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馬利副主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 口腔頜面外科 ????藥物相關(guān)性頜骨壞死（medication-relatedosteonecrosisofthejaw，MRONJ）是指因惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、骨質(zhì)疏松等疾病使用雙膦酸鹽類藥物（bisphosphonates,BPs）、抗血管生成類藥物或類固醇類藥物等所致的頜骨代謝紊亂及骨壞死類疾病。在口服藥物治療骨質(zhì)疏松癥的患者中，MRONJ的發(fā)病率約為0.02%～0.04%；而通過(guò)靜脈注射治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的癌癥患者中，MRONJ的發(fā)病率顯著升高，可達(dá)0.7%～9%。????藥物相關(guān)性頷骨壞死臨床診療專家共識(shí)中對(duì)MRONJ的定義為:①正在或曾經(jīng)接受過(guò)抗骨吸收藥物治療，以及單獨(dú)或合并使用過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑或抗血管生成藥物;②頜面部存在死骨暴露,或可通過(guò)口內(nèi)/外痿探及骨面持續(xù)8周以上;③無(wú)頜骨放射治療史或頜骨轉(zhuǎn)移性腫瘤疾病。引起MRONJ的常見藥物詳見下表。????目前關(guān)于MRONJ的發(fā)病機(jī)制有多種假說(shuō),包括骨重建抑制學(xué)說(shuō)、血管生成抑制學(xué)說(shuō)、口腔微生物感染學(xué)說(shuō)、免疫抑制學(xué)說(shuō)等。與以上假說(shuō)相關(guān)的高危因素包括藥物相關(guān)性因素、口腔局部因素及全身因素等,這些因素可能單一作用,也可能協(xié)同作用。目前推斷可能的高危因素總結(jié)見下表。????MRONJ的主要臨床表現(xiàn)包括4:①灰黃或灰黑色骨質(zhì)暴露,邊緣光滑或參差不齊;②口外或口內(nèi)竇道;③粗糙骨質(zhì)表面邊緣的軟組織可能出現(xiàn)紅腫、疼痛、潰瘍或剝脫。隨著病變的發(fā)展,還可出現(xiàn)一系列典型體征:病變區(qū)疼痛、麻木、間隙感染、開口受限病變區(qū)牙松動(dòng)脫落及病理性骨折，并可能進(jìn)一步引起全身癥狀。MRONJ的早期診斷相對(duì)困難,患者早期通常沒(méi)有明顯的MRONJ特征性臨床表現(xiàn)，但可表現(xiàn)為一些非特異性的癥狀和影像學(xué)改變,如上頷竇炎、顳下頜關(guān)節(jié)炎等。????美國(guó)口腔頜面外科協(xié)會(huì)最新指南對(duì)MRONJ的影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行了總結(jié)。X線平片:①拔牙部位骨改建延遲或缺失;②與牙周疾病無(wú)關(guān)的牙槽骨缺損和吸收;③牙槽骨及周邊骨質(zhì)的區(qū)域性硬化;④牙周韌帶增厚與模糊;⑤不規(guī)則骨破壞、骨小梁改變或死骨形成;⑥口腔-上頷竇痿等。CT:松質(zhì)骨放射密度值升高是發(fā)現(xiàn)早期骨壞死的良好指標(biāo)。磁共振成像(MRI):可評(píng)估骨髓變化,且可以確定骨髓炎急性階段前的骨質(zhì)變化。????MRONJ的診斷標(biāo)準(zhǔn)為①有抗骨吸收藥物、抗血管生成藥物或免疫調(diào)節(jié)劑等藥物治療史，無(wú)頭頸部放療史。②具有以下典型臨床癥狀及體征并持續(xù)8周以上:頜面部軟組織炎性腫脹、局部流膿、疼痛、下唇麻木、傷口長(zhǎng)期不愈、竇道形成、頜骨外露、死骨形成、開口受限等。③排除惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移。④影像學(xué)檢查具有MRONJ的典型表現(xiàn):X線平片表現(xiàn)為骨質(zhì)稀疏、骨質(zhì)破壞、缺損及死骨形成或病理性骨折。CT掃描顯示病灶內(nèi)彌漫性骨硬化、斑片狀、蟲蝕樣骨質(zhì)破壞吸收區(qū)、骨皮質(zhì)破壞、骨膜增生或病理性骨折。下頜骨炎癥中心區(qū)表現(xiàn)以骨質(zhì)吸收為主，可出現(xiàn)死骨分離或不分離，外周骨質(zhì)增生,骨髓腔密度增加、下頜管影像不清等;上頜骨則易出現(xiàn)死骨分離及上頜竇內(nèi)軟組織炎癥等?⑤組織病理學(xué)表現(xiàn):死骨中心區(qū)域可見空虛骨陷窩、骨髓腔內(nèi)的骨髓組織有不同程度的纖維化和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、變性骨周圍可見大量破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞電鏡下顯示骨細(xì)胞皺縮,細(xì)胞器消失,細(xì)胞核的染色質(zhì)凝集,骨基質(zhì)的膠原纖維溶解變性。同時(shí)具備①、②、③,以及④或⑤其中1項(xiàng)即可診斷為MRONJ。????為便于對(duì)MRONJ嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，2009年美國(guó)口腔頜面外科協(xié)會(huì)提出了經(jīng)典的4分期法,并在2014年意見書中對(duì)該分期進(jìn)行了修正，以便更準(zhǔn)確地指導(dǎo)臨床診療，具體見下表。????MRONJ的治療目標(biāo)是消除疼痛,控制軟硬組織感染，并盡量防止病變范圍擴(kuò)大,同時(shí)配合癌癥等原發(fā)疾病的治療，提高患者的生活質(zhì)量。一旦確診MRONJ,口腔頜面科醫(yī)師需要與內(nèi)科、腫瘤科、感染科等醫(yī)師共同協(xié)商，制定治療計(jì)劃。何悅,陳珩,安金剛,郭玉興,潘劍,田磊,劉冰,侯勁松,李勁松,蔣燦華,李萌宇,田臻,許潔,朱凌,孫長(zhǎng)伏,郅克謙,瞿晴,宗春琳,孫晶晶,張志愿.藥物相關(guān)性頜骨壞死臨床診療專家共識(shí)[J].中國(guó)口腔頜面外科雜志,2023,21(4):313-325.2023年11月26日
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陳獻(xiàn)韜副主任醫(yī)師 河南省洛陽(yáng)正骨醫(yī)院 髖關(guān)節(jié)外科診療中心 作者：StuartBGoodman，美國(guó)斯坦福大學(xué)骨科譯者：段瑞蒙???審校：陳獻(xiàn)韜摘要：四肢主要負(fù)重骨的骨骺端和干骺端骨壞死是一種與受累腔室骨細(xì)胞和骨髓局部死亡有關(guān)的疾病。慢性炎癥是骨壞死的一個(gè)主要特征，如果持續(xù)的炎癥沒(méi)有得到解決，將導(dǎo)致進(jìn)行性塌陷和隨后的退行性關(guān)節(jié)炎。在塌陷前階段，年輕骨壞死患者的主要治療目標(biāo)是嘗試保留關(guān)節(jié)而不是關(guān)節(jié)置換。在這方面，有或無(wú)骨髓提取濃縮物（BMAC）局部注射的髓芯減壓術(shù)是一種公認(rèn)的循證方法，有助于阻止病情進(jìn)展并改善早期骨壞死的結(jié)局。然而，有些病人對(duì)這種治療反應(yīng)不佳。因此，謹(jǐn)慎的做法是在解決成骨和血管生成缺陷的同時(shí)考慮緩解慢性炎癥。有趣的是，炎癥、骨壞死和骨愈合過(guò)程高度相關(guān)。因此，調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng)、間充質(zhì)干細(xì)胞-成骨細(xì)胞譜系等細(xì)胞間的生物學(xué)過(guò)程和相互作用對(duì)于炎癥的消散和隨后的修復(fù)提供局部微環(huán)境非常重要。這篇綜述總結(jié)了與骨壞死相關(guān)的臨床和生物學(xué)原理，并提供通過(guò)局部干預(yù)來(lái)調(diào)節(jié)慢性炎癥和促進(jìn)骨形成和血管生成的潛在策略。雖然這些研究仍處于臨床前階段，但我們希望能夠開發(fā)出安全、有效和高性價(jià)比的干預(yù)措施來(lái)挽救患者的自身關(guān)節(jié)。關(guān)鍵詞：慢性炎癥，骨壞死，骨生成，血管生成，骨愈合，炎癥炎癥：一般原則急性炎癥是所有組織和器官在物理（機(jī)械）、化學(xué)、感染、熱和其他類型的傷害性刺激下愈合的第一步。這種創(chuàng)傷導(dǎo)致先天免疫系統(tǒng)的激活，隨后釋放細(xì)胞因子、趨化因子、活性氧和其他促炎因子，并觸發(fā)補(bǔ)體和凝血系統(tǒng)。這些事件是由損傷部位的細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)的病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）的特定化學(xué)基序引發(fā)的的模式識(shí)別受體（PRR）識(shí)別。PAMP是感染有機(jī)體的衍生物，DAMP是已經(jīng)死亡或即將死亡細(xì)胞的分子副產(chǎn)物，也被稱為內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)。最重要的PRR包括Toll樣受體（TLR）、C型凝集素受體、NOD樣受體、RIG-I樣受體等。先天免疫系統(tǒng)的急性炎癥反應(yīng)是一種廣泛性反應(yīng)，目的是根除或去除有害性刺激，啟動(dòng)細(xì)胞碎片的清除，并開始分解和重建正常宿主組織。有趣的是，修復(fù)和更新階段是由促炎環(huán)境輔助的，在肌肉骨骼和許多其他組織，激活間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)和內(nèi)皮祖細(xì)胞在趨化因子梯度的方向下遷移到損傷區(qū)域。急性炎癥可導(dǎo)致原生宿主組織的恢復(fù)、纖維化或慢性炎癥。慢性炎癥是一種持續(xù)的損傷狀態(tài)，其中間或有急性炎癥和持續(xù)纖維化，盡管這些嘗試最終并不能成功修復(fù)。簡(jiǎn)單地說(shuō)，先天免疫過(guò)程(如果適用的話，可理解為更有限的抗原特異性適應(yīng)性免疫系統(tǒng))不能克服有害的不利刺激來(lái)重建正常的解剖和生理。因此，盡管機(jī)體不斷動(dòng)員所有生物資源，但體內(nèi)平衡卻從未實(shí)現(xiàn)。慢性炎癥也是一種能量需求增加的狀態(tài)，其中細(xì)胞器（如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細(xì)胞的其他重要組成部分）耗盡、無(wú)效、功能失調(diào)和功能下調(diào)。如果慢性炎癥持續(xù)存在，生物體的復(fù)原力和生存能力將面臨風(fēng)險(xiǎn)。先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞分布包括單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞譜系的細(xì)胞，特別是局部DAMP和PAMP敏感巨噬細(xì)胞、多形核白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞）、樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、特定淋巴細(xì)胞亞群（包括NK細(xì)胞）和其他細(xì)胞類型。慢性炎癥涉及上述細(xì)胞以及其他T和B細(xì)胞亞群。成纖維細(xì)胞和血管譜系細(xì)胞出現(xiàn)在急性和慢性炎癥狀態(tài)。在炎癥消退過(guò)程中，促炎M1巨噬細(xì)胞極化為抗炎、促重建、促血管生成的M2表型，局部間充質(zhì)細(xì)胞和血管祖細(xì)胞相互發(fā)生作用。骨壞死的定義和病因?qū)W骨壞死包括一系列導(dǎo)致骨細(xì)胞和骨髓死亡的疾病。骨壞死可以是局部的或廣泛的（多灶性）。許多不同的誘發(fā)因素都與骨壞死有關(guān)。一般來(lái)說(shuō)，ONFH是由創(chuàng)傷性事件（如股骨頸移位骨折、髖關(guān)節(jié)脫位或髖關(guān)節(jié)脫位閉合復(fù)位）引起的，也可能是非創(chuàng)傷性的，即不是由機(jī)械損傷引起的。創(chuàng)傷病因被認(rèn)為會(huì)直接損害局部區(qū)域的血液供應(yīng)。非創(chuàng)傷性病因包括使用高劑量皮質(zhì)類固醇、過(guò)量酒精攝入、自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、放療、化療、高凝狀態(tài)、鐮狀細(xì)胞病、戈謝氏病和其他原因。骨壞死通常發(fā)生在骨骺和干骺端，并可導(dǎo)致骨塌陷和繼發(fā)性退行性關(guān)節(jié)炎。必須將骨壞死與過(guò)度使用引起的不完全骨折、異常的骨病理性骨折和其他情況進(jìn)行區(qū)分。骨壞死通常發(fā)生在髖關(guān)節(jié)（股骨頭）、膝關(guān)節(jié)（股骨和脛骨髁）和肱骨（頭部）的負(fù)重大關(guān)節(jié)，但幾乎可以發(fā)生在任何骨骼和位置。大多數(shù)病例與使用皮質(zhì)類固醇或酗酒有關(guān)，通常發(fā)生在處于黃金工作年限的年輕患者中。受累關(guān)節(jié)的塌陷導(dǎo)致疼痛和終末期關(guān)節(jié)炎。因此，早期診斷骨壞死很重要，這樣可以評(píng)估和緩解潛在的刺激因素，限制其進(jìn)展到晚期。此外，早期診斷和治療可能會(huì)阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展，從而保留患者自身的解剖結(jié)構(gòu)，避免關(guān)節(jié)置換手術(shù)。不幸的是，我們?nèi)?jí)護(hù)理中心最近的一項(xiàng)骨壞死研究顯示，77%的病例是在ONFH晚期確診的，影響了保髖進(jìn)程。慢性炎癥與骨壞死的關(guān)系盡管許多病因與骨壞死有關(guān)，但最終涉及到受影響區(qū)域的氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足（圖1）。這些事件與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞沿著成脂途徑分化增強(qiáng)以及成骨、成血管不足。然而，在某種程度上，受影響的解剖區(qū)域顯示出慢性炎癥、細(xì)胞死亡修復(fù)受損的組織學(xué)證據(jù)。實(shí)時(shí)圖像探針?lè)治鲲@示，小鼠血管燒灼誘導(dǎo)骨壞死6周后，活化的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞局部持續(xù)存在。在其他研究中，激素相關(guān)的大鼠骨壞死導(dǎo)致PRRtoll樣受體4(TLR4)的上調(diào)，大多數(shù)TLRs的下游適配蛋白髓系分化因子88(MyD88)和炎癥蛋白的主要轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB(NF-κB)和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)上調(diào)。值得注意的是，許多與急性和慢性炎癥、骨壞死和骨愈合相關(guān)的分子是重疊的，并在先天免疫系統(tǒng)的激活和組織修復(fù)中發(fā)揮重要作用。NF-κB是傷害刺激誘導(dǎo)的主要促炎轉(zhuǎn)錄因子，促炎因子激活或授權(quán)MSCs。TLR4是細(xì)胞表面的PRR，可被PAMP、DAMPs和其他物質(zhì)激活。TLR4有兩條信號(hào)通路：MyD88依賴通路（TLR4/MyD88/NF-κB）和MyD88非依賴性通路（TLR4/TRIF/IRF3）。MyD88依賴性途徑激活NF-κB并促進(jìn)趨化因子MCP-1的表達(dá)。MCP-1是單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞譜系和MSC成骨細(xì)胞譜系細(xì)胞的趨化劑。MCP-1誘導(dǎo)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和活化。在豬模型中，壞死骨的副產(chǎn)物被證明上調(diào)了大量的促炎細(xì)胞因子，這一機(jī)制依賴于巨噬細(xì)胞激活TLR4。這一觀察已在激素相關(guān)ONFH大鼠模型中得到證實(shí)，該模型顯示TLR4/NF-κB的過(guò)度激活和典型Wnt/β-catenin通路的抑制（后者調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞遷移和器官生成）。在一項(xiàng)研究中，收集了20名不同階段ONFH患者的血清，并與正常對(duì)照組的血清進(jìn)行了比較，其中包括TLR4在內(nèi)的8個(gè)基因被確定為潛在疾病嚴(yán)重程度的血清生物標(biāo)志物。其他生物標(biāo)志物包括BIRC3、CBL、CCR5、LYN、PAK1、PTEN和RAF1與炎癥、骨和軟骨代謝以及血管生成有關(guān)。這表明，減輕骨壞死并發(fā)癥的潛在生物學(xué)策略可能需要減少慢性炎癥，促進(jìn)骨形成和血管生成。緩解慢性炎癥、促進(jìn)ONFH成骨成血管的策略由于創(chuàng)傷(延遲愈合、不愈合)、既往感染、假體周圍骨溶解和其他原因引起的慢性臨界大小骨缺損的愈合在許多方面與骨壞死中遇到的缺損相似。在一定程度上，這些病因都與慢性炎癥有關(guān)，包括局部骨壞死、纖維化、成骨和血管生成不足以及組織脂肪浸潤(rùn)。因此，臨界大小骨缺損愈合模型的研究與治療骨壞死病變有關(guān)。我們實(shí)驗(yàn)室和其他實(shí)驗(yàn)室將解決這些困難的臨床場(chǎng)景的策略和方法進(jìn)行回顧。抑制慢性炎癥鑒于骨壞死與慢性炎癥相關(guān)，考慮干預(yù)這些過(guò)程似乎是謹(jǐn)慎的。潛在的治療方法必須以時(shí)間和空間敏感的方式進(jìn)行，因?yàn)榧毙該p傷后軟、硬組織的愈合依賴于短時(shí)間內(nèi)(通常是幾天)的急性炎癥，隨后通過(guò)授權(quán)間充質(zhì)干細(xì)胞和其他細(xì)胞啟動(dòng)修復(fù)。鑒于這些事實(shí)，以下是緩解慢性炎癥的可能方法(圖2):(a)干擾或阻礙受體連接和持續(xù)激活，延長(zhǎng)炎癥過(guò)程；(b)抑制細(xì)胞內(nèi)相關(guān)的促炎通路；(c)阻礙炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄、翻譯或釋放；(d)干擾末端器官對(duì)特定炎癥介質(zhì)的反應(yīng)；(e)通過(guò)提供信號(hào)和線索來(lái)促進(jìn)相互競(jìng)爭(zhēng)的生物過(guò)程，從而改變局部細(xì)胞微環(huán)境；(f)完全消除與慢性炎癥相關(guān)的細(xì)胞。其中許多策略已用于治療全身性慢性炎癥疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）。RA的藥理學(xué)藥物包括抗代謝藥物和其他化療藥物、直接或間接干擾特定細(xì)胞因子、趨化因子和其他促炎分子如腫瘤壞死因子α（TNFα）、白介素（IL）如IL-1β和IL-6等的疾病修飾藥物和生物制劑。盡管這些藥物對(duì)治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎非常有效，但對(duì)于由于骨壞死和嚴(yán)重骨缺損引起的慢性炎癥，全身注射這些可能產(chǎn)生潛在嚴(yán)重副作用的藥物并不實(shí)用。因此，局部用藥可能是首選路線。關(guān)于緩解骨壞死和臨界大小骨缺損相關(guān)的慢性炎癥，以下局部方法具有前景：抑制特定的TLRs，尤其是TLR4；干擾以下蛋白：銜接蛋白MyD88、轉(zhuǎn)錄因子NF-кB或趨化因子MCP-1和巨噬細(xì)胞抑制因子（MIF）；通過(guò)局部遞送IL-4或IL-13將巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)從M1促炎性改變?yōu)镸2抗炎表型。我們的實(shí)驗(yàn)室和其他實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)在模擬與磨損顆粒病相關(guān)的慢性炎癥的模型中使用了這些策略。輸注IL-4（一種抗炎細(xì)胞因子）是在多種臨床條件下抑制慢性炎癥的一種重要假設(shè)策略。IL-4蛋白可以直接，通過(guò)支架或其他設(shè)備，也可以通過(guò)轉(zhuǎn)基因間充質(zhì)干細(xì)胞過(guò)表達(dá)IL-4傳遞，也可以通過(guò)NF-кB上調(diào)。這種方法是我們實(shí)驗(yàn)室治療慢性骨缺損和骨壞死的一大方向。其他潛在的免疫治療方法包括遞送IL-13、IL-10、IL-1Ra、TNFsR等。生物分子和/或細(xì)胞的局部輸送促成骨和成血管(圖3)生物分子和藥物局部注射生長(zhǎng)因子和其他分子以增強(qiáng)成骨和成血管，或抑制破骨細(xì)胞以治療骨缺損和骨壞死并不是一個(gè)新概念。這些因子包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）超家族成員，包括TGFβ和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF），胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、甲狀旁腺激素（PTH）等。這些試劑以蛋白質(zhì)的形式被輸送到各種聚合物、支架、膠結(jié)物等中。這些生物分子作為藥物傳遞系統(tǒng)被吸收、包埋、固定化或包覆，然后通過(guò)擴(kuò)散、基質(zhì)或交聯(lián)劑降解來(lái)釋放。其他用于局部投放的藥物包括皮質(zhì)類固醇和其他甾醇、他汀類和雙膦酸鹽。這些生物分子通常是多功能的，調(diào)節(jié)多種途徑，包括炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、成骨和血管生成，并具有其他生物靶點(diǎn)。雖然其中一些干預(yù)措施已在廣泛的臨床前和有限的臨床研究中被用于治療骨缺損，但很少用于臨床治療骨壞死。事實(shí)上，臨床試驗(yàn)并沒(méi)有廣泛的接受和實(shí)施。在最近的系統(tǒng)綜述中，雙磷酸鹽或他汀類藥物的全身治療尚未被證明對(duì)ONFH有效，但局部治療可能有效。骨壞死病變中壞死的、無(wú)血管的惡劣生物環(huán)境的挑戰(zhàn)可能對(duì)藥物治療的要求太高而無(wú)法成功。細(xì)胞治療ONFH和其他骨壞死的細(xì)胞治療不再是實(shí)驗(yàn)性。在骨壞死的早期階段，使用濃縮的自體髂骨骨髓抽吸液濃縮物聯(lián)合髓芯減壓（CD）是有證據(jù)的。Hernigou等人2018年報(bào)道，對(duì)125名患者進(jìn)行同期雙側(cè)CD。在接受CD治療的兩個(gè)髖關(guān)節(jié)中的一個(gè)，他們添加了骨髓抽吸濃縮物（BMAC）。注射到CD部位的MSCs（或集落形成單位成纖維細(xì)胞[CFUFs]）的數(shù)量范圍為45000至180000個(gè)細(xì)胞，平均為90000±25000個(gè)細(xì)胞。經(jīng)過(guò)20~30年的隨訪，發(fā)現(xiàn)添加BMAC可將股骨頭塌陷率從72%降至28%；接受髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者比例從76%降至24%。使用定量MRI分析，接受BMAC的組中骨壞死病變所占的股骨頭體積從44.8%降至12%。這些都是令人信服的數(shù)據(jù)。將BMAC加入CD治療ONFH的概念將受益于一項(xiàng)大型前瞻性隨機(jī)多中心研究。對(duì)BMAC進(jìn)行了廣泛的臨床前和實(shí)驗(yàn)室分析，并在最近的出版物中進(jìn)行了綜述。許多因素與收獲細(xì)胞的數(shù)量和活力有關(guān)，包括患者的年齡和性別、是否存在醫(yī)學(xué)共病和藥物治療，如皮質(zhì)類固醇和其他藥物，吸煙，肥胖等。值得注意的是，BMAC不是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，而是不同單核細(xì)胞類型的聚合體，包括巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞和其他細(xì)胞。事實(shí)上，從髂嵴收獲的30000個(gè)有核細(xì)胞中僅存在約1CFU-F，這相當(dāng)于每cc骨髓抽吸物約600CFU-F。盡管BMAC在治療骨壞死方面取得了明顯的成功，但仍存在一些問(wèn)題。BMAC是注射治療骨壞死的首選細(xì)胞嗎？需要多少不同血統(tǒng)的細(xì)胞？?jī)HMSC就足夠了嗎？能否改變MSCs以減輕炎癥并促進(jìn)骨壞死病變的愈合？同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞同樣有效嗎？雖然這些問(wèn)題目前還沒(méi)有明確的答案，但有一些相關(guān)的觀察需要提及。大量證據(jù)表明，巨噬細(xì)胞的加入將增強(qiáng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨能力，可能是通過(guò)授權(quán)后者細(xì)胞和參與持續(xù)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的串?dāng)_來(lái)增強(qiáng)組織修復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和造血譜系細(xì)胞凝聚。除此之外，單獨(dú)分離、擴(kuò)增和遞送自體和同種異體MSC（或其副產(chǎn)物，如外泌體）以修復(fù)骨缺損和治療骨壞死。本文作者最近發(fā)表的一篇文章總結(jié)了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表型改變以促進(jìn)骨愈合。其中一些技術(shù)包括生物制劑預(yù)處理、MSC暴露于低氧環(huán)境以及細(xì)胞的基因治療或基因操縱。還有一些方法包括優(yōu)化MSC的分離、擴(kuò)展和存儲(chǔ)技術(shù)，改進(jìn)所使用的載體或支架的物理、化學(xué)和其他特性，以及細(xì)胞植入的宿主中的缺陷?；蛑委熂?xì)胞基因治療和基因操縱修復(fù)肌肉骨骼組織是一個(gè)令人興奮的概念，已經(jīng)在其他地方進(jìn)行了綜述?；蛑委熆梢允褂没瘜W(xué)和物理方法來(lái)完成，而不需要病毒將DNA或微粒運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中。通過(guò)使用基因激活矩陣(GAMs)或其他平臺(tái)，根據(jù)預(yù)定的時(shí)間和空間參數(shù)向周圍細(xì)胞釋放遺傳物質(zhì)。通過(guò)使用病毒載體在體外改造自體或異體基因細(xì)胞，然后在體內(nèi)注射這些細(xì)胞，或者直接將基因轉(zhuǎn)移到體內(nèi)細(xì)胞?；虔煼ㄒ脖挥糜谥委煿菈乃?，主要是在臨床前研究。我們使用BMAC、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、預(yù)處理骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和將過(guò)表達(dá)IL-4的基因修飾的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞注射到髓芯減壓骨道中，同時(shí)使用或不使用新型3D打印定制的功能分級(jí)支架作為兔ONFH的治療。在臨床前研究中，在骨壞死的急性期加入過(guò)表達(dá)IL-4的MSCs可能通過(guò)抑制急性炎癥反應(yīng)而阻礙骨再生作用?？偨Y(jié)利用生物分子、藥物、細(xì)胞和基因療法來(lái)治療骨壞死是非常令人興奮的。然而，除BMAC治療外，這些治療通常處于臨床前階段，必須權(quán)衡多種潛在風(fēng)險(xiǎn)，包括對(duì)鄰近細(xì)胞的不良影響，以及免疫原性、致突變性和致癌性。此外，還必須處理給藥的時(shí)間、劑量和最佳平臺(tái)以及與成本效益有關(guān)的問(wèn)題。討論慢性炎癥通常會(huì)導(dǎo)致正常宿主組織被不良的纖維血管間質(zhì)瘢痕取代，其中充滿了急性和慢性炎癥細(xì)胞。這種替代組織不具有宿主組織的解剖、生理、代謝和功能的完整性。在臨床病例中，器官的大部分受到慢性炎癥的影響，生命過(guò)程的可能受到損害，如慢性肝炎、腎炎、糖尿病、心肺疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、衰老和其他疾病。相關(guān)的發(fā)病率和死亡率很高。在這方面，骨骼和關(guān)節(jié)也沒(méi)有什么不同。慢性炎癥常見于炎癥性關(guān)節(jié)炎、慢性骨髓炎、骨折不愈合和骨壞死。這表現(xiàn)為先天性免疫系統(tǒng)的持續(xù)過(guò)度活躍，在某些情況下，還表現(xiàn)為適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的過(guò)度活躍。在骨壞死中，盡管有各種相關(guān)的易感因素，DAMPs反應(yīng)的慢性炎癥阻礙了新生血管和成骨。如果不加以制止，這種情況將發(fā)展為關(guān)節(jié)塌陷和終末期關(guān)節(jié)炎。多發(fā)性骨壞死的情況更為嚴(yán)重。早期骨壞死的最佳治療包括緩解慢性炎癥的策略，以及在關(guān)節(jié)塌陷前促進(jìn)成骨和血管生成。在這些情況下，由于患者年齡小，保留關(guān)節(jié)是一個(gè)比關(guān)節(jié)置換更好的選擇。然而，對(duì)于這些復(fù)雜病例的確切治療，通常存在持續(xù)的易感因素（例如持續(xù)高劑量皮質(zhì)類固醇治療SLE），有時(shí)會(huì)限制醫(yī)生的選擇。全身藥理學(xué)方法在治療和預(yù)防成人骨壞死方面似乎沒(méi)有什么用處。早期診斷很重要，以便可以審查和實(shí)施治療方案。這表明需要鑒別和篩查高?；颊撸辽僖腥娴牟∈?，并可能有選擇性的非侵入性成像，例如MRI。在塌陷前階段，用髓芯減壓局部治療，可能添加生物輔助劑，如BMAC，似乎是合理的。研究應(yīng)解決BMAC的成分和劑量，以優(yōu)化骨壞死缺損的重建。具體的生物學(xué)方法可能集中于伴隨的慢性炎癥及其對(duì)成骨和血管生成的不良影響。從患者自身組織中提取的細(xì)胞和生物制劑的定制設(shè)計(jì)，雖然目前還沒(méi)有得到FDA的批準(zhǔn)，因?yàn)樗鼈兩婕暗牟僮鞒^(guò)最小限度，但可能會(huì)進(jìn)一步改善骨壞死再生醫(yī)學(xué)的目標(biāo)。定制設(shè)計(jì)的機(jī)械植入物可能會(huì)延遲骨骼和軟骨的物理塌陷，并為組織再生提供重要的信號(hào)提示。這種3D打印且可生物降解的植入物目前正在我們實(shí)驗(yàn)室的臨床前研究中進(jìn)行測(cè)試。希望這些技術(shù)中的一些將被證明是安全、有效和經(jīng)濟(jì)的。這樣，全球數(shù)百萬(wàn)骨壞死患者的疼痛、殘疾和發(fā)病率可能會(huì)得到緩解。2023年01月17日198
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郭玉興主任醫(yī)師 北大口腔醫(yī)院 口腔頜面外科 本篇文章已經(jīng)于2022年6月發(fā)表《北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）》，如有朋友感興趣，可以在CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)下載。藥物相關(guān)頜骨骨壞死（medication-relatedosteonecrosisofthejaw,MRONJ）一直是困擾口腔醫(yī)生的臨床難題，目前還沒(méi)有廣泛、公認(rèn)的有效治療方法[1]。目前治療方案主要分為保守治療（抗生素、漱口液和高壓氧等）和手術(shù)治療（頜骨刮治、頜骨區(qū)段截骨）兩大類，而手術(shù)治療的臨床效果要優(yōu)于保守治療[2,3]。手術(shù)治療MRONJ的方法大多基于臨床經(jīng)驗(yàn)，缺少充分的支持證據(jù)[4]。本研究是一項(xiàng)關(guān)于MRONJ疾病的臨床回顧性研究，總結(jié)MRONJ病理特點(diǎn)，分析不同治療方法的病理表現(xiàn)及其與預(yù)后的關(guān)系，以期為MRONJ疾病的治療提供思路。材料與方法1.病例資料：自2014年6月至2015年12月北京大學(xué)口腔醫(yī)院就診并采用手術(shù)治療（頜骨刮治和頜骨區(qū)段截骨）的23例MRONJ患者。2.MRONJ診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014年美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì)提出的定義：①以往或目前正在應(yīng)用抗骨吸收或抗血管生成藥物；②口內(nèi)、外骨暴露或經(jīng)過(guò)口內(nèi)、外瘺口可以探及骨面，骨不愈合時(shí)間超過(guò)8周；③頜骨未曾接受過(guò)放療，或無(wú)明確的頜骨轉(zhuǎn)移灶[5]。需要全部滿足以上3條內(nèi)容才能診斷為MRONJ。MRONJ臨床分為5期，即風(fēng)險(xiǎn)期：患者有口服或靜脈應(yīng)用二膦酸鹽藥物史，沒(méi)有出現(xiàn)明顯頜骨壞死；0期：沒(méi)有發(fā)現(xiàn)臨床可見的頜骨壞死，但是有非特異性的臨床表現(xiàn)、影像變化和癥狀；Ⅰ期：有暴露的壞死頜骨，或經(jīng)瘺管可探及骨，但患者沒(méi)有明顯不適和感染癥狀；Ⅱ期：暴露的壞死頜骨，或經(jīng)瘺管可探及骨；同時(shí)存在感染癥狀，如疼痛、骨暴露區(qū)皮膚/黏膜紅腫，可伴發(fā)或不伴膿液；Ⅲ期：有暴露的壞死頜骨，或經(jīng)瘺管可探及骨，同時(shí)存在感染癥狀（疼痛）外，還存在至少1項(xiàng)以下癥狀：壞死及暴露的死骨超過(guò)牙槽骨范圍（如達(dá)下頜骨下緣，下頜升支，上頜竇，顴骨），產(chǎn)生病理性骨折，口外皮膚瘺口，口腔上頜竇或口鼻腔相通，或者骨質(zhì)溶解達(dá)下頜骨下緣或上頜竇底。3.基線資料收集：收集患者臨床信息，包括原發(fā)疾??；二膦酸鹽、地舒單抗和/或抗血管生成藥物用藥時(shí)間，用藥方式，用藥途徑，頻率；是否長(zhǎng)期用激素，共患疾病；牙齒不適時(shí)間，部位等。4.手術(shù)方法：頜骨刮治：于病變周圍2顆正常牙范圍設(shè)計(jì)梯形或角型切口，翻黏黏骨膜瓣，首先去除位于病變表面疏松肉芽組織，如果有松動(dòng)游離死骨也一并去除。根據(jù)影像表現(xiàn)確定MRONJ病灶范圍，以動(dòng)力鉆行死骨搔刮或方塊截骨至頜骨斷面肉眼觀顏色正常，磨平骨創(chuàng)邊緣。如果傷口張力過(guò)大，可行骨膜切開減張，拉攏黏骨膜瓣嚴(yán)密縫合傷口。頜骨區(qū)段截骨：根據(jù)影像表現(xiàn)確定MRONJ頜骨病灶，于病灶外2cm行區(qū)段截骨，骨創(chuàng)面見正常血運(yùn)。這種方法主要用于下頜骨病變，尤其是接近下頜骨下緣的III期患者。5.病理分析過(guò)程：手術(shù)標(biāo)本采用10%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）中性福爾馬林固定，標(biāo)本置于20%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraaceticacid,EDTA）溶液室溫?fù)u床脫鈣2~4周，脫鈣滿意后，梯度乙醇脫水，二甲苯透明，石蠟包埋，進(jìn)行層厚5-7μm組織切片，再行H-E染色，于光學(xué)顯微鏡下觀察并拍照。病理觀察由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理專業(yè)醫(yī)生完成，并明確病理特征。其分為兩個(gè)階段：第一階段：分析5例頜骨區(qū)段截骨患者標(biāo)本，確定MRONJ疾病整體病理特征。第二階段：分析18例頜骨刮治患者標(biāo)本，并將其病理表現(xiàn)與MRONJ疾病整體病理特征進(jìn)行比較分析，進(jìn)行病理特征分類。6.臨床隨訪：所有患者進(jìn)行定期隨訪，在術(shù)后3月，6月或根據(jù)臨床需要進(jìn)行影像復(fù)查。7.統(tǒng)計(jì)分析：采用Prism7.0軟件進(jìn)行分析MRONJ病理特征與分期和預(yù)后的關(guān)系，利用Kaplan-Meier分析不同MRONJ分期患者頜骨刮治術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間特點(diǎn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。?結(jié)果1.臨床特征：本組患者共計(jì)23例，其中男性11例，女性12例，平均年齡61.04歲（介于44~81歲），小于50歲7例，大于等于50歲16例。最常見的腫瘤為乳腺癌（9例）和腎癌（6例），其他惡性腫瘤還包括前列腺癌、肺癌、膀胱癌、食管癌和多發(fā)性骨髓瘤共計(jì)8例。抗骨吸收藥物的平均用藥時(shí)間為41.13月（10-96月），最常見藥物為帕米膦酸二鈉和唑來(lái)膦酸。多數(shù)患者還同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用常規(guī)化療藥（紫杉醇、順鉑、羥喜樹堿、環(huán)磷酰胺和卡培他濱）和抗血管生成靶向藥物（舒尼替尼、阿西替尼、厄洛替尼和索拉非尼），應(yīng)用抗血管生成藥物患者發(fā)生頜骨骨髓炎時(shí)間較營(yíng)養(yǎng)常規(guī)化療藥縮短（18例常規(guī)化療患者發(fā)生MRONJ時(shí)的用藥時(shí)間44.72±26.21月；5例抗血管生成藥患者發(fā)生MRONJ時(shí)的用藥時(shí)間28.20±18.01月）。23例患者中有17例患者既往有拔牙歷史。MRONJ發(fā)生在上頜骨8例，下頜骨11例，上下頜骨同時(shí)發(fā)生4例。MRONJ疾病臨床分期中Ⅱ期患者5例，Ⅲ期患者18例。采用頜骨刮治方法治療18例患者，采用頜骨區(qū)段截骨方法治療5例患者。2.病理特征MRONJ疾病整體病理特征（圖1）：經(jīng)過(guò)5例頜骨區(qū)段截骨手術(shù)標(biāo)本H-E染色觀察，MRONJ病理特征可以分為如下三個(gè)連續(xù)區(qū)域：1）炎癥區(qū)（inflammationregion,IR）：肉芽組織內(nèi)可見較多炎癥細(xì)胞、菌團(tuán)，可伴或不伴過(guò)度礦化的游離死骨，死骨塊內(nèi)無(wú)細(xì)胞核（圖1A）；2）骨硬化區(qū)（scleroticregion,SR）：炎癥區(qū)被骨硬化區(qū)包繞，可見至少連續(xù)8-140個(gè)空骨陷窩，提示此段區(qū)域內(nèi)無(wú)血運(yùn)或血運(yùn)極差（圖1B）[6,7]；3）骨反應(yīng)帶：（boneremodelinglayer,BRL）：在骨硬化區(qū)和正常骨之間可見骨反應(yīng)帶，靠近正常骨側(cè)可見較多細(xì)胞分布，推測(cè)可能為活躍的成骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞（圖1C）。頜骨刮治術(shù)標(biāo)本病理特征：為更好分析頜骨刮治術(shù)的標(biāo)本病理表現(xiàn)特征，我們將僅包括炎癥區(qū)（IR）的表現(xiàn)定義為Ⅰ類特征（type1），包括炎癥區(qū)和骨硬化區(qū)的表現(xiàn)定義為Ⅱ類特征（type2），而包括炎癥區(qū)、骨硬化區(qū)和骨反應(yīng)帶的表現(xiàn)定義為Ⅲ類特征（type3）（圖1D）。18例頜骨刮治術(shù)患者的病理表現(xiàn)特征如下：Ⅰ類特征38.9%（7/18）；Ⅱ類特征44.4%（8/18），Ⅲ類特征16.7%（3/18）。Figure1.PathologicalfeaturesobservedbyanalyzinghistologicalsectionsofMRONJlesions.(A)SchematicdrawingshowingthehistologicalchangesresultingfromMRONJ.Blackarrowsindicatetheregionsofinflammation(IR),sclerosis(SR),andnormalbone(NB).(B-D)HistologicalsectionsfromMRONJsamples.Type1,labeledwiththebluearrow,representstheIRregion;type2,labeledwiththegreenarrow,representstheIRandSRregion;type3,labeledwiththeyellowarrow,representsthethreeregionsIR,SR,andBRL.Theredarrowpointstotheboneremodelinglayer(BRL),filledwithabundantcells.IR,inflammationregion;SR,sclerosisregion;BRL,bonereactionlayer;NB,Normalbone;S,sequestrum.Scalebars,100μm.圖1藥物相關(guān)頜骨骨壞死（MRONJ）病理特及分類3.頜骨刮治術(shù)標(biāo)本病理特征與治療效果關(guān)系的分析根據(jù)我們以上病理特征的分類，可以反向推測(cè)Ⅰ類病理特征的病例手術(shù)刮治最淺，其次是Ⅱ類病理特征的病例，手術(shù)刮治最為深入的是Ⅲ類病理特征病例。18例頜骨刮治術(shù)患者中，Ⅱ期患者5例，Ⅲ期患者13例。Ⅱ期MRONJ患者手術(shù)標(biāo)本病理特征分別為Ⅰ類病理特征3例和Ⅱ類病理特征2例，沒(méi)有見到Ⅲ類病理特征；Ⅲ期MRONJ患者手術(shù)標(biāo)本病理特征分別為Ⅰ類病理特征3例，Ⅱ類病理特征7例，Ⅲ類病理特征3例。這提示醫(yī)生處理Ⅱ期MRONJ病灶時(shí)，刮治深度相對(duì)也較淺（Ⅰ類和Ⅱ類病理特征），而處理Ⅲ期MRONJ病灶時(shí)，刮治深度也相應(yīng)的加深了（出現(xiàn)了Ⅲ類病理特征）。我們接下來(lái)分析了不同頜骨刮治深度后的治療效果，發(fā)現(xiàn)完全愈合的患者中病理特征分別為Ⅰ類2例，Ⅱ類和Ⅲ類各1例；而術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者中病理特征分別為Ⅰ類5例，Ⅱ類7例，和Ⅲ類2例。這提示手術(shù)刮治深（Ⅲ類病理特征，2例）較手術(shù)刮治較淺（Ⅰ類和Ⅱ類病理特征，5例和7例）的患者復(fù)發(fā)可能性要小。我們進(jìn)一步利用Kaplan-Meier生存分析法比較了不同MRONJ分期患者頜骨刮治術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)Ⅱ和Ⅲ期MRONJ患者復(fù)發(fā)的時(shí)間趨勢(shì)比較接近（P＞0.05）。討論目前在口腔臨床工作中MRONJ越來(lái)越常見，其主要是由長(zhǎng)期應(yīng)用抗骨吸收藥物和/或抗血管生成藥物引起的口腔并發(fā)癥?；颊呖梢猿霈F(xiàn)口腔頜面部感染、頜骨暴露甚至骨折[5]。2003年Marx[8]第一次報(bào)道使用帕米膦酸二鈉或唑來(lái)膦酸后出現(xiàn)頜骨壞死，主要表現(xiàn)為頜骨疼痛，骨質(zhì)暴露，常規(guī)手術(shù)和藥物治療無(wú)效，此后有大量的文獻(xiàn)報(bào)道類似病例[9]。二膦酸鹽是人工合成的無(wú)機(jī)化焦磷酸鹽類似物，具有細(xì)胞毒性作用，通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨質(zhì)吸收，因而常用于治療骨質(zhì)疏松、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、骨髓瘤和Paget’s病等[3]。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，二膦酸鹽藥物可分為非含氮雙膦酸鹽藥物（依替膦酸鈉、氯膦酸鈉和替魯膦酸鹽）和含氮二膦酸鹽藥物（帕米膦酸二鈉、唑來(lái)膦酸和阿侖膦酸鈉等），后者臨床應(yīng)用廣泛，作用機(jī)制為抑制甲羥戊酸途徑中的法尼基焦磷酸合成酶。二膦酸鹽藥物與骨組織結(jié)合后可在體內(nèi)聚集持續(xù)影響骨代謝，導(dǎo)致骨壞死，即使停止使用，其在骨內(nèi)仍將長(zhǎng)期作用[10,11]。本組患者均有帕米膦酸二鈉或唑來(lái)膦酸用藥史，聯(lián)合應(yīng)用抗血管生成靶向藥物患者發(fā)生MRONJ時(shí)間較常規(guī)化療藥患者縮短，提示血管生成障礙在MRONJ發(fā)病過(guò)程中有重要作用。目前看有三個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素可引起MRONJ：1）牙槽創(chuàng)傷；2）感染；3）免疫狀態(tài)紊亂。許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)拔牙（牙槽創(chuàng)傷）是引起MRONJ的最為常見的危險(xiǎn)因素，在發(fā)生MRONJ的患者中大多數(shù)有拔牙經(jīng)歷（58%-86%）[9,12]。有MRONJ潛在風(fēng)險(xiǎn)的拔牙患者中，拔牙指征主要為牙周炎和根尖周炎。最近一項(xiàng)臨床研究提示，在有拔牙指征（有如疼痛、腫脹、流膿、瘺管等癥狀）MRONJ潛在患者中，發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者（28/40）在拔牙時(shí)拔牙創(chuàng)周圍已經(jīng)存在死骨。[13]這些研究提示在抗骨吸收藥物和/或抗血管生成藥物條件下的牙源性感染是MRONJ疾病的始發(fā)因素，而牙槽創(chuàng)傷是促發(fā)因素。因此我們推測(cè)MRONJ的發(fā)病過(guò)程如下。一旦牙槽骨出現(xiàn)炎癥（如牙周炎和根尖周炎），在該炎癥范圍外周出現(xiàn)相應(yīng)的骨代謝活躍帶，而該活躍帶增多的破骨細(xì)胞會(huì)造成抗骨吸收藥物（主要是二膦酸鹽藥物）沉積（圖2a）。骨吸收作用受到抑制會(huì)造成致密的骨硬化區(qū)包繞軟組織炎癥，該層區(qū)域的特點(diǎn)為骨質(zhì)硬化、血管減少，成骨細(xì)胞數(shù)量減少甚至死亡（圖2b）。這個(gè)階段患者表現(xiàn)為I期MRONJ的臨床特點(diǎn)，雖然臨床上沒(méi)有明顯的感染（溢膿）癥狀，但是局部微弱炎癥可持續(xù)存在。由于牙周炎或根尖周炎可引起明顯不適，尤其齲壞導(dǎo)致的根尖周炎引起的壓力不如牙周炎容易得到釋放，而引起患者疼痛明顯，進(jìn)而尋求口腔醫(yī)生進(jìn)行拔牙。牙齒松動(dòng)自然脫落或拔牙后骨創(chuàng)暴露，進(jìn)而細(xì)菌加劇炎癥侵犯骨硬化區(qū)，骨面暴露（或瘺管）出現(xiàn)，因外周骨硬化區(qū)對(duì)血運(yùn)的阻斷而不能發(fā)生骨愈合（圖2c）。因此我們推斷拔牙創(chuàng)不能愈合的根本原因是因?yàn)楣怯不瘏^(qū)阻斷了周圍血運(yùn)及成骨細(xì)胞活動(dòng)。拔牙窩內(nèi)炎癥的進(jìn)一步加劇會(huì)促使軟組織炎癥突破骨硬化區(qū)，而造成死骨分離，但這時(shí)在這個(gè)混雜著死骨與軟組織炎癥的外周會(huì)進(jìn)一步被新的骨硬化區(qū)包裹（圖2d）。在骨硬化區(qū)與正常骨質(zhì)之間會(huì)有一層骨增生活躍帶（骨反應(yīng)帶），硬化區(qū)一側(cè)骨質(zhì)吸收受阻、骨質(zhì)形成加劇，而另一側(cè)則為健康骨質(zhì)。Figure2.PathogenesisofodontogenicMRONJ.(A)Pulpitisandperiodontitisarecommoncausesofalveolarboneinflammation.(B)Alveolarboneinflammationisassociatedwiththeproductionofosteoclasts,whicharealsothetargetsofanti-boneresorptiondrugs(mainlybisphosphonatedrugs).Thenalveolarboneinflammationissurroundedbyscleroticregion,characterizedbybonesclerosis,microvessels,andosteoblastsdecreaseordisappearance.(C)Duetotheblockageofbloodflowintheperipheralbonesclerosisregion,thehealingoftheteethsocketexposedbythespontaneouslossorextractionisdelayedorimpaired.(D)Thefurtherintensificationofinflammationintheteethsocketwillcauseittobreakthroughthebonesclerosisregion,resultinginseparationofthesequestrum.Still,atthistime,theouterperipherymixedwithsequestrumandsofttissueinflammationwillbefurtherwrappedbyanewbonesclerosisregion.圖2牙源性感染引起藥物相關(guān)頜骨骨壞死（MRONJ）發(fā)病過(guò)程示意圖MRONJ病理標(biāo)本整體觀察可將MRONJ病變由淺入深分為炎癥區(qū)、骨硬化區(qū)、骨反應(yīng)帶三個(gè)區(qū)域。隨著MRONJ進(jìn)展，位于牙窩側(cè)的細(xì)菌毒力逐步增強(qiáng)，會(huì)逐步侵蝕硬化區(qū)骨質(zhì)造成骨質(zhì)崩解，在病理切片上表現(xiàn)為細(xì)菌及死骨混雜的現(xiàn)象。這時(shí)患者可能會(huì)表現(xiàn)為II期MRONJ的特點(diǎn)，即口腔出現(xiàn)明顯感染癥狀（溢膿或瘺管不愈）。骨硬化區(qū)是為了自身防護(hù)而形成的一種保護(hù)機(jī)制，一旦這種保護(hù)無(wú)法抵抗細(xì)菌毒力，骨硬化區(qū)就會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大。MRONJ疾病如此頑固很有可能與藥物特點(diǎn)直接相關(guān)。臨床最為常用的二膦酸鹽藥物，在血液循環(huán)內(nèi)的半衰期約0.5-2小時(shí)，但其與骨組織結(jié)合后，有報(bào)道說(shuō)可存在10年以上[11]。因此此類患者即使停藥，MRONJ也不易緩解。目前臨床常用的MRONJ治療方法為頜骨刮治術(shù)和頜骨區(qū)段截骨術(shù)。我們發(fā)現(xiàn)區(qū)段截骨術(shù)效果理想，很少?gòu)?fù)發(fā)，而頜骨刮治術(shù)后常見復(fù)發(fā)。我們通過(guò)將頜骨刮治術(shù)標(biāo)本病理特征與MRONJ整體病理特點(diǎn)比較，發(fā)現(xiàn)頜骨刮治時(shí)經(jīng)常將炎癥區(qū)的腐敗壞死組織進(jìn)行刮除，而骨硬化區(qū)多數(shù)沒(méi)有得到充分去除，骨愈合所需要的血運(yùn)及成骨、破骨細(xì)胞被骨硬化區(qū)阻斷，進(jìn)而出現(xiàn)MRONJ復(fù)發(fā)。為了解決骨硬化區(qū)去除不充分容易引起MRONJ復(fù)發(fā)，充分去除骨硬化區(qū)后擔(dān)心頜骨骨折的問(wèn)題，我們借鑒了種植植骨手術(shù)中將植骨床進(jìn)行打孔制備骨管操作（corticalperforation）的思路，在臨床進(jìn)行頜骨刮治后對(duì)剩余健康骨質(zhì)進(jìn)行打孔操作，讓深面及頰舌側(cè)的骨膜血運(yùn)通過(guò)制備的骨管進(jìn)入骨創(chuàng)，促進(jìn)骨創(chuàng)的愈合。這樣的臨床處理技術(shù)我們已經(jīng)開始嘗試了一些病例，初步結(jié)果表明多數(shù)因應(yīng)用抗骨吸收藥物引起的MRONJ患者采用骨管技術(shù)后軟組織創(chuàng)口可以一期愈合，患者可以恢復(fù)正常的生活質(zhì)量[14]。同時(shí)，應(yīng)用以上分析結(jié)果制定的翻瓣聯(lián)合骨管技術(shù)拔牙方案對(duì)MRONJ潛在風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行拔牙，初步結(jié)果證明可以安全、有效預(yù)防MRONJ的發(fā)生[15]。綜上所述，MRONJ病變由淺入深的病理表現(xiàn)可分為炎癥區(qū)、骨硬化區(qū)、骨反應(yīng)帶。頜骨刮治術(shù)治療MRONJ復(fù)發(fā)的常見原因?yàn)樾g(shù)中未充分去除骨硬化區(qū)，其阻斷了骨創(chuàng)愈合所需要的血運(yùn)及成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞。MRONJ手術(shù)治療中對(duì)于骨硬化區(qū)的充分去除可提高手術(shù)效果，但對(duì)于下頜骨存在骨質(zhì)缺損過(guò)多引起骨折風(fēng)險(xiǎn)。?參考文獻(xiàn)?[1]SaccoR,SaccoN,HamidU,etal.MicrosurgicalReconstructionoftheJawsUsingVascularisedFreeFlapTechniqueinPatientswithMedication-RelatedOsteonecrosis:ASystematicReview[J].BiomedResInt,2018,2018:9858921.?[2]RupelK,OttavianiG,GobboM,etal.Asystematicreviewoftherapeuticalapproachesinbisphosphonates-relatedosteonecrosisofthejaw(BRONJ)[J].OralOncol,2014,50(11):1049-1057.?[3]郭玉興，王佃燦，王洋，等.二膦酸鹽藥物治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生頜骨壞死的臨床特點(diǎn)[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）,2016,48(1):80-83.?[4]HayashidaS,SoutomeS,YanamotoS,etal.EvaluationoftheTreatmentStrat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楊偉銘副主任醫(yī)師 廣東省中醫(yī)院 骨關(guān)節(jié)科 除了骨頭壞死，膝關(guān)節(jié)骨壞死你聽說(shuō)過(guò)沒(méi)有？相信大部分人不知道這個(gè)疾病兩千一五年左右，我們通過(guò)一個(gè)特殊的病例啊，開始對(duì)膝關(guān)節(jié)壞死進(jìn)行研究，而現(xiàn)膝關(guān)節(jié)骨壞死在我們膝關(guān)節(jié)痛里面啊，膝關(guān)節(jié)病里面并不少見，我們發(fā)現(xiàn)啊，在老年女性突發(fā)的膝關(guān)節(jié)痛啊，里面有一大部分就是膝關(guān)節(jié)骨敗性，它表現(xiàn)為怎么樣行走痛，腹腫痛，夜間肌系痛，而且癥狀持續(xù)不能緩解，早期在X光片上并不能識(shí)別，那么需要通過(guò)做磁共振來(lái)鑒別，而這個(gè)疾病它是一個(gè)進(jìn)展期，如果你不干預(yù)，不讓它長(zhǎng)得非常快啊，馬上出現(xiàn)怎么樣軟骨，軟骨相骨破壞，因?yàn)檫@形成它的韌性磨損變窄，所以對(duì)于這一個(gè)疾病，它的治療重點(diǎn)在于早期發(fā)現(xiàn)。 期治療，根據(jù)疾病的不同分期啊，包括保守治療，軟骨移植，腿骨腳心兩科置換，最后沒(méi)辦法拖到最后一期了，我做那膝關(guān)節(jié)置緩，所以一旦出現(xiàn)啊，突發(fā)的膝關(guān)節(jié)疼痛，沒(méi)有外傷死，要小心是不是膝關(guān)節(jié)壞死，如果是這個(gè)疾病，早期診斷早期治療。2022年05月24日317
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孫勝副主任醫(yī)師 北京朝陽(yáng)醫(yī)院石景山院區(qū) 骨科 骨梗死與股骨頭壞死具有相同的治病因素，只是發(fā)生壞死的部位不同。股骨頭壞死發(fā)生在股骨頭內(nèi)、關(guān)節(jié)軟骨面下的骨壞死。骨梗死是發(fā)生在干骺端和骨干的骨性壞死，多發(fā)生于股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端和肱骨近端，呈多發(fā)性和對(duì)稱性改變。 骨壞死早期可能出現(xiàn)骨梗死，骨梗死可能有幾種轉(zhuǎn)歸一是直接骨自我修復(fù)愈合，二是骨梗死進(jìn)展壞死等。 基本病理改變 病理過(guò)程分為細(xì)胞性壞死階段和骨修復(fù)階段：細(xì)胞性壞死為 骨組織 血供中斷，骨細(xì)胞死亡。骨髓造血組織對(duì)缺氧非常敏感，最早是 骨髓細(xì)胞成分死亡(6～12h)，以后是 骨細(xì)胞 、破骨細(xì)胞及骨母細(xì)胞(12～48h)，最后是骨髓脂肪細(xì)胞壞死(2～5天) 。骨髓脂肪細(xì)胞壞死為骨梗死末期的改變。骨梗死發(fā)生后則進(jìn)入骨修復(fù)階段，包括血管再生、 肉芽組織生成、死 骨吸收 、新生骨形成。血管再生是骨修復(fù)的開始，死骨吸收，形成纖維結(jié)締組織和致密新生骨則是骨梗死的晚期階段。骨梗死在演變的過(guò)程中有3個(gè)基本病理改變，即死骨塊、吸收帶(充血、水腫帶)、新生骨帶，是骨梗死X 線、CT、MRI等影像學(xué)診斷的基礎(chǔ)。 如何發(fā)現(xiàn)潛在的骨梗死？對(duì)于高?；颊?，首選MRI檢查，在T2序列可見梗死灶為中心的“靶環(huán)”或“地圖”樣改變。對(duì)于各期骨梗死查的敏感性和特異性都較高，是診斷骨梗死可靠的影像學(xué)檢查。 骨梗死以非手術(shù)治療為主，包括休息、口服消炎止痛藥及補(bǔ)腎活血中藥。對(duì)于疼痛明顯，口服藥物止痛效果不理想且停藥后易復(fù)發(fā)，以及病灶范圍廣的骨梗死患者，可以考慮手術(shù)治療。⑴對(duì)癥治療，定期復(fù)查。 ⑵保守治療無(wú)效時(shí)或病變進(jìn)展時(shí)，可行病損清除途徑與殘腔的充填:股骨頸病灶清除可鑿窗完成。徹底刮除病灶、處理囊腔、植骨，以相應(yīng)大小的皮質(zhì)骨片覆蓋，以免日后造成股骨頸皮質(zhì)骨缺損而降低股骨頸的強(qiáng)度。殘腔以植骨為首選，如無(wú)充足的骨源，可選用羚基磷灰石或磷酸三鈣，骨水泥亦不失為良好的替代物，其不僅具有良好的支撐作用，而且在其固化時(shí)所產(chǎn)生的高溫可殺滅囊壁殘余瘤細(xì)胞。2021年11月02日947
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2021年08月22日1050
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朱偉主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 手外科 手腕出現(xiàn)月骨壞死的情況，在日常生活中特別常見，很大一部分原因由于患者受到了外傷，或者是由于月骨骨折等一些原因?qū)е戮植康膿p傷，然后血液的供應(yīng)障礙形成了缺血性的壞死。發(fā)生了手腕月骨壞死的情況，本上是沒(méi)有治愈的可能性。發(fā)生月骨壞死的情況，建議患者積極的去醫(yī)院進(jìn)行一個(gè)相關(guān)的檢查，如果癥狀比較輕微的話，可以給予保守的治療措施來(lái)進(jìn)行治療，比如局部給予針刺、艾灸、熱敷，或者是外用一些活血化瘀的膏藥，以促進(jìn)局部的血液的循環(huán)，來(lái)幫助緩解疼痛。如果去醫(yī)院檢查，患者已經(jīng)到達(dá)后期，也就是癥狀比較嚴(yán)重的話，已經(jīng)嚴(yán)重的影響腕關(guān)節(jié)的活動(dòng)了，那么患者也可以考慮給予手術(shù)的治療措施，可以考慮切開將月骨摘除。月骨位于手腕部是腕骨中的一塊。四周與舟骨、橈骨、三角骨相鄰軟組織相連較少、像一個(gè)孤立的小島血液供應(yīng)少。在外界暴力作用下炎癥感染可造成月骨周圍壓力增大影響，月骨的血液供應(yīng)慢慢的月骨就會(huì)發(fā)生壞死非感染性原因，引起的月骨壞死稱為月骨無(wú)菌性壞死。月骨壞死早期的治療方法可以做一個(gè)小手術(shù)把月骨切除，還可以做一些康復(fù)的訓(xùn)練，月骨壞死可能會(huì)出現(xiàn)手腕部位的疼痛，還會(huì)出現(xiàn)肌肉僵硬的現(xiàn)象，一定要適當(dāng)?shù)淖鲆恍┯?xùn)練，在治療期間一定要謹(jǐn)遵醫(yī)囑用藥，不要中途私自斷藥。2021年01月15日1955
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2020年05月17日4119
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張民主任醫(yī)師 山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 關(guān)節(jié)科 “就疼得特別厲害，前2天還好好的，也沒(méi)有受過(guò)傷，就在膝蓋的前內(nèi)側(cè)一樣，扶個(gè)拐杖走路疼痛能稍微緩解點(diǎn)，”主任：“晚上睡覺疼嗎？”患者：“對(duì)對(duì)對(duì)，晚上睡覺也疼”。 “就疼起來(lái)了，晚上睡覺，早上起來(lái)刷個(gè)牙，就站那么一小會(huì)就疼得受不了，疼得那感覺就像自己腿折了一樣，就想趕緊坐下把自己的腿蜷起來(lái)”。 “晚上睡覺不舒服，偶爾疼，總想換個(gè)姿勢(shì)睡，其他醫(yī)院說(shuō)是骨關(guān)節(jié)炎，可是我打了5次玻璃酸鈉了，一點(diǎn)效果也沒(méi)有?！? 在門診中，我們經(jīng)常遇到這樣的病人。這是一種特殊的膝關(guān)節(jié)疾病，稱之為自發(fā)性膝關(guān)節(jié)骨壞死（SONK?。Ｒ蚱渑c中晚期骨關(guān)節(jié)炎有著相似的癥狀，因此常常被誤診為骨關(guān)節(jié)炎。 疾病發(fā)生的原因是什么？骨折可能導(dǎo)致骨髓中的液體積聚，引起隨后的局部缺血和最終壞死軟骨下骨的微循環(huán)受損引起水腫，骨內(nèi)壓升高，最終導(dǎo)致缺血和壞死該病發(fā)病年齡常大于55歲，男女比例1比3，主要累及膝關(guān)節(jié)單側(cè)，其他關(guān)節(jié)很少受累，壞死部位在關(guān)節(jié)面軟骨下骨深處，，疼痛局限于病變區(qū)，可出現(xiàn)輕度滑膜炎或關(guān)節(jié)內(nèi)滲出，韌帶穩(wěn)定，由于疼痛或關(guān)節(jié)滲出，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度可受限。 SONK病是一個(gè)進(jìn)展性疾病，臨床診斷中常使用Ficat分期，病情隨著時(shí)間的推移，如不加以控制和干預(yù)，可逐漸加重。對(duì)SONK病治療方法的選擇也是建立診療時(shí)通過(guò)影像學(xué)及臨床表現(xiàn)，對(duì)該病進(jìn)行分級(jí)定位，從而選擇階梯治療方案，包括藥物治療、單髁關(guān)節(jié)置換術(shù)、全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)治療等。 對(duì)于早期SONK病患者的治療（適用于StageⅠ期患者），建議患者必須限制負(fù)重及活動(dòng)藥物。消炎止痛類藥物配合雙磷酸鹽藥物，有助于對(duì)疼痛癥狀的控制，并減少骨髓水腫，緩解關(guān)節(jié)面塌陷。對(duì)于該類病人建議使用雙磷酸鹽藥物或維生素D不少于3個(gè)月 （適用于StageⅡ期患者）增高的股骨髁骨內(nèi)壓在自發(fā)性膝關(guān)節(jié)骨壞死發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。髓芯減壓術(shù)可通過(guò)鉆孔降低壞死區(qū)骨內(nèi)壓，改善壞死區(qū)血液循環(huán)，有利于骨的營(yíng)養(yǎng)供給，促進(jìn)骨的生理愈合?？筛郊幼泽w骨或人工骨植入術(shù)以預(yù)防因髓芯減壓術(shù)而可能導(dǎo)致的骨塌陷，同時(shí)可附加髓內(nèi)鉆孔使血液進(jìn)入壞死區(qū)，刺激間充質(zhì)干細(xì)胞以促進(jìn)新骨的形成。 （適用于StageⅡ期患者）當(dāng)自發(fā)性膝關(guān)節(jié)骨壞死病變進(jìn)展至軟骨下骨塌陷時(shí)可以考慮行骨軟骨移植術(shù)。骨軟骨移植術(shù)的優(yōu)勢(shì)：該方法可重建軟骨及軟骨下骨，替代深層壞死灶；移植的骨軟骨內(nèi)含有原始細(xì)胞，可維持骨、軟骨的正常代謝。 （適用于StageⅡ期患者） 脛骨高位截骨術(shù)可通過(guò)改變下肢力線，使膝關(guān)節(jié)面上應(yīng)力重新分布，將負(fù)重轉(zhuǎn)移至未受累的股骨外側(cè)髁，減輕有病變的內(nèi)側(cè)髁負(fù)重，從而改善癥狀、延緩疾病的進(jìn)程。該治療主要用于壞死灶局限于股骨內(nèi)側(cè)髁且伴有膝關(guān)節(jié)內(nèi)翻畸形的患者，同時(shí)對(duì)于年輕或活動(dòng)多的患者，該方法可延緩行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的時(shí)間。 （適用于StageⅢ、StageⅣ期患者） 在自發(fā)性膝關(guān)節(jié)骨壞死晚期較早階段，繼發(fā)性骨性關(guān)節(jié)炎多累及內(nèi)側(cè)間室，此時(shí)單髁關(guān)節(jié)置換術(shù)是針對(duì)該病的有效治療手段。單髁關(guān)節(jié)置換術(shù)與全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)相比，其優(yōu)勢(shì)在于出血量少、本體感覺好、膝關(guān)節(jié)屈曲活動(dòng)范圍大、且保留了交叉韌帶和更多的骨量等。 對(duì)于自發(fā)性膝關(guān)節(jié)骨壞死，由于疾病的發(fā)展存在不同的階段，我們的治療也遵循的原則。保守治療包括控制體重、口服非甾體類抗炎藥和雙磷酸鹽類藥控制癥狀；早期Ⅰ期、Ⅱ期可以采用脛骨高位截骨（HTO）保膝治療；后期Ⅲ期、Ⅳ期也可以采用保膝單髁置換（UKA）治療；一般不建議使用全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)進(jìn)行治療，壞死累及時(shí)才考慮TKA。 如果您也正在遭受此類疾病，即沒(méi)有明顯外傷的情況下，膝關(guān)節(jié)突然的開始疼痛，疼痛主要集中在膝關(guān)節(jié)前內(nèi)側(cè)，內(nèi)側(cè)居多，夜間常常感到膝關(guān)節(jié)不適，24小時(shí)靜息痛，行走或負(fù)重的疼痛加重。不要過(guò)度擔(dān)心，此類疾病早發(fā)現(xiàn)早治療效果肯定。如有疑慮可以咨詢骨科張民主任專家門診：周二、周四上午2019年12月22日2560
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骨壞死相關(guān)科普號(hào)
呂錚醫(yī)生的科普號(hào)
呂錚 康復(fù)師
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梁炳生 主任醫(yī)師
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尚林醫(yī)生的科普號(hào)
尚林 副主任醫(yī)師
鄭州市骨科醫(yī)院
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