骨肉瘤

大多數骨肉瘤患者診斷后不建議馬上手術，而建議手術前進行新輔助化療，術前化療具有幾個重要的目的和優(yōu)勢：1.減少腫瘤細胞的擴散：術前新輔助化療可以降低腫瘤細胞的活性，從而減少手術過程中腫瘤細胞擴散的風險。2.殺滅微小轉移灶：骨肉瘤常常在早期就已發(fā)生微小的轉移（尤其是肺部）。新輔助化療可以殺滅這些微小的轉移灶，降低術后復發(fā)和轉移的風險。3.改善預后：大量研究表明，骨肉瘤患者接受了新輔助化療的預后優(yōu)于僅接受手術治療的患者。新輔助化療與手術和術后輔助化療的綜合治療模式，已成為骨肉瘤治療的標準方案。

1、前言隨著精準醫(yī)學的不斷發(fā)展，分子靶向藥的應用成為了目前的熱門話題。遺憾的是，骨肉瘤沒有類似于非小細胞肺癌那樣源基因驅動的點突變，而更加特此性地標為染色體碎裂、全基因組復制(WholeGenomeDoubling,WGD)導致的基因擴增和重排[1]。骨肉瘤具有復雜的基因不穩(wěn)定性和高度的遺傳異質性；同時可特征性地出現某些抑癌因子和癌基因的改變，包括p53、Rb、CDK4、MDM2和MYC[2]。雖然全外顯子測序做了大量的研究，但是其實分析大多數局限于已知基因的變化，但是測序中的已知基因只占骨肉瘤測序基因中的15%左右，多數沉沒于水中的基因還有很多待探索的空間[3]。同時，這些檢測到的基因結構變異是否為用藥的靶點有待進一步探索。由于單一藥物不太可能導致明顯的骨肉瘤退縮，因此臨床常需聯合用藥[1]。幾十年來，骨肉瘤的治療一直集中在細胞毒性藥物（化療藥）和細胞抑制性藥物（靶向藥）的開發(fā)，但常因存在腫瘤間或腫瘤內的異質性而導致令人失望的結果[1]。雖然免疫治療可以誘導腫瘤的持久反應和改善預后，但在近年來的免疫節(jié)點抑制劑的臨床試驗中僅有少數個案的骨肉瘤患者獲得了可持續(xù)的臨床受益，且在整體人群中無統計學生存優(yōu)勢[1,4,5]。如何選擇可能受益于免疫治療的骨肉瘤亞群已成為迫切需要解決的問題。2、兒童及青少年骨肉瘤基因型特點2.1骨肉瘤基因型的復雜性骨肉瘤，尤其是青少年的骨肉瘤，特征性地存在復雜的核型。早年，BridgeJA等[6]的研究提示，骨肉瘤的基因型充斥著異倍體、反復的染色體斷裂和重排。因此得出結論，骨肉瘤的基因型特征為染色體的異樣斷裂，且呈個體“指紋樣”的差異。這是第一篇形容骨肉瘤的染色體斷裂點并非隨機，更多地出現在1,2,3,4,11,12,14,16,17,19和22號染色體的特定區(qū)域。同時，雜合性缺失（lossofheterozygosity,LOH）在該疾病也極其重要，突出在17號染色體，腫瘤抑癌基因TP53的改變由此而來[7]。2023年的結締組織腫瘤（ConnectiveTissueOncologySociety,CTOS）年會上,由波士頓兒童醫(yī)院牽頭的全美12家兒童腫瘤建立的骨肉瘤基因測序數據庫GAIN（GenomicAssessmentInformsNovelTherapy）有報告了新的結果，人們把傳統的關注于脫氧核糖核酸（DNA）的測序轉向于核糖核酸（RNA）測序的結果，提出骨肉瘤大多數的結構變異（StructuralVariation,SVs）是染色體碎裂事件的一部分，并不能用已知的機制來解釋[8]。在同一腫瘤身上可以看到非常多的核型的多樣性。而缺失-染色體易位-擴增（Loss-Translocation-Amplification,LTA）的染色體碎裂導致了相伴的TP53缺失，癌基因的擴征和WGD[8]。LTA是一種新的重排機制，解釋了骨肉瘤復雜的基因型，且這種改變只出現于骨肉瘤，而在其他31種兒童癌癥中不曾出現。在為數不多的描述骨肉瘤基因型的文獻中（表1），高度提示以下抑癌和原癌基因的改變：CDK4/6，P53，MDM2，MYC，Rb等等[9,10]。馬丁等[11]提出骨肉瘤的主要染色體改變?yōu)?q,6q,9,10,13和17p染色體的節(jié)段缺失和3q,6q,9,10,13和17p染色體的倍增，而6p染色體的獲得通常涉及RUNX2,VEGFA,E2F3,PIM1和CCND3的改變，這些在骨肉瘤的成癌機制上均有研究。盡管如此，配對標本進行腫瘤進化過程的研究極少，關于骨肉瘤的成因，Negri及其同事通過深度測序13對骨肉瘤原發(fā)灶和轉移灶的標本，提出隨著系統治療的推移，骨肉瘤的拷貝數高度保守，提示該腫瘤基因型不穩(wěn)的概念可能需要更新[12]。而北大人民醫(yī)院姬濤教授曾通過個案分析，提出骨肉瘤的三種不同的進化模式，并同臨床治療過程相關聯，提示不同的進化模式的腫瘤學預后及對藥物的反應不同[13]。北大人民醫(yī)院湯小東教授曾使用15對骨肉瘤原發(fā)及轉移配對標本進行進化模式的分析，結果顯示非沉默突變的基因組圖譜、腫瘤突變負荷在原發(fā)灶和配對轉移灶之間無明顯差異。進一步采用系統發(fā)育樹與腫瘤系統發(fā)育分析顯示了亞克隆進化模型（基于突變和拷貝數）和基于體細胞單核苷酸變異等位基因頻率的多標本譜系樹。骨肉瘤初始骨轉移還是骨肉瘤初始肺轉移均類似于大進化模式，即莖分支基因與主干基因整體差異較大，主要表現為未知的基因改變，原因不明，染色體碎裂和碎片較多[14]。2.2骨肉瘤常見的信號通路變異通過對骨肉瘤標本的全基因組測序，MDAnderson率先進行了各類信號通路的歸類和分析，提出骨肉瘤的基因型不穩(wěn)定與各類信號通路是相關聯的，也是骨肉瘤基因型的路標[15]。1）TP53既往的外顯子測序研究曾提示20-50%骨肉瘤病例存在TP53的改變，而且往往存在于1號內含子的改變中[7,16]。然而，在陳等[17]的34名兒童骨肉瘤病人的全基因組測序中，55%的TP53基因型改變來源于結構變異。而36名來源于MDAnderson的骨肉瘤病人的標本中，僅有25%的病人存在TP53的結構變異[18]。TP53通路的缺失使細胞對DNA損傷基因型不穩(wěn)，進而導致了骨肉瘤的發(fā)生。許多TP53缺失的細胞系產生了骨肉瘤，同時上文提到LTA也導致了TP53的改變，相輔相成[8]。2）Rb1和其他DNA損傷修復的信號通路視網膜母細胞留轉錄公受體1（Retinoblastomatranscriptionalcorepressor1,RB1），是控制細胞周期G/S轉換過程中關鍵的調節(jié)因子，也是骨肉瘤基因型描述中較為常見的基因型改變。在不同的二代測序的基因型研究中，Rb1基因型的改變發(fā)生頻率為50-78%不等，其主要作用為防止因為DNA損傷而細胞周期停滯，促進腫瘤發(fā)生發(fā)展[6,7,9,14,19]。在小鼠模型中不像TP53，單純的Rb1改變不足以誘導骨肉瘤的產生，因而很多研究假設Rb1信號通路的改變協同了TP53的失活，進而導致了骨肉瘤的產生[20]。Behjati等[2]研究提示COSMIC基因印記5和8是骨肉瘤基因測序中最常見的印記，與預后差顯著相關，與該信號通路相關。3）端粒延長信號通路端粒可以保護細胞的染色體免于DNA損傷，在每次細胞分裂后染色質變得更短，最終導致細胞的衰老或凋亡。在骨肉瘤發(fā)生的過程中，經常出現端粒酶依賴的或不依賴的染色質延長機制，在細胞分裂持續(xù)進行，并使基因型不穩(wěn)的細胞進化克隆的過程中加速細胞周期依賴的分離，避免端粒的縮短[21]。端?；虻膯幼油蛔?，既往報道出現在4.3%的骨肉瘤標本中[22]。而非端粒酶依賴的機制，被稱為更改的端粒延長機制，往往和ATRX失活有關，在MDAnderson骨肉瘤隊列的檢測中，ATRX導致的改變的發(fā)生率約20%，與TP53也有一定的聯系[19,23]。目前有關于端粒酶的ATR抑制劑，以及其他關于DNA損傷修復反應相關的抑制劑的臨床試驗正在進行的過程中[1]。4）胰島素樣生長因子受體通路/PI3K-mTOR通路在MDAnderson的研究中20%的骨肉瘤樣本存在胰島素樣生成因子受體通路的激活[2,24]。另外，Perry等[18]發(fā)現，在胰島素樣生長因子的下游，PI3K或MAPK信號通路的激活也存在于27%的骨肉瘤標本中。進一步，該團隊通過細胞系實驗，驗證了抑制該細胞信號通路可以抑制骨肉瘤的進展，為重要的靶標。在MDAnderson的測序分析中，涉及該通路的骨肉瘤占78%。在生物學標記物有限的情況下，使用胰島素樣生長因子受體的單抗、mTOR及PI3K的抑制劑也可能是骨肉瘤協同治療的靶點[19]。2.3從基因的角度看骨肉瘤的免疫微環(huán)境轉錄組分析（Transcriptome）來源于對大體RNA數據的整理以及其他方案來研究骨肉瘤與其免疫微環(huán)境的相互作用，近年來成為熱門話題。但是，由于免疫檢查點抑制劑的臨床試驗，例如SARC028中免疫應答者相比于無免疫應答者的比例懸殊，無法進行轉錄組學分析和比對，以發(fā)現有意義的轉錄組差異[4]。為了更好地理解骨肉瘤的免疫浸潤浸潤水平，MDAnderson比較了其他腫瘤亞型的TCGA（theCancerGenomeAtlas,TCGA）、87名TARGET數據庫中骨肉瘤，以及一些零星的研究中的轉錄組學中免疫浸潤評分，結果發(fā)現骨肉瘤患者的轉錄組學免疫浸潤評分相比于其他腫瘤患者低得多；同時腫瘤浸潤淋巴細胞CD8+與PD-L1/PD-1的染色相關[19]。GAIN的系列研究也發(fā)現骨肉瘤單細胞測序提示骨肉瘤個體間存在巨大的異質性，骨母細胞型、軟骨母細胞型及纖維母細胞型等常見普通型骨肉瘤的免疫微環(huán)境中存在顯著的免疫熱度差異，以及表觀遺傳學調控的靶點[25]。2.4RECQ家族和基因不穩(wěn)Rothmund-Thomson綜合癥（RTS）是1868年被德國眼科醫(yī)生AugusteRothmund所描述，主要表現為皮膚一色癥。直到1999年，該綜合征才被發(fā)現RECQL4基因的突變[26]。目前所知，2/3的RTS存在RECQL4基因的突變（II型）而1/3的RTS存在ANAPC1基因的突變（I型）。既往的研究發(fā)現，病理性RECQL4突變與骨肉瘤致病相關，而RECQL4解旋酶主要起抑制骨肉瘤發(fā)生的作用[27]。因而RTS是研究骨肉瘤發(fā)生發(fā)展的天然模型。但是來源于RTS的骨肉瘤和散發(fā)的骨肉瘤模型不同，這類骨肉瘤傾向于發(fā)生于少見的骨的部位，且呈多中心發(fā)生的傾向。RECQL4基因在DNA損傷修復中的作用，臨床醫(yī)生往往在給這類病人常規(guī)一線化療的過程中，需要因為粘膜炎癥而進行劑量減量。高通量測序提示這類骨肉瘤可能存在腫瘤微衛(wèi)星灶不穩(wěn)（microsatelliteinstability,MSI）[28]。RECQL4誘導的骨肉瘤模型的細胞可能過表達RAD51，提示該類腫瘤可能可以采用端粒酶抑制劑聯合免疫治療來進行系統治療[28]。2.5骨肉瘤的表觀遺傳學表觀遺傳學的管控解除為腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中重要的環(huán)節(jié)，主要表現為在染色體調控序列中通過組蛋白去乙?；福╤istonedeacetylases,HDACs）的乙酰化和去乙?；约癉NA甲基轉移酶（DNAmethyltransferases,DNMTs）甲基化的修飾，進而導致下游通路轉錄表達是否正常進行，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在骨肉瘤中，Rb1和p53基因通路是超甲基化的，在DNMTs抑制劑治療的過程中會過度表達[29]。因而骨肉瘤細胞系會被好幾種DNMTs抑制，而被影響成骨樣分化。溴結構域和外端基序蛋白抑制劑（thebromodomainandextra-terminalmotifproteins，BETi）可可逆地作用域溴結構域，導致一系列的蛋白表達的重排[30]。2023年CTOS年會中，Katherine團隊[25]從轉錄組學研究中區(qū)分普通型骨肉瘤3個亞型的差異，并進一步提出不同的表觀遺傳學靶點針對不同亞型的骨肉瘤有著不一樣的控制作用，TMP195/269（經典的IIa型HDAC）抑制劑等。3、目前多靶點靶向藥物的應用目前骨肉瘤的前瞻臨床試驗中，雖然沒有源基因驅動的靶向藥作為骨肉瘤治療靶點的結果，但是，另外一類廣譜的，抗血管生成（Anti-angiogeneticTyrosineKinaseInhibitors）的靶向藥物卻是明確可以延長進展期患者的疾病無進展生存期（見表2）[31-35]。但是，此后的臨床研究發(fā)現，這類藥物發(fā)揮作用主要依靠的是宏觀上抑制腫瘤新生血管和供氧，腫瘤細胞膜表面的靶點的表達，例如VEGFR-2（血管內皮生長因子受體-2，VascularEndothelialGrowthFactorReceptor-2）、VEGFR-3、FGFR（成纖維細胞生長因子受體,FibroblastGrowthFactorReceptor）、PDGFR-β（血小板衍生生長因子受體,Platelet-DerivedGrowthFactorReceptor）等沒有直接療效的關系。進一步的臨床試驗發(fā)現，卡博替尼（cabozantinib）的前瞻的單臂研究中明顯疾病無進展生存期長于其他類似的靶向藥物，主要源自于其除了常規(guī)抑制劑靶點外，還抑制了MET、RET等靶點[34]。因而此后，這類靶向藥物更多地被稱為多靶點酪氨酸激酶的抑制劑（Multi-TargetTyrosineKinaseInhibitors）更加確切。目前在兒童腫瘤協作組中，初治的骨肉瘤患者正在進行卡博替尼與一線化療方案MAP的聯用（詳見圖1），以期進一步改善初治骨肉瘤的療效和長期預后。這類靶向藥最大的問題是繼發(fā)耐藥，往往窗口期為4-6月，對瘤體負荷大、高度惡性（G3）且存在肺外轉移病灶的患者，如何克服繼發(fā)耐藥是亟待解決的問題[5,31-34]?；A研究顯示這類多靶點抑制劑在強烈收縮供瘤血管，導致腫瘤乏氧而抑制腫瘤生長的同時，很容易破壞供瘤血管的血管內皮，進而導致微觀上更多的腫瘤細胞進入循環(huán)系統，而進入循環(huán)系統中的腫瘤細胞更容易定值在這類多靶點靶向藥血藥濃度不高的部位，例如：腦、肝、骨、軟組織等[36]。基于這樣的前提，目前臨床上使用這類靶向藥聯合化療藥物（化療藥物減量，小劑量的節(jié)拍化療）可有效避免循環(huán)血液中腫瘤細胞定植于肺外病灶的情況。因此，聯合用藥的疾病無進展生存期較單純靶向治療可顯著延長（表3）。但是，如何克服藥物聯用引發(fā)的更多毒副作用成為另一個亟待解決的問題。2022年末，郭衛(wèi)教授召集全國專家進行了聯合用藥的毒副作用專家共識編寫，對常見的聯合用藥問題進行了探討和總結，也許可以解決一些臨床上常見的問題[37]。4、在研的源基因驅動的靶點PaulS.Meltzer等[1]在2021年的新英格蘭雜志發(fā)表了一篇關于骨肉瘤的綜述，其中提到根據目前精準醫(yī)學的理念，在骨肉瘤精準醫(yī)學對應的可操作的靶點包括以下：1）基因拷貝數的畸變；2）基因的表達；3）DNA甲基化；4）腫瘤突變負荷；5）胚系DNA序列的遺傳風險；6）多樣化影像顯影（例如多色免疫熒光染色之類的）。目前更多的源基因驅動的靶向藥治療著眼于骨肉瘤的DNA損傷修復及同源重組缺陷（HomologousRecombinationDeficient,HRD），例如波士頓兒童醫(yī)院牽頭的PARP抑制劑聯合ATR抑制劑作用于轉移性或難治性骨肉瘤的臨床試驗。同時，MYC原癌基因的擴增，也與預后顯著相關，曾經嘗試進行表觀遺傳學AuroraA酶的抑制劑進行調控，但是臨床試驗結果不太理想，沒有進一步探索[38]。抗體偶聯的藥物（AntibodyDrugConjugates,ADC）是一種新型的靶點藥物，主要是根據多樣化影像顯影來檢測，是一種新的治療方向。目前在研的靶點有細胞表面蛋白LRRC15，IB期隊列研究發(fā)現骨肉瘤及骨的多形性未分化肉瘤的客觀緩解率均達20%，療效持續(xù)的時間還需要進一步隨訪[39]。MDAnderson在研的ADC靶點MT1-MMP（BT1769）[40]。北京大學人民醫(yī)院郭衛(wèi)教授牽頭的全國多中心臨床試驗HS-20093（針對B7-H3靶點）均有初步不錯的臨床療效，進一步的生存學數據期待更長時間的隨訪。GAIN研究團隊在對青少年普通型骨肉瘤進一步分型分析后，發(fā)現部分治療靶點可能對特定的人群有一定的幫助，適合于單藥或聯合治療，例如：Bardoxolone（REL/NFκB抑制劑）、Tegavivint（β-catenin/TBL1抑制劑）、Dinaciclib（CDK2/5/9抑制劑）、AZD1390（ATM/ATR抑制劑）、Valemetostat(EZH2/EZH1抑制劑)等[25]。5、靶向藥應用前景的思與辯由于缺乏對骨肉瘤免疫微環(huán)境更多免疫靶點的認知，骨肉瘤遺傳基因型的復雜性，病例數及樣本量的缺陷等等，限制了對骨肉瘤新的治療方式的開發(fā)，目前對骨肉瘤的精準治療尚處于起步的階段[11,19]。一些多靶點、廣譜的，以抗血管生成為主的治療，雖然短期內可以抑制腫瘤的生長，但是并不改善患者的總生存期。而源基因驅動的靶向藥的開發(fā)，在骨肉瘤并不像非小細胞肺癌那樣成功，我們暫時無法發(fā)現“解藥”來從本質上抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。但在現有的條件下，一些臨床客觀的認知，可以幫助我們更好地延長患者的生存期和改善生活質量。例如，在靶向治療的過程中，巨大的瘤體負荷，大劑量的藥物劑量，最容易引發(fā)繼發(fā)耐藥，那么適當通過局部治療（手術或者放療或者海扶刀）來減少瘤體負荷，以期使用“小劑量的靶向藥來做最長時間的維持”，而避免病人生活質量因為藥物治療而受到影響，使得瘤體負荷最小，突出“維持治療”的治療效果。另外，針對瘤體負荷過大，存在肺內病灶及肺外病灶的進展期患者，靶向聯合化療無法時，化療藥物采用常規(guī)劑量的3/5，以期用“節(jié)拍化療”的方式，避免過大的毒副作用和嚴重的骨髓抑制的發(fā)生，同時也起到了預防肺外病灶進展的可能[41]?？贵w偶聯藥物的出現，讓持久呈現為疾病穩(wěn)定的骨肉瘤有了更多客觀緩解，但是隨之出現的繼發(fā)耐藥也是亟待解決的問題。如何有效地規(guī)避耐藥，如何更好地進行藥物聯用，還有很多值得探索的地方。畢竟對不可切除的實體瘤來說，靶向藥和化療無法帶來可持續(xù)的療效，更好的排兵布陣，也許能讓患者有更多生存學的受益。6、參考文獻1.PaulSMeltzer,L.J.H.,NewHorizonsintheTreatmentofOsteosarcoma.NEnglJMed.,2021.385(22):p.2066-2076.2.SamBehjati,P.S.T.,KerstinHaase,HongtaoYe,MatthewDYoung,LudmilBAlexandrov,SarahJFarndon,GraceCollord,DavidCWedge,InigoMartincorena,SusannaLCooke,HelenDavies,WilliamMifsud,MathiasLidgren,SanchaMartin,CalliLatimer,MarkMaddison,AdamPButler,JonWTeague,NischalanPillay,AdamShlien,UltanMcDermott,PAndrewFutreal,DanielBaumhoer,OlgaZaikova,BodilBjerkehagen,OlaMyklebost,MFernandaAmary,RobertoTirabosco,PeterVanLoo,MichaelRStratton,AdrienneMFlanagan,PeterJCampbell,RecurrentmutationofIGFsignallinggenesanddistinctpatternsofgenomicrearrangementinosteosarcoma.NatCommun.,2017.8:p.15936.3.LuXie,Z.C.,HezheLu,FanfeiMeng,XinZhang,KunLuo,XiaoxingSu,YanLei,JiuhuiXu,JingbingLou,HanWang,ZhiyeDu,YunfanWang,YuanLi,TingtingRen,JieXu,XinSun,XiaodongTang,WeiGuo,Distinctgenomicfeaturesbetweenosteosarcomasfirstlymetastasingto4.HusseinATawbi,M.B.,VanessaBolejack,BrianAVanTine,ScottMSchuetze,JamesHu,SandraD‘Angelo,StevenAttia,RichardFRiedel,DennisAPriebat,SujanaMovva,LaraEDavis,ScottHOkuno,DamonRReed,JohnCrowley,LisaHButterfield,RuthSalazar,JaimeRodriguez-Canales,AlexanderJLazar,IgnacioIWistuba,LaurenceHBaker,RobertGMaki,DeniseReinke,ShreyaskumarPatel,Pembrolizumabinadvancedsoft-tissuesarcomaandbonesarcoma(SARC028):amulticentre,two-cohort,single-arm,open-label,phase2trial.LancetOncol.,2017.18(11):p.1493-1501.5.LuXie,J.X.,XinSun,WeiGuo,JinGu,KuishengLiu,BingxinZheng,TingtingRen,YiHuang,XiaodongTang,TaiqiangYan,RongliYang,KunkunSun,DanhuaShen,YuanLi,Apatinibpluscamrelizumab(anti-PD1therapy,SHR-1210)foradvancedosteosarcoma(APFAO)progressingafterchemotherapy:asingle-arm,open-label,phase2trial.JournalforImmunoTherapyofCancer,2020.8(1):p.e000798.6.al,B.J.e.,Cytogeneticfindingsin73osteosarcomaspecimensandareviewoftheliterature.CancerGenetCytogenet,1997.95(1):p.74–87.7.al,K.M.e.,ExomesequencingofosteosarcomarevealsmutationsignaturesreminiscentofBRCAdeficiency.NatCommun.,2015.6:p.1-9.8.al.,I.C.-C.e.,Mechanismsandevolutionarytrajectoriesofcomplexgenomerearrangementsinosteosarcoma.CTOSannualmeetingoralpresentation,2023.4(1):p.1-9.9.al,S.Y.e.,Clinicalgenomicsequencingofpediatricandadultosteosarcomarevealsdistinctmolecularsubsetswithpotentiallytargetablealterations.ClinCancerRes,2019.25(21):p.6346–6356.10.al,S.L.e.,Genome-informedtargetedtherapyforosteosarcoma.CancerDiscov,2019.9(1):p.46–63.11.MartinJW,S.J.,ZielenskaM,Thegeneticsofosteosarcoma.Sarcoma,2012.62:p.7254.12.al,N.G.e.,Integrativegeno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骨肉瘤-2022版-中國腫瘤整合診治指南（CACA）1例（男/52歲）巨大（最大徑14CM）高級別左髂骨軟骨肉瘤軟骨肉瘤·軟骨肉瘤是比較常見的骨惡性腫瘤·疼痛和腫脹為主要表現·以手術治療為主·包括原發(fā)性和繼發(fā)性腫瘤軟骨肉瘤在人群中的發(fā)病情況是怎樣的？·發(fā)病率：軟骨肉瘤發(fā)病率在骨骼系統原發(fā)性惡性腫瘤中排名第二，僅次于骨肉瘤。·好發(fā)人群：男性好發(fā)，男女比例為2：1，中老年較多見，少數病例發(fā)生于兒童和青少年?！ず冒l(fā)年齡：好發(fā)于40-70歲，40歲以上的病例占50%以上。軟骨肉瘤有哪些類型？·按腫瘤的病變程度分為：原發(fā)性軟骨肉瘤和繼發(fā)性軟骨肉瘤。·按發(fā)生部位不同可分為：中央型（髓內型）軟骨肉瘤、周圍型軟骨肉瘤、皮質旁型（骨膜型）軟骨肉瘤。·按組織細胞學特點可分為：普通型軟骨肉瘤、去分化軟骨肉瘤、間葉型軟骨肉瘤、透明細胞型軟骨肉瘤、皮質旁軟骨肉瘤、黏液型軟骨肉瘤?！ひ罁±韺W分化程度不同可分為：I、Ⅱ、Ⅲ級?；颊咦畛柕膯栴}Q.軟骨肉瘤是什么病？A：軟骨肉瘤是較常見的骨惡性腫瘤疾病，其細胞有向軟骨分化傾向、形成軟骨基質的特點。根據腫瘤的病變程度分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。疼痛和腫脹為常見癥狀表現；可形成巨大硬性腫塊，腫塊可以出現液化；巨大硬性腫塊可伴隨出現壓迫癥狀，臨床表現各不相同。Q：軟骨肉瘤是癌癥嗎？A:軟骨肉瘤是一種惡性腫瘤。它的發(fā)生率在骨骼系統原發(fā)性惡性腫瘤中排名第二，細胞有向軟骨分化傾向，形成軟骨基質的特點。多發(fā)生于中老年人群。軟骨肉瘤對于周圍組織侵襲性較強，若出現相關癥狀一定要及時治療。治療軟骨肉瘤以外科手術治療為主，放化療均不敏感，去分化和間葉型軟骨肉瘤化療可能有效：部分無法進行手術治療者，可嘗試放療，控制腫瘤生長、減輕癥狀。軟骨肉瘤如何進行放射治療？治療軟骨肉瘤的一種輔助療法，主要適用于高度惡性軟骨肉瘤、邊界不清腫瘤、不易切除腫瘤、手術未能完全切除腫瘤等，采用放射治療時若注射增敏劑，可提高軟骨肉瘤的治愈率。軟骨肉瘤有哪些手術治療？根據分期制定手術方案，部位不同手術方法也不同。低度惡性軟骨肉瘤可行廣泛或根治性切除及保肢手術：惡性程度高的腫瘤可行截肢或關節(jié)離斷術預后軟骨肉瘤的預后取決于腫瘤的惡性程度與治療方式。中、低度惡性軟骨肉瘤治療后一般預后良好：高度惡性軟骨肉瘤一般預后不佳：若能廣泛切除病變組織可提高預后。一、臨床特點骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）是兒童及年輕患者最常見的原發(fā)性惡性腫瘤。中位發(fā)病年齡為20歲。65歲以上的OS常繼發(fā)于Paget病。OS主要有髓內、表面、骨外三種亞型。髓內高級別OS是經典病理類型，約占全部OS的80%。最常見的病變部位為生長活躍的股骨遠端、脛骨近端的干骺端。低級別髓內OS占全部OS不到2%，發(fā)病部位與經典OS類似。皮質旁和骨膜OS發(fā)生于皮質旁或皮質表面。皮質旁OS為低度惡性，約占全部OS的5%。最常見的部位為股骨遠端后方，腫瘤很少發(fā)生轉移。24%~43%的低級別骨旁OS可能轉變?yōu)楦呒墑e肉瘤。骨膜OS為中度惡性腫瘤，好發(fā)于股骨及脛骨。骨表面高級別OS十分罕見，占骨表面OS的10%。疼痛及腫脹是OS早期最常見的癥狀。疼痛最初多為間斷性，常與生長痛混淆，因而導致確診較晚。OS可通過血行播散，最常見的轉移部位為肺。以TP53基因突變?yōu)樘卣鞯腖i-Fraumeni綜合征患者發(fā)生OS的風險較高。有視網膜母細胞瘤病史的患者，OS是最常見的繼發(fā)惡性腫瘤，這類患者的特征是視網膜母細胞瘤基因RB1突變。OS患病風險的增高還與其他一系列遺傳傾向綜合征相關。OS是最常見的放射誘導的骨起源惡性腫瘤。多藥方案的新輔助化療和其他輔助治療措施使OS患者預后得到了改善。通過目前的整合治療，約2/3的OS患者能夠治愈，保肢率達90%~95%。二、預后因素腫瘤部位、大小、年齡、出現轉移、轉移灶部位、化療效果、手術類型、外科骨肉瘤第一章流行病學邊界是肢體及軀干OS的主要預后因素。應用COSS方案治療的1702例軀干或肢體OS隨訪研究表明，年齡、部位、轉移是影響預后的因素。在肢體OS中，除上述因素外，就診時瘤體大小及肢體部位不同對預后有顯著影響。在多因素分析中，除年齡外其他因素均影響預后，其中手術切除邊界及化療反應是關鍵預后因素。一項4838例OS新輔助化療薈萃分析表明，女性患者接受化療后的腫瘤壞死率較高，總體生存率較高，兒童患者較青少年及成年患者療效更好。一項聯合3個歐洲OS協作組的隨機對照研究，術前化療療效較好、部位位于肢體遠端（膝關節(jié)、肘關節(jié)、踝關節(jié)周圍）、女性患者的預后較好。此外，高BMI患者預后較差。在出現轉移的OS患者中，轉移灶數目及可否徹底切除是影響預后的因素。對肺部有一個或少量可切除病灶的患者，其預后與無轉移的患者接近。血清堿性磷酸酶（ALP）、乳酸脫氫酶（LDH）水平升高為影響OS的預后因素。一項包括1421例肢體OS研究中，Bacci等報道有轉移者LDH水平較無轉移者高（36.6%vs.18.8%；P＜0.0001），五年無病生存率（DFS）亦與LDH水平相關（LDH升高者為39.5%，正常者為60%）。一項789例肢體OS患者的回顧性研究，Bacci等報道ALP水平對于無事件生存率（EFS）有顯著影響。ALP水平升高4倍以上患者5年EFS為24%，而低于此水平的患者5年EFS為46%（P＜0.001）。但在多因素預后分析中，血清LDH及ALP水平并未表現出顯著性。三、預防及篩查目前尚無證據支持OS相關的預防及篩查措施。疼痛是OS早期最常見癥狀，常與生長痛混淆，若出現同一部位反復疼痛或伴腫脹，應及時就診骨腫瘤?？撇⑿邢鄳獧z查協助診斷。四、治療治療原則1.1無轉移的OS對低級別OS（包括髓內型和表面型）及骨膜OS首選廣泛切除。骨膜OS患者可考慮術前化療。廣泛切除術后病理檢測發(fā)現高級別OS成分，推薦術后輔助化療。盡管新輔助化療及輔助化療已被應用于骨膜OS，但實際上并無證據支持其與單純廣泛切除相比能改善預后。對高級別OS（包括髓內型和表面型）推薦在廣泛切除前進行術前化療（1A），化療后通過胸部CT、局部X光平片、局部增強MRI和增強CT、PET/CT或骨掃描等進行重新評估及再分期。兒童腫瘤協作組（Children‘sOncologyGroup，COG）一項前瞻臨床試驗提示，無轉移的肢體OS行術前化療并不改善總OS。歐洲骨肉瘤協作組一項臨床試驗也提示40歲以上的OS行術前化療并不改善OS。然而，術前化療具有改善腫瘤水腫反應區(qū)、縮小瘤體進而改善手術邊界、預防圍術期遠處轉移、判斷腫瘤對藥物的敏感性等作用，目前仍然推薦使用。對可切除腫瘤，應予廣泛切除。對高級別無轉移OS，術后輔助化療可顯著提高DFS和OS。當切緣陰性、化療反應良好時，則繼續(xù)化療；化療反應差，可考慮更改化療方案。切緣陽性、化療反應良好，則繼續(xù)化療，同時考慮再次局部治療（手術、放療等）；化療反應差，可考慮更改化療方案，同時考慮再次局部治療（手術、放療等）。對不可切除或不完全切除OS，可考慮行光子/質子聯合放療或質子束放療控制局部病灶。1.2初診時即存在轉移病灶的OS10%~20%初診時即發(fā)現有轉移。盡管化療能顯著改善無轉移的高級別OS的預后，但對初診時即存在轉移者則差很多。轉移灶數量、所有臨床可及病灶是否可行完整切除是獨立預后因素。肺轉移患者，單側轉移、肺部結節(jié)數量較少與預后良好相關。只有1~2處轉移灶2年DFS顯著高于3處及以上轉移灶者（分別為78%和28%）。在初診時即有轉移的OS中，通過化療和外科治療切除轉移灶者長期生存率高于那些無法切除轉移灶的（分別為48%和5%）。積極化療聯合外科同時切除原發(fā)灶和轉移灶可改善初診時即有肺轉移的肢體OS的預后。對就診時即有轉移灶（包括肺、腹腔臟器或骨）的OS，若所有轉移灶均可切除，本指南推薦術前化療繼以廣泛切除原發(fā)腫瘤，并積極切除所有轉移灶，術后繼續(xù)化療。不可切除的轉移灶應當行化療和/或放療，繼以對原發(fā)腫瘤進行再評估。1.3復發(fā)和難治性OS無轉移OS中約30%、診斷時即有轉移者中約80%會復發(fā)或轉移。孤立的轉移灶、初次復發(fā)時間、初次復發(fā)時病變可完整切除是最重要的改善生存的預后因素，而無法耐受手術、二次以上復發(fā)者預后不佳。原發(fā)無轉移OS，發(fā)生肺轉移的間隔時間越長，生存狀況明顯更佳。COSS試驗通過大宗隊列研究，報道多次復發(fā)患者的預后與其外科切除情況相關。對復發(fā)和難治性OS，本指南推薦藥物治療為主、手術治療為輔的策略。在藥物控制有效基礎上，建議完整切除所有寡轉移灶，不適合手術者可使用放療手段加強局部控制。藥物治療包括二線化療如依托泊苷聯合環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺、抗血管生成靶向藥如括索拉菲尼、帕唑帕尼、阿帕替尼、瑞格菲尼、卡博替尼、安羅替尼、侖伐替尼等。釤-153-乙烯二胺四亞甲基膦酸（153Sm-EDTMP）是一類親骨性放射性治療物，已于局部復發(fā)或轉移性OS及骨轉移癌患者中行評估，但目前證據不足，不作為優(yōu)先推薦。對腫瘤微衛(wèi)星灶不穩(wěn)定或腫瘤突變負荷高的OS，可考慮使用免疫檢測點抑制劑。2外科治療手術（截肢或保肢）仍是OS治療的主要方式。對無轉移的高級別OS，研究表明截肢術與保肢術在復發(fā)率及生存率上無顯著差異，而保肢術常能帶來更好功能。對新輔助化療反應較好的高級別OS，如能達到廣泛外科邊界，應首選保肢治療。當保肢治療無法達滿意外科邊界時應行截肢治療。3藥物治療4隨訪和監(jiān)測隨訪監(jiān)測在第1、2年應每3個月一次，第3年每4個月一次，第4、5年每半年一次，此后每年一次。每次均應完善影像學及實驗室檢查。每次隨訪應重新評估患者功能。發(fā)現復發(fā)，應行化療，如可能盡量考慮手術切除。治療反應良好則繼續(xù)監(jiān)測，當出現復發(fā)或疾病進展，如有可能則考慮手術切除，或參與相關臨床實驗性治療，也可考慮姑息性放療或核素內照射治療，同時給予支持治療。參考文獻指南：肝癌-中國腫瘤整合診治指南（CACA）-2022版