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閆金松主任醫(yī)師 大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 血液科 原發(fā)性骨髓纖維化（PrimaryMyelofibrosis,PMF）是一種慢性骨髓增殖性疾病，其特征是骨髓內(nèi)纖維組織的異常增生，導致造血功能受損，并可能引起髓外造血（例如在脾臟和肝臟）。PMF的臨床表現(xiàn)多樣，病情進展緩慢，但在某些情況下可能會迅速惡化。以下是關(guān)于原發(fā)性骨髓纖維化的詳細信息：病因和機制基因突變：PMF通常與JAK2、CALR或MPL基因突變相關(guān)。這些突變導致造血干細胞異常增殖和骨髓微環(huán)境的改變，進而引起纖維組織增生。病理機制：骨髓纖維化是由于成纖維細胞的增生和膠原蛋白的沉積，這會抑制正常的血細胞生成。癥狀常見癥狀：疲勞：因貧血和骨髓功能衰竭導致。體重減輕：病情進展引起。盜汗：尤其是夜間。發(fā)熱：炎癥和疾病活躍期。脾腫大（脾腫大）：由于髓外造血。腹痛或不適：通常與脾臟或肝臟增大有關(guān)。并發(fā)癥：貧血：紅細胞生成受損。血小板減少：導致出血傾向。白細胞異常：感染風險增加。骨痛：由于骨髓纖維化。血栓形成：盡管血小板減少，但血小板功能異常可能導致血栓。診斷血常規(guī)檢查：貧血：紅細胞計數(shù)減少。白細胞和血小板：早期可能增多，晚期通常減少。外周血涂片：淚滴形紅細胞：是骨髓纖維化的特征。幼稚白細胞和紅細胞：提示髓外造血。骨髓檢查：骨髓活檢：顯示骨髓纖維化程度（通過銀染色評估網(wǎng)狀纖維）。增生性巨核細胞：數(shù)量增加，形態(tài)異常。分子遺傳學檢測：檢測JAK2、CALR或MPL基因突變。影像學檢查：超聲、CT或MRI：評估脾臟和肝臟大小。治療支持治療：輸血：用于糾正貧血。促紅細胞生成藥物：如促紅細胞生成素（EPO）。藥物治療：JAK抑制劑：如魯索替尼（Ruxolitinib），用于減輕癥狀和改善生活質(zhì)量。羥基脲（Hydroxyurea）：用于降低高白細胞和血小板計數(shù)。干擾素：特別適用于年輕患者。造血干細胞移植：異基因造血干細胞移植：是唯一可能的治愈方法，適用于年輕且高風險的患者。其他治療：雄激素類藥物：如氧雄龍（Oxymetholone），用于改善貧血。免疫抑制劑：如沙利度胺（Thalidomide）和雷利度胺（Lenalidomide），用于緩解癥狀。隨訪和預后定期監(jiān)測：需要定期監(jiān)測血常規(guī)、脾臟大小和癥狀，以調(diào)整治療方案。預防并發(fā)癥：通過適當?shù)闹委熀蜕罘绞秸{(diào)整（如戒煙、預防感染）可以預防并發(fā)癥。預后PMF的預后差異較大，取決于患者的年齡、基因突變狀態(tài)、疾病階段和并發(fā)癥。常見的預后評估系統(tǒng)包括DIPSS（DynamicInternationalPrognosticScoringSystem）和MIPSS（Mutation-EnhancedInternationalPrognosticScoringSystem）?？偨Y(jié)原發(fā)性骨髓纖維化是一種復雜且異質(zhì)性很高的骨髓增殖性疾病。早期診斷和個體化治療對于控制癥狀、延緩疾病進展和改善生活質(zhì)量至關(guān)重要。定期隨訪和監(jiān)測血液指標、脾臟大小及相關(guān)癥狀是管理PMF的重要組成部分2024年06月17日
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張敏主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 血液科 骨髓纖維化貧血的治療及進展武漢協(xié)和醫(yī)院血液科張敏貧血是原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）和/或繼發(fā)于PV/ET的MF（POST-ET/PV-MF)最常見的臨床表現(xiàn)。MF貧血早期可表現(xiàn)為輕度至中度，隨著病情的進展，貧血會加重。骨髓纖維化（MF）的貧血部分是由于紅細胞生成減少所致，也可由脾功能亢進、炎性細胞因子的影響以及鐵、葉酸或維生素B12缺乏、胃腸道出血或更罕見的免疫性溶血等并發(fā)原因造成。貧血是不僅僅是診斷原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）、真性紅細胞增多癥后的MF（PPV-MF）和原發(fā)性血小板增多癥后MF（PET-MF）的一個重要指標，也是MF風險評估中的一個重要因素，對預后有不利影響。目前，臨床上針對MF的貧血常用的治療手段包括:紅細胞輸注，促紅細胞生成素（EPO）、免疫調(diào)節(jié)劑、雄激素和糖皮質(zhì)激素等。?1.紅細胞輸注是否需要輸血取決于血細胞計數(shù)和癥狀：血紅蛋白水平低或貧血癥狀，如疲勞、呼吸短促、心慌。血小板計數(shù)低或出血癥狀，如皮膚瘀傷、出血。輸血可減輕貧血和出血癥狀。注意：長期輸血可能帶來鐵過載問題并需要祛鐵治療2.促紅細胞生成素（EPO）關(guān)于EPO治療PMF的觀點目前尚不統(tǒng)一，研究分析顯示EPO治療PMF貧血的有效率僅為30%～40%，主要適用于血清EPO<100U/L、有貧血的PMF患者，常用劑量為（30000～50000)U/周。?3.免疫調(diào)節(jié)劑傳統(tǒng)劑量（>100mg/d）沙利度胺單藥治療有效率較低且不良反應明顯，不建議單藥治療。小劑量沙利度胺（50mg/d）聯(lián)合潑尼松（0.5mg·kg^-1·d^-1）較單用沙利度胺能提高療效，減少不良反應。在小劑量沙利度胺、潑尼松的基礎(chǔ)上再聯(lián)合達那唑可進一步提高療效、延長有效期。有2度或以上外周神經(jīng)病的患者不宜選用沙利度胺。其他的免疫調(diào)節(jié)藥物還有如：來那度胺，泊馬度胺（適用于血小板>100G/L的MF患者)。?4.雄激素和糖皮質(zhì)激素雄激素可使約1/3~1/2患者的貧血癥狀得到改善，糖皮質(zhì)激素可使1/3嚴重貧血或血小板減少的患者得到改善，因此，伴貧血和（或）血小板減少的患者初治時可聯(lián)合雄激素（司坦唑醇6mg/d或達那唑200mg每8h或者每12h1次）和糖皮質(zhì)激素（潑尼松0.5mg/kg/d），至少服用3個月。如果療效好，雄激素可繼續(xù)使用，糖皮質(zhì)激素應逐漸減量。有前列腺疾患或有肝病患者不宜選用雄激素治療。當然，這些藥物不一定對所有患者有效，并且可能會產(chǎn)生相關(guān)副作用，導致藥物減量甚至停藥。例如，達那唑存在肝損害的潛在風險，糖皮質(zhì)激素對血糖、血壓、血脂和電解質(zhì)代謝都有可能存在影響，促紅細胞生成素（EPO）很少在輸血依賴（TD）患者中起作用，約占MF患者的25%。免疫調(diào)節(jié)藥物有潛在血栓的風險與末梢神經(jīng)炎的風險，因此，需要不斷探索新的治療手段改善MF患者的貧血問題。?其他可能有效的新型抗MF貧血藥物：?1.?Luspatercept（羅特西普）作為首創(chuàng)的紅細胞成熟劑，luspatercept與細胞膜表面的TGF-β超家族配體結(jié)合，以減少Smad2/3信號傳導并增強晚期紅細胞生成。??不良反應：頭痛、骨痛、關(guān)節(jié)痛、疲勞、咳嗽、腹痛、腹瀉、頭暈等。????羅特西普除了可以改善MDS貧血和地中海貧血外，在MF貧血的臨床研究中也展現(xiàn)出了一定療效：??臨床研究效果：在一項Ⅱ期臨床試驗中，一組RBC輸血依賴、經(jīng)蘆可替尼治療的MF患者隊列接受Luspatercept（可促進晚期紅細胞生成）聯(lián)合蘆可替尼治療，在12周時有46%的患者實現(xiàn)了RBC輸血負擔減少≥50%，并且約30%的患者實現(xiàn)了持續(xù)12周的RBC輸血獨立性。最近啟動了一項關(guān)鍵Ⅲ期試驗（INDEPENDENCE），旨在MPN相關(guān)性貧血的MF患者（同時接受蘆可替尼治療且具有RBC輸注依賴性）中進一步評估Luspatercept的療效。作為3期INDEPENDENCE試驗(NCT04717414)的一部分，luspatercept(Rebrozyl，羅特西普)聯(lián)合JAK抑制劑（蘆可替尼）治療紅細胞輸注(RBC)依賴的骨髓增殖性腫瘤(MPN)相關(guān)骨髓纖維化（MPN-MF）患者的有效性和安全性正在積極探索。?2.?KER-050不同于羅特西普通過ActR11B，KER-050則是通過ActR11A與紅細胞膜表面的TGF-beta超家族配體結(jié)合后發(fā)揮促進紅細胞成熟的作用，目前在II期臨床階段，有可能對MF貧血有效。?????????????????????3.?其他JAK抑制劑：如同時針對JAK1/JAK2和ACVR1的Momelotinib，可以下調(diào)鐵調(diào)素的表達并增加鐵利用，從而促進紅細胞生成，對于MF合并貧血有一定療效。作為一種潛在的ACVR1抑制劑，pacritinib不僅可以改善MF的貧血，對于合并血小板減少的MF患者也適用。捷克替尼（Jaktinib)對于MF貧血也有一定的改善，近期有可能國內(nèi)上市。4.?BET抑制劑作為BET抑制劑，Pelabresib和ABBV-744可與JAK抑制劑（蘆可替尼）聯(lián)合使用不僅可以減輕治療相關(guān)的貧血，并且有更好的縮脾療效。5.?PRM-151PRM-151是一種抗纖維化的藥物，能夠一定程度上改善MF的血細胞減少（包括貧血、血小板減少），前期實驗數(shù)據(jù)令人驚喜，未來需要更多的臨床研究去證實其療效。6.?BCL-2/BCL-XL抑制劑Navitoclax可以誘導腫瘤細胞凋亡，作為一種泛靶向抗腫瘤藥物，不僅在急性髓系白血病療效顯著，在MF的臨床研究中也顯示出一定療效，無論慢性期初治MF抑或加速/急變期MF，均能夠從此靶向藥物中不同程度的獲益；7.?端粒酶抑制劑Imetelstat與JAK抑制劑聯(lián)合，在增強療效（縮脾、改善體質(zhì)性癥狀）的同時，也可以一定程度上糾正貧血，促進紅細胞生成，期待未來更多研究數(shù)據(jù)的報道。?????????????????????????????????????????????????????????????????2024年02月19日496
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全日城主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 血液科 啊，骨髓纖維化是屬于一個慢性骨髓增殖性腫瘤，我們也叫原發(fā)性骨髓纖維化，它有以下三個特點啊，首先呢，纖維組織的增生，從這個角度呢，我們可以抑制纖維組織的增生，呃，這是它的一個病因的治療，在這方面呢，中醫(yī)也有特色，金匱藥類當中提到一個憋加肩丸，對這個骨髓纖維化的這個增生呢，還是有很好的抑制作用的。第二個表現(xiàn)呢，它的正常造血的一個衰減，對這方面呢，從西醫(yī)的角度呢，可以用一些骨髓造血刺激性的因子的一些藥物，從中醫(yī)的方面呢，可以做一些扶正和補血的中藥治療。第三個特點，骨髓纖維化是髓氣的惡性腫瘤，它很容易轉(zhuǎn)成急性白血病，我們可以提前預防疾病的惡化和進展，中醫(yī)在這一塊呢，通過一些扶正和祛瘀的一個治療呢，提高抵抗力，殺傷你的組織細胞的作用，也能延緩疾病的進展。2022年04月07日502
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萬理萍主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（南部） 血液科 患者男性，45歲，2017年因腹脹、乏力發(fā)現(xiàn)脾腫大、貧血，經(jīng)骨髓檢查診斷原發(fā)性骨髓纖維化。曾經(jīng)口服蘆可替尼，脾臟一度有所縮小，但貧血無明顯改善。先后用過干擾素、美卓樂、羥基脲等藥物治療，病情加重，血紅蛋白僅30~40g/L，每周都需要輸紅細胞和血小板，輸血依賴，2019年轉(zhuǎn)來我院。入院時患者腹部明顯膨隆，脾臟明顯增大，B超檢查為300mm×90mm，并且有脾梗死。2019年患者在我院行異基因造血干細胞移植，供者是患者的妹妹，HLA配型完全相合，血型不同，患者A型，供者O型。移植前預處理時，患者的脾臟逐漸縮小，腹脹明顯緩解。移植后2周患者白細胞恢復正常，骨髓檢查提示供者細胞完全植入。但是，患者的紅細胞和血小板一直處于比較低的水平，還需要時不時的輸紅細胞和血小板。在隨訪過程中，發(fā)現(xiàn)患者血清鐵蛋白顯著增高。考慮鐵蛋白增高的原因是移植前大量輸注紅細胞，導致的鐵過載。給予患者祛鐵藥物地拉羅司治療后，患者的輸血間隔逐漸延長，直至脫離輸血，紅細胞和血小板恢復正常，血型轉(zhuǎn)換為供者血型。目前患者移植后2年多，脾臟明顯縮小，多次復查骨髓，骨髓的纖維化程度逐漸減輕至恢復正常，造血恢復正常，也重返工作崗位。原發(fā)性骨髓纖維化是一種骨髓增殖性腫瘤。在疾病早期，僅僅表現(xiàn)為白細胞、血小板等的增多，脾臟的輕度腫大。隨著骨髓纖維化程度的加重，骨髓造血功能喪失，脾臟替代骨髓造血，脾臟會進行性腫大，病程長的患者，脾臟下緣甚至抵達盆腔，同時還會有肝臟腫大。在這個階段，患者常常伴有盜汗、消瘦等全身消耗性癥狀，而且由于脾臟無法完全替代骨髓造血，患者常合并嚴重的貧血、血小板減少，輸血的效果也很差。在疾病早期，可以通過糖皮質(zhì)激素、蘆可替尼等藥物治療，改善貧血、脾腫大等相關(guān)癥狀；隨著疾病的發(fā)展，如果藥物治療無效，輸血依賴，或者有轉(zhuǎn)為急性白血病的趨勢，就需要實施異基因造血干細胞移植。異基因造血干細胞移植是目前可以治愈原發(fā)性骨髓纖維化的唯一有效方法。但是，發(fā)生植入失敗、移植物功能不良的情況比其他病種多。我院在國內(nèi)較早開展異基因造血干細胞移植治療原發(fā)性骨髓纖維化，在相關(guān)并發(fā)癥的處理上積累了豐富的經(jīng)驗。2021年03月21日3545
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白潔主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院 血液內(nèi)科 脾大，體質(zhì)性癥狀和白血病轉(zhuǎn)化是原發(fā)骨髓纖維化(PMF)以及真性紅細胞增多癥/血小板增多癥繼發(fā)骨髓纖維（post PV/ET- MF）患者疾病過程中最影響患者生存質(zhì)量和生存期的原因。天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院血液內(nèi)科白潔抑制細胞信號傳導系統(tǒng)的JAK-STAT途徑的JAK1/JAK2抑制劑（蘆可替尼、Pacritinib、CHZ868、Momelotinib等）對MF的治療產(chǎn)生了里程碑的作用。但是仍有部分MF患者對JAK2抑制劑不耐受或治療無效，因此，對于MF治療新藥的不斷探索勢在必行。端粒酶是血液惡性腫瘤的一個已知靶點。端粒是染色體末端的重復結(jié)構(gòu)，作用是保持染色體的完整性和控制細胞分裂周期，它們在沒有腫瘤活動的情況下會不斷縮短，在壓力條件下會加速丟失。端粒酶能延長縮短端粒，從而增強體外細胞的增殖能力。端粒酶在正常人體組織中的活性被抑制，在體細胞中不活躍，在正常造血祖細胞中表達上調(diào)，以支持正常細胞增殖，但在惡性祖細胞中高度上調(diào)，使細胞增殖持續(xù)且不受控制，從而可能參與惡性轉(zhuǎn)化。端粒酶抑制劑Imetelstat(伊司他美)是一種競爭性端粒酶抑制劑，可以選擇性靶向MF惡性干、祖細胞的增殖。2020年美國血液學年會近期報道關(guān)于端粒酶抑制劑治療JAK2抑制劑治療后復發(fā)/難治的中危-2/高危骨髓纖維化患者的2期臨床研究結(jié)果，結(jié)果顯示一方面，端粒酶抑制劑（Imetelstat）可以降低端粒酶活性和人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶水平，證明了其靶向作用機制，另一方面，端粒酶抑制劑（Imetelstat）不僅可以有效降低JAK2、CALR和MPL等驅(qū)動突變的突變負荷，并可以改善的MF患者的總體臨床效益，包括更高的脾臟體積緩解率及體質(zhì)性癥狀改善率，還可以逆轉(zhuǎn)MF患者的骨髓纖維化程度，并延長MF患者的總生存。端粒酶抑制劑的應用有可能為MF患者的治愈的希望打開了一扇大門。未來，Imetelstat的臨床應用，尤其是其與已知的治療方法和合理的組合，可能為另一個治療飛躍的時代的到來，奠定了基石。2020年12月17日2846
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白潔主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院 血液內(nèi)科 骨髓纖維化（MF）是一種罕見的惡性血液病，屬于骨髓增殖性腫瘤（MPN）的一種。是由于異常造血干細胞克隆產(chǎn)生包括TGFβ等炎癥因子，造成骨髓組織逐漸發(fā)生纖維化病變?yōu)樘卣鞯囊环N疾病。骨髓纖維化會導致一系列貧血相關(guān)癥狀及體質(zhì)性癥狀的出現(xiàn)，最常見的癥狀是疲勞，超過半數(shù)患者會出現(xiàn)，還有體重下降、盜汗、發(fā)熱、瘙癢等癥狀，已經(jīng)證實與預后相關(guān)。由于骨髓造血功能逐漸喪失，使得髓外造血器官脾臟代償性工作，所以大部分患者會出現(xiàn)脾臟腫大，表現(xiàn)為腹部明顯不適、腹脹、早飽、左側(cè)肋骨下疼痛、腸道習慣改變、水腫等。骨髓纖維化治療的短期目標主要包括：改善脾臟增大、改善疾病相關(guān)癥狀的疾病負擔、改善和提高生活質(zhì)量；長期目標主要包括：改善生存、改善/逆轉(zhuǎn)骨髓纖維化病程甚至治愈。目前骨髓纖維化唯一的治愈方法是骨髓移植，其他藥物治療主要包括改善貧血（激素、雄激素、免疫調(diào)節(jié)劑、促紅細胞生成素、輸血等治療）。靶向治療給骨髓纖維化的治療帶來了新的生機，JAK2抑制劑蘆可替尼，是一種激酶抑制劑, 抑制Janus相關(guān)激酶(JAKs)JAK1和JAK2介導對造血和免疫功能重要的若干細胞因子和生長因子信號。蘆可替尼可以有效的改善患者的體質(zhì)性癥狀，如乏力、盜汗、脾大等癥狀。MPN患者無論是否攜帶JAK2V617F突變，都能從蘆可替尼獲得臨床意義上的益處，包括提高生存率。但是仍有部分患者對蘆可替尼治療耐藥或不耐受，那么復發(fā)/難治的骨髓纖維化又該如何治療呢？2020美國血液學年會（ASH）報道的一些新藥可能給復發(fā)/難治的骨髓纖維化治療帶來希望。MDM2抑制劑伊達舒特林（Idasanutlin）可以有效降低JAK2突變負荷，經(jīng)過治療，可以控制紅細胞壓積，縮小脾臟體積，在研究期間，無血栓栓塞事件發(fā)生，無骨髓纖維化及白血病轉(zhuǎn)化。另外一種MDM2抑制劑，KRT-232是一種有效的、選擇性的、口服的小分子藥物，可與腫瘤抑制蛋白p53的關(guān)鍵負調(diào)節(jié)因子MDM2結(jié)合。目前處于1期臨床研究階段。MPN中的JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導也通過表觀遺傳修飾導致異常的NF-kB信號轉(zhuǎn)導和不依賴細胞因子的骨髓增生。組蛋白賴氨酸閱讀器BRD4是NF-kB驅(qū)動的慢性炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)。在MPN的臨床前模型中，溴結(jié)構(gòu)域和末端外蛋白抑制劑（CPI-0610）可減少炎癥細胞因子的產(chǎn)生和骨髓纖維化。既可以逆轉(zhuǎn)MF，又可以減少突變等位基因負荷,是MF正在開發(fā)的一種非常有前景的藥物。Navitoclax (BCL2抑制劑)和Rux (NCT03222609)的聯(lián)合應用已被證明在MF患者中可誘導有臨床意義的脾臟體積反應、總癥狀評分改善和骨髓纖維化分級降低。Pelcitoclax (APG-1252)是一種新型的Bcl-2/Bcl-xL雙抑制劑，研究表明，JAK2突變的細胞，依賴于Bcl-2/Bcl-xL存活，而靶向Bcl-2/Bcl-xL的BH3可誘導細胞凋亡。在JAK2突變的細胞模型中，當JAK2抑制劑和Bcl-2/Bcl-xL抑制劑聯(lián)合使用，協(xié)同作用于細胞凋亡，已經(jīng)得到證實。APG-1252對Bcl-xL的抑制克服了對JAK2抑制劑的抵抗性和耐藥性，可使對JAK2抑制劑治療反應不佳的患者臨床獲益。端粒酶抑制劑（Imetelstat）降低端粒酶活性和人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶水平，可以有效降低JAK2負荷，并改善的總體臨床效益，包括更高的脾臟體積緩解及癥狀反應，MF逆轉(zhuǎn)和OS延長。TGFβ1促進正常人間充質(zhì)基質(zhì)細胞(MSCs)合成膠原，激活TGFβ1體I/SMAD通路及非典型TGFβ通路。TGFβ1抑制劑AVID200是一種強大的TGFβ1/3蛋白陷阱，可以顯著降低MSC的增殖、SMAD2的磷酸化和膠原的表達。研究顯示，AVID200治療MF可以有效逆轉(zhuǎn)MF。抑制細胞信號傳導系統(tǒng)的JAK-STAT途徑對MF的治療產(chǎn)生了里程碑的作用。同樣地，對于MF其他致病機制的不斷認識，為MF患者的治愈的希望打開了一扇扇大門。這些新的治療方法，與已知的治療方法和合理的組合，為另一個治療飛躍的時代的到來，奠定了基石。2020年11月24日5673
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白潔主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院 血液內(nèi)科 真性紅細胞增多癥(PV)是最常見的骨髓增殖性腫瘤(MPN)，JAK2V617F體細胞突變是其發(fā)病機制的主要驅(qū)動源。骨髓纖維化(MF)轉(zhuǎn)化是PV患者重要的并發(fā)癥，進展為骨髓纖維化后的PV，將會有近40%發(fā)生疾病加速進而轉(zhuǎn)化為急性髓細胞白血?。ˋML）。因此對于PPMF的早期診斷及合理治療十分重要！早在2015年，我們的研究團隊對PV進展為MF的危險因素做出了高水平的研究。我們發(fā)現(xiàn)血小板增高、高年齡、高JAK2V617F負荷和脾大是PPMF發(fā)生的危險因素。因此要盡量將患者的血細胞控制在安全的水平,盡可能采取能夠降低JAK2V617F負荷的治療方法延緩PPMF的發(fā)生勢在必行。PV患者發(fā)生了PPMF后，臨床醫(yī)生需要更加注重分層治療。因影響PPMF的高危因素比較復雜，如患者的年齡、血細胞計數(shù)、包括ASXL1/SRSF2/EZH2等表觀遺傳學相關(guān)基因突變以及其負荷。高危因素越多，疾病發(fā)展越快，生存期越短。通過對高危因素進行積分統(tǒng)計和分數(shù)的分層，可以預判出患者的疾病進展速度和生存期，從而制定更精確的治療方式。干擾素-α（IFN-α）特別是長效干擾素對于細胞計數(shù)偏高的早期的PPMF患者，能夠使其血細胞計數(shù)正?；瑯涌梢钥s小脾臟，在一定程度上，對早期PPMF患者的纖維化進展起到一定的抑制作用。深入研究顯示，IFN-α直接靶向惡性造血干細胞階段的作用是明確的，因此，其清除惡性克隆的作用是更加持久而深入的。長效干擾素的聚乙二醇鏈的加入，使其在患者體內(nèi)保持更加穩(wěn)定、持續(xù)（一周）的效應，提高了患者的生活質(zhì)量。但是由于其作用在12到16周后顯著，且一旦起效，部分患者會出現(xiàn)短期干細胞耗竭的現(xiàn)象。因此，在有經(jīng)驗的醫(yī)生的嚴密監(jiān)測和預測下，才有可能把控時機，避免誤判、誤治。在靶向藥物時代，對于中高危險組的PPMF患者，推薦應該JAK2抑制劑。JAK2抑制劑蘆可替尼，是一種激酶抑制劑, 抑制Janus相關(guān)激酶(JAKs)JAK1和JAK2介導對造血和免疫功能重要的若干細胞因子和生長因子信號。蘆可替尼是中國唯一批準用于治療骨髓纖維化的藥物，可用于治療: 中?；蚋呶５脑l(fā)性骨髓纖維化(PMF)，PPMF，原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)的骨髓纖維化(PTMF)。蘆可替尼不論JAK2V617F基因狀況如何，均能給患者帶來四大獲益：第一、顯著縮脾，97%患者在用藥過程中出現(xiàn)脾臟縮小，一半以上患者治療12周時脾臟長度縮短超過50%，治療5年時絕大多數(shù)患者相比基線時脾臟仍有縮?。坏诙?、改善癥狀，幾乎所有患者癥狀均有改善，且長期隨訪中癥狀改善療效持續(xù)；第三、延緩病程，改善或穩(wěn)定骨髓纖維化程度；第四、生存獲益，蘆可替尼明顯降低死亡風險，提高生存率。異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是目前唯一可能治愈PPMF的治療方法，但有相當高的治療相關(guān)死亡率和罹病率而且對于高齡的PV后骨髓纖維化患者，同胞患者異基因造血干細胞移植的供者寥寥無幾。除了PPMF患者常規(guī)治療之外，目前對于高危組患者推薦臨床試驗。新型、更有效的JAK2抑制劑目前正在臨床試驗中。對于PPMF患者出現(xiàn)疾病進展，向AML發(fā)展時，可以考慮考慮加用去甲基化藥物治療，來自梅奧中心的研究結(jié)果說明了蘆可替尼聯(lián)合包括去甲基化治療、小劑量化療均能夠使進展期MPN患者生存期延長，并改善生活質(zhì)量。目前，天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院血液科正在應用蘆可替尼加地西他濱橋接臍血微移植對進展期和高危組的PPMF進行雞尾酒式的綜合治療，取得了較好的療效?？傊瑢Ω唢L險進展為PPMF的患者要進行形態(tài)學、免疫學、遺傳學、分子生物學和二代測序，的定期檢測，及早診斷。一旦進展為PPMF，需要根據(jù)危險模型，進行危險分組。對中、高危組患者及早采取蘆可替尼等積極治療。對進展為AML的患者，應用個體化的去甲基化治療橋接合理的造血干細胞移植方式，將為患者獲得長期生存贏得可貴的時機！2020年11月16日3151
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何廣勝主任醫(yī)師 江蘇省人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 異基因干細胞移植 (SCT) 目前是可使骨髓纖維化患者長期緩解的唯一治療。診斷骨髓纖維化的平均年齡65 歲，所以大多數(shù)患者不適合 SCT。因此治療選項主要面向癥狀，以幫助緩解貧血、脾腫大、全身癥狀及少見的血小板和 WBC 水平升高等癥狀的臨床表現(xiàn)。迄今上述 面向癥狀的治療都沒有抗骨髓增殖腫瘤克隆的作用，盡管顯示可緩解脾臟增大和脾臟不適、癥狀及貧血。幸運的是，人們對 MPN 及疾病分子機制的了解不斷加深。2005 年，發(fā)現(xiàn) JAK2V617F基因突變，并觀察到約 50% 至60%的原發(fā)骨髓纖維化或原發(fā)血小板增多癥患者，及 90%至95% PV 患者出現(xiàn)該突變。這一發(fā)現(xiàn)，結(jié)合在 MPN 患者中觀察到可激活 JAK/信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)通路其他突變的發(fā)現(xiàn)，將JAK 信號通路失調(diào)確立為 MPN 發(fā)病機制的主要因素。這還導致小分子JAK 抑制劑的研發(fā)。JAK1/2 抑制劑蘆可替尼是目前唯一批準的骨髓纖維化治療。蘆可替尼適用于治療中?；蚋呶９撬柙鲋承阅[瘤相關(guān)性骨髓纖維化患者，包括原發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細胞增多癥后骨髓纖維化和原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化。蘆可替尼的注冊依據(jù) 2 項隨機對照研究（COMFORT-I 和 COMFORT-II），其分別對照蘆可替尼與安慰劑及與最佳可用療法 (BAT)。按照 COMFORT-I 在24周（41.9%蘆可替尼與 0.7% 安慰劑）和COMFORT-II在48周（28.5% 蘆可替尼與 0% BAT）核磁共振成像 (MRI) 檢測，在蘆可替尼組中出現(xiàn)脾臟體積縮小 ≥ 35% 的受試者比例更高。在COMFORT-I 中，蘆可替尼組中 45.9% 受試者在 24 周骨髓纖維化癥狀評估表(MFSAF) 總癥狀評分 (TSS) 改善 > 50%，對照安慰劑組中受試者 5.3%。COMFORT-II 研究最近3年隨訪數(shù)據(jù)證明，蘆可替尼組相比 BAT 組生存期改善。在144周 Kaplan-Meier 估計生存概率在蘆可替尼組中是81%，在 BAT 組中是61%。15% 在 24 個月接受蘆可替尼治療的受試者骨髓纖維化改善。2020年10月02日3332
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魏道林副主任醫(yī)師 上海閘新中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 血液內(nèi)科 上海市第一人民醫(yī)院血液科魏道林骨髓纖維化（以下簡稱骨纖）屬于骨髓增殖性腫瘤/MPN的一種，這一組疾病曾經(jīng)也被稱作骨髓增殖性疾病，這個命名的改變是為了強調(diào)此類疾病的腫瘤特性。跟同屬于骨髓增殖性腫瘤的慢性粒細胞白血病（不知道的建議去找電影《我不是藥神》看下）一樣，骨纖也屬于造血干細胞克隆性疾病，可能進展成急性髓系白血病骨纖的5年中位生存率在60%左右，在血液腫瘤中優(yōu)于急性白血病和多發(fā)性骨髓瘤，略低于非霍奇金淋巴瘤，跟腸癌等實體腫瘤相當。按照疾病危險度劃分，低危骨纖中位生存期可達11年，而高危者僅僅2-3年骨纖又分為原發(fā)性和繼發(fā)性。顧名思義，繼發(fā)性就是因為其他疾病引起骨髓組織發(fā)生變化、并不存在相關(guān)基因突變的驅(qū)動作用，隨著原發(fā)疾病的治愈可以得到緩解。而由于相關(guān)基因突變引起的骨髓纖維化，還可再細分為真性紅細胞增多癥后骨纖、原發(fā)性血小板增多癥后骨纖、以及原發(fā)性骨纖。目前發(fā)現(xiàn)的相關(guān)基因突變主要有JAK2、MPL、CALR等三種【骨纖的癥狀】可劃分為以下三個癥狀群：脾腫大：腹部不適、早飽、脾梗塞引起疼痛、腹水、門脈高壓、排便習慣改變、便血、水腫全身癥狀：疲勞、無活動力、瘙癢、骨痛，有預后提示意義的體質(zhì)性癥狀如低熱、體重下降/惡液質(zhì)、盜汗貧血/血細胞異常：瘀斑、感染風險增加、轉(zhuǎn)化成白血病、紅細胞輸注并發(fā)癥骨纖診斷時脾臟體積越大、預后越差，向急性白血病轉(zhuǎn)化幾率高。核磁共振檢查能夠準確測定脾臟容積。醫(yī)生們設計了一張患者自評表（MPN-ASF-TSS簡稱MPN-10）來評估骨纖的10個癥狀： 疲勞、早飽感（吃飯少量即感覺飽脹）、腹部不適、活動力不佳、注意力不集中、皮膚瘙癢、體重下降、夜間盜汗（睡醒后出汗?jié)裢敢路?、骨痛（彌漫的、不是關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛）、發(fā)熱（＞37.8℃） 治療前后反復評分可判定癥狀負擔、疾病進展、治療反應【骨纖的診斷】：骨髓穿刺、活檢、染色體、基因檢測等【骨纖的治療】短期目標是緩解癥狀、改善生活質(zhì)量長期目標是延長生存、改善乃至逆轉(zhuǎn)骨纖、甚至治愈同電影《我不是藥神》中一樣，骨纖目前也出現(xiàn)了一個神藥--蘆可替尼，2019年進入國家醫(yī)保目錄，給患者帶來希望貧血治療：糖皮質(zhì)激素、雄激素、促紅素、免疫反應調(diào)節(jié)劑脾腫大：蘆可替尼、羥基脲、手術(shù)切脾體質(zhì)性癥狀：蘆可替尼造血干細胞移植是唯一可能治愈骨纖的手段2020年07月20日4885
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