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李洪濤副主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 大多數(shù)骨肉瘤患者診斷后不建議馬上手術(shù)，而建議手術(shù)前進(jìn)行新輔助化療，術(shù)前化療具有幾個重要的目的和優(yōu)勢：1.減少腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散：術(shù)前新輔助化療可以降低腫瘤細(xì)胞的活性，從而減少手術(shù)過程中腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的風(fēng)險。2.殺滅微小轉(zhuǎn)移灶：骨肉瘤常常在早期就已發(fā)生微小的轉(zhuǎn)移（尤其是肺部）。新輔助化療可以殺滅這些微小的轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。3.改善預(yù)后：大量研究表明，骨肉瘤患者接受了新輔助化療的預(yù)后優(yōu)于僅接受手術(shù)治療的患者。新輔助化療與手術(shù)和術(shù)后輔助化療的綜合治療模式，已成為骨肉瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。2024年06月19日
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謝璐副主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 骨腫瘤科 1、前言隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，分子靶向藥的應(yīng)用成為了目前的熱門話題。遺憾的是，骨肉瘤沒有類似于非小細(xì)胞肺癌那樣源基因驅(qū)動的點(diǎn)突變，而更加特此性地標(biāo)為染色體碎裂、全基因組復(fù)制(WholeGenomeDoubling,WGD)導(dǎo)致的基因擴(kuò)增和重排[1]。骨肉瘤具有復(fù)雜的基因不穩(wěn)定性和高度的遺傳異質(zhì)性；同時可特征性地出現(xiàn)某些抑癌因子和癌基因的改變，包括p53、Rb、CDK4、MDM2和MYC[2]。雖然全外顯子測序做了大量的研究，但是其實(shí)分析大多數(shù)局限于已知基因的變化，但是測序中的已知基因只占骨肉瘤測序基因中的15%左右，多數(shù)沉沒于水中的基因還有很多待探索的空間[3]。同時，這些檢測到的基因結(jié)構(gòu)變異是否為用藥的靶點(diǎn)有待進(jìn)一步探索。由于單一藥物不太可能導(dǎo)致明顯的骨肉瘤退縮，因此臨床常需聯(lián)合用藥[1]。幾十年來，骨肉瘤的治療一直集中在細(xì)胞毒性藥物（化療藥）和細(xì)胞抑制性藥物（靶向藥）的開發(fā)，但常因存在腫瘤間或腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性而導(dǎo)致令人失望的結(jié)果[1]。雖然免疫治療可以誘導(dǎo)腫瘤的持久反應(yīng)和改善預(yù)后，但在近年來的免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑的臨床試驗中僅有少數(shù)個案的骨肉瘤患者獲得了可持續(xù)的臨床受益，且在整體人群中無統(tǒng)計學(xué)生存優(yōu)勢[1,4,5]。如何選擇可能受益于免疫治療的骨肉瘤亞群已成為迫切需要解決的問題。2、兒童及青少年骨肉瘤基因型特點(diǎn)2.1骨肉瘤基因型的復(fù)雜性骨肉瘤，尤其是青少年的骨肉瘤，特征性地存在復(fù)雜的核型。早年，BridgeJA等[6]的研究提示，骨肉瘤的基因型充斥著異倍體、反復(fù)的染色體斷裂和重排。因此得出結(jié)論，骨肉瘤的基因型特征為染色體的異樣斷裂，且呈個體“指紋樣”的差異。這是第一篇形容骨肉瘤的染色體斷裂點(diǎn)并非隨機(jī)，更多地出現(xiàn)在1,2,3,4,11,12,14,16,17,19和22號染色體的特定區(qū)域。同時，雜合性缺失（lossofheterozygosity,LOH）在該疾病也極其重要，突出在17號染色體，腫瘤抑癌基因TP53的改變由此而來[7]。2023年的結(jié)締組織腫瘤（ConnectiveTissueOncologySociety,CTOS）年會上,由波士頓兒童醫(yī)院牽頭的全美12家兒童腫瘤建立的骨肉瘤基因測序數(shù)據(jù)庫GAIN（GenomicAssessmentInformsNovelTherapy）有報告了新的結(jié)果，人們把傳統(tǒng)的關(guān)注于脫氧核糖核酸（DNA）的測序轉(zhuǎn)向于核糖核酸（RNA）測序的結(jié)果，提出骨肉瘤大多數(shù)的結(jié)構(gòu)變異（StructuralVariation,SVs）是染色體碎裂事件的一部分，并不能用已知的機(jī)制來解釋[8]。在同一腫瘤身上可以看到非常多的核型的多樣性。而缺失-染色體易位-擴(kuò)增（Loss-Translocation-Amplification,LTA）的染色體碎裂導(dǎo)致了相伴的TP53缺失，癌基因的擴(kuò)征和WGD[8]。LTA是一種新的重排機(jī)制，解釋了骨肉瘤復(fù)雜的基因型，且這種改變只出現(xiàn)于骨肉瘤，而在其他31種兒童癌癥中不曾出現(xiàn)。在為數(shù)不多的描述骨肉瘤基因型的文獻(xiàn)中（表1），高度提示以下抑癌和原癌基因的改變：CDK4/6，P53，MDM2，MYC，Rb等等[9,10]。馬丁等[11]提出骨肉瘤的主要染色體改變?yōu)?q,6q,9,10,13和17p染色體的節(jié)段缺失和3q,6q,9,10,13和17p染色體的倍增，而6p染色體的獲得通常涉及RUNX2,VEGFA,E2F3,PIM1和CCND3的改變，這些在骨肉瘤的成癌機(jī)制上均有研究。盡管如此，配對標(biāo)本進(jìn)行腫瘤進(jìn)化過程的研究極少，關(guān)于骨肉瘤的成因，Negri及其同事通過深度測序13對骨肉瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的標(biāo)本，提出隨著系統(tǒng)治療的推移，骨肉瘤的拷貝數(shù)高度保守，提示該腫瘤基因型不穩(wěn)的概念可能需要更新[12]。而北大人民醫(yī)院姬濤教授曾通過個案分析，提出骨肉瘤的三種不同的進(jìn)化模式，并同臨床治療過程相關(guān)聯(lián)，提示不同的進(jìn)化模式的腫瘤學(xué)預(yù)后及對藥物的反應(yīng)不同[13]。北大人民醫(yī)院湯小東教授曾使用15對骨肉瘤原發(fā)及轉(zhuǎn)移配對標(biāo)本進(jìn)行進(jìn)化模式的分析，結(jié)果顯示非沉默突變的基因組圖譜、腫瘤突變負(fù)荷在原發(fā)灶和配對轉(zhuǎn)移灶之間無明顯差異。進(jìn)一步采用系統(tǒng)發(fā)育樹與腫瘤系統(tǒng)發(fā)育分析顯示了亞克隆進(jìn)化模型（基于突變和拷貝數(shù)）和基于體細(xì)胞單核苷酸變異等位基因頻率的多標(biāo)本譜系樹。骨肉瘤初始骨轉(zhuǎn)移還是骨肉瘤初始肺轉(zhuǎn)移均類似于大進(jìn)化模式，即莖分支基因與主干基因整體差異較大，主要表現(xiàn)為未知的基因改變，原因不明，染色體碎裂和碎片較多[14]。2.2骨肉瘤常見的信號通路變異通過對骨肉瘤標(biāo)本的全基因組測序，MDAnderson率先進(jìn)行了各類信號通路的歸類和分析，提出骨肉瘤的基因型不穩(wěn)定與各類信號通路是相關(guān)聯(lián)的，也是骨肉瘤基因型的路標(biāo)[15]。1）TP53既往的外顯子測序研究曾提示20-50%骨肉瘤病例存在TP53的改變，而且往往存在于1號內(nèi)含子的改變中[7,16]。然而，在陳等[17]的34名兒童骨肉瘤病人的全基因組測序中，55%的TP53基因型改變來源于結(jié)構(gòu)變異。而36名來源于MDAnderson的骨肉瘤病人的標(biāo)本中，僅有25%的病人存在TP53的結(jié)構(gòu)變異[18]。TP53通路的缺失使細(xì)胞對DNA損傷基因型不穩(wěn)，進(jìn)而導(dǎo)致了骨肉瘤的發(fā)生。許多TP53缺失的細(xì)胞系產(chǎn)生了骨肉瘤，同時上文提到LTA也導(dǎo)致了TP53的改變，相輔相成[8]。2）Rb1和其他DNA損傷修復(fù)的信號通路視網(wǎng)膜母細(xì)胞留轉(zhuǎn)錄公受體1（Retinoblastomatranscriptionalcorepressor1,RB1），是控制細(xì)胞周期G/S轉(zhuǎn)換過程中關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，也是骨肉瘤基因型描述中較為常見的基因型改變。在不同的二代測序的基因型研究中，Rb1基因型的改變發(fā)生頻率為50-78%不等，其主要作用為防止因為DNA損傷而細(xì)胞周期停滯，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展[6,7,9,14,19]。在小鼠模型中不像TP53，單純的Rb1改變不足以誘導(dǎo)骨肉瘤的產(chǎn)生，因而很多研究假設(shè)Rb1信號通路的改變協(xié)同了TP53的失活，進(jìn)而導(dǎo)致了骨肉瘤的產(chǎn)生[20]。Behjati等[2]研究提示COSMIC基因印記5和8是骨肉瘤基因測序中最常見的印記，與預(yù)后差顯著相關(guān)，與該信號通路相關(guān)。3）端粒延長信號通路端?？梢员Ｗo(hù)細(xì)胞的染色體免于DNA損傷，在每次細(xì)胞分裂后染色質(zhì)變得更短，最終導(dǎo)致細(xì)胞的衰老或凋亡。在骨肉瘤發(fā)生的過程中，經(jīng)常出現(xiàn)端粒酶依賴的或不依賴的染色質(zhì)延長機(jī)制，在細(xì)胞分裂持續(xù)進(jìn)行，并使基因型不穩(wěn)的細(xì)胞進(jìn)化克隆的過程中加速細(xì)胞周期依賴的分離，避免端粒的縮短[21]。端?；虻膯幼油蛔?，既往報道出現(xiàn)在4.3%的骨肉瘤標(biāo)本中[22]。而非端粒酶依賴的機(jī)制，被稱為更改的端粒延長機(jī)制，往往和ATRX失活有關(guān)，在MDAnderson骨肉瘤隊列的檢測中，ATRX導(dǎo)致的改變的發(fā)生率約20%，與TP53也有一定的聯(lián)系[19,23]。目前有關(guān)于端粒酶的ATR抑制劑，以及其他關(guān)于DNA損傷修復(fù)反應(yīng)相關(guān)的抑制劑的臨床試驗正在進(jìn)行的過程中[1]。4）胰島素樣生長因子受體通路/PI3K-mTOR通路在MDAnderson的研究中20%的骨肉瘤樣本存在胰島素樣生成因子受體通路的激活[2,24]。另外，Perry等[18]發(fā)現(xiàn)，在胰島素樣生長因子的下游，PI3K或MAPK信號通路的激活也存在于27%的骨肉瘤標(biāo)本中。進(jìn)一步，該團(tuán)隊通過細(xì)胞系實(shí)驗，驗證了抑制該細(xì)胞信號通路可以抑制骨肉瘤的進(jìn)展，為重要的靶標(biāo)。在MDAnderson的測序分析中，涉及該通路的骨肉瘤占78%。在生物學(xué)標(biāo)記物有限的情況下，使用胰島素樣生長因子受體的單抗、mTOR及PI3K的抑制劑也可能是骨肉瘤協(xié)同治療的靶點(diǎn)[19]。2.3從基因的角度看骨肉瘤的免疫微環(huán)境轉(zhuǎn)錄組分析（Transcriptome）來源于對大體RNA數(shù)據(jù)的整理以及其他方案來研究骨肉瘤與其免疫微環(huán)境的相互作用，近年來成為熱門話題。但是，由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗，例如SARC028中免疫應(yīng)答者相比于無免疫應(yīng)答者的比例懸殊，無法進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析和比對，以發(fā)現(xiàn)有意義的轉(zhuǎn)錄組差異[4]。為了更好地理解骨肉瘤的免疫浸潤浸潤水平，MDAnderson比較了其他腫瘤亞型的TCGA（theCancerGenomeAtlas,TCGA）、87名TARGET數(shù)據(jù)庫中骨肉瘤，以及一些零星的研究中的轉(zhuǎn)錄組學(xué)中免疫浸潤評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨肉瘤患者的轉(zhuǎn)錄組學(xué)免疫浸潤評分相比于其他腫瘤患者低得多；同時腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞CD8+與PD-L1/PD-1的染色相關(guān)[19]。GAIN的系列研究也發(fā)現(xiàn)骨肉瘤單細(xì)胞測序提示骨肉瘤個體間存在巨大的異質(zhì)性，骨母細(xì)胞型、軟骨母細(xì)胞型及纖維母細(xì)胞型等常見普通型骨肉瘤的免疫微環(huán)境中存在顯著的免疫熱度差異，以及表觀遺傳學(xué)調(diào)控的靶點(diǎn)[25]。2.4RECQ家族和基因不穩(wěn)Rothmund-Thomson綜合癥（RTS）是1868年被德國眼科醫(yī)生AugusteRothmund所描述，主要表現(xiàn)為皮膚一色癥。直到1999年，該綜合征才被發(fā)現(xiàn)RECQL4基因的突變[26]。目前所知，2/3的RTS存在RECQL4基因的突變（II型）而1/3的RTS存在ANAPC1基因的突變（I型）。既往的研究發(fā)現(xiàn)，病理性RECQL4突變與骨肉瘤致病相關(guān)，而RECQL4解旋酶主要起抑制骨肉瘤發(fā)生的作用[27]。因而RTS是研究骨肉瘤發(fā)生發(fā)展的天然模型。但是來源于RTS的骨肉瘤和散發(fā)的骨肉瘤模型不同，這類骨肉瘤傾向于發(fā)生于少見的骨的部位，且呈多中心發(fā)生的傾向。RECQL4基因在DNA損傷修復(fù)中的作用，臨床醫(yī)生往往在給這類病人常規(guī)一線化療的過程中，需要因為粘膜炎癥而進(jìn)行劑量減量。高通量測序提示這類骨肉瘤可能存在腫瘤微衛(wèi)星灶不穩(wěn)（microsatelliteinstability,MSI）[28]。RECQL4誘導(dǎo)的骨肉瘤模型的細(xì)胞可能過表達(dá)RAD51，提示該類腫瘤可能可以采用端粒酶抑制劑聯(lián)合免疫治療來進(jìn)行系統(tǒng)治療[28]。2.5骨肉瘤的表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué)的管控解除為腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中重要的環(huán)節(jié)，主要表現(xiàn)為在染色體調(diào)控序列中通過組蛋白去乙?；福╤istonedeacetylases,HDACs）的乙?；腿ヒ阴；?，以及DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNAmethyltransferases,DNMTs）甲基化的修飾，進(jìn)而導(dǎo)致下游通路轉(zhuǎn)錄表達(dá)是否正常進(jìn)行，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在骨肉瘤中，Rb1和p53基因通路是超甲基化的，在DNMTs抑制劑治療的過程中會過度表達(dá)[29]。因而骨肉瘤細(xì)胞系會被好幾種DNMTs抑制，而被影響成骨樣分化。溴結(jié)構(gòu)域和外端基序蛋白抑制劑（thebromodomainandextra-terminalmotifproteins，BETi）可可逆地作用域溴結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致一系列的蛋白表達(dá)的重排[30]。2023年CTOS年會中，Katherine團(tuán)隊[25]從轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究中區(qū)分普通型骨肉瘤3個亞型的差異，并進(jìn)一步提出不同的表觀遺傳學(xué)靶點(diǎn)針對不同亞型的骨肉瘤有著不一樣的控制作用，TMP195/269（經(jīng)典的IIa型HDAC）抑制劑等。3、目前多靶點(diǎn)靶向藥物的應(yīng)用目前骨肉瘤的前瞻臨床試驗中，雖然沒有源基因驅(qū)動的靶向藥作為骨肉瘤治療靶點(diǎn)的結(jié)果，但是，另外一類廣譜的，抗血管生成（Anti-angiogeneticTyrosineKinaseInhibitors）的靶向藥物卻是明確可以延長進(jìn)展期患者的疾病無進(jìn)展生存期（見表2）[31-35]。但是，此后的臨床研究發(fā)現(xiàn)，這類藥物發(fā)揮作用主要依靠的是宏觀上抑制腫瘤新生血管和供氧，腫瘤細(xì)胞膜表面的靶點(diǎn)的表達(dá)，例如VEGFR-2（血管內(nèi)皮生長因子受體-2，VascularEndothelialGrowthFactorReceptor-2）、VEGFR-3、FGFR（成纖維細(xì)胞生長因子受體,FibroblastGrowthFactorReceptor）、PDGFR-β（血小板衍生生長因子受體,Platelet-DerivedGrowthFactorReceptor）等沒有直接療效的關(guān)系。進(jìn)一步的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，卡博替尼（cabozantinib）的前瞻的單臂研究中明顯疾病無進(jìn)展生存期長于其他類似的靶向藥物，主要源自于其除了常規(guī)抑制劑靶點(diǎn)外，還抑制了MET、RET等靶點(diǎn)[34]。因而此后，這類靶向藥物更多地被稱為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶的抑制劑（Multi-TargetTyrosineKinaseInhibitors）更加確切。目前在兒童腫瘤協(xié)作組中，初治的骨肉瘤患者正在進(jìn)行卡博替尼與一線化療方案MAP的聯(lián)用（詳見圖1），以期進(jìn)一步改善初治骨肉瘤的療效和長期預(yù)后。這類靶向藥最大的問題是繼發(fā)耐藥，往往窗口期為4-6月，對瘤體負(fù)荷大、高度惡性（G3）且存在肺外轉(zhuǎn)移病灶的患者，如何克服繼發(fā)耐藥是亟待解決的問題[5,31-34]?；A(chǔ)研究顯示這類多靶點(diǎn)抑制劑在強(qiáng)烈收縮供瘤血管，導(dǎo)致腫瘤乏氧而抑制腫瘤生長的同時，很容易破壞供瘤血管的血管內(nèi)皮，進(jìn)而導(dǎo)致微觀上更多的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，而進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞更容易定值在這類多靶點(diǎn)靶向藥血藥濃度不高的部位，例如：腦、肝、骨、軟組織等[36]。基于這樣的前提，目前臨床上使用這類靶向藥聯(lián)合化療藥物（化療藥物減量，小劑量的節(jié)拍化療）可有效避免循環(huán)血液中腫瘤細(xì)胞定植于肺外病灶的情況。因此，聯(lián)合用藥的疾病無進(jìn)展生存期較單純靶向治療可顯著延長（表3）。但是，如何克服藥物聯(lián)用引發(fā)的更多毒副作用成為另一個亟待解決的問題。2022年末，郭衛(wèi)教授召集全國專家進(jìn)行了聯(lián)合用藥的毒副作用專家共識編寫，對常見的聯(lián)合用藥問題進(jìn)行了探討和總結(jié)，也許可以解決一些臨床上常見的問題[37]。4、在研的源基因驅(qū)動的靶點(diǎn)PaulS.Meltzer等[1]在2021年的新英格蘭雜志發(fā)表了一篇關(guān)于骨肉瘤的綜述，其中提到根據(jù)目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念，在骨肉瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對應(yīng)的可操作的靶點(diǎn)包括以下：1）基因拷貝數(shù)的畸變；2）基因的表達(dá)；3）DNA甲基化；4）腫瘤突變負(fù)荷；5）胚系DNA序列的遺傳風(fēng)險；6）多樣化影像顯影（例如多色免疫熒光染色之類的）。目前更多的源基因驅(qū)動的靶向藥治療著眼于骨肉瘤的DNA損傷修復(fù)及同源重組缺陷（HomologousRecombinationDeficient,HRD），例如波士頓兒童醫(yī)院牽頭的PARP抑制劑聯(lián)合ATR抑制劑作用于轉(zhuǎn)移性或難治性骨肉瘤的臨床試驗。同時，MYC原癌基因的擴(kuò)增，也與預(yù)后顯著相關(guān)，曾經(jīng)嘗試進(jìn)行表觀遺傳學(xué)AuroraA酶的抑制劑進(jìn)行調(diào)控，但是臨床試驗結(jié)果不太理想，沒有進(jìn)一步探索[38]?？贵w偶聯(lián)的藥物（AntibodyDrugConjugates,ADC）是一種新型的靶點(diǎn)藥物，主要是根據(jù)多樣化影像顯影來檢測，是一種新的治療方向。目前在研的靶點(diǎn)有細(xì)胞表面蛋白LRRC15，IB期隊列研究發(fā)現(xiàn)骨肉瘤及骨的多形性未分化肉瘤的客觀緩解率均達(dá)20%，療效持續(xù)的時間還需要進(jìn)一步隨訪[39]。MDAnderson在研的ADC靶點(diǎn)MT1-MMP（BT1769）[40]。北京大學(xué)人民醫(yī)院郭衛(wèi)教授牽頭的全國多中心臨床試驗HS-20093（針對B7-H3靶點(diǎn)）均有初步不錯的臨床療效，進(jìn)一步的生存學(xué)數(shù)據(jù)期待更長時間的隨訪。GAIN研究團(tuán)隊在對青少年普通型骨肉瘤進(jìn)一步分型分析后，發(fā)現(xiàn)部分治療靶點(diǎn)可能對特定的人群有一定的幫助，適合于單藥或聯(lián)合治療，例如：Bardoxolone（REL/NFκB抑制劑）、Tegavivint（β-catenin/TBL1抑制劑）、Dinaciclib（CDK2/5/9抑制劑）、AZD1390（ATM/ATR抑制劑）、Valemetostat(EZH2/EZH1抑制劑)等[25]。5、靶向藥應(yīng)用前景的思與辯由于缺乏對骨肉瘤免疫微環(huán)境更多免疫靶點(diǎn)的認(rèn)知，骨肉瘤遺傳基因型的復(fù)雜性，病例數(shù)及樣本量的缺陷等等，限制了對骨肉瘤新的治療方式的開發(fā)，目前對骨肉瘤的精準(zhǔn)治療尚處于起步的階段[11,19]。一些多靶點(diǎn)、廣譜的，以抗血管生成為主的治療，雖然短期內(nèi)可以抑制腫瘤的生長，但是并不改善患者的總生存期。而源基因驅(qū)動的靶向藥的開發(fā)，在骨肉瘤并不像非小細(xì)胞肺癌那樣成功，我們暫時無法發(fā)現(xiàn)“解藥”來從本質(zhì)上抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。但在現(xiàn)有的條件下，一些臨床客觀的認(rèn)知，可以幫助我們更好地延長患者的生存期和改善生活質(zhì)量。例如，在靶向治療的過程中，巨大的瘤體負(fù)荷，大劑量的藥物劑量，最容易引發(fā)繼發(fā)耐藥，那么適當(dāng)通過局部治療（手術(shù)或者放療或者海扶刀）來減少瘤體負(fù)荷，以期使用“小劑量的靶向藥來做最長時間的維持”，而避免病人生活質(zhì)量因為藥物治療而受到影響，使得瘤體負(fù)荷最小，突出“維持治療”的治療效果。另外，針對瘤體負(fù)荷過大，存在肺內(nèi)病灶及肺外病灶的進(jìn)展期患者，靶向聯(lián)合化療無法時，化療藥物采用常規(guī)劑量的3/5，以期用“節(jié)拍化療”的方式，避免過大的毒副作用和嚴(yán)重的骨髓抑制的發(fā)生，同時也起到了預(yù)防肺外病灶進(jìn)展的可能[41]?？贵w偶聯(lián)藥物的出現(xiàn)，讓持久呈現(xiàn)為疾病穩(wěn)定的骨肉瘤有了更多客觀緩解，但是隨之出現(xiàn)的繼發(fā)耐藥也是亟待解決的問題。如何有效地規(guī)避耐藥，如何更好地進(jìn)行藥物聯(lián)用，還有很多值得探索的地方。畢竟對不可切除的實(shí)體瘤來說，靶向藥和化療無法帶來可持續(xù)的療效，更好的排兵布陣，也許能讓患者有更多生存學(xué)的受益。6、參考文獻(xiàn)1.PaulSMeltzer,L.J.H.,NewHorizonsintheTreatmentofOsteosarcoma.NEnglJMed.,2021.385(22):p.2066-2076.2.SamBehjati,P.S.T.,KerstinHaase,HongtaoYe,MatthewDYoung,LudmilBAlexandrov,SarahJFarndon,GraceCollord,DavidCWedge,InigoMartincorena,SusannaLCooke,HelenDavies,WilliamMifsud,MathiasLidgren,SanchaMartin,CalliLatimer,MarkMaddison,AdamPButler,JonWTeague,NischalanPillay,AdamShlien,UltanMcDermott,PAndrewFutreal,DanielBaumhoer,OlgaZaikova,BodilBjerkehagen,OlaMyklebost,MFernandaAmary,RobertoTirabosco,PeterVanLoo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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 骨肉瘤-2022版-中國腫瘤整合診治指南（CACA）1例（男/52歲）巨大（最大徑14CM）高級別左髂骨軟骨肉瘤軟骨肉瘤·軟骨肉瘤是比較常見的骨惡性腫瘤·疼痛和腫脹為主要表現(xiàn)·以手術(shù)治療為主·包括原發(fā)性和繼發(fā)性腫瘤軟骨肉瘤在人群中的發(fā)病情況是怎樣的？·發(fā)病率：軟骨肉瘤發(fā)病率在骨骼系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤中排名第二，僅次于骨肉瘤?！ず冒l(fā)人群：男性好發(fā)，男女比例為2：1，中老年較多見，少數(shù)病例發(fā)生于兒童和青少年?！ず冒l(fā)年齡：好發(fā)于40-70歲，40歲以上的病例占50%以上。軟骨肉瘤有哪些類型？·按腫瘤的病變程度分為：原發(fā)性軟骨肉瘤和繼發(fā)性軟骨肉瘤?！ぐ窗l(fā)生部位不同可分為：中央型（髓內(nèi)型）軟骨肉瘤、周圍型軟骨肉瘤、皮質(zhì)旁型（骨膜型）軟骨肉瘤?！ぐ唇M織細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)可分為：普通型軟骨肉瘤、去分化軟骨肉瘤、間葉型軟骨肉瘤、透明細(xì)胞型軟骨肉瘤、皮質(zhì)旁軟骨肉瘤、黏液型軟骨肉瘤。·依據(jù)病理學(xué)分化程度不同可分為：I、Ⅱ、Ⅲ級。患者最常問的問題Q.軟骨肉瘤是什么??？A：軟骨肉瘤是較常見的骨惡性腫瘤疾病，其細(xì)胞有向軟骨分化傾向、形成軟骨基質(zhì)的特點(diǎn)。根據(jù)腫瘤的病變程度分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。疼痛和腫脹為常見癥狀表現(xiàn)；可形成巨大硬性腫塊，腫塊可以出現(xiàn)液化；巨大硬性腫塊可伴隨出現(xiàn)壓迫癥狀，臨床表現(xiàn)各不相同。Q：軟骨肉瘤是癌癥嗎？A:軟骨肉瘤是一種惡性腫瘤。它的發(fā)生率在骨骼系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤中排名第二，細(xì)胞有向軟骨分化傾向，形成軟骨基質(zhì)的特點(diǎn)。多發(fā)生于中老年人群。軟骨肉瘤對于周圍組織侵襲性較強(qiáng)，若出現(xiàn)相關(guān)癥狀一定要及時治療。治療軟骨肉瘤以外科手術(shù)治療為主，放化療均不敏感，去分化和間葉型軟骨肉瘤化療可能有效：部分無法進(jìn)行手術(shù)治療者，可嘗試放療，控制腫瘤生長、減輕癥狀。軟骨肉瘤如何進(jìn)行放射治療？治療軟骨肉瘤的一種輔助療法，主要適用于高度惡性軟骨肉瘤、邊界不清腫瘤、不易切除腫瘤、手術(shù)未能完全切除腫瘤等，采用放射治療時若注射增敏劑，可提高軟骨肉瘤的治愈率。軟骨肉瘤有哪些手術(shù)治療？根據(jù)分期制定手術(shù)方案，部位不同手術(shù)方法也不同。低度惡性軟骨肉瘤可行廣泛或根治性切除及保肢手術(shù)：惡性程度高的腫瘤可行截肢或關(guān)節(jié)離斷術(shù)預(yù)后軟骨肉瘤的預(yù)后取決于腫瘤的惡性程度與治療方式。中、低度惡性軟骨肉瘤治療后一般預(yù)后良好：高度惡性軟骨肉瘤一般預(yù)后不佳：若能廣泛切除病變組織可提高預(yù)后。一、臨床特點(diǎn)骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）是兒童及年輕患者最常見的原發(fā)性惡性腫瘤。中位發(fā)病年齡為20歲。65歲以上的OS常繼發(fā)于Paget病。OS主要有髓內(nèi)、表面、骨外三種亞型。髓內(nèi)高級別OS是經(jīng)典病理類型，約占全部OS的80%。最常見的病變部位為生長活躍的股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端的干骺端。低級別髓內(nèi)OS占全部OS不到2%，發(fā)病部位與經(jīng)典OS類似。皮質(zhì)旁和骨膜OS發(fā)生于皮質(zhì)旁或皮質(zhì)表面。皮質(zhì)旁O(shè)S為低度惡性，約占全部OS的5%。最常見的部位為股骨遠(yuǎn)端后方，腫瘤很少發(fā)生轉(zhuǎn)移。24%~43%的低級別骨旁O(shè)S可能轉(zhuǎn)變?yōu)楦呒墑e肉瘤。骨膜OS為中度惡性腫瘤，好發(fā)于股骨及脛骨。骨表面高級別OS十分罕見，占骨表面OS的10%。疼痛及腫脹是OS早期最常見的癥狀。疼痛最初多為間斷性，常與生長痛混淆，因而導(dǎo)致確診較晚。OS可通過血行播散，最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺。以TP53基因突變?yōu)樘卣鞯腖i-Fraumeni綜合征患者發(fā)生OS的風(fēng)險較高。有視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤病史的患者，OS是最常見的繼發(fā)惡性腫瘤，這類患者的特征是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因RB1突變。OS患病風(fēng)險的增高還與其他一系列遺傳傾向綜合征相關(guān)。OS是最常見的放射誘導(dǎo)的骨起源惡性腫瘤。多藥方案的新輔助化療和其他輔助治療措施使OS患者預(yù)后得到了改善。通過目前的整合治療，約2/3的OS患者能夠治愈，保肢率達(dá)90%~95%。二、預(yù)后因素腫瘤部位、大小、年齡、出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移灶部位、化療效果、手術(shù)類型、外科骨肉瘤第一章流行病學(xué)邊界是肢體及軀干OS的主要預(yù)后因素。應(yīng)用COSS方案治療的1702例軀干或肢體OS隨訪研究表明，年齡、部位、轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的因素。在肢體OS中，除上述因素外，就診時瘤體大小及肢體部位不同對預(yù)后有顯著影響。在多因素分析中，除年齡外其他因素均影響預(yù)后，其中手術(shù)切除邊界及化療反應(yīng)是關(guān)鍵預(yù)后因素。一項4838例OS新輔助化療薈萃分析表明，女性患者接受化療后的腫瘤壞死率較高，總體生存率較高，兒童患者較青少年及成年患者療效更好。一項聯(lián)合3個歐洲OS協(xié)作組的隨機(jī)對照研究，術(shù)前化療療效較好、部位位于肢體遠(yuǎn)端（膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)周圍）、女性患者的預(yù)后較好。此外，高BMI患者預(yù)后較差。在出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的OS患者中，轉(zhuǎn)移灶數(shù)目及可否徹底切除是影響預(yù)后的因素。對肺部有一個或少量可切除病灶的患者，其預(yù)后與無轉(zhuǎn)移的患者接近。血清堿性磷酸酶（ALP）、乳酸脫氫酶（LDH）水平升高為影響OS的預(yù)后因素。一項包括1421例肢體OS研究中，Bacci等報道有轉(zhuǎn)移者LDH水平較無轉(zhuǎn)移者高（36.6%vs.18.8%；P＜0.0001），五年無病生存率（DFS）亦與LDH水平相關(guān)（LDH升高者為39.5%，正常者為60%）。一項789例肢體OS患者的回顧性研究，Bacci等報道ALP水平對于無事件生存率（EFS）有顯著影響。ALP水平升高4倍以上患者5年EFS為24%，而低于此水平的患者5年EFS為46%（P＜0.001）。但在多因素預(yù)后分析中，血清LDH及ALP水平并未表現(xiàn)出顯著性。三、預(yù)防及篩查目前尚無證據(jù)支持OS相關(guān)的預(yù)防及篩查措施。疼痛是OS早期最常見癥狀，常與生長痛混淆，若出現(xiàn)同一部位反復(fù)疼痛或伴腫脹，應(yīng)及時就診骨腫瘤?？撇⑿邢鄳?yīng)檢查協(xié)助診斷。四、治療治療原則1.1無轉(zhuǎn)移的OS對低級別OS（包括髓內(nèi)型和表面型）及骨膜OS首選廣泛切除。骨膜OS患者可考慮術(shù)前化療。廣泛切除術(shù)后病理檢測發(fā)現(xiàn)高級別OS成分，推薦術(shù)后輔助化療。盡管新輔助化療及輔助化療已被應(yīng)用于骨膜OS，但實(shí)際上并無證據(jù)支持其與單純廣泛切除相比能改善預(yù)后。對高級別OS（包括髓內(nèi)型和表面型）推薦在廣泛切除前進(jìn)行術(shù)前化療（1A），化療后通過胸部CT、局部X光平片、局部增強(qiáng)MRI和增強(qiáng)CT、PET/CT或骨掃描等進(jìn)行重新評估及再分期。兒童腫瘤協(xié)作組（Children‘sOncologyGroup，COG）一項前瞻臨床試驗提示，無轉(zhuǎn)移的肢體OS行術(shù)前化療并不改善總OS。歐洲骨肉瘤協(xié)作組一項臨床試驗也提示40歲以上的OS行術(shù)前化療并不改善OS。然而，術(shù)前化療具有改善腫瘤水腫反應(yīng)區(qū)、縮小瘤體進(jìn)而改善手術(shù)邊界、預(yù)防圍術(shù)期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、判斷腫瘤對藥物的敏感性等作用，目前仍然推薦使用。對可切除腫瘤，應(yīng)予廣泛切除。對高級別無轉(zhuǎn)移OS，術(shù)后輔助化療可顯著提高DFS和OS。當(dāng)切緣陰性、化療反應(yīng)良好時，則繼續(xù)化療；化療反應(yīng)差，可考慮更改化療方案。切緣陽性、化療反應(yīng)良好，則繼續(xù)化療，同時考慮再次局部治療（手術(shù)、放療等）；化療反應(yīng)差，可考慮更改化療方案，同時考慮再次局部治療（手術(shù)、放療等）。對不可切除或不完全切除OS，可考慮行光子/質(zhì)子聯(lián)合放療或質(zhì)子束放療控制局部病灶。1.2初診時即存在轉(zhuǎn)移病灶的OS10%~20%初診時即發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移。盡管化療能顯著改善無轉(zhuǎn)移的高級別OS的預(yù)后，但對初診時即存在轉(zhuǎn)移者則差很多。轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、所有臨床可及病灶是否可行完整切除是獨(dú)立預(yù)后因素。肺轉(zhuǎn)移患者，單側(cè)轉(zhuǎn)移、肺部結(jié)節(jié)數(shù)量較少與預(yù)后良好相關(guān)。只有1~2處轉(zhuǎn)移灶2年DFS顯著高于3處及以上轉(zhuǎn)移灶者（分別為78%和28%）。在初診時即有轉(zhuǎn)移的OS中，通過化療和外科治療切除轉(zhuǎn)移灶者長期生存率高于那些無法切除轉(zhuǎn)移灶的（分別為48%和5%）。積極化療聯(lián)合外科同時切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶可改善初診時即有肺轉(zhuǎn)移的肢體OS的預(yù)后。對就診時即有轉(zhuǎn)移灶（包括肺、腹腔臟器或骨）的OS，若所有轉(zhuǎn)移灶均可切除，本指南推薦術(shù)前化療繼以廣泛切除原發(fā)腫瘤，并積極切除所有轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后繼續(xù)化療。不可切除的轉(zhuǎn)移灶應(yīng)當(dāng)行化療和/或放療，繼以對原發(fā)腫瘤進(jìn)行再評估。1.3復(fù)發(fā)和難治性O(shè)S無轉(zhuǎn)移OS中約30%、診斷時即有轉(zhuǎn)移者中約80%會復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。孤立的轉(zhuǎn)移灶、初次復(fù)發(fā)時間、初次復(fù)發(fā)時病變可完整切除是最重要的改善生存的預(yù)后因素，而無法耐受手術(shù)、二次以上復(fù)發(fā)者預(yù)后不佳。原發(fā)無轉(zhuǎn)移OS，發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的間隔時間越長，生存狀況明顯更佳。COSS試驗通過大宗隊列研究，報道多次復(fù)發(fā)患者的預(yù)后與其外科切除情況相關(guān)。對復(fù)發(fā)和難治性O(shè)S，本指南推薦藥物治療為主、手術(shù)治療為輔的策略。在藥物控制有效基礎(chǔ)上，建議完整切除所有寡轉(zhuǎn)移灶，不適合手術(shù)者可使用放療手段加強(qiáng)局部控制。藥物治療包括二線化療如依托泊苷聯(lián)合環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺、抗血管生成靶向藥如括索拉菲尼、帕唑帕尼、阿帕替尼、瑞格菲尼、卡博替尼、安羅替尼、侖伐替尼等。釤-153-乙烯二胺四亞甲基膦酸（153Sm-EDTMP）是一類親骨性放射性治療物，已于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性O(shè)S及骨轉(zhuǎn)移癌患者中行評估，但目前證據(jù)不足，不作為優(yōu)先推薦。對腫瘤微衛(wèi)星灶不穩(wěn)定或腫瘤突變負(fù)荷高的OS，可考慮使用免疫檢測點(diǎn)抑制劑。2外科治療手術(shù)（截肢或保肢）仍是OS治療的主要方式。對無轉(zhuǎn)移的高級別OS，研究表明截肢術(shù)與保肢術(shù)在復(fù)發(fā)率及生存率上無顯著差異，而保肢術(shù)常能帶來更好功能。對新輔助化療反應(yīng)較好的高級別OS，如能達(dá)到廣泛外科邊界，應(yīng)首選保肢治療。當(dāng)保肢治療無法達(dá)滿意外科邊界時應(yīng)行截肢治療。3藥物治療4隨訪和監(jiān)測隨訪監(jiān)測在第1、2年應(yīng)每3個月一次，第3年每4個月一次，第4、5年每半年一次，此后每年一次。每次均應(yīng)完善影像學(xué)及實(shí)驗室檢查。每次隨訪應(yīng)重新評估患者功能。發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，應(yīng)行化療，如可能盡量考慮手術(shù)切除。治療反應(yīng)良好則繼續(xù)監(jiān)測，當(dāng)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展，如有可能則考慮手術(shù)切除，或參與相關(guān)臨床實(shí)驗性治療，也可考慮姑息性放療或核素內(nèi)照射治療，同時給予支持治療。參考文獻(xiàn)指南：肝癌-中國腫瘤整合診治指南（CACA）-2022版2024年04月29日267
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2024年03月24日58
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鄭水兒主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 呃，這位病友問的是骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移是微創(chuàng)手術(shù)好還是開胸手術(shù)好啊，那這個問題的話其實(shí)已經(jīng)呃肯定是有答案的，那么在國外的話，可能是10年前就有答案，那么在國內(nèi)的話，呃包括我們團(tuán)隊在內(nèi)，本人在內(nèi)也是一直致力于呃出發(fā)的，還有咱們轉(zhuǎn)移的骨肉瘤病友的一個臨床診治跟研究，呃，那么毫無疑問，那么開胸手術(shù)的效果肯定是呃在一般情況下好于微創(chuàng)手術(shù)的那么手，那么他們的不一樣是微創(chuàng)手術(shù)只是讓，就是說打一個呃微微孔，那么讓胸腔鏡進(jìn)去，那么對一個目標(biāo)病灶進(jìn)行切除，那么如果是開胸手術(shù)的話，只是外面的切口適當(dāng)會大一點(diǎn)，那么手術(shù)醫(yī)生的話呢，可以通過手的觸診，那么將這個病灶拿出，那么理論上來說也好，實(shí)際上也也好，那么文獻(xiàn)報道也好，我們的臨床。 經(jīng)驗也好，那么開胸手術(shù)的話，通過手的觸診的話，肯定是可以，呃更徹底的一個，呃切除一個肺的病灶，因為我們CT上看，無論是一個高分辨率的一個三維成像的CT，呃是目前來說是最敏感的一個CT，那么它和這個臨床實(shí)際上的一個轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，它的一致率的話，應(yīng)該來說是50%~60%的符合率，呃，所以的話，剩下的病灶的話啊，有可能是需要。 呃，手術(shù)醫(yī)生通過手來觸診呢，特別是一些多發(fā)的病灶，呃，那么2024年03月24日50
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2024年03月10日34
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鄭水兒主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 呃，這位病友問的是一個軟骨膜細(xì)胞型骨肉瘤對化療的敏感性怎么樣，那總體來講的話，這一類的骨肉瘤對化療的敏感性呢，不是太高，呃，也就是說我們怎么看的呢？是看那個壞死率，那么這里腫瘤的話，它的壞死率達(dá)到90%的概率的話，相對來說會可能比其他類型小少一點(diǎn)，呃，但也不是說100%，至于它的預(yù)后的話呢，目前來講的話呢，呃，沒有一些特別全特別這個確鑿的依據(jù)說這里，呃腫瘤的話就是治愈率低一些，因為化療敏感性低一點(diǎn)，不代表它的一個，呃這個這個一定是容易出現(xiàn)一個100%出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，或者說100%治愈率就低一點(diǎn)。 還需要更多的一個研究。2024年03月10日25
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鄭水兒主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 呃，這位病友問的是一個免疫維持治療骨肉瘤手術(shù)，那么16次化療全部順利完成，呃，我想問一下您的一個壞死率的情況，如果壞死率大于90%的情況，我覺得每兩到三個月定期復(fù)查，這個治愈率也是有90%的，那么不需太多的干預(yù)。 那么嗯積極調(diào)整好心態(tài)，那么嗯營養(yǎng)加強(qiáng)營養(yǎng)，那么這就可以了，那么如果壞水小于90%的情況下的話呢，可以根據(jù)你的一個自己的一個意愿來定，因為理論上壞死率小于90%的話，確實(shí)治愈率是40%~50%左右，那么也意味著一半的病友的話，那么后面會出現(xiàn)一個復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，特別是在嗯節(jié)療以后半年左右的時間之內(nèi)，那么如果是這種情況的話。 那么嗯嗯，那么我們中心的話是有一些臨床病例的一個情況就是呃，做過一個PD的維持，那么好像有一些獲益的趨勢，那么不好說100%獲益，因為目前的話還是處于一個比較呃早期的一個臨床研究階段，那么大規(guī)模的數(shù)據(jù)的話還沒出來。 那么所以的話，要需要進(jìn)行一個個體化的一個探討。 呃，這位病友是一個骨肉的肺仔嗎？如果是。2024年03月10日49
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