骨髓增生異常綜合征

患者，男性，72歲，因“確診MDS3年余，3程化療后骨髓抑制7月余”于2024年7月29日邀我會診?，F(xiàn)病史：患者2021年5月因貧血在廣東藥科大學(xué)第一附屬醫(yī)院查骨髓涂片：增生明顯活躍，原始細(xì)胞2.0%，紅系比例升高伴輕度異常，巨核細(xì)胞病態(tài)發(fā)育；骨髓免疫分型：1.1%輕度異常表型原始髓細(xì)胞；白血病融合基因、MDS-FISH未見異常。診斷骨髓增生異常綜合征(MDS)。2021年6月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院復(fù)查骨髓涂片：增生明顯活躍，紅系比例偏高，見單圓核巨核細(xì)胞，原始細(xì)胞2.0%；骨髓免疫分型：檢出0.6%異常表型原始髓細(xì)胞。以人促紅細(xì)胞生成素、雄激素、中藥治療10月余效果不佳。2022年4月5日入院，WBC4.27×109/L，Hb43g/L，PLT36×109/L；骨髓涂片：原粒細(xì)胞4%，環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞59%,考慮骨髓增生異常綜合征-難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞（MDS-RARS）；骨髓活檢考慮MDS；骨髓免疫分型：髓系原始細(xì)胞0.55%；基因突變：CBL變異頻率8.1%，SF3B1變異頻率36%?？紤]骨髓原始細(xì)胞增多，于2022年4月16日起以阿扎胞苷±維耐克拉方案化療3療程，前2療程患者血象改善，第3療程后患者骨髓抑制、血象不能恢復(fù)，應(yīng)用多種造血刺激治療無效。2023年12月1日骨髓涂片:增生活躍，全片巨核細(xì)胞16個，環(huán)狀鐵幼粒紅細(xì)胞19%。2024年2月-2024年7月應(yīng)用羅特西普治療共7次，劑量（1.0-1.3）mg/kg,以及特比澳、口服TPO-RAs等刺激造血治療，血象仍然不能改善，長期依賴輸血。2024-07-02廣東藥科大學(xué)第一附屬醫(yī)院WBC1.35×109/L，Hb21g/L，PLT2×109/L，骨髓涂片：骨髓增生明顯活躍，紅系病態(tài)發(fā)育，巨核細(xì)胞數(shù)量少。2024-7-31WBC1.43×109/L，ANC0.75×109/L，Hb57g/L，PLT7×109/L既往史：冠心病、高血壓病、肺氣腫、慢性胃炎、輸血史。目前癥見：面色蒼白，活動后氣促，皮膚紫癜，時有尿血，眠差，納差，舌淡苔薄黃，脈沉細(xì)弱。西醫(yī)診斷：1.MDS-RS-SLD（中危組，IPSS-R4分）。2.化療后骨髓抑制(IV度)。3.余同既往史。中醫(yī)診斷：髓毒勞（精氣血陰虛型）。中醫(yī)治法：填精益髓，益氣補(bǔ)血，養(yǎng)陰涼血止血。第一階段治療過程（2024.7.30-2024.10.21）如下：1.中藥以補(bǔ)血方加減，具體見下。太子參30旱蓮草40生地黃30人參片20（另燉）熟地黃40黨參30紫河車15黃精30枸杞子20仙鶴草60茜草30地榆30虎杖15百合20炒山楂302024.7.30—2024.9.24，每日一劑，翻煎。2.西藥以聯(lián)合刺激造血為主，間斷輸血。羅普司亭N01注射液，250-500ug/次，皮下注射；羅特西普注射液，100mg，皮下注射，每3周一次。第二階段治療過程（2024.10.22-2024.11.5）如下：1.中藥以補(bǔ)血方加減，具體見下。仙鶴草100旱蓮草40紫河車15茜草25人參20醋龜甲30生地黃30熟地黃20炒山楂2510.22-11.5，每日1劑，翻煎。再障生血膠囊，5粒，tid，po2.西藥以羅普司亭治療，250ug，皮下注射，每周一次。2024年10月22日在我院復(fù)查骨髓涂片：骨髓增生活躍，原幼細(xì)胞2.5%，全片見巨核細(xì)胞16個?？偨Y(jié)：該患者診斷為MDS-RS-SLD(IPSS-R中危組)，經(jīng)過促紅細(xì)胞生成素+雄激素+中藥等治療后血象無明顯改善。隨后復(fù)查骨髓原始細(xì)胞增多，考慮疾病進(jìn)展，應(yīng)用阿扎胞苷±維耐克拉化療，第三程出現(xiàn)持續(xù)嚴(yán)重骨髓抑制，應(yīng)用多種造血刺激治療，血象仍不能恢復(fù)。對于惡性血液病化療后長期嚴(yán)重骨髓抑制，目前沒有公認(rèn)的指南推薦用藥。參考美國NCCN造血生長因子指南的推薦（適用于實體腫瘤，推薦羅普司亭而非其他TPO-RAs治療化療后血小板減少），以及羅普司亭治療化療誘導(dǎo)的血小板減少臨床研究、羅普司亭治療MDS的臨床研究、羅特西普治療MDS-RS-SLD臨床研究，我們對該患者進(jìn)行羅普司亭+羅特西普治療?；谠摶颊呋熀缶珰庋庩柨萁叩闹嗅t(yī)疾病實質(zhì)，我們同時采用中藥補(bǔ)血方加減，中西醫(yī)協(xié)同治療刺激造血?；颊咴趹?yīng)用本方案1周后白細(xì)胞明顯上升，脫離粒細(xì)胞缺乏，之后緩慢上升達(dá)正常；治療3周后，血紅蛋白、血小板明顯升高，脫離輸血依賴，之后血紅蛋白繼續(xù)升高達(dá)正常，血小板保持在（＞20-100）×109/L水平，患者無出血傾向，極大地提高了生活質(zhì)量。

患者，男性，67歲，確診MDS2年余，7程化療后全血細(xì)胞減少，于2023年03月21日初診?，F(xiàn)病史：患者2021年出現(xiàn)白細(xì)胞減少，在南方醫(yī)院骨髓涂片：原始細(xì)胞5%，考慮骨髓增生異常綜合征-難治性貧血伴原始細(xì)胞增多1型（MDS-RAEB1）；骨髓活檢：考慮MDS，骨髓纖維化1級；流式免疫分型：異常原始細(xì)胞3.68%；染色體：復(fù)雜核型；MDS-FISH未見異常。2022年在清遠(yuǎn)人民醫(yī)院行化療（阿扎胞苷+三氧化二砷）7個療程。最近血象：WBC1.85×109/L，Hb77g/L，PLT48×109/L。目前癥見：面色蒼白，乏力，嗜睡，納差，舌淡苔薄黃，脈弦細(xì)數(shù)。西醫(yī)診斷：MDS-EB1（極高危組，IPSS＞6分）。中醫(yī)診斷：髓毒勞（精氣血陰虛型）。中醫(yī)治法：填精益髓，益氣補(bǔ)血，養(yǎng)陰清熱。第一階段治療過程如下：1.中藥以補(bǔ)血方加減，具體日下。仙鶴草90女貞子30旱蓮草40枸杞30炙黃芪30熟地黃40當(dāng)歸15炒白術(shù)15黨參30白芍15紫河車15茜草40地榆30虎杖20黃精30竹節(jié)參5檳榔20炒神曲20生地15炒山楂20阿膠10（烊化）14劑，翻煎，2天1劑。2.西藥及中成藥，以聯(lián)合刺激造血為主。人促紅素注射液，1萬IU，皮下注射，隔日1次；十一酸睪酮軟膠囊，40mg，tid，po再障生血膠囊，5粒，tid，po。2023年4月25日第2診，因血小板25×109/L加入海曲泊帕5mg，qd，po，中醫(yī)湯劑微小調(diào)整治療，其他中成藥和西藥不變.至2023年11月7日第8診，血象明顯改善，WBC2.89×109/L，Hb105g/L，PLT78×109/L，隨后停用人促紅素注射液和海曲泊帕，血象一直穩(wěn)定。第二階段治療過程如下：2024年3月5日第13診，血象WBC2.09×109/LHb76g/L，PLT56×109/L，EPO濃度420.68mIU/ml,遂第二次應(yīng)用人促紅素注射液，1萬IU，每日一次，其他治療不變。至2024年4月23日第15診，WBC2.47×109/L，Hb62g/L，PLT44×109/L，人促紅素注射液應(yīng)用7周，考慮該藥物治療無效。第三階段治療過程如下：自2024年4月23日啟動羅特西普治療，劑量1.0-1.33-1.75mg/kg遞增，皮下注射，每3周一次，共5次，一直應(yīng)用到2024年8月16日，期間間斷輸血維持治療，復(fù)查骨髓涂片：原始細(xì)胞1.5%，流式免疫分型：異常原始髓系細(xì)胞4.5%。2024年9月2日，患者因心臟不適在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診科輸血治療，之后住院到9月20日左右出院，住院期間主要以輸血、造血刺激治療，查驗WBC（1.04-1.52）×109/L，Hb（33-51）g/L，PLT（25-40）×109/L，考慮患者對羅特西普治療無效。第四治療過程如下：2024年9月23日第21診，患者面色蒼白，身重?zé)o力，時有胸痛，舌淡苔薄黃膩，邊有齒印，脈弦細(xì)，WBC1.17×109/L，Hb57g/L，PLT19×109/L，開始應(yīng)用羅普司亭治療，250ug，皮下注射，每周一次。中藥以補(bǔ)血方為基礎(chǔ)加減，擬方如下：仙鶴草160旱蓮草120枸杞80炙黃芪80熟地黃120生地黃60茜草60地榆80黃精70炒神曲60熟大黃20鹿角膠24（烊化）當(dāng)歸30炒山楂60紫河車2021劑，翻煎，2天1劑。經(jīng)過該方案治療后，2024年10月1日至10月30日，患者血常規(guī)如下表所示，血象迅速提升?？偨Y(jié)：該患者診斷為IPSS-R極高危組MDS，先后歷經(jīng)化療、促紅細(xì)胞生成素+雄激素+艾曲波帕+中藥、羅特西普+中藥治療近32個月，最終無效，屬于多線治療后難治性MDS，而非疾病進(jìn)展為MDS-EB2或急性髓系白血?。ü撬柰科?流式免疫分型可佐證）?？紤]該患者經(jīng)過化療、造血刺激、中藥治療后，外周血全血細(xì)胞重度低下。但骨髓增生活躍，粒系增生活躍占24.5%；紅系增生活躍占60.5%，有病態(tài)造血；全片見巨核細(xì)胞65個，存在病態(tài)造血；原始細(xì)胞低下（骨髓涂片1.5%，流式4.5%）?？紤]為MDS骨髓造血細(xì)胞不能正常發(fā)育、凋亡過度過快所致，也不排除化療對殘存的正常骨髓造血細(xì)胞的長期抑制（起初對造血刺激藥物促紅細(xì)胞生成素+海曲泊帕+雄激素+中藥有效，后可能存在耐藥性而提高促紅細(xì)胞生成素劑量+中藥治療無效，換用不同作用機(jī)制的造血刺激藥物羅特西普仍然無效）?；谝陨险J(rèn)知，結(jié)合羅普司亭治療MDS研究進(jìn)展，以及該患者重癥髓毒勞精氣血陰陽枯竭的中醫(yī)疾病本質(zhì)，我們在征得患者及其家屬同意的情況下，采用羅普司亭+大劑量補(bǔ)血方中藥加減治療。1周后患者血象迅速上升，脫離紅細(xì)胞、血小板輸血。治療后2-4周血象繼續(xù)改善，具體見上表。

骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndromes,MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其特點是髓系細(xì)胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少，高風(fēng)險向急性髓系白血病（AML）轉(zhuǎn)化。任何年齡均可發(fā)病，多數(shù)病例發(fā)病年齡在50~90歲，男性多于女性。一、病因和發(fā)病機(jī)制原發(fā)性MDS的病因尚不明確，繼發(fā)性MDS見于烷化劑、放射線、苯等密切接觸者。這些因素可以損傷DNA，損傷DNA修復(fù)酶，使染色體失去完整性。絕大多數(shù)繼發(fā)或治療相關(guān)的MDS多發(fā)生在淋巴瘤或?qū)嶓w瘤接受治療的患者。MDS是起源于造血干細(xì)胞的克隆性疾病，可以累及粒系、紅系及巨核細(xì)胞系。異?？寺〖?xì)胞在骨髓中分化、成熟障礙，出現(xiàn)病態(tài)造血，在骨髓原位或釋放入血后不久被破壞，導(dǎo)致無效造血。二、實驗室和輔助檢查1.血象大多數(shù)為全血細(xì)胞減少，也可能為紅系、粒系及巨核系中一系或兩系血細(xì)胞減少。2．骨髓象多為增生活躍或明顯活躍，少部分增生減低。3．病態(tài)造血外周血和骨髓象有病態(tài)造血表現(xiàn)。粒系、紅系或巨核系形態(tài)異常細(xì)胞≥10％可認(rèn)為該系病態(tài)造血，環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞指細(xì)胞含鐵顆粒≥5顆，圍繞核1/3以上；為準(zhǔn)確認(rèn)定原始細(xì)胞比例和病態(tài)造血情況，外周血和骨髓需分別計數(shù)200個和500個有核細(xì)胞，巨核系計數(shù)至少30個巨核細(xì)胞。4．骨髓病理絕大多數(shù)骨髓病理表現(xiàn)為增生活躍或明顯活躍，少數(shù)患者骨髓增生減低。正常人骨髓原粒和早幼粒細(xì)胞沿骨小梁內(nèi)膜分布，而MDS患者在骨小梁旁區(qū)和間區(qū)出現(xiàn)3~5個或更多的原粒和早幼粒細(xì)胞簇狀分布。三、治療較低危組MDS的治療目標(biāo)是改善造血、提高生活質(zhì)量，較高危組MDS治療目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、延長生存期和治愈。（一）支持治療支持治療最主要的目標(biāo)為提升患者生活質(zhì)量，包括成分輸血、EPO、G-CSF或GM-CSF。（二）免疫調(diào)節(jié)劑治療常用的免疫調(diào)節(jié)藥物包括沙利度胺和來那度胺等。部分患者接受沙利度胺治療后可改善紅系造血，減輕或脫離輸血依賴，然而患者常難以耐受長期應(yīng)用后出現(xiàn)的神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)。對于伴有del(5q)±1種其他異常（除﹣7/7q﹣外）的較低危組MDS患者，如存在輸血依賴性貧血，可應(yīng)用來那度胺治療，部分患者可減輕或脫離輸血依賴，并獲得細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，延長生存期。（三）免疫抑制劑治療免疫抑制治療（IST）包括抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）和環(huán)孢素。（四）去甲基化藥物常用的去甲基化藥物包括5﹣阿扎胞苷（Azacitidine,AZA）和5﹣阿扎﹣2﹣脫氧胞苷(Decitabine，地西他濱）。去甲基化藥物治療組可降低患者向AML進(jìn)展的風(fēng)險、改善生存質(zhì)量。較低危組MDS患者如出現(xiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞減少和／或血小板減少，也可應(yīng)用去甲基化藥物治療，以改善血細(xì)胞減少。四、中醫(yī)概述中醫(yī)古籍并無MDS病名記載，因其臨床表現(xiàn)常見神疲乏力、少氣懶言、頭暈?zāi)垦?、心悸氣短、嗜睡納差、面色蒼白等氣血兩虛證，又見午后低熱或五心煩熱、齒衄鼻衄、肌膚瘀斑瘀點、脅下積塊、舌淡苔薄白、脈細(xì)弱或細(xì)數(shù)等證候，所以將本病歸于“虛勞”“血證”“瘤積”等范疇。2011年明確MDS的中醫(yī)病名為“髓毒勞”。目前關(guān)于MDS的病因病機(jī)闡述主要集中在正虛及邪實兩個方面，正虛指脾腎虧虛、氣陰兩虛；邪實主要指毒、瘀阻滯。西醫(yī)支持治療的目的是提升患者生活質(zhì)量。中醫(yī)治療目標(biāo)是固護(hù)正氣、防止感染、促進(jìn)骨髓正常造血。固護(hù)正氣，防止感染，以益氣健脾、養(yǎng)陰固津為主；健脾補(bǔ)腎填精，促進(jìn)骨髓造血，髓毒勞總病機(jī)是邪毒內(nèi)擾、氣血虧損，表現(xiàn)為骨髓正常造血功能衰減或紊亂。中醫(yī)治療以健脾補(bǔ)腎填精為總法則。脾腎為先后天相互資生的關(guān)系，“人之始生，本乎精血之源；人之既生，由乎水谷之養(yǎng)。非精血，無以立形體之基；非水谷，無以成形體之壯?！笨梢娋溆饨∵\(yùn)，化充足，氣血就會生化旺盛，血液充足。

骨髓增生異常綜合征（MyelodysplasticSyndromes,MDS）并不是傳統(tǒng)意義上的白血病，但它是一種血液和骨髓疾病，具有發(fā)展為急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）的潛力。以下是詳細(xì)的解釋：骨髓增生異常綜合征（MDS）定義和特點：MDS是一組異質(zhì)性的克隆性骨髓疾病，主要表現(xiàn)為骨髓造血功能異常，導(dǎo)致血細(xì)胞生成不足和血細(xì)胞形態(tài)和功能異常?；颊叱Ｒ姲Y狀包括貧血（導(dǎo)致疲勞和虛弱）、白細(xì)胞減少（增加感染風(fēng)險）和血小板減少（增加出血風(fēng)險）。MDS的發(fā)病機(jī)制通常與骨髓中造血干細(xì)胞的基因突變和異?？寺⌒栽錾嘘P(guān)。與白血病的關(guān)系轉(zhuǎn)化風(fēng)險：MDS患者的骨髓中存在不成熟和異常的造血細(xì)胞，隨著病情進(jìn)展，這些異常細(xì)胞可能進(jìn)一步積累突變，失去分化能力，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）。根據(jù)病情的不同，MDS轉(zhuǎn)化為AML的風(fēng)險在10%到30%不等，具體取決于MDS的類型和患者的具體情況。區(qū)別于白血?。杭毙运杓?xì)胞白血?。ˋML）：是一種快速進(jìn)展的白血病，骨髓和外周血中出現(xiàn)大量不成熟的髓系細(xì)胞（稱為“白血病細(xì)胞”或“幼稚細(xì)胞”）。慢性髓細(xì)胞白血?。–ML）：是一種慢性進(jìn)展的白血病，通常與特定的基因突變（如BCR-ABL融合基因）相關(guān)。MDS：是一種慢性、進(jìn)展緩慢的疾病，不同于急性白血病的迅速惡化特征，但MDS可以進(jìn)展為急性白血病。MDS的治療和管理治療目標(biāo)：緩解癥狀：通過輸血、促紅細(xì)胞生成素（EPO）等改善貧血和其他血細(xì)胞減少癥狀。減少感染和出血風(fēng)險：使用生長因子（如G-CSF）、抗生素和血小板輸注等措施。延緩疾病進(jìn)展：使用低劑量化療藥物（如阿扎胞苷和去甲基化藥物）或靶向治療（如來那度胺）。對于高風(fēng)險MDS患者，可以考慮進(jìn)行造血干細(xì)胞移植（HSCT），這可能提供治愈的機(jī)會，但伴有較高的治療相關(guān)風(fēng)險。總結(jié)骨髓增生異常綜合征（MDS）并不是傳統(tǒng)意義上的白血病，但它是一種骨髓和造血系統(tǒng)的克隆性疾病，有潛在發(fā)展為急性髓細(xì)胞白血病（AML）的風(fēng)險。MDS的管理和治療需要根據(jù)患者的具體情況制定個性化的方案，目標(biāo)是緩解癥狀、延緩疾病進(jìn)展和改善生活質(zhì)量。對于高風(fēng)險患者，造血干細(xì)胞移植可能提供治愈的機(jī)會

【疾病概況】骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndromes,MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，以髓系細(xì)胞發(fā)育異常，無效造血并導(dǎo)致難治性血細(xì)胞減少為特點。MDS的研究起步較晚，上世紀(jì)80年代之前，文獻(xiàn)曾稱之為白血病前期、白血病前期綜合征、少白血病細(xì)胞性白血病等。1982年法-美-英（French-American-British，F(xiàn)AB）協(xié)作組正式提出了MDS病名，并列出了各個亞型的標(biāo)準(zhǔn)。此后，F(xiàn)AB分型及與其為基礎(chǔ)建立的國際預(yù)后評分系統(tǒng)（InternationalPrognosticScoringSystem，IPSS）兩者指導(dǎo)了MDS的診治20余年。隨著對白血病、MDS、慢性粒單核細(xì)胞白血?。–hronicMyelomonocyticLeukemia，CMML）等髓系惡性腫瘤的認(rèn)識加深，2008年WHO將急性白血病的診斷閾值從FAB分型的30%降低到了20%，由此重新修訂了MDS分型，將FAB分型中的MDS-RAEB-t移除，將CMML獨立于MDS，還把環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞比值、細(xì)胞遺傳學(xué)異常（5q-）納入另立的“伴環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞增多”相關(guān)分型以及“5q-綜合征”。WHO分型的修訂是對MDS的異質(zhì)性新認(rèn)識，更加準(zhǔn)確地區(qū)分了不同MDS分型的臨床特點，突出了MDS的“難治”。雖然WHO分型2008版對MDS患者群做出了較為詳細(xì)的區(qū)分，但并非所有患者都表現(xiàn)為“難治性貧血”，因此2016年WHO再次修訂MDS的分型，不再提及難治性貧血。MDS的典型癥狀如中醫(yī)學(xué)“虛勞”以及類似疾病，早期也多以“虛勞”名之。但MDS與再生障礙性貧血、急性髓系白血病的臨床表現(xiàn)極為相似，后兩者在早期也常以“虛勞”名之。MDS、急性白血病、再生障礙性貧血雖均見氣血陰陽虧虛的臨床表現(xiàn)，但MDS仍有其相對獨特的一面，且隨著現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合血液學(xué)的發(fā)展，尤其是應(yīng)用“解毒法”以及“活血法”診治惡性血液病取得較令人鼓舞的成果的背景下，MDS亟需賦予更加恰當(dāng)?shù)闹嗅t(yī)學(xué)病名。經(jīng)過國內(nèi)眾多中西醫(yī)結(jié)合血液病臨床及科研學(xué)者多番的討論，并報國家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)，建議用“髓毒勞”作為MDS的中醫(yī)學(xué)病名?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)制】本病的確切病因尚不明確，早期的研究發(fā)現(xiàn)，MDS患者的造血細(xì)胞存在異常的凋亡過多以及分化障礙。骨髓造血干、祖細(xì)胞體外培養(yǎng)的結(jié)果顯示，大多數(shù)MDS患者出現(xiàn)：①紅系、粒系、巨核系細(xì)胞集落減少或無生長；②部分粒細(xì)胞集簇增多；③粒細(xì)胞集落內(nèi)細(xì)胞分化成熟障礙，主要由原始細(xì)胞組成；④對造血刺激因子反應(yīng)異常；⑤在Dexter長期培養(yǎng)體系中不能形成健康的黏附層。另一些研究則發(fā)現(xiàn)，MDS患者的細(xì)胞凋亡增多，而且這種凋亡增多的現(xiàn)象在早期MDS最為明顯；晚期MDS和轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽『?，骨髓?xì)胞凋亡增多的程度下降，甚至不再明顯。進(jìn)一步深入對MDS患者染色體進(jìn)行分析，可見多種異常，包括5號、7號、17號、8號、Y染色體的部分缺失、易位、倍增等，提示MDS可能存在異?？寺⌒栽煅ｋS著研究的深入，借助分子生物學(xué)技術(shù)逐漸發(fā)現(xiàn)MDS的發(fā)病涉及到DNA復(fù)制的多個環(huán)節(jié)、多種基因異常，包括甲基化基因（DNMT3A、IDH1/2、TET2等，占30-40%）、組蛋白修飾基因（ASXL1、BCOR、EZH2等，占10-20%）、RNA剪切因子基因（SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR1等，占50%），較急性白血病更少見受體酪氨酸激酶基因（FLT3等）、RAS通路基因、CEBPA。另外，抑癌基因TP53突變也見于少許MDS患者，且使用來那度胺往往效果不佳，容易轉(zhuǎn)急性白血病。發(fā)病機(jī)制方面，目前并未發(fā)現(xiàn)確切的疾病驅(qū)動基因，對發(fā)病較為公認(rèn)的假說是，患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前即已出現(xiàn)祖干細(xì)胞水平的上述基因異常（臨床前狀態(tài)），這些異常的遺傳學(xué)改變逐漸積累、演化并發(fā)展為MDS常見的遺傳學(xué)異常而發(fā)病，這些異常的細(xì)胞克隆當(dāng)?shù)蛲稣純?yōu)時表現(xiàn)為血細(xì)胞減少，分化成熟障礙為主時則表現(xiàn)為原始細(xì)胞增多，若克隆進(jìn)一步演化則轉(zhuǎn)化為急性白血病。MDS的典型癥狀如祖國醫(yī)學(xué)“虛勞”以及類似疾病，如《靈樞·根結(jié)》曰：“形氣不足，病氣不足，此陰陽氣俱不足也······重不足則陰陽俱竭，血氣皆盡，五臟空虛，筋骨髓枯，老者絕滅，壯者不復(fù)矣。”《金匱要略·血痹虛勞病病脈證并治》云：“男子脈虛沉弦，無寒熱，短氣里急，小便不利，面色白，時目瞑，兼衄，少腹?jié)M，此為勞使之然?！边@些描述均與MDS長期慢性虛弱性的臨床表現(xiàn)相似，然而，臨床上單用補(bǔ)虛法治療白血病、MDS這一類惡性血液病時療效并不滿意；因此，氣血陰陽的虧虛勞損只是MDS患者的病機(jī)之一。《金匱要略·血痹虛勞病病脈證并治》指出：“五勞虛極羸瘦，腹?jié)M不能飲食，食傷、憂傷、飲傷、房室傷、饑傷、勞傷、經(jīng)絡(luò)營衛(wèi)氣傷，內(nèi)有干血，肌膚甲錯，兩目黯黑。緩中補(bǔ)虛，大黃蟅蟲丸主之?！币虼?，五虛勞損之極者常瘀血內(nèi)生，即舊血不去，新血不生之謂也。MDS與急性白血病同屬血液系統(tǒng)惡性疾病，兩者在中醫(yī)病機(jī)上具有共同之處，上世紀(jì)我國創(chuàng)新性應(yīng)用含砷藥物治療急性早幼粒白血病，開啟了“解毒法”治療惡性血液病的新紀(jì)元，是現(xiàn)代中醫(yī)血液病學(xué)發(fā)展的里程碑，“解毒法”的成功也揭示了惡性血液病的另一中醫(yī)病機(jī)“毒”的重要地位。綜上所述，MDS實際是“毒”、“瘀”、“虛”三者相互交織、此重彼輕的復(fù)雜病證，由多種原因?qū)е抡龤馓澨?，?fù)感邪毒，內(nèi)伏骨髓，待正氣進(jìn)一步虛損時，邪毒則伺機(jī)而發(fā)病，以致五勞虛極，日久則瘀血內(nèi)生，毒瘀相互交錯，加之正氣衰微無力，終致疾病難愈難解。分子生物學(xué)異常不僅與MDS的發(fā)病相關(guān)，在MDS患者的血栓事件中可能也扮演著重要的角色，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，具有潛質(zhì)未定的克隆性造血（ClonalHaematopoiesisOfIndeterminatePotential，CHIP）的人群雖然無血細(xì)胞的增減，但心血管事件的風(fēng)險卻顯著增加。研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長“正常人群”中某些血液腫瘤相關(guān)的基因突變發(fā)生會逐漸增加，攜帶該突變的人群并不一定有血液系統(tǒng)腫瘤；即便如此，伴有DNMT3A、TET2、ASXL1突變者，冠心病的發(fā)生風(fēng)險仍是無突變者的1.7-2.0倍，因此MDS患者血栓的發(fā)生可能與這些突變促進(jìn)衰老過程中炎癥的增加有關(guān)，繼而增加了一些與年齡相關(guān)的心血管疾病風(fēng)險。一些回顧性研究顯示，高危MDS及急性白血病患者接受化療期間有22%出現(xiàn)深靜脈血栓，確診后100天內(nèi)的累積血栓發(fā)生率為52%，中位血栓發(fā)生時間為確診后84天。以上的結(jié)果為MDS從“毒”、“瘀”論治提供了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持，揭示了髓毒勞因“毒”致病、致瘀的部分現(xiàn)代醫(yī)學(xué)內(nèi)涵?！疚麽t(yī)診斷思路】MDS診斷要點如下：1.不明原因的頑固性血細(xì)胞減少，常為全血細(xì)胞減少。僅有一種血細(xì)胞減少者，應(yīng)隨診3～6個月，觀察血象的變化動態(tài)。2.骨髓有核細(xì)胞增生程度增高或正常，造血細(xì)胞有明確的異常形態(tài)改變，常累及至少兩系造血細(xì)胞（一般為紅系和巨核系）；僅累及一系者，亦應(yīng)隨診3～6個月。3.常用抗貧血藥物（鐵劑、維生素B12、維生素B6、葉酸）充分治療無效。4.既往無接受抗癌化療和（或）放療的歷史。5.能夠排除前述已知有類似血細(xì)胞形態(tài)異常的各種原發(fā)疾病。血細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)改變是MDS的基本特征，但不少疾病也可出現(xiàn)程度不等的類似改變。如營養(yǎng)缺乏性疾?。ㄈ狈S生素B12、葉酸、維生素B6等）、先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血（CDA）、骨髓增殖性腫瘤、原發(fā)性血小板減少性紫癜、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿和其他溶血性疾病、再生障礙性貧血治療好轉(zhuǎn)期、某些惡性腫瘤、骨髓轉(zhuǎn)移瘤、某些感染（結(jié)核病、人類免疫缺陷病毒感染等）、某些結(jié)締組織病、苯、鉛中毒等。上述疾病有其明確誘因、病史和獨特表現(xiàn)，若仔細(xì)分析對比，可加以鑒別?！局嗅t(yī)辨證要點】髓毒勞的診治需辨病辨證相結(jié)合。辨病關(guān)鍵在于明確“毒”的存在，可伴有“勞”的臨床表現(xiàn)，但亦可無任何不適。髓毒勞可見慢性疲乏、胸悶等慢性虛弱性表現(xiàn)以及出血、反復(fù)發(fā)熱等，這些癥狀亦見于多種內(nèi)科疾病之虛證、紫癜病、內(nèi)傷發(fā)熱等，后者常有原發(fā)病基礎(chǔ)及預(yù)后相對較好，當(dāng)用補(bǔ)虛之法可獲得較好療效，而髓毒勞則病情纏綿，單純補(bǔ)虛之法收效較微，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)可明確“髓毒”的存在。因髓毒勞“毒”、“瘀”、“虛”三者密不可分，故辨證論治當(dāng)以毒瘀為本，氣血陰陽寒熱虛實為綱，大體在毒瘀阻滯的基礎(chǔ)上兼見氣陰兩虛、脾腎虧虛、熱毒熾盛等?！局形麽t(yī)結(jié)合治療】一、西醫(yī)指南要點：MDS的西醫(yī)診治路徑參考下圖1，主張分層論治。關(guān)鍵要點：①較低危、無癥狀、無原始細(xì)胞增多、無不良預(yù)后核型，可等待觀察。②較低危的患者藥物治療以來那度胺、細(xì)胞因子治療為主，無效或不可耐受者，可改用去甲基化藥物（HypomethylatingAgents，HMAs）。③較高危的患者，如體力狀態(tài)良好，建議使用HMAs±化療為主的方案。④較高危，以及較低危、但藥物療效不佳者，如有供者來源且體力狀態(tài)良好，建議行異基因造血干細(xì)胞移植治療。MDS在初發(fā)時，因為反復(fù)的血小板減少、貧血而并無太高的血栓風(fēng)險，但是，MDS作為一個老年人為主要人群的疾病，隨著病程的延長，血細(xì)胞減少影響了其他臟器功能，常繼發(fā)其他臟器并發(fā)癥，如貧血性心臟病、胃腸道缺血缺氧、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙等可能會反而增加MDS患者的血栓風(fēng)險，尤其是當(dāng)免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺、沙利度胺與促紅素聯(lián)用時。一項回顧性研究統(tǒng)計了MDS患者深靜脈血栓的發(fā)生率及危險因素，發(fā)現(xiàn)MDS合并深靜脈血栓的患者中低危（41.5%）、75歲以上（59.9%）占比較高，且較多人合并缺血性心臟病（36.8%），紅細(xì)胞或血小板輸注均可增加血栓的風(fēng)險。因此，MDS的血栓預(yù)防和治療不容忽視。二、中醫(yī)辨治方案：2017版的髓毒勞的中醫(yī)診治方案見如下，關(guān)鍵要點如下：①以毒瘀為本，氣血陰陽寒熱虛實為辨證綱領(lǐng)，以解毒化瘀為大法，隨證加入益氣、養(yǎng)陰、健脾、補(bǔ)腎、清熱之劑。②明確指出了“毒瘀”的重要性，建議應(yīng)堅決貫徹解毒化瘀、去瘀生新，佐以扶正。③中醫(yī)治療以血液學(xué)改善為目標(biāo)治療。（一）證候診斷1.氣陰兩虛，毒瘀阻滯證：面色無華，氣短乏力，自汗或盜汗，五心煩熱；重者衄血或便血，或皮膚紫癜，心慌，或低熱；舌淡嫩苔少，脈虛大數(shù)無力。2.脾腎兩虛，毒瘀阻滯證：面色蒼白或虛浮，納呆便溏，腰膝酸軟，畏寒怕冷，重者衄血或便血，或皮膚紫癜，心慌氣短；舌淡胖苔水滑，脈沉細(xì)。3.熱毒熾盛，毒瘀阻滯證：發(fā)熱，汗出，常兼見衄血或便血，或皮膚紫斑，口干口苦，喜飲，大便干結(jié)，小便黃赤，心慌氣短；舌紅苔黃，脈數(shù)。（二）辨證論治1.氣陰兩虛，毒瘀阻滯證治法：益氣養(yǎng)陰，解毒化瘀（1）推薦方藥：生脈飲、大補(bǔ)元煎、青黃散加減。太子參、麥門冬、五味子、生地黃、山茱萸、女貞子、枸杞子、白芍、天冬、黃芪、當(dāng)歸、青黛、雄黃等。（或具有同類功效的中成藥，包括中藥注射劑）。?（2）飲食療法：宜進(jìn)食益氣養(yǎng)陰食品，如：紅棗、蓮子、枸杞子、桑葚、黑木耳、瘦肉、魚肉等。食療方：蓮子羹、皮蛋瘦肉粥、枸杞八寶粥等。2.脾腎兩虛，毒瘀阻滯證治法：健脾補(bǔ)腎，解毒化瘀（1）推薦方藥：香砂六君子湯、六味地黃丸、青黃散加減。熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓、木香、砂仁、太子參、炒白術(shù)、炙甘草等。四肢不溫明顯者加仙茅、淫羊藿、巴戟天等；泄瀉者加炒苡仁、芍藥、五味子、蓮子肉、炒扁豆、青黛、雄黃（或具有同類功效的中成藥，包括中藥注射劑）。?（2）飲食療法：宜進(jìn)食健脾補(bǔ)腎食品，如：山藥、紅棗、茯苓、薏米、蓮子、桂圓、枸杞子、黑豆、瘦肉、魚肉等。食療方：山藥羊肉湯、當(dāng)歸羊肉湯等。3.熱毒熾盛，毒瘀阻滯證治法：清熱解毒，解毒化瘀（1）推薦方藥：人參白虎湯、化斑湯、青黃散加減。生石膏、知母、人參、玄參、生地黃、蒲公英、梔子、白花蛇舌草、半枝蓮、苦參、生甘草、青黛、雄黃等。（或具有同類功效的中成藥，包括中藥注射劑）。?（2）飲食療法：宜進(jìn)食滋陰清熱食品，如：菊花、金銀花、綠豆、西瓜、銀耳、蓮子心。食療方：銀耳蓮子湯、綠豆湯。因毒致瘀、毒瘀互阻、因?qū)嵵绿撌潜静≈陵P(guān)重要病機(jī)，既有骨髓衰竭特性又有惡性克隆存在。故治療中應(yīng)堅決貫徹解毒化瘀、去瘀生新，佐以扶正。采取“以毒攻毒”為主治法并貫穿于整個疾病始終。（三）中藥熏洗療法肛周感染者，可應(yīng)用具有清熱解毒燥濕功效的中藥，如馬齒莧、蒼術(shù)、苦參、黃芩、黃連等煎煮后，直接或應(yīng)用肛周熏洗儀進(jìn)行局部薰洗。（四）護(hù)理調(diào)攝要點1.飲食護(hù)理：宜清潔、軟質(zhì)飲食。2.生活護(hù)理：避風(fēng)寒，慎起居，適勞逸。3.情志護(hù)理：保持心情舒暢，避免煩躁、焦慮等不良情緒。4.?？谱o(hù)理：保持口腔、肛周、皮膚清潔，必要時保護(hù)性隔離?！局形麽t(yī)結(jié)合治療思路】MDS主張中西結(jié)合診治，結(jié)合關(guān)鍵點在于：①借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)明確MDS的診斷，確立“髓毒”的病機(jī)，方有據(jù)可立“解毒化瘀”大法；②MDS作為慢性疾病需要長期管理，低?；颊咭愿纳瓢Y狀，提高生存質(zhì)量，減少血制品輸注并延緩疾病進(jìn)展為首要目標(biāo)，對此類患者盡可能使用中醫(yī)中藥，改善造血，幫助患者逐漸擺脫輸血依賴；③“解毒化瘀”貫穿疾病治療的全程，但也要根據(jù)患者氣血陰陽寒熱虛實，把握祛邪力度，始終不忘扶正；④目前MDS的藥物治療手段仍有限，不少患者即使中西醫(yī)治療后仍收效欠佳，因此，積極開展中醫(yī)臨床試驗，尋找有效藥物，挖掘有效甚至具有靶向潛能的中藥，具有現(xiàn)實意義?！久t(yī)經(jīng)驗】1.孫偉正：孫教授臨床治療本病思路以陰陽為綱，攻邪為主線，兼顧補(bǔ)虛扶正。首辨其陰陽，次定其臟腑偏盛偏衰，結(jié)合髓毒侵襲程度，進(jìn)而遣方用藥。①脾腎陽虛者，歸類為陽虛型，予驗方“正天陽光方”，以大補(bǔ)元煎加減：熟地黃，山藥，山茱萸，茯苓，淫羊藿，補(bǔ)骨脂，巴戟天，仙茅，枸杞，半枝蓮，山慈菇，麥門冬，黃芪，豬苓，白花蛇舌草，炙甘草。②腎精虧虛、肝腎血虛者，歸類為陰虛型，予驗方“正天雨露飲”，以六味地黃丸加減：生地黃，山藥，山茱萸，丹皮，澤瀉，茯苓，桑椹子，旱蓮草，枸杞，龍眼肉，黃芪，西洋參，半枝蓮，白蘞，天門冬，豬苓，白花蛇舌草，生甘草。若熱毒熾盛，耗血，動血，血衄者，可予藕節(jié)炭、仙鶴草以止血，或水牛角涼血解毒。在方藥組成的選擇上，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中藥藥理研究成果，將明確具有多靶點、抗腫瘤活性的單味中藥加入驗方之中，如半枝蓮、山慈菇、白花蛇舌草、豬苓等，以達(dá)畫龍點睛之筆。2.麻柔：針對本病正虛邪實、邪毒內(nèi)踞之病機(jī)，本著治病求本的原則，麻教授提出解毒化瘀、補(bǔ)腎健脾之治療大法。用具有“解毒化瘀”功效的青黃散祛其邪毒，補(bǔ)腎健脾之中藥湯劑及促進(jìn)造血之雄激素培補(bǔ)氣血，達(dá)到“去其所害，氣血復(fù)生”之目的，從而使疾病得到緩解。提倡辨病與辨證相結(jié)合、中西藥聯(lián)合應(yīng)用。認(rèn)為MDS中醫(yī)辨證以毒瘀內(nèi)阻為本，即使是治療后外周血象完全恢復(fù)正常，但患者骨髓病態(tài)造血尚未消除，一旦停藥病情會有所反復(fù)，說明邪毒深伏，成為宿根，難以根除，所以“解毒化瘀”必須貫穿于MDS治療的始終，方可鞏固療效，防止病情復(fù)發(fā)。注重個體化和分型治療，認(rèn)為MDS遺傳學(xué)分型應(yīng)是一種能反映疾病本質(zhì)的分型方法，同時細(xì)胞遺傳學(xué)能夠更好地預(yù)測MDS患者的預(yù)后。在治療策略上，強(qiáng)調(diào)低危和中?；颊邞?yīng)以中藥砷劑加中藥補(bǔ)益脾腎為主治療；高?；颊邞?yīng)用化療藥物設(shè)法根除MDS異常造血克隆加中藥對癥解除化療藥物的毒副作用。在具體臨證用藥時，有以下規(guī)律：①謹(jǐn)守病機(jī)，守方執(zhí)中，始終以解毒化瘀、補(bǔ)腎健脾為基本大法，如熟地、山萸肉、黨參等，基本不使用涼血、止血等治標(biāo)之法針對出血癥狀，也少用補(bǔ)血補(bǔ)氣之品專門針對氣血虧虛等標(biāo)癥；②顧護(hù)脾胃，常用四君子湯；③擇時用藥，在治療用藥時也應(yīng)隨之變化，時時遵循《黃帝內(nèi)經(jīng)》這一指導(dǎo)思想，用藥根據(jù)自然界四時的變化而調(diào)整：冬為陰，苦寒之劑勿過投；夏屬陽，辛熱之藥莫過度；④重視飲食與調(diào)護(hù)，強(qiáng)調(diào)“胃以喜為補(bǔ)”，同時也告誡患者不可過飽，以免損傷脾胃，強(qiáng)調(diào)保護(hù)“氣血生化之源”的重要性。針對患者免疫功能低下，易為外邪所傷，而一旦感染，又極易影響血象恢復(fù)，甚至加重病情，多以玉屏風(fēng)散加金銀花代茶飲，益氣固表，改善體質(zhì)?！镜湫桶咐治雠c點評】某女，24歲，學(xué)生，未婚。雙下肢散在瘀斑11年，加重1月，舌淡暗苔白微黃，脈弦細(xì)。此病屬中醫(yī)虛勞病范圍。虛勞治療宜以八綱結(jié)合臟腑辨證，虛者補(bǔ)之為原則。本案患者先天稟賦不足，后天失養(yǎng)，脾腎虧虛，脾失運(yùn)化，腎不化精，氣血生化乏源。治宜益氣養(yǎng)陰、清熱祛瘀為主，方擬二至丸合三仙湯加減以治之，配合西藥刺激造血，病情迅速改善。初診：患者11年前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢散在瘀斑，磕碰等外力稍撞擊后即青紫，后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診發(fā)現(xiàn)血小板降低，予口服升血小板藥物，未見明顯好轉(zhuǎn)。1月前患者發(fā)現(xiàn)雙下肢瘀斑較前增多，上肢偶發(fā)瘀斑，先后至某大學(xué)校醫(yī)院、中山三院就診，查血分析：白細(xì)胞3.4×109/L、血小板48×109/L、血紅蛋白111g/L。骨穿提示“骨髓增生明顯減低”。診斷為慢性再生障礙性貧血待排，予環(huán)磷酰胺100mgbid、安特爾40mgbid口服治療，服藥3天后自行停藥。停藥后來我院門診求治。刻診患者雙下肢散在紫紅斑塊，時有口苦，納眠可，二便尚調(diào)，舌淡暗苔白微黃，脈弦細(xì)。查血分析：白細(xì)胞總數(shù)2.98×109/L、血小板總數(shù)38×109/L、血紅蛋白量106g/L。緣患者先天稟賦不足，后天滋養(yǎng)不夠，脾氣不足，脾失運(yùn)化，精血生化乏源，加之調(diào)攝不慎，精神失養(yǎng)，故見精神一般；氣虛不能攝血，血行脈外，可見雙下肢散在瘀斑；舌淡暗，苔白偏黃膩，脈弦細(xì)為氣血虧虛之佐證，四診合參，本病屬于祖國醫(yī)學(xué)的“虛勞病”，證屬“氣陰虧虛，濕熱內(nèi)蘊(yùn)”。法當(dāng)益氣養(yǎng)陰、清熱化濕為主，方擬二至丸加味以治之。處方：女貞子15g、墨旱蓮30g、雞血藤30g、五指毛桃15g、丹參15g、柴胡15g、黃芩10g、法半夏10g、仙鶴草30g、蒲黃炭10g、茜草20g、虎杖30g、地榆20g。2劑，水煎溫服。二診：患者語聲低微，雙下肢散在青紫瘀斑，大便2日一行，質(zhì)軟成形，小便正常，舌淡紅，舌體瘦小，苔薄白，脈細(xì)無力。血分析：白細(xì)胞總數(shù)3.97×109/L、血小板總數(shù)47×109/L、血紅蛋白量112g/L。此屬脾腎不足，氣陰兩虛之候，法當(dāng)補(bǔ)益脾腎、益氣養(yǎng)陰為主，處方：肉蓯蓉30g、補(bǔ)骨脂10g、桑寄生20g、鎖陽10g、淫羊藿15g、雞血藤20g、五指毛桃20g、郁金10g、當(dāng)歸10g、三七末6g（沖）、白術(shù)30g、枳實10g。3劑，日一劑，水煎溫服。三診：雙下肢無新發(fā)瘀斑，原瘀斑稍有減輕，無鼻、牙齦出血，無尿血、便血，納眠可，二便尚調(diào)，舌淡暗，苔薄白，脈細(xì)無力。血分析：白細(xì)胞總數(shù)2.65×109/L、血紅蛋白量101g/L、血小板總數(shù)42×109/L。骨髓涂片：骨髓分類見原粒細(xì)胞增多，紅系類巨變明顯。流式細(xì)胞術(shù)檢查：粒系細(xì)胞CD45表達(dá)降低，單核系抗原表達(dá)未見明顯異常。見原始細(xì)胞群2.3%，表達(dá)CD34、CD33、CD117、HLA-DR，提示為原始髓系細(xì)胞。綜合考慮骨髓增生異常綜合征（MDS-RAEB-1型IPSS評分：中危-1組）。法當(dāng)補(bǔ)益氣血為主，處方：肉蓯蓉30g、補(bǔ)骨脂10g、桑寄生20g、鎖陽10g、淫羊藿15g、雞血藤20g、五指毛桃20g、郁金10g、當(dāng)歸10g、三七末6g（沖）、白術(shù)30g、枳實10g、半枝蓮30g。3劑，日一劑，水煎溫服。四診：雙下肢散在瘀斑減輕，納眠一般，大便2日一行，稍偏干，小便正常，舌淡紅，苔薄白，舌體瘦小，脈弦細(xì)。血分析：白細(xì)胞總數(shù)2.47×109/L、血小板總數(shù)42×109/L、血紅蛋白量105g/L；自免五項+抗ENA抗體譜：C40.141g/L、C30.597g/L、抗ssA抗體陽性(++)，考慮合并結(jié)締組織病。服藥后諸癥減輕，繼續(xù)給予健脾補(bǔ)腎，益氣養(yǎng)血為主，處方：肉蓯蓉30g、桑寄生20g、鎖陽10g、淫羊藿15g、雞血藤20g、五指毛桃20g、郁金10g、當(dāng)歸10g、三七末6g、白術(shù)30g、枳實10g、半枝蓮30g、虎杖30g。7劑，日一劑，水煎溫服。五診：雙下肢瘀斑明顯減退，無新發(fā)瘀斑，無其他明顯不適，舌淡紅，苔薄白，舌體瘦小，脈弦細(xì)。血分析：白細(xì)胞總數(shù)2.92×109/L、血小板總數(shù)40×1.0109/L、血紅蛋白量105g/L。法當(dāng)續(xù)予益氣養(yǎng)陰為主，處方：女貞子15g、墨旱蓮20g、熟地黃15g、酒萸肉15g、雞血藤30g、五指毛桃20g、連翹15g、半枝蓮20g、太子參30g、桑椹20g、虎杖20g、仙鶴草30g。4劑，日一劑，水煎溫服。另予中成藥紫癜靈片4片，每日3次；西藥十一酸睪酮膠囊40mg，每日2次；潑尼松片5mg，每日1次口服。六診：全身無新發(fā)瘀斑，未訴有明顯不適，舌淡紅，苔薄白，脈弦細(xì)。血分析：白細(xì)胞總數(shù)4.59×109/L、血紅蛋白量102g/L、血小板總數(shù)40×109/L。法當(dāng)補(bǔ)益氣血為主，處方：女貞子15g、墨旱蓮30g、茵陳15g、虎杖30g、連翹10g、姜厚樸10g、枳實10g、雞血藤30g、五指毛桃30g、豬苓20g、芒硝5g、甘草6g。3劑，日一劑，水煎溫服。中西成藥同前。七診：全身無新發(fā)瘀斑，未訴有明顯不適，舌淡紅，苔薄白，脈弦細(xì)。血分析：血小板總數(shù)51×109/L、白細(xì)胞總數(shù)4.64×109/L、血紅蛋白量107g/L。法當(dāng)補(bǔ)益氣血為主，處方：補(bǔ)骨脂10g、仙鶴草20g、淫羊藿15g、仙茅10g、茵陳15g、茯苓15g、白術(shù)30g、枳實15g、雞血藤30g、澤瀉15g、豬苓20g、地榆20g、五指毛桃20g。9劑，日一劑，水煎溫服。中西成藥同前。八診：全身無瘀斑，未訴明顯不適，納可，二便調(diào)，舌淡紅，苔薄白，脈弦細(xì)。血分析：血小板總數(shù)61×109/L、白細(xì)胞總數(shù)5.64×109/L、血紅蛋白量117g/L。藥已中病，繼續(xù)以補(bǔ)益氣血為主，守原方14劑，日一劑，水煎溫服。中西成藥同前。九診：全身無瘀斑，未訴明顯不適，舌淡紅，苔薄白，脈弦細(xì)。血分析：血小板總數(shù)66×109/L、白細(xì)胞總數(shù)5.82×109/L、血紅蛋白量127g/L。病情繼續(xù)好轉(zhuǎn)，患者因放假，要求帶藥回家。守原法，擊鼓再進(jìn)，處方：補(bǔ)骨脂15g、仙鶴草30g、淫羊藿15g、仙茅10g、茵陳15g、茯苓15g、白術(shù)20g、枳實15g、雞血藤30g、澤瀉15g、豬苓20g、地榆20g、五指毛桃20g。30劑，日一劑，水煎溫服。中西成藥同前。目前仍在隨訪之中，病情穩(wěn)定。點評：骨髓增生異常綜合征是一組異質(zhì)性后天性克隆性疾患，其基本病變是克隆性造血干、祖細(xì)胞發(fā)育異常，導(dǎo)致無效造血以及惡性轉(zhuǎn)化危險性增高，有發(fā)展為白血病可能。本案患者先天稟賦不足，后天失養(yǎng)，脾腎不足，精血生化乏源，復(fù)因濕?；療?。治宜益氣養(yǎng)陰、清熱活血為主，方擬二至丸合三仙湯加減以治之。方中柴胡、黃芩疏肝清熱，半夏降逆，五指毛桃益氣，女貞子、墨旱蓮養(yǎng)陰，雞血藤、虎杖、蒲黃炭祛瘀血止血，茜草、地榆涼血止血，仙鶴草收斂止血。全方共奏益氣養(yǎng)陰、清熱化濕、祛瘀活血之效。經(jīng)治療患者已在短期內(nèi)明顯改善，充分體現(xiàn)中西合治之功?！狙芯窟M(jìn)展與展望】克隆造血與心血管發(fā)病率增加有關(guān)，包括過早動脈粥樣硬化和病理性心臟重塑以及其他慢性炎癥或退行性衰老疾病。與正常人群相比，MDS患者中心血管、炎癥和自身免疫性疾病更為常見。然而，目前還不清楚這些是脫靶作用還是疾病驅(qū)動作用。免疫腫瘤監(jiān)測從激活到枯竭的轉(zhuǎn)變，稱為“免疫顛覆（ImmuneSubversion）”，是腫瘤的特征，并促進(jìn)克隆進(jìn)一步擴(kuò)展。雖然這種免疫學(xué)現(xiàn)象需要進(jìn)一步了解，但它為早期治療干預(yù)開辟了領(lǐng)域，旨在逆轉(zhuǎn)免疫顛覆并減少向高風(fēng)險MDS或sAML進(jìn)展。新近的研究表明，先天免疫失調(diào)和相關(guān)的高炎癥狀態(tài)有助于低風(fēng)險MDS的發(fā)病。在MDS患者的外周血和骨髓中觀察到細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子水平升高，并與不良臨床結(jié)局相關(guān)。此外，更大規(guī)模的流行病學(xué)研究表明，自身免疫性疾病患者發(fā)生的風(fēng)險更高。先天免疫受體，如toll樣受體(TLRs)，參與了多種非感染性、炎癥性和自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制。多項研究表明，在MDS患者中，有大量TLR以及該通路中的其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過表達(dá)(40-80%)。雖然TLR介導(dǎo)的信號通路在MDS中的確切作用尚不清楚，但體外和體內(nèi)研究表明，該通路與祖細(xì)胞功能的喪失相關(guān)，使HPSCs分化受損。另有一項研究強(qiáng)調(diào)了NLR家族pyrindomaincontaining3(NLRP3)炎癥小體在低風(fēng)險MDS病理和克隆HSPC增殖中的關(guān)鍵作用。炎癥小體是胞質(zhì)固有免疫受體，激活后形成激活caspase-1的多蛋白復(fù)合物。這些細(xì)胞激活了白細(xì)胞介素-1細(xì)胞因子成員(IL-1、IL-18)，并啟動了Gasdermin-D介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。因此，細(xì)胞炎癥性死亡和免疫顛覆分別在低危和高危MDS中發(fā)揮著重要的機(jī)制作用，有可能成為潛在的治療靶點。在低危MDS的治療領(lǐng)域中，Luspatcept(LUSPA)是首個干擾異常TGFandSMAD2/3信號通路的類紅細(xì)胞成熟劑(EMA)。基于2/3期臨床試驗的結(jié)果，該藥物已被美國和歐洲的醫(yī)療機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗，以針對存在環(huán)狀鐵母細(xì)胞(RS)或SF3B1突變、難治療或不符合ESA標(biāo)準(zhǔn)的輸血依賴MDS患者。去甲基化藥物備受重視，但并非所有患者均有效，約40%的MDS患者對去甲基化藥物耐藥。耐藥分為原發(fā)耐藥（治療4-6個療程仍無改善）與繼發(fā)耐藥（長期治療過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)），細(xì)胞實驗發(fā)現(xiàn)，多數(shù)耐藥腫瘤細(xì)胞株高表達(dá)胞苷脫氨酶（cytidinedeaminase，CDA），以及尿苷胞苷激酶（uridinecytidinekinase，UCK）和脫氧胞苷激酶（deoxycytidinekinase，DCK）缺乏。CDA可使阿扎胞苷和地西他濱水解失活，后兩者則分別是阿扎胞苷、地西他濱活化途徑的重要激酶。因此，近年有學(xué)者試圖研發(fā)CDA的抑制劑以其逆轉(zhuǎn)去甲基化藥物的耐藥，其例如Tetrahydrouridine、Zebularine、Inqovi（地西他濱+西達(dá)尿苷），后兩者既有去甲基化作用，也可抑制CDA，F(xiàn)DA目前批準(zhǔn)了Inqovi的臨床應(yīng)用。一項三期臨床試驗顯示，Inqovi表現(xiàn)出與地西他濱同等的療效，但該藥為口服制劑，而且含有CDA抑制劑，理論上比地西他濱更少出現(xiàn)耐藥。?參考文獻(xiàn)（略）（黃曉華?楊洪涌）

今天寫這篇短文是基于骨髓增生異常綜合征（MDS，為英文首字母縮寫，下同）患者“朝秦暮楚”，在較短的時間內(nèi)頻繁更換門診主治醫(yī)生和治療方案，導(dǎo)致臨床療效更為低下。那么，為什么要提高M(jìn)DS患者治療依從性？如何提高？我結(jié)合臨床實踐談?wù)勛约旱恼J(rèn)識。一、MDS是難治性血液疾病我們知道，MDS是一類高度異質(zhì)性疾病，疾病譜系從“相對良性造血衰竭”跨越到“絕對惡性血液腫瘤”這樣很大的范圍，患者的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、疾病性質(zhì)和危險程度、治療目標(biāo)和治療方法存在巨大差異。1982年FAB（法美英三國國家首字母縮寫）協(xié)作組提出以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的分型，將MDS分為難治性貧血、伴環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞增多性難治性貧血、原始細(xì)胞過多性難治性貧血、轉(zhuǎn)化型原始細(xì)胞過多性難治性貧血、慢性粒單核細(xì)胞白血病5型。目前后兩型已經(jīng)分別劃歸為急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征/骨髓增值性腫瘤范疇，而前三型仍然保留在MDS范疇中。從FAB協(xié)作組對MDS的分型名稱就可以看出，本病是一類非常難治性的疾病，臨床療效低下。目前除造血干細(xì)胞移植外，MDS尚不能被根治或治愈。雖然國內(nèi)外有多種治療MDS的藥物如短效或長效促紅細(xì)胞生成素、來那度胺、地西他濱、阿扎胞苷、羅特西普等,但這些藥物的療效甚為低下。研究顯示，單獨應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素，或促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合升白藥物粒細(xì)胞集落刺激因子治療，僅40%相對低危（骨髓原始細(xì)胞<5%,或IPSS低危組和中危1組，或IPSS-R積分≤3.5分）MDS患者獲得治療反應(yīng)，即治療前血紅蛋白（Hb）<110g/L者治療后增加≥15g/L，或與治療前8周相比治療后8周減少輸注紅細(xì)胞≥4單位。而且研究表明，對于輸血需求低（每月<2單位紅細(xì)胞）和血清促紅細(xì)胞生成素水平低（<500mU/mL）的患者有74%的機(jī)會對促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生治療反應(yīng)，而其他輸血需求高和血清促紅細(xì)胞生成素水平高的患者僅有7%的機(jī)會獲得治療反應(yīng)，介于二者之間的患者（輸血需求低和促紅細(xì)胞生成素水平高，或者輸血需求高和促紅細(xì)胞生成素水平低）有23%的機(jī)會對對促紅細(xì)胞生成素有治療反應(yīng)。一項針對相對低危、輸血依賴5q缺失MDS患者的II期臨床實驗，應(yīng)用來那度胺10mg/d，28天為一個周期，或10mg/d應(yīng)用21天，28天為一個周期，入組148名患者，99名患者（67%）不再依賴輸血，完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)率45%。這些患者與其他MDS研究組5q缺失的患者聯(lián)合統(tǒng)計（168例），脫離輸血的中位時間為2.2年（0.1-4.4年），大約有1/3脫離輸血的患者在治療3年后仍維持脫離輸血，而其他患者最終復(fù)發(fā)，再次出現(xiàn)貧血和/或輸血依賴，同時再次出現(xiàn)5q缺失。對于相對高危MDS患者，阿扎胞苷和地西他濱等去甲基化藥物僅能取得20%-30%的完全緩解和部分緩解，且研究表明僅有阿扎胞苷治療能獲得延長生存期的優(yōu)勢（阿扎胞苷組中位生存期為24.5個月，常規(guī)治療組為15個月），而地西他濱沒有延長生存期的優(yōu)勢。總之，無論是相對低危MDS，還是相對高危MDS，上述藥物治療的療效都非常有限，因此在臨床實踐中，我們往往會聯(lián)合應(yīng)用藥物,包括中西醫(yī)結(jié)合治療以提高療效或減輕毒副作用，但即便是這樣，MDS的療效仍然不高，期待將來有更高療效藥物問世，以已解決這一難題。二、MDS的藥物療效獲得甚為緩慢MDS的治療除造血干細(xì)胞移植能在短時間內(nèi)獲得療效外，其他藥物治療的療效要緩慢得多，即使出現(xiàn)了療效也大多是不完全的療效，用“千呼萬喚始出來，猶抱琵琶半遮面”詩句來形容非常貼切。一項研究評估了促紅細(xì)胞生成素在相對低危MDS患者中的有效性，這些患者無或中度輸血依賴（≤4單位紅細(xì)胞/8周），主要終點是第24周的紅細(xì)胞反應(yīng)。結(jié)果表明，促紅細(xì)胞生成素治療組的紅細(xì)胞反應(yīng)率為31.8%，安慰劑為4.4%（P<0.001）；在RRC審查后，紅細(xì)胞反應(yīng)率分別為45.9%和4.4%（P<0.001）。另一項臨床試驗研究了達(dá)依泊汀α（一種長效促紅細(xì)胞生成素）治療相對低危MDS患者貧血的療效。入選低輸血需求和血清促紅細(xì)胞生成素<500mU/mL的MDS患者147例，按2:1的比例隨機(jī)分別接受達(dá)依泊汀α500ug每3周一次或安慰劑治療，療程為24周，然后再接受48周開放標(biāo)簽達(dá)依泊汀α治療。結(jié)果顯示：在第5-24周，與安慰劑相比，達(dá)依泊汀α組的輸血發(fā)生率顯著降低（36.1%對59.2%，P=0.008），紅細(xì)胞反應(yīng)率顯著增加（14.7%對0%，P=0.016）。在48周的開放標(biāo)簽期內(nèi)，81%患者的劑量頻率從每3周一次增加到每2周一次；劑量頻率增加與較高的紅細(xì)胞反應(yīng)率（34.7%）有關(guān)?？傊?，在相對低危MDS患者中，24周的達(dá)依泊汀治療顯著減少了輸血并增加了紅細(xì)胞反應(yīng)率。對于相對高危MDS的治療，常用的藥物包括阿扎胞苷和地西他濱。一項3期開放標(biāo)簽試驗中，358名患者被隨機(jī)分配接受阿扎胞苷或常規(guī)治療（包括最佳支持治療、低劑量阿糖胞苷、強(qiáng)化療），主要終點是總生存率。結(jié)果：中位隨訪21.1個月后，阿扎胞苷組中位總生存期為24.5個月，而常規(guī)治療組為15.0個月（P=0.0001）。該研究表明，與常規(guī)治療相比，阿扎胞苷治療可提高相對高危MDS患者的生存期。該研究中阿扎胞苷的中位療程數(shù)為9個周期（IQR4-15），每周期的中位時間為28天。可見相對高危MDS生存期的延長需要較長時間的阿扎胞苷治療。一般來講，應(yīng)用短效或長效促紅細(xì)胞生成素治療相對低危MDS貧血，至少應(yīng)在6-8周后判斷無治療反應(yīng)；來那度胺治療5q缺失的MDS，需要3-6月后判斷無治療反應(yīng)；應(yīng)用阿扎胞苷、地西他濱治療相對高危MDS,前者需要6療程，后者需要4療程后判斷無治療反應(yīng)?？傊?，MDS藥物治療的療效獲得甚為緩慢，這就要求患者應(yīng)遵從醫(yī)囑，有足夠的耐心靜等療效的到來。三、患者依從性是治療的基石疾病的治療需要醫(yī)患雙方的共同努力和密切配合，MDS的治療也不例外，而且更為甚之。一方面醫(yī)生需要對MDS有較為深入的研究，具備豐富的治療經(jīng)驗，對患者的病情了如指掌，能夠給予患者恰如其分的治療，對治療的效果作精準(zhǔn)判斷，以便及時高效調(diào)整治療方案。另一方面，患者需要踐行“我的疾病我做主”的理念，主動了解MDS疾病基本知識，具備相應(yīng)的康復(fù)調(diào)養(yǎng)能力，積極與醫(yī)生溝通自己的病情和治療方案，系統(tǒng)記錄病情變化、治療方法、檢驗檢查結(jié)果，遵從醫(yī)囑落實治療和康養(yǎng)措施，做一名真真正正的內(nèi)行患者。這樣，醫(yī)生的診治與幫扶，通過調(diào)動患者能動因素，才能轉(zhuǎn)化為內(nèi)在的行動和執(zhí)行力，以達(dá)成治療目標(biāo)！醫(yī)患雙方配合以患者依從性為前提，這一點在MDS診治中尤為重要。由于MDS是一類慢性難治性血液疾病，除造血干細(xì)胞移植治療外，藥物治療的效果通常不高且緩緩來遲，即使獲得了療效也大多是不全面的療效，即完全緩解（骨髓和血常規(guī)基本正常）的患者比例低下，絕大部分患者的療效僅僅是部分緩解、骨髓緩解、一系或多系血細(xì)胞數(shù)量提高而已。獲得治療反應(yīng)（即至少達(dá)到血液學(xué)改善）的患者又往往面臨疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展、耐藥等問題。這就要求患者具備高度的依從性，對治療有足夠的耐心，對療效有充分的預(yù)期，密切配合醫(yī)生落實診療計劃和康養(yǎng)措施，而不是在短期內(nèi)見不到療效就頻繁地更換醫(yī)生和治療方案?？傊?，MDS的治療需要醫(yī)患雙方的耐心堅守，風(fēng)雨之后方見晴天！