檢出的TRAb視為TSAb）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）及血沉（ESR）等。真假甲亢患者甲狀腺功能均可表現(xiàn)為：TSH降低，F(xiàn)T3、FT4、TT3及TT4升高。而TRAb、TPOAb及TgAb等可輔助鑒別真假甲亢，例如，Graves病甲亢患者TRAb升高，TPOAb、TgAb多為輕度升高，TRAb水平是Graves病診斷的重要標志物，能區(qū)別于別的病因引起的甲亢；亞急性甲狀腺炎患者TRAb、TPOAb、TGAb一般正常，但ESR顯著增快；而橋本氏甲狀腺炎TRAb呈陰性，TPOAb、TGAb顯著升高。3、甲狀腺彩超????“真甲亢”患者，如Graves病甲狀腺彩超顯示甲狀腺血流信號豐富，可見“火海征”?！凹偌卓骸被颊?，如亞急性甲狀腺炎甲狀腺彩超提示受累區(qū)域回聲減低，呈局灶、多灶或片狀彌漫低回聲。4、甲狀腺核素顯像或攝碘率????“真甲亢”患者的甲狀腺攝锝及碘功能顯著增強，“假甲亢”患者的甲狀腺攝锝及碘功能明顯減低。因此，臨床上可以通過甲狀腺核素顯像或甲狀腺攝碘131率試驗對真假甲亢加以鑒別。同時，甲狀腺核素顯像對甲狀腺自主高功能腺瘤診斷有重要意義，腫瘤區(qū)濃聚大量核素，腫瘤區(qū)外甲狀腺組織和對側甲狀腺無核素吸收。四、真假甲亢的治療????真正的甲亢，根據(jù)患者的具體病情，可以選擇抗甲亢藥物（常用甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶，由于該類藥物有導致白細胞減少及肝功能受損風險，因此用藥前后均需密切隨訪血常規(guī)及肝功能）或放射性碘131等治療；“假甲亢”患者甲狀腺毒癥呈一過性，其自身合成甲狀腺激素的能力是降低的，本身就有發(fā)展為甲減的趨勢，因此，通常不建議給予抗甲狀腺藥物治療，如果患者有心率快、頸部疼痛不適等，可予以普萘洛爾及非甾體類抗炎藥等對癥處理。????最后，提醒各位患友，如果出現(xiàn)甲狀腺功能異常，請到正規(guī)醫(yī)院內分泌科就診。

甲亢大脖子和突眼，治療方法應“以患者為中心”毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves’病，又稱Graves甲亢）是一種自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)并不限于甲狀腺，而是一種多系統(tǒng)的綜合征。這種疾病在內分泌代謝科非常常見，主要表現(xiàn)為甲狀腺腫大（也就是俗稱的大脖子）和突眼，嚴重影響患者的面容和生存、生活質量。01、Graves’病是甲亢最常見的原因在碘充足國家，Graves’病是甲狀腺功能亢進癥最主要的原因（70-80%），而在碘缺乏國家，Graves’病比例相對較低（50%），因為碘缺乏所致結節(jié)性甲狀腺腫比例更高。法國的一項大樣本調查研究結果顯示，1572名甲亢患者中，73.3%患有Graves’?。ǔ醢l(fā)和復發(fā)），其中85%為女性患者，平均發(fā)病年齡為43至44歲。瑞典人群的一項隨訪研究結果顯示，Graves’病的終生患病風險為1.7%，女性患病風險相比于男性增加5-6倍，診斷時的平均年齡約為48歲，20%的Graves’病患者發(fā)現(xiàn)眼眶病變。2016年發(fā)表的一項中國十城市橫斷面調查結果顯示，中國總甲狀腺功能異?；疾÷蕿?9.4%、臨床甲亢0.89%、Graves’病0.61%、亞臨床甲減16.7%、臨床甲減1.11%。02、治療方法應“以患者為中心”Graves’病的初始治療選擇包括抗甲狀腺藥物（ATD）治療、放射治療或甲狀腺切除術。醫(yī)師應當和患者就治療方案進行討論，包括治療易行性、可能獲益、方案缺點及可能的不良反應和治療的花費等。因為醫(yī)師的臨床判斷和患者的個人偏好均可能影響治療策略的選擇。根據(jù)2016年美國甲狀腺協(xié)會（ATA）發(fā)布的《甲狀腺功能亢進癥和其他原因導致的甲狀腺功能亢進的診斷和管理指南》（以下簡稱《2016ATA指南》），更適合ATD治療的人群包括以下幾類：甲亢緩解可能性較大妊娠婦女老年患者因合并癥或預期壽命有限且不能遵循放射安全規(guī)則既往經歷頸部手術或外照射治療者無法行甲狀腺大部分切除術者中到重度活動性Graves’眼?。℅O）的患者需要更快控制病情者患者更偏好ATD的治療放射性碘（RAI）治療在北美地區(qū)占據(jù)了重要地位，美國的一項回顧性數(shù)據(jù)分析結果顯示，8217名Graves’病患者中，ATD治療方法（58%，其中甲巰咪唑占87%，丙硫氧嘧啶占13%），放射性碘（35%）和手術（6%）。與接受RAI的患者相比，接受ATD治療的患者更年輕、合并癥更少以及有懷孕可能。03、怎么選藥？劑量如何？根據(jù)《2016ATA指南》，Graves’病患者的ATD治療藥物推薦首選甲巰咪唑（MMI）而非丙硫氧嘧啶（PTU）。以下情況例外：妊娠早期（前3個月）、甲狀腺危象、患者對MMI反應差但拒絕RAI治療或外科手術。醫(yī)師可以根據(jù)治療前的FT4水平選擇相應的MMI起始劑量：FT4為正常上限1-1.5倍，MMI5-10mg/d；FT4為正常上限1.5-2倍，MMI10-20mg/d；FT4為正常上限2-3倍，MMI30-40mg/d。鑒于MMI的藥效持續(xù)時間可能不足24h，對于嚴重甲亢患者，如想更快控制病情，分次服藥（15或20mg，2次/d）可能比1次頓服更有效；日劑量小于15mg者仍可選擇1次頓服。04、不同劑量方案對療效有何影響？2017年發(fā)表的一項隨機對照試驗（RCT）比較了每日一次劑量方案（OD-MMI）與每日分次劑量方案（DD-MMI）誘導甲狀腺功能正常的療效。該研究納入了50名臨床非嚴重Graves’甲狀腺功能亢進癥患者，隨機接受15mg/天OD-MMI或15mg/天DD-MMI治療。研究結果顯示，不同劑量方案對于血清FT3、FT4減少和實現(xiàn)甲狀腺功能正常的累計率沒有顯著差異。DD-MMI治療組發(fā)生甲狀腺功能減退癥明顯多于OD-MMI治療組（17.4%vs0%，p＜0.05）。05、ATD治療緩解的相關因素男性被認為是Graves’病ATD治療的不良預后因素，但目前的研究結果仍存在一定的矛盾。最新發(fā)表的一項回顧性研究，比較了男性和女性Graves’病患者的臨床表現(xiàn)以及對于ATD治療的反應。該研究納入了235名（64男，171女）Graves’病患者，其中ATD是所有男性和168名女性患者的一線治療，中位治療時間分別為24和20個月。研究結果顯示，男性的緩解率相對較低（47%），女性的緩解率為58%（P=0.14），但是女性的復發(fā)率相對較高（20%），而男性的復發(fā)率為14%（P=0.32）。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，性別、更年期、吸煙、其他自身免疫性疾病病史、眼病等均不能預測疾病緩解。06、ATD治療過程中不良反應ATD治療過程中的不良反應一直以來都是導致治療中止、限制ATD治療的重要因素。《2016ATA指南》推薦，在ATD治療起始前需要檢測血常規(guī)及肝功能，結果基本正常可啟用ATD治療；中性粒細胞絕對計數(shù)＜109/L或轉氨酶比正常值上限高出5倍以上，不宜行ATD治療；轉氨酶超過正常上限3倍以上且1周內重復檢測不見好轉，不宜行PTU治療。在ATD治療過程中，目前尚無足夠證據(jù)支持或反對常規(guī)檢測白細胞計數(shù)和肝功能?！?016ATA指南》推薦，如轉氨酶水平超過正常上限3倍以上且1周內重復檢測不見好轉，應停用PTU；如轉氨酶超過正常上限5倍以上，應停用MMI，之后每周檢測肝功能，直至恢復正常，無恢復者建議轉診?？浦委煛?7、ATD治療后復發(fā)的預測因素ATD停藥后高復發(fā)率也是限制ATD臨床應用的另一大因素，那么有哪些因素可以預測ATD治療后復發(fā)呢？來自意大利的Piantanida等人總結發(fā)現(xiàn)，甲狀腺腫體積、吸煙、TSH受體抗體（TRAb）持續(xù)存在、GO等均是導致ATD治療后復發(fā)的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺腫＞70ml的患者有30例（88%）復發(fā)，甲狀腺腫在41-70ml之間的患者有86例（69.3%）復發(fā)，而甲狀腺腫≤40ml的患者有78例（53%）復發(fā)。瑞典的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，TRAb陽性患者中有89%復發(fā)，而TRAb陰性患者中僅有29%復發(fā)。一項納入了158名GO患者的研究發(fā)現(xiàn)，輕度GO患者中有38名（58%）復發(fā)，而在嚴重GO患者中有86名（92%）復發(fā)。08、復發(fā)后的治療方法選擇對于ATD治療后復發(fā)的Graves’病患者，究竟是改行RAI治療，還是繼續(xù)長期低劑量ATD治療，這兩種方法孰優(yōu)孰劣。2015年發(fā)表的一項研究納入了238名ATD停藥后復發(fā)的GD患者，分別接受RAI治療（114名）或長期低劑量MMI治療（124名）。研究結果顯示，長期低劑量MMI治療安全、有效，與RAI治療組相比，前者的持續(xù)性甲狀腺眼病、持續(xù)性甲減以及體重增加的發(fā)生率更低。2022年10月19日，在加拿大蒙特利爾舉行的美國甲狀腺協(xié)會年會上，來自英國伯明翰大學的芭芭拉博士發(fā)布了EGRET研究結果，這個研究從基于人群的電子健康數(shù)據(jù)庫收集了62474名新診斷的甲亢患者，這些患者分別接受了口服藥、放射性碘及手術治療。研究的結局是全因死亡、心血管事件（包括心血管死亡、心衰及卒中），以及治療后肥胖。這些病人中有73.4%接受了口服抗甲狀腺藥物治療，19.5%選擇放射性碘治療，7.1%進行手術治療。在中位數(shù)為10年的隨訪期間，統(tǒng)計估計的生存期為，口服藥11.7年，其他兩種方法生存期都比口服藥長，放射性碘比口服藥增加生存期1.7年，手術可增加1.4年。但心血管不良事件的風險是放射性碘最高，為10.6%，而口服藥和手術差不多，為9.9%。治療后肥胖的風險放射性碘及手術均增高，分別較口服藥治療增加了0.9%及1.7%。這個研究是第一個大型的、基于人群的甲亢三種方法長期結局的研究。研究告訴我們，甲亢選擇放射性碘及手術治療死亡風險是比口服藥治療藥低的。這主要反應出口服藥治療后很多患者甲亢不能長期治愈，導致死亡風險增加。而放射性碘、手術治療后心血管事件風險、肥胖風險增加則提示患者治療發(fā)生甲減后如果沒有嚴格控制甲減，會導致肥胖、血脂升高等危險因素增加。總之，研究告訴我們，要想活得久，甲亢患者可以選擇放射性碘及手術治療，要想活得久又活得好，放射性碘及手術治療后要嚴格控制甲減，防止心血管事件。09、ATD治療的長期結果ATD是廣泛使用的GD治療方法，然而其長期效果尚不明確。一項隨訪研究納入了187例新診斷的ATD治療的GD患者，隨訪至少4年，中位隨訪時間11.1年（4.0-23.7年）。研究結果顯示，51.9%的患者達到了緩解，32.1%的患者繼續(xù)ATD治療，而13.4%的患者接受了其他治療。?總?結?流行病學：歐洲和美國臨床甲亢患病率分別為0.7%和0.5%；Graves’病占甲狀腺功能亢進癥患者的70-80%（碘充足）或50%（碘缺乏）；中國Graves’病患病率為0.61%。ATD治療及不良反應：三大治療方法之一；推薦首選甲巰咪唑；注意起始和治療過程中的監(jiān)測和劑量調整；注意藥物不良反應。ATD治療后復發(fā)預測：甲狀腺腫大小、TRAb、GO、GD病史等是否存在或嚴重程度有一定預測作用；臨床嚴重程度評分（CSS）與GREAT評分都可較好預測復發(fā)。復發(fā)后ATD治療：長期低劑量ATD治療安全、有效；ATD治療持續(xù)時間較長、復發(fā)次數(shù)較多、中度至重度眼病與持續(xù)性疾病狀態(tài)相關；TRAb可作為治療方案選擇的指導因素之一。

優(yōu)醫(yī)邁?2022-04-2721:00陸志強教授（復旦大學附屬中山醫(yī)院內分泌科）?毒性彌漫性甲狀腺腫（Toxicdiffusegoite）又稱Graves病，或稱為Basedow病或Parry病，是一種自身免疫性疾病，由于多數(shù)患者同時有甲狀腺毒癥和甲狀腺彌漫性腫大，故稱為“毒性彌漫性甲狀腺腫”，可同時伴浸潤性突眼和浸潤性皮膚病變。病因和發(fā)病機制本病為一自身免疫疾病，患者的B淋巴細胞產生抗體，其中一些可以與甲狀腺濾泡細胞上的促甲狀腺激素（TSH）受體結合并使受體活化，刺激甲狀腺的增長并產生過多的甲狀腺激素。此時，甲狀腺濾泡細胞的TSH受體為抗體結合的位點，抗體與其結合后，能模擬TSH的功能，刺激甲狀腺產生過多的甲狀腺激素。產生TRAb的機制尚未完全闡明。目前認為有易感基因（特異HLAⅡ類抗原基因）人群（尤其是女性）的甲狀腺組織，在受到一些觸發(fā)因子（如碘攝入過量、病毒或耶爾辛腸菌等感染、糖皮質激素治療的撤藥或應激、分娩、精神壓力、輻射和干擾素γ應用等）的刺激下，甲狀腺細胞表面特異的HLAⅡ類分子遞呈TSH受體片段給T淋巴細胞，促使B淋巴細胞在免疫耐受缺陷時形成TRAb。在不同人種的患者中檢出的HLA抗原的頻率不盡相同。如白種人與DR-3抗原或HLA-B8，B46，日本人與HLA-Bw3，Dw12，中國人則與HLA-B46明顯相關。病理學1?甲狀腺彌漫性腫大，血管豐富、擴張，腺濾泡上皮細胞增生，呈柱狀，濾泡細胞壁皺褶增加呈乳頭狀突起伸向濾泡腔，高爾基器肥大，附近有許多囊泡，內質網(wǎng)增大增粗，核糖體豐富，線粒體數(shù)目增多。甲狀腺組織中有彌漫性淋巴細胞浸潤，甚至出現(xiàn)淋巴組織生發(fā)中心。2?眼球后組織增生，常有脂肪浸潤、眼外肌水腫增粗，肌纖維變性，纖維組織增多，黏多糖沉積與透明質酸增多沉積，淋巴細胞及漿細胞浸潤。3?皮膚黏液性水腫病變　皮膚光鏡下可見黏蛋白樣透明質酸沉積，伴多數(shù)帶有顆粒的肥大細胞、吞噬細胞和成纖維細胞浸潤；電鏡下見大量微管形成伴糖蛋白及酸性糖胺聚糖（acidglucosamineglycan）沉積。4?其他骨骼肌、心肌可有類似上述眼肌的改變，但較輕。久病者肝內可有脂肪浸潤、灶狀或彌漫性壞死、萎縮，門脈周圍纖維化，乃致全肝硬化。少數(shù)病例可有骨質疏松。頸部、支氣管及縱隔淋巴結增大較常見，尚有脾臟腫大等。臨床表現(xiàn)本病多見于女性，男女之比數(shù)為1∶4～1∶6，各年齡組均可發(fā)病，以20～40歲最多見。多起病緩慢?；颊哂屑谞钕俣景Y的癥狀和體征，同時又有其獨特的臨床表現(xiàn)。在表現(xiàn)典型時，甲狀腺毒癥、彌漫性甲狀腺腫和浸潤性突眼三方面的表現(xiàn)均較明顯，偶伴有浸潤性皮膚病變。如病情較輕可與神經癥相混淆。有的患者可以某種（些）特殊癥狀如突眼、惡病質或肌病等為主要表現(xiàn)。老年和兒童患者的表現(xiàn)常不典型。由于診斷水平的提高，輕癥和不典型患者的發(fā)現(xiàn)已日漸增多。1?甲狀腺腫多數(shù)患者以甲狀腺腫大為主訴。呈彌漫性對稱性腫大、質軟，吞咽時上下移動。少數(shù)患者的甲狀腺腫大不對稱或腫大不明顯。由于甲狀腺的血流量增多，故在上下葉外側可聞及血管雜音和觸及震顫，尤以甲狀腺上極較明顯。甲狀腺彌漫對稱性腫大伴雜音和震顫為本病一種特殊體征，在診斷上有重要意義。2?浸潤性突眼又稱“內分泌性突眼”“眼肌麻痹性突眼癥”或“惡性突眼”，較少見，病情較嚴重。也可見于甲狀腺功能亢進癥狀不明顯或無高代謝癥的患者。小部分患者有典型對稱性黏液性水腫，與皮膚的自身免疫性損害有關。多見于小腿脛前下段，有時也可見于足背和膝部、面部、上肢，胸部甚而頭部。初起時呈暗紫紅色皮損。皮膚粗厚，以后呈片狀或結節(jié)狀疊起，最后呈樹皮狀，可伴繼發(fā)感染和色素沉著。少數(shù)患者尚可見到指端軟組織腫脹，呈杵狀，掌指骨骨膜下新骨形成，以及指或趾甲的鄰近游離邊緣部分和甲床分離現(xiàn)象，稱為指端粗厚（acropachy）。病因和發(fā)病機制1?診斷典型病例的診斷一般并不困難。輕癥患者或年老和兒童病例的臨床表現(xiàn)常不典型，常須借實驗室檢查以明確診斷。1）.高代謝癥群交感神經系統(tǒng)興奮性增高，特征性眼征與特征性甲狀腺腫大具有診斷價值。2）.甲狀腺功能試驗表現(xiàn)不典型的疑似患者，可按下列次序選作各種檢測，以助診斷。（1）甲狀腺激素水平：患者血清中血清總甲狀腺素（TT4）、總三碘甲腺原氨酸（TT3）、游離T4（FT4）和游離T3（FT3）均增高，F(xiàn)T3、FT4增高比TT3和TT4增高更為明顯。在伴有嚴重疾病時，T4向T3轉化受損，F(xiàn)T3正常而FT4增高（T4型甲狀腺毒癥）。偶爾有患者T4和T3不一致顯著，T4水平正常而T3水平單獨增高（T3型甲狀腺毒癥）。（2）血清反T3（rT3）的測定：甲亢時明顯增高。（3）血清超敏促甲狀腺激素（S-TSH）：TSH是由腺垂體分泌的調節(jié)甲狀腺的激素，以超敏法可測出Graves病患者的TSH水平低于正常。甲狀腺激素水平正常，而FT3和FT4在正常水平者稱為亞臨床甲狀腺毒癥。（4）甲狀腺攝131I率：本病近距離法常3小時＞25%，或24小時＞45%。如峰值前移為3小時，測定值不僅高于正常，也高于24小時值更符合本病，但增高不顯著或無高峰前移則宜作T3抑制試驗，以區(qū)別單純性甲狀腺腫。（5）T3抑制試驗：試驗前用三碘甲腺原氨酸片20μg每8小時1次，1周后，測甲狀腺的攝131I率。正常及單純甲狀腺腫時第二次攝131I率明顯下降50%以上。本病患者TSH在服用T3后第二次攝131I率不被抑制或下降率＜50%。此法對老年有冠心病者不宜采用，以免引起心律失?；蛐慕g痛。（6）促甲狀腺激素釋放激素（TRH）興奮試驗：正常者滴注TRH后血清TSH水平增高。如TSH降低，且不受TRH興奮，提示甲亢（包括T3型甲亢）。（7）甲狀腺刺激球蛋白（TSI）：又稱為促甲狀腺素受體抗體（TSHRAb或TRAb），本病患者陽性率80%～90%，經治療病情緩解后其血清水平明顯下降或轉正常，有助于療效隨訪和判斷停藥后復發(fā)可能，選擇停藥時間。（8）抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）和抗甲狀腺過氧化酶抗體（TPOAb）：在本病中TGAb和TPOAb均可陽性。（9）超聲檢查：采用彩色多普勒超聲檢查，可見患者甲狀腺腺體呈彌漫性或局灶性回聲減低，在回聲減低處，血流信號明顯增加，CDFI呈“火海征”。甲狀腺上動脈和腺體內動脈流速明顯加快、阻力減低。對于可聞及血管雜音的甲狀腺對稱性增大、新發(fā)或新近加重的突眼合并中到重度甲狀腺功能亢進癥的患者，Graves病診斷依據(jù)充分。臨床表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進癥而診斷為Graves病依據(jù)不足時應進行碘131攝取檢查，出現(xiàn)甲狀腺結節(jié)時應行甲狀腺ECT。如患者有放射碘檢查的禁忌如妊娠或哺乳時，應作甲狀腺超聲檢查。2?鑒別診斷須與下列疾病做出鑒別：①單純性甲狀腺腫，除甲狀腺腫大外，并無上述癥狀和體征。雖然有時131I攝取率增高，T3抑制試驗大多顯示可抑制性。血清T3、rT3均正常。②神經癥。③自主性高功能性甲狀腺結節(jié)，掃描時放射性集中于結節(jié)處，而結節(jié)外放射性降低。經TSH刺激后重復掃描，可見結節(jié)外放射性較前增高。④其他：結核病和風濕病常有低熱、多汗、心動過速等。以腹瀉為主要表現(xiàn)者常被誤診為慢性結腸炎。老年甲亢的表現(xiàn)多不典型，常有淡漠、厭食、明顯消瘦，容易被誤診為癌癥。單側浸潤性突眼癥即使伴有甲狀腺毒癥，仍需與眶內和顱底腫瘤鑒別，如眶內腫瘤、頸動脈-海綿竇瘺、海綿竇血栓形成、眶內浸潤性病變和眶內腫瘤等。甲亢伴有肌病者，需與家族性周期癱瘓和重癥肌無力鑒別。治療常用的治療方法有三種：抗甲狀腺藥物、放射性核素碘和手術治療。對治療方法的選擇取決于患病的不同時期和嚴重程度、患者所處的特殊時期和醫(yī)生的經驗。應該對患者進行全面評估，提供的治療建議需充分考慮病人的意愿。在治療的初期，應注意休息和營養(yǎng)物質的補充。在代謝水平恢復正常以及之后的一段時間內，患者都需要較多的熱卡、蛋白質及多種維生素，應予以適當補足。下面對甲亢的各種治療方法進行分述：（一）藥物治療1?抗甲狀腺藥物治療對于癥狀嚴重的患者，首先應該應用抗甲狀腺藥物抑制甲狀腺激素的合成和釋放，緩解癥狀。常用的抗甲狀腺藥物有硫脲類藥物丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）、甲巰咪唑（methimazole）和卡比馬唑（carbimazole）?？辜谞钕偎幬锏闹饕饔檬且种萍谞钕俚倪^氧化酶，抑制碘有機化和碘-酪氨酸耦聯(lián)，從而抑制甲狀腺激素的合成。兩類藥物對甲亢患者有一定的自身免疫抑制作用，包括降低甲狀腺濾泡細胞HLAⅡ類抗原的表達，并且可以減少其前列腺素和細胞因子與氧自由基的釋放繼而減輕自身免疫反應；還對激活的Ts細胞有短暫的升高作用。但也有人認為這種輕度的自身免疫抑制作用主要是由于甲狀腺激素合成減少而產生的。丙硫氧嘧啶還有抑制周圍組織1型脫碘酶（D1），有抑制T4轉為T3的作用，在體內可以使T3下降10%～20%。因此常用于T3增高為主的嚴重甲亢或甲亢危象的患者。甲巰咪唑的作用較丙硫氧嘧啶強10倍并可以長時間存在于甲狀腺中，前者可以單次給藥，后者宜分次間隔給藥，但是這兩個藥物都高度地聚集在甲狀腺部位。丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑雖都可以通過胎盤，但丙硫氧嘧啶有更好的水溶性，故較少進入胎兒體內。（1）適應證：抗甲狀腺藥物適用于：①癥狀較輕，甲狀腺輕、中度腫大的患者；②20歲以下的青少年以及兒童患者；③妊娠婦女（選用PTU）；④甲狀腺次全切除后復發(fā)又不適合放射性治療的患者；⑤手術前準備；⑥放射性131I治療前后的輔助治療?？辜谞钕偎幬锊贿m合用于周圍血白細胞持續(xù)＜3×109/L或對該類藥物有過敏反應及其他毒副作用的患者。（2）劑量和療程：由于有丙硫氧嘧啶的肝細胞損害的原因致肝移植的報道，除了在妊娠前3個月、甲狀腺危象、對甲巰咪唑治療反應小且拒絕行放射碘或手術治療的患者應考慮使用丙硫氧嘧啶外，對Graves病患者的藥物治療應選用甲巰咪唑。常用的丙硫氧嘧啶的初始劑量為每日300～400mg，常分3次使用；甲巰咪唑則為30～40mg，可以單次或分2～3次服用。這樣的劑量對絕大部分的患者而言是有效的，但是在某些特別嚴重、療效較差、甲狀腺增大明顯的患者中，藥物可能降解較快，可以增加劑量。由于抗甲狀腺藥物主要是抑制甲狀腺激素的合成而不是抑制其釋放，因此只有在甲狀腺儲存的激素消耗完以后才能見到明顯的臨床效果。一般在服藥2～3周后患者的心悸、煩躁、乏力等癥狀可以有所緩解，4～6周后代謝狀態(tài)可以恢復正常，此為用藥的“初始階段”。有些因素會影響治療效果，如不規(guī)則的服藥、服用碘劑或進食含碘較多的食物、精神壓力或感染等應激狀態(tài)等，應及時地幫助病人排除這些干擾因素對治療的影響。當患者癥狀顯著減輕，高代謝癥狀消失，體重增加，T4和T3尤其是TSH接近正常時可以根據(jù)病情逐漸減少藥物用量（減量階段）。在減量過程中，每2～4周左右隨訪一次，每次減少甲巰咪唑5mg或者丙硫氧嘧啶50mg，不宜減量過快。每次隨訪時要監(jiān)測患者的代謝狀況以及檢測s-TSH和T3、T4水平，盡量維持甲狀腺功能的正常和穩(wěn)定。劑量的遞減應根據(jù)癥狀體征以及實驗室檢查的結果及時做出相應的調整，約需2～3個月。如果減量后癥狀和T3、T4有所反跳，則需要重新增加劑量并維持一段時間。很多病人只需要治療劑量的1/3或更少就能維持正常的甲狀腺功能。也可以在使用抗甲狀腺藥物的同時使用甲狀腺素（L-thyroxine）來維持正常的甲狀腺功能（維持階段），為期約1～2年，個別病人需要延長維持治療療程。抗甲狀腺藥物治療的療程尚無定論，有效緩解所需的時間有明顯的個體差異。文獻報道顯示，長程療法（2～3年）患者甲亢的復發(fā)率明顯低于短程療法（6個月）的患者。長程治療的患者約有1/3到半數(shù)的患者可以在治療后獲得長期緩解。大部分患者的復發(fā)出現(xiàn)于在停止應用抗甲狀腺藥物后3個月至1年。提示復發(fā)的主要指標為需要較大劑量才可以控制的甲狀腺激素水平、T3水平較T4明顯增高、甲狀腺明顯增大和升高的TSI水平。有認為大劑量的抗甲狀腺藥物結合甲狀腺激素替代治療（阻斷-替代治療方法）可以減少復發(fā)率，但未得到更多的臨床研究支持。（3）藥物不良反應：1）粒細胞減少：這是最主要的毒性反應，相對于丙硫氧嘧啶而言，甲巰咪唑更多見，尤其在治療劑量較大時。見于0.2%～0.4%的用藥者。由于Graves病本身也可能引起白細胞減少，因此在治療的開始前應該進行白細胞以及白細胞分類的仔細檢測。如果在用藥后白細胞出現(xiàn)逐步下降的趨勢，一般在＜3.0×109/L應考慮停用抗甲狀腺藥物。但是更為重要的是，必須再三告知每位病人有關粒細胞減少的臨床癥狀。粒細胞減少的發(fā)生常常很突然，國外的指南并不推薦常規(guī)的白細胞檢測。許多國內醫(yī)生一般還是進行常規(guī)的白細胞檢測。一旦有發(fā)熱與咽喉疼痛等癥狀出現(xiàn)，必須立即停藥與就醫(yī)，并做粒細胞檢測。對此高度警惕性與及時的檢測和處理比定期檢測白細胞更為重要。一旦證實發(fā)生粒細胞缺乏癥，應立即停用抗甲狀腺藥物，視病情應用廣譜的抗生素，粒細胞集落刺激因子有助于白細胞的恢復。由于兩種抗甲狀腺藥物之間有交叉反應，出現(xiàn)粒細胞減少后不要換用另一種藥物治療。應改用其他治療方法，如放射性131I治療。2）藥疹：多為輕型，僅見于2%～3%的用藥者，極少出現(xiàn)嚴重的剝脫性皮炎。一般的藥疹可以加用抗組胺藥物，或改用其他類型的抗甲狀腺藥物，并密切觀察。藥疹嚴重時應立即停藥并積極抗過敏治療。3）藥物性肝炎：部分患者在服用抗甲狀腺藥物后可以出現(xiàn)血清肝酶升高或膽汁淤積性黃疸，丙硫氧嘧啶有致肝壞死需移植的報道，而甲巰咪唑引起膽汁淤積更常見。輕者可以加用保肝藥物，嚴密觀察下減量用藥；也可以換用其他抗甲狀腺藥物。肝酶升高趨勢明顯或出現(xiàn)黃疸時即應停藥，以免導致肝衰竭。用藥前與用藥期間的肝功能檢查以及密切臨床隨訪是及早防治不良反應的重要手段。4）其他：非常少見的不良反應有關節(jié)疼痛、肌肉疼痛、神經炎、血小板減少、再生不良性貧血、脫發(fā)或頭發(fā)色素改變、味覺喪失、淋巴結和涎腺腫大、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）陽性血管炎的狼瘡樣綜合征等。某些反應可以在停藥后消失。2?其他輔助治療藥物小部分Graves病患者可因為無法耐受抗甲狀腺藥物的毒性反應而不適合用此類藥物，或因為妊娠或先期攝碘過多而不適用131I治療，或者由于合并其他疾病而有手術高風險時，可以考慮用下列藥物：（1）鋰鹽：碳酸鋰可以阻抑TRAbs與配體的作用，從而抑制甲狀腺激素的分泌，并不干擾放射性碘的聚集。對抗甲狀腺藥物和碘制劑過敏的患者可以每8小時1次地用300～400mg碳酸鋰來暫時地控制甲亢癥狀。但因其不良反應較明顯，可以導致腎性尿崩癥、精神抑制等，故臨床較少應用。（2）碘及含碘物：極少用于單獨治療，此類藥物可以抑制過氧化物酶的活性，減少了酪氨酸的有機化，抑制甲狀腺內激素的合成；超生理劑量的碘能抑制甲狀腺濾泡內溶酶體的釋放，抑制了甲狀腺從甲狀腺球蛋白上的水解和濾泡中甲狀腺激素的釋放，從而減低血液循環(huán)中甲狀腺激素的水平（急性Wolff-Chaikoff效應）。這種短暫的減少甲狀腺激素的作用對于長期的甲狀腺毒癥治療并無裨益，只用于甲亢危象或危象前期、嚴重的甲亢性心臟病或外科的緊急需要時，與硫脲類藥物聯(lián)用。3?β受體阻斷藥β受體阻斷藥可以迅速阻斷兒茶酚胺的作用，改善甲亢患者的心悸、煩躁、多汗、手抖等交感系統(tǒng)興奮的癥狀，普萘洛爾還能減少T4向T3轉換。因此常常作為輔助治療的藥物或應用于術前準備，尤其是應用在較嚴重的甲亢或心悸等癥狀較重的患者中。常用普萘洛爾，每天30～60mg（分3～4次），但哮喘或嚴重心衰以及有低血糖傾向者禁用。（二）手術甲亢的藥物治療保留了患者的甲狀腺，而甲狀腺次全手術是切除患者的部分甲狀腺，因此其優(yōu)缺點恰與藥物治療相反。甲狀腺次全切除術治療Graves病可以減少本病的復發(fā)。由于甲狀腺次全切除術后仍然有2%左右的復發(fā)率，國外有行甲狀腺全切除術的趨勢。1?適應證和禁忌證手術治療的適應證有：①藥物治療療效反應不好，或者有明顯毒性反應，或者藥物治療后復發(fā)的，甲狀腺較大且不適合放射性131I治療的患者；②甲狀腺顯著腫大，對鄰近器官有壓迫癥狀者；③結節(jié)性甲狀腺腫伴功能亢進者；④胸骨后甲狀腺腫伴亢進；⑤伴有甲狀腺結節(jié)不能除外惡性病變者。手術禁忌證有：①曾進行過甲狀腺手術者；②伴有嚴重的心、肺等重要器官疾病不能耐受手術者；③妊娠期婦女尤其是妊娠中晚期的婦女，因麻醉和手術本身可能導致早產。2?術前準備術前應先用抗甲狀腺藥物控制患者的代謝狀態(tài)，手術前甲狀腺功能應接近正常，靜息心率控制在90次/分以下，這樣可以顯著地降低手術的死亡率。應用復方碘制劑可以減少甲狀腺的過度充血狀態(tài)，抑制濾泡細胞膨脹，減少術中和術后的出血。加用復方碘溶液，每天3次，每次3～5滴，4～5天增至每次10滴，每天3次，連續(xù)2周。復方碘溶液必須在應用抗甲狀腺藥物、甲狀腺功能正常的基礎上使用，否則可能加重病情。與此同時，可以視具體情況使用普萘洛爾2～3周，以進一步消除甲狀腺激素的效應以及降低T3水平，保證手術的安全性。3?手術并發(fā)癥手術并發(fā)癥的發(fā)生率與術前準備是否得當以及手術的熟練程度有關，常見的并發(fā)癥有：①術后出血；②喉返神經受損；③甲狀旁腺的損傷或切除；④甲狀腺功能減退。（三）放射性碘治療放射性131I治療在不少國家已作為Graves病的首選治療，與甲亢的手術治療一樣，放射性131I治療也破壞了部分的甲狀腺。1?原理甲狀腺是唯一的具有高選擇性聚131I功能的器官。131I衰變時產生的射線中，99%為β射線。β射線在組織內的射程僅約2mm，故其輻射效應僅限于局部而不影響鄰近組織。131I在甲狀腺組織內的半衰期平均約為3～4天，因而其輻射可使大部分甲狀腺濾泡上皮細胞遭受破壞，甲狀腺激素因此而減少，甲狀腺高功能得到控制。2?適應證和禁忌證有關適應證和禁忌證尚有爭議。在近半個世紀的國內外放射性131I治療經驗已經證實131I治療不會增加甲狀腺腫瘤、白血病等惡性腫瘤的發(fā)生率。在接受過放射性131I治療的患者的后代中，也沒有發(fā)現(xiàn)基因缺陷的發(fā)生率增加。目前我國比較認同的適應證有：①成人Graves甲亢伴甲狀腺腫大Ⅱ度以上；②ATD治療失敗或過敏；③甲亢手術后復發(fā)；④甲亢性心臟病或甲亢伴其他病因的心臟?。虎菁卓汉喜准毎停ɑ颍┭“鍦p少或全血細胞減少；⑥老年甲亢；⑦甲亢并糖尿??；⑧毒性多結節(jié)性甲狀腺腫；⑨自主功能性甲狀腺結節(jié)合并甲亢。相對適應證：①在某些特殊情況下131I可應用于青少年和兒童甲亢，用ATD治療失敗、拒絕手術或有手術禁忌證。131I治療在很小的兒童（＜5歲）中應避免。131I劑量經計算所得＜10mCi是可應用于5～10歲兒童。在＞10歲兒童，若每g甲狀腺接受的放射活度＞150μCi，可接受131I治療。②甲亢合并肝、腎等臟器功能損害。禁忌證：妊娠和哺乳期婦女。由于擔心兒童甲狀腺癌的潛在風險，對于兒童，還是盡可能避免131I治療。3?治療方法和劑量可以根據(jù)甲狀腺的大小、臨床估測及其攝131I率等來計算放射性131I的劑量，但是由于個體差異，此種計算的方法并沒有減少治療后甲減或甲亢的發(fā)生率。因此，現(xiàn)在臨床較多是根據(jù)觸診法以及甲狀腺顯像或超聲測定來進行估測，給予5～15mCi（1Ci=3.7×1010Bq）的固定劑量，稱為適度劑量法。該法療效確切，遲發(fā)性甲減易于處理，我國多數(shù)醫(yī)院使用該方法，缺點是甲減的發(fā)生和進展隱匿，需長期隨訪。4?131I治療前后的用藥對輕中度的甲亢患者，足夠長的抗甲狀腺藥物的停用期是必要的，必須在治療前3～5天停藥，停用碘劑和含碘藥物及食物需達到7天。對于重度的甲亢患者，如靜息心率達到120次/分，伴有T3、T4水平的顯著升高，在放射性131I治療前，應以抗甲狀腺藥物及普萘洛爾治療4～8周，待臨床癥狀好轉后再予以治療，從而減少放射性131I治療后可能發(fā)生的甲亢危象。因服131I后有一過性的甲狀腺激素升高，故視情況可在用131I治療后一周繼續(xù)予抗甲狀腺藥物治療。5?療效和并發(fā)癥131I治療甲亢的療效可達90%以上。約在服<131I后3～4周奏效，隨后癥狀逐漸減輕。部分病人見效較緩慢，甚至在治療后6個月癥狀才趨于好轉。少數(shù)病人需要第二次治療，其中又有極少病人需要多次治療。重復治療至少要間隔6個月以上。治療后癥狀未完全消失者，需要延長觀察期以確定其最終療效。治療后僅有輕度甲亢癥狀的患者，可輔以小劑量的抗甲狀腺藥物治療，常有滿意的療效。131I治療后的短期不良反應輕微，甲狀腺部位可以有腫脹感。由于放射性甲狀腺炎，血液循環(huán)中釋放的甲狀腺激素水平可以增加，因此在治療的第一周可能出現(xiàn)甲亢癥狀加重的表現(xiàn)。遠期并發(fā)癥中最常見的是甲狀腺功能減退。女性患者應在治療后4～6個月明確甲狀腺功能正常、平穩(wěn)才開始受孕（在甲狀腺成功消融并充分的甲狀腺激素替代治療后），對于男性患者則3～4個月后經過精子產生的循環(huán)后才考慮生育。然而在患者（不分性別）甲狀腺功能正常后，生育能力和其后代的先天異常與正常人群無明顯差異。上述三種治療方法在不同的情況下均能有效地控制甲亢，在臨床工作中，應根據(jù)患者的具體情況進行綜合分析，選擇個體化的最合適的治療方案。

以下文章來源于醫(yī)學界內分泌頻道 ，作者王建華本文轉載自“醫(yī)學界內分泌頻道”微信公眾號女性朋友要注意！近年來，隨著現(xiàn)代人生活節(jié)奏的加快、生活工作壓力增大以及碘的攝入不當（過量或不足），甲亢、甲減、甲狀腺結節(jié)、甲狀腺癌等甲狀腺疾病的總體發(fā)病率呈快速上升的趨勢，而其中，女性的發(fā)病率遠高于男性，是男性的5～10倍。甲狀腺疾病為什么好發(fā)于女性？其實這與女性體內的雌激素水平較高有很大的關系。另外，長期精神緊張導致內分泌紊亂也是導致女性甲狀腺疾病高發(fā)的一個重要原因。女性的一生要經歷一些重要時期，如青春期、妊娠期、圍絕經期等等，在這些特定時期，女性激素（雌激素、孕激素等）的變化都較大，因此更容易罹患甲狀腺疾病。一、“青春期”與甲狀腺疾病發(fā)生于青春期的甲狀腺疾?。ㄈ缂卓?、甲減等）不僅會影響生長發(fā)育，還會引起女性月經紊亂。1）青春期甲亢可使女孩的初潮年齡大大提前，而青春期后的甲亢可導致月經稀發(fā)、經量減少甚至閉經等不良后果。2）青春期甲減可導致青春期延遲出現(xiàn)并且會影響身高發(fā)育，青春期后的甲減常常導致月經頻繁、經量增多及貧血。3）青春期甲狀腺腫這屬于青春期比較常見的一種生理變化，主要是由于進入青春期后，機體對甲狀腺素的需要量增加，引起體內碘的相對不足導致甲狀腺代償性增生。二、“育齡期”與甲狀腺疾病甲狀腺激素對孕婦及胎兒的健康至關重要，孕期的甲狀腺激素水平直接關系到妊娠結局以及后代的生長發(fā)育，特別是智力發(fā)育。1）甲狀腺功能亢進（主要指“Graves病”）可導致新生兒流產、早產、低出生體重兒，增加孕婦妊高癥、充血性心衰及甲亢危象的發(fā)生風險。2）甲狀腺功能減退可導致育齡期婦女不孕，增加流產、妊高癥、早產以及產后出血的風險，可導致胎兒宮內窘迫、早產、死產、低出生小樣兒、生長發(fā)育遲緩、智力低下等。因此，為了優(yōu)生優(yōu)育，育齡期婦女應當高度重視甲狀腺問題，尤其在備孕期和妊娠期間要定期檢查甲狀腺功能，確保母體的甲狀腺功能正常。此外，育齡期婦女也是甲狀腺癌的高發(fā)人群，發(fā)生率僅次于乳腺癌，高居女性腫瘤第二位。因此，建議育齡期婦女每年常規(guī)做一次甲狀腺癌的篩查。三、“圍絕經期”與甲狀腺疾病圍絕經期是指女性絕經前后的一段時期，包括絕經前期、絕經期和絕經后期。這個時期由于卵巢功能自然衰退，雌激素水平下降，引起失眠多夢、潮熱盜汗、煩躁不安、月經紊亂等癥狀，也就是醫(yī)學上說的圍絕經期綜合征。圍絕經期同時也是各種甲狀腺疾病的高發(fā)時期。常見的一些癥狀如焦慮、抑郁、體重增加、月經不正常、心動過速、怕熱、出汗、疲乏、失眠、記憶力差和睡眠障礙等，很容易與女性圍絕經期癥狀混淆。許多患者甚至包括基層醫(yī)生不了解這些，常常把甲狀腺疾病誤認為是更年期癥狀而導致漏診，并因此錯過最佳治療時機。綜上所述，甲狀腺疾病對女性“情有獨鐘”，幾乎貫穿于女性整個生命過程，因此，女性朋友應當格外關注自身的甲狀腺健康，學會自我減壓，注意適碘飲食，定期檢查甲功和甲狀腺B超，發(fā)現(xiàn)問題及時處理，以減少甲狀腺疾病帶來的危害。

心慌、突眼、脾氣急躁，我到底怎么了？在生活中，有些人總覺得自己心跳快而強，心前區(qū)時而有不適感，一開始認為可能是由于缺乏休息或鍛煉，然而，當發(fā)現(xiàn)休息并不能緩解自己心累的癥狀，有時還會遇到一點小事情就大發(fā)脾氣，甚至聽到一點反對意見就會有攻擊行為，這時就要提高警惕了，這很可能是甲狀腺出了問題。甲亢本期目錄01｜甲狀腺具備哪些功能？02｜甲狀腺功能亢進有哪些表現(xiàn)？03｜什么是Graves病？01甲狀腺具備哪些功能？ 甲狀腺位于頸部，在氣管的前方，正常成人的甲狀腺呈蝴蝶狀，由左右兩個側葉和中間的峽部組成，每個側葉大約高5cm、寬2.5cm、厚2cm，峽部高寬各約2cm，女性的甲狀腺稍大。（圖片來源：http://www.400jk.com/40000/30253.shtml） 甲狀腺有合成并分泌甲狀腺激素的功能，甲狀腺激素對人體的許多基本生命活動都有著重要的調節(jié)作用，與人體的生長發(fā)育、能量代謝、體溫調節(jié)息息相關。人體存在多種調節(jié)機制以保證甲狀腺激素水平相對穩(wěn)定，其中，最重要的是下丘腦-垂體-甲狀腺軸。下丘腦能夠產生促甲狀腺激素釋放激素（TRH），TRH作用于腺垂體，促進腺垂體分泌促甲狀腺激素（TSH），TSH是維持甲狀腺功能正常的重要激素， 能夠促進甲狀腺細胞的增殖，促進甲狀腺激素的合成與分泌，同時，當人體內甲狀腺激素水平過高時，會產生負反饋調節(jié)，即腺垂體和下丘腦會分別減少TSH和TRH的釋放，從而減少甲狀腺激素的生成。（圖片來源：https://www.sohu.com/a/336321795_120043301）本期看點02甲狀腺功能亢進有哪些表現(xiàn)？ 當出現(xiàn)甲狀腺功能紊亂，甲狀腺激素分泌增多時，一系列癥狀就可能出現(xiàn)，典型癥狀包括心慌、乏力、怕熱、多汗、易激惹、煩躁、失眠等，這些都是甲狀腺功能亢進癥的征兆。有時候還常常伴有突眼，碰到這種情況就更加需要及時看病了。（圖片來源：http://www.nibaku.com） 甲狀腺功能亢進癥，簡稱“甲亢”，是指由于甲狀腺內或甲狀腺外的多種原因引起的甲狀腺激素增多，進入循環(huán)血中，作用于全身的組織和器官，造成機體的神經、循環(huán)、消化等各系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的疾病總稱。03什么是Graves??？ 甲亢的病因有很多，包括彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves?。⒔Y節(jié)性毒性甲狀腺腫和甲狀腺自主高功能腺瘤等，在我國，80%以上是由于Graves病引起的。 Graves病，目前被認為是一種自身免疫性疾病， TSH受體抗體（TRAb）是Graves病的致病抗體，90%以上可以在血液中檢測到TRAb，TRAb刺激甲狀腺的生長并使其功能增強。Graves病有顯著的遺傳傾向，具有明顯的家族聚集性，感染、環(huán)境毒素、應激等都可能是誘發(fā)因素。 Graves病主要有代謝加快的表現(xiàn)，身體各系統(tǒng)的功能都可能出現(xiàn)相應表現(xiàn)。癥狀主要有易激動、煩躁失眠、心悸、乏力、怕熱、多汗、消瘦、食欲亢進、大便次數(shù)增多或腹瀉、女性月經稀少，可伴發(fā)周期性癱瘓和近端肌肉進行性無力、萎縮。Graves病大多數(shù)有程度不等的甲狀腺腫大，腫大程度與病情不一定平行，即腫大程度高并不一定代表病情更嚴重。眼部的突眼表現(xiàn)在Graves病中也很常見，眼部表現(xiàn)分為兩類，一類是單純性突眼，主要表現(xiàn)為眼球輕度突出，可以看到眼裂較前有增寬，眨眼的頻率減低，還有一類是浸潤性突眼，主要表現(xiàn)為眼球明顯突出，我國人群突眼度的參考值上限是女性16mm、男性18.6mm，浸潤性突眼是指眼球突度超過參考值上限3mm，即“Graves眼病”。兒童和老年人患病后高代謝表現(xiàn)并不典型，相反表現(xiàn)為精神淡漠、倦怠、厭食、抑郁，即“淡漠型甲亢”，非常值得警惕。 當出現(xiàn)了甲亢相關的表現(xiàn)時，應及時就診，規(guī)范治療，尤其是甲亢患病率高的人群，更應該在相關癥狀出現(xiàn)時提高警惕，因此明確哪些人群更容易出現(xiàn)甲亢尤為重要。第一類是存在甲亢家族史的人，甲亢具有明顯的家族遺傳性，存在家族史的人有更高的甲亢發(fā)病可能。第二類是長期精神壓力大的人，我國80%以上的甲亢是由免疫相關的Graves病引起的，精神壓力過大可能導致免疫功能紊亂，進而誘發(fā)甲亢。還需知道的是，在性別比例上，甲亢的女性比例是明顯高于男性的。

根據(jù)癥狀、體征、甲狀腺功能檢驗、超聲等影像學檢查來診斷甲狀腺疾??；根據(jù)病因進行治療。 （1）甲亢的診斷：①高代謝癥狀和體征；②甲狀腺腫大；③血清甲狀腺激素水平增高、TSH減低。具備以上3項時診斷即可成立。另外，T4型甲亢僅有血清TT4增高；T3型甲亢僅有血清TT3增高；少數(shù)病人無甲狀腺腫大；淡漠型甲亢的高代謝癥狀不明顯，僅表現(xiàn)為明顯消瘦或心房顫動，尤其在老年病人。 （2）Graves病的診斷：①甲亢診斷成立；②觸診或B超證實甲狀腺彌漫性腫大，少數(shù)病例無甲狀腺腫大；③眼球突出和其它浸潤性眼征；④脛前粘液性水腫；⑤TSH受體抗體（TRAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性。其中①②為必備診斷條件，③④⑤為輔助診斷條件。 （3）甲減的診斷：①甲減的癥狀如畏寒、乏力、手足腫脹感、嗜睡、記憶力減退、少汗、關節(jié)疼痛、體重增加、便秘、女性月經紊亂、月經過多、不孕等；典型體征：表情呆滯、反應遲鈍、聲音嘶啞、聽力障礙，面色蒼白、顏面/眼瞼水腫、唇厚舌大、伴齒痕，皮膚干燥、粗糙、脫屑、皮溫低、水腫、手足掌皮膚姜黃色，毛色稀疏干燥，跟腱反射時間延長，脈率緩慢，脛前粘液性水腫，心包積液等。②若血清TSH增高，F(xiàn)T4減低，為原發(fā)性甲減。如果TPOAb陽性，考慮自身免疫性甲狀腺炎引起甲減。③若血清TSH減低或正常，TT4、FT4減低，考慮中樞性甲減，可進一步做TRH刺激試驗，尋找垂體和下丘腦的病變。 （4）治療：甲亢及Graves眼病的治療主要包括抗甲狀腺藥物、放射碘、手術治療3種方式；甲減的治療主要是補充左甲狀腺素；甲狀腺癌的治療主要為手術治療、術后輔助放射性碘治療、甲狀腺素抑制TSH治療等。

如何應對“Graves病甲亢”藥物治療易復發(fā)？ 引 言 “Graves病甲亢”是臨床常見的內分泌病，目前在我國，大多數(shù)Graves病甲亢仍首選抗甲狀腺藥物（ATD）治療，其優(yōu)點是方便無創(chuàng)、療效較為肯定、不會導致永久性甲減，缺點是長期緩解率僅40%-50%，療程較長，停藥后復發(fā)率高，偶爾還會引起比較嚴重的藥物不良反應。正因為如此，人們一直在探索甲亢復發(fā)的危險因素和應對復發(fā)的措施，為此筆者參考文獻，試對Graves病甲亢常見的復發(fā)因素及應對方法做一總結，以饗讀者。一、常見復發(fā)因素及應對方法01年齡和性別臨床觀察，年齡越小，特別是18歲以下處于生長發(fā)育階段的兒童和青少年患者，GD癥狀越難控制，復發(fā)率越高；從性別上看雖然甲亢女性多見，但男性比女性更容易復發(fā)，尤其有家族史者癥狀較難控制且易復發(fā)。應對方法：（1）兒童、青少年患者，一般采用ATD治療，但療程比成年患者要長，復發(fā)者還可予第二次藥物治療。青春期以后甲狀腺明顯腫大者可考慮手術治療，少數(shù)腫大不明顯的患者在監(jiān)測染色體畸變情況下，也可考慮同位素治療，但因有發(fā)生癌變可能，仍宜慎用。老年患者多采用抗甲狀腺藥物治療，也可首選放射性碘131治療。（2）針對男性甲亢患者易復發(fā)的特點，可首選放射性碘131治療或經一個療程口服藥物正規(guī)治療，再復發(fā)者，選用放射性碘或手術治療。02甲狀腺腫大程度盡管甲狀腺腫大程度與甲亢病情輕重無相關性，但是甲狀腺腫大越明顯，尤其是III度腫大患者，甲亢癥狀較難控制，即使控制良好者停藥后也極易復發(fā)。應對方法：I度腫大者，多采用藥物治療；I-II度腫大患者，可采用放射性碘131治療；III度腫大或伴明顯壓迫癥狀者，多采用手術治療。03精神因素及其他應激反應精神創(chuàng)傷等應激是Graves病發(fā)病的重要誘因，過度悲哀、恐懼等對治療中及停藥后患者均可誘發(fā)癥狀加重或重現(xiàn)。過度勞累、嚴重感染、妊娠、外傷、車禍等應激反應及學習緊張、工作壓力過大、經常熬夜反等均可成為甲亢復發(fā)的誘因。應對方法：日常生活中注意勞逸結合、避免過度運動；適當休息、保證良好睡眠；要注意放松心態(tài)、調節(jié)情緒，維持愉悅心情。04高碘飲食碘是合成甲狀腺激素的原料，高碘飲食也是促使甲亢復發(fā)的重要因素。碘化食鹽是為防治碘缺乏性疾病而采取的一項重要措施，但在全民普及碘化食鹽減少該病的同時，卻可引起甲亢的發(fā)病率增高，并可降低其治療效果，增加復發(fā)率。研究發(fā)現(xiàn)碘缺乏地區(qū)，用ATD治療甲亢時癥狀比富碘地區(qū)容易控制，停藥后甲亢也不易復發(fā)。Graves病人停藥后補碘者比不補碘者更容易引起復發(fā)，而且富碘地區(qū)Graves病術后復發(fā)率比正常碘區(qū)要高。應對方法：甲亢患病應禁用加碘鹽，禁食海帶、紫菜、蝦皮等海產品，禁用胺碘酮、華素片等富含碘的藥物。05反復感染感冒、腹瀉、扁桃體炎等造成自身免疫功能紊亂，導致甲亢復發(fā)。應對方法：增強體質，注意預防感冒、清潔飲水及注意食物健康衛(wèi)生。06抗甲狀腺藥物（ATD）使用不規(guī)范抗甲狀腺藥物的治療分為控制期（初治期）、減量期和維持期三個階段。Graves病甲亢易復發(fā)，與這三個治療階段抗甲狀腺藥物使用不規(guī)范有很大關系。常見的錯誤包括初治期藥物用量不足、減量期藥物減量不當、維持期用藥時間太短或劑量太小，均可能導致甲亢重現(xiàn)。應對方法：（1）控制階段：給足劑量，根據(jù)患者病情輕重給予甲巰咪唑（MMI）20-30毫克/日，或者丙基硫氧嘧啶（PTU）100-150毫克/次，3次/日，一般1-2周后起效，經過4-8周可使甲亢癥狀緩解，F(xiàn)T3、FT4恢復正常，之后進入減量階段；（2）減量階段：一般每2-3周減一次，每次減MMI 5-10毫克（或PTU50-100毫克），經過2-3個月，當病人病情控制良好，每日MMI為用量為2.5-10毫克或PTU用量為25-100毫克時，即可轉入維持階段；（3）維持階段：至少要持續(xù)1.5-2年甚至更長的時間，據(jù)報道，長期連續(xù)MMI治療≥5年Graves病甲亢緩解率最高。因此，對于Graves病引起的甲亢，長期MMI治療已成為臨床管理和ATD停藥后更好地控制甲亢的一種選擇，且低劑量長期維持治療安全性高，主要不良事件發(fā)生非常罕見。需要注意的是，在用藥的任何階段，尤其當病人遭受感染或精神刺激時，需加大藥量，待病情穩(wěn)定后再如上述一樣逐漸減量。（4）停藥階段：Graves病停藥不僅要求療程要夠，還要具備無甲亢的臨床表現(xiàn)，甲狀腺明顯縮小，并且兩次復查TRAb均為陰性。目前認為，只要TRAb陽性，就必須延長療程繼續(xù)藥物治療，直至轉陰后再根據(jù)病情停藥，否則極易復發(fā)。二、甲亢復發(fā)患者如何再進行藥物治療？甲亢復發(fā)繼續(xù)接受ATD治療時，一般要求維持劑量要增加，如甲硫咪唑維持量10-15mg/d，丙基硫氧嘧啶維持量100-200mg/d，并適當延長療程，治療過程中仍然要注意定期監(jiān)測TRAb，規(guī)律予抗甲狀腺藥物治療，抗體滴度若不下降，不要著急停藥，待繼續(xù)治療后復查TRAb轉陰后再根據(jù)患者病情停藥。三、如何預防與處置 抗甲狀腺藥物的副作用？臨床上ATD不良反應總體發(fā)生率大約在5%，主要是白細胞減少，其次是肝臟損害和藥物性皮疹，少數(shù)病人甚至會因為嚴重粒細胞缺乏、剝脫性皮炎而危及生命。臨床常用的抗甲狀腺藥物是甲硫咪唑和丙硫氧嘧啶，兩者都可引起白細胞減少及肝功異常，相比而言，甲巰咪唑主要引起膽汁淤積性黃疸，且有劑量依賴性的特點；而丙硫氧嘧啶主要為肝細胞損害，無劑量依賴性（有點類似于過敏反應），偶而還可引起致命性的急性肝壞死和抗中性粒細胞胞漿抗體（ANAC）相關性血管炎。ATD的不良反應是臨床醫(yī)生必需高度重視的一個問題，它不僅關乎用藥安全和臨床療效，同時也是臨床上甲亢復發(fā)的一個重要因素，許多病人就是因為擔心藥物的副作用而不恰當?shù)販p停藥物、縮短療程而導致甲亢久治不愈或愈后復發(fā)。為了有效防范抗甲狀腺藥物的副作用，臨床上應注意以下幾點：01合理選擇藥物從安全性上考慮，除了妊娠早期甲亢以及甲亢危象病人以外，選擇副作用相對較小、安全性相對較高的甲巰咪唑。02密切檢測血常規(guī)及肝功能在用藥之前以及用藥過程中均應密切監(jiān)測血常規(guī)及肝功，因為Graves甲亢由于自身免疫紊亂本身就可以導致肝臟損害及白細胞減少，通過將用藥前后的化驗指標進行對比，有助于鑒別化驗結果的異常究竟是藥物引起還是甲亢本身所致。肝毒性是PTU最嚴重的不良反應。研究表明，相比于MMI / CMZ，PTU治療甲亢肝損傷風險和轉氨酶水平升高的風險更大?？傮w而言，PTU誘發(fā)的肝衰竭可能是特異的，難以預測，并且有或無肝損傷的患者在初診時的年齡、PTU劑量、T4和T3水平方面均未觀察到差異。因此患者需要長期保持密切的檢測。03酌情妥善處理藥物副作用輕微的不良反應包括：白細胞略微減少或輕度肝功能異常、皮疹、瘙癢、胃腸道不適等，多為一過性，可以采取升白細胞、保肝、抗過敏等對癥治療，必要時還可以加用糖皮質激素或更換抗甲狀腺藥物，一般不需要停藥。嚴重的不良反應包括粒細胞缺乏癥、急性肝壞死、剝脫性皮炎、抗中性粒細胞漿抗體（ANCA）陽性小血管炎等，這類病人必須立即停用抗甲狀腺藥物，采取積極的搶救措施。待病情穩(wěn)定后，改用放射性碘131或手術治療?？傊珿raves甲亢只要能做到積極處理復發(fā)誘因，規(guī)范使用抗甲狀腺藥物，有效防范抗甲狀腺藥物的副作用，臨床治愈就不再困難。