骨髓增生異常綜合征

1.口服小分子非肽類TPO-RA和rhTPO作用機制有無差別？目前國內(nèi)上市的口服TPO-RA包括偶氮苯衍生物艾曲泊帕、海曲泊帕和噻唑衍生物阿伐曲泊帕。口服TPO-RA對JAK、STAT磷酸化的激活較弱，對AKT通路沒有刺激作用。而rhTPO與TPO受體胞外段結(jié)合引起其構(gòu)象改變，激活JAK/STAT、RAS/MAPK、PI3K/AKT下游信號通路，刺激多能造血干細(xì)胞、巨核祖細(xì)胞、多倍體巨核細(xì)胞的發(fā)育及成熟，促進血小板生成。2.口服小分子非肽類TPO-RA的作用僅僅局限于升血小板嗎？艾曲泊帕、海曲泊帕還具有鐵螯合作用，可減少鐵過載，有助于改善器官及骨髓功能，但也要警惕長期服用也有導(dǎo)致鐵缺乏的可能。TPO-RA開可以通過與造血干/祖細(xì)胞表面的TPO受體結(jié)合，促進造血干細(xì)胞增殖分化及多能造血祖細(xì)胞擴增；有研究TPO-RA兼有免疫調(diào)節(jié)、誘導(dǎo)免疫耐受的作用。3.注射用羅普司亭和口服TPO-RA有啥區(qū)別？羅普司亭是小分子擬肽類TPO-RA，已在美、歐、日等多個國家地區(qū)上市，用于治療ITP、SAA等。國內(nèi)的仿藥也已經(jīng)上市。4.口服小分子非肽類TPO-RA是餐前還是餐后服用最合適？艾曲泊帕和海曲泊帕分子結(jié)構(gòu)中含有金屬離子螯合基團，與抗酸藥或含多價陽離子的其他產(chǎn)品（如奶制品和礦物質(zhì)補充劑）合用時會顯著降低藥物暴露量，影響療效，因此需與食物或其他藥品至少間隔2h以上（空腹給藥）。阿伐曲泊帕分子結(jié)構(gòu)中不含金屬離子螯合基團，不受飲食限制，可與餐同服，即便肝功能損害及輕中度腎功能損害患者，也無需調(diào)整劑量或者擔(dān)心對療效的影響，這是阿法曲波帕的優(yōu)勢，三者療效誰強誰弱還缺乏頭對頭隨機對照臨床研究證實。5.使用升血小板藥物治療ITP多長時間有效？約1~2周起效，有效率達60%以上，常常需進行個體化維持治療，這是因為引起血小板的原因大多比較復(fù)雜，至少包括了免疫破壞和生成減少兩種主要因素，部分患者可能存在暫時沒有暴露出來深層次的原因，如自身免疫性疾病、骨髓衰竭性疾病、或者是遺傳因素。6.rhTPO或者TPO-RA這些升血小板藥物有哪些值得關(guān)注的副作用？a)使用TPO-RA時，一定要重視動、靜脈血栓事件的發(fā)生，尤其是有血栓/栓塞風(fēng)險因素的患者為高發(fā)人群，使用前有必要進行血栓/栓塞的風(fēng)險評估。使用TPO-RA治療目的不是一定要使血小板計數(shù)達到正常水平，而是因人而異，達到個體相應(yīng)的安全水平即可，如部分老年患者達到50×109/L就可以使患者獲得很好的生活質(zhì)量。b)艾曲泊帕及海曲泊帕較常見的不良反應(yīng)是肝毒性，劑量調(diào)整期間建議肝功能要每2周檢測1次，達到穩(wěn)定劑量后，每月檢測1次，肝功能損害的患者慎用。c)艾曲泊帕及海曲泊帕治療還要注意白內(nèi)障的監(jiān)測。d)部分ITP患者在應(yīng)用TPO-RA治療期間出現(xiàn)骨髓網(wǎng)狀纖維增生（MF-1級），骨髓纖維化與所應(yīng)用TPO-RA的種類、劑量和療程無關(guān)，絕大多數(shù)患者停用TPO-RA后骨髓纖維化可逆轉(zhuǎn)，在啟動TPO-RA治療前，如果骨髓活檢顯示＞MF-2級或膠原纖維增生，不推薦應(yīng)用TPO-RA治療。如MF-3級或膠原纖維增生，需停用TPO-RA。e)使用注射rhTPO或羅普司亭還要警惕藥物中和抗體，雖然發(fā)生率極低，但也存在導(dǎo)致血小板反應(yīng)丟失風(fēng)險。7.升血小板藥物劑量調(diào)整中的注意事項有哪些？因人而異，強調(diào)遵循個體化原則，每次調(diào)整劑量后，需觀察2周，評估后再考慮是否繼續(xù)調(diào)整劑量，當(dāng)然血常規(guī)檢測也要注意靈活，存在出血時，或者需要創(chuàng)傷性檢查時隨時評估。減量時建議首先降低劑量，再延長給藥間隔，穩(wěn)妥起見，在劑量調(diào)整期間，需密切監(jiān)測血小板計數(shù)。治療ITP時，若足劑量應(yīng)用2周無效，應(yīng)考慮停藥或轉(zhuǎn)換為另一種促血小板生成藥物；治療SAA、較低危MDS、CIT時；若足劑量應(yīng)用2~3個月無效，考慮停藥或轉(zhuǎn)換為另一種促血小板生成藥物。當(dāng)然，更換藥物的同時，要進一步查找引起血小板減少的原因，不要被一元論的傳統(tǒng)思維模式拘束！8.血小板減少患者服藥過程中網(wǎng)絡(luò)咨詢?nèi)绾蔚玫礁训闹笇?dǎo)？初次問診一定要簡要復(fù)述一下病史：如患病時長，有沒有其他疾病，出血情況怎么樣？已經(jīng)做了哪些檢查等，盡可能詳細(xì)一些，便于醫(yī)生迅速掌握病情，即使是線下剛看過門診的患者，也建議重復(fù)敘述一遍，因為醫(yī)生面臨的患者不止以為喲。反復(fù)核對是正確指導(dǎo)用藥的大前提。由于血小板減少原因復(fù)雜，藥物調(diào)整也因人而異，因此，建議每次文章列一個表格，手工畫一個也是可以的喲。內(nèi)容主要包括時間，血小板計數(shù)，最好從第一次就診開始，用藥情況，主要是激素、促進血小板生成的藥物，其他輔助用藥等。參考文獻：促血小板生成藥物臨床應(yīng)用管理中國專家共識（2023年版）中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組.中華血液學(xué)雜志.2023.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.07.002聲明：血小板減少原因十分復(fù)雜，本科普文章僅僅作為參考，但不能以任何方式取代專業(yè)的醫(yī)療指導(dǎo)。建議一定要線下就診，尤其是病情危重時！如對本科普內(nèi)容有異議，請留言指正！如果內(nèi)容涉及到侵權(quán)，也請留言聯(lián)系我們！

（一）疾病知識骨髓好比是制造血細(xì)胞的工廠，成熟的血細(xì)胞好比是已加工好并檢驗合格能夠出廠的零件，而造血干細(xì)胞就相當(dāng)于零件的毛坯，要經(jīng)過骨髓中一系列加工程序后才能成為合格的零件而出廠。如果毛坯本身就有問題，那么由其加工而成的零件肯定就是不合格產(chǎn)品，出廠前會被檢驗員檢出，為保證質(zhì)量而在廠內(nèi)銷毀，不得出廠。而MDS的本質(zhì)就是骨髓造血干細(xì)胞（毛坯）發(fā)生了異常，由其分化發(fā)育而來的血細(xì)胞（不合格產(chǎn)品）在骨髓中發(fā)生了破壞（廠內(nèi)銷毀），而導(dǎo)致外周（出廠的）血細(xì)胞減少，常為紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板均減少，最終引起包括貧血、感染、出血在內(nèi)的一系列臨床表現(xiàn)。所以MDS患者骨髓造血雖然很活躍，但表現(xiàn)為造血細(xì)胞發(fā)育異常（病態(tài)造血），而外周血細(xì)胞減少（無效造血），骨髓中病態(tài)發(fā)育的造血細(xì)胞往往來自同一祖先（克隆造血），如果由這種來自同一祖先的病態(tài)造血細(xì)胞形成增殖優(yōu)勢，就可能占據(jù)整個骨髓并侵犯骨髓外器官組織即演變?yōu)榧毙运柘蛋籽　DS可發(fā)生于任何年齡組，主要發(fā)生于老年人。有些MDS的發(fā)病原因不明稱為原發(fā)性MDS。長期接觸毒物、射線等可造成造血干細(xì)胞和造血微環(huán)境的損傷，發(fā)生MDS的危險性增加?？梢哉业矫鞔_病因的MDS稱為繼發(fā)性MDS，主要與應(yīng)用化療藥物特別是烷化劑治療有關(guān)。（一）?臨床表現(xiàn)：MDS患者可因紅細(xì)胞減少、血紅蛋白下降而出現(xiàn)貧血的癥狀，與其他病因?qū)е碌呢氀憩F(xiàn)相似即蒼白、乏力、氣短、心悸，嚴(yán)重時可致心衰、昏迷；也可因白細(xì)胞減少而發(fā)生各種感染，以呼吸道感染最為常見；MDS患者血小板降低時可表現(xiàn)為出血，以皮膚粘膜出血最常見，嚴(yán)重時可發(fā)生顱內(nèi)出血而死亡。（三）診斷與治療：醫(yī)生根據(jù)患者貧血、感染及出血的病史和臨床表現(xiàn)，首先會讓患者查血常規(guī)，如果血常規(guī)顯示血紅蛋白下降同時紅細(xì)胞體積大，伴或不伴有白細(xì)胞或血小板計數(shù)的減少，會提示醫(yī)生想到MDS的可能性，而進行進一步檢查。醫(yī)生會讓患者化驗血清葉酸及維生素B12水平以除外巨幼細(xì)胞貧血，還會讓患者接受骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)、流式細(xì)胞學(xué)、染色體核型及熒光原位雜交（FISH）、以及相關(guān)基因突變測序、骨髓活檢組織病理學(xué)等多項檢查以確定診斷及除外其他具有類似表現(xiàn)的血液系統(tǒng)疾病。確診為MDS后，醫(yī)生會根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)進行分型，再根據(jù)相關(guān)預(yù)后積分系統(tǒng)進行預(yù)后評分，以確定患者屬低危、中危抑或高危，來進一步預(yù)測患者的預(yù)后以指導(dǎo)治療措施的選擇。MDS的治療和管理需根據(jù)患者的風(fēng)險類別而定，其目標(biāo)是降低并發(fā)癥，改善生活質(zhì)量并延長生存期。對于沒有癥狀和某些低危的MDS患者，可密切監(jiān)測疾病進展。存在MDS相關(guān)癥狀和預(yù)后評分較高的MDS患者需要治療。MDS患者的治療通常包括三類:●支持治療：是所有MDS患者管理的重要組成部分。包括輸注紅細(xì)胞及血小板懸液；治療血細(xì)胞減少；應(yīng)用抗生素治療感染；當(dāng)血清鐵蛋白＞1000μg/L，給予袪鐵治療等?！竦蛷姸戎委煟哼@類治療包括：促造血治療（造血生長因子、雄激素等）；改善病態(tài)造血克隆的造血效率如免疫抑制劑（糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A等）、免疫調(diào)節(jié)劑（沙利度胺、來那度胺等）；去甲基化治療（阿扎胞苷或地西他濱等）。這類治療除“去甲基化治療”外通常只引起輕微的治療相關(guān)副作用，通常不需要住院治療?！窀邚姸戎委煟喊?lián)合化療(類似于治療急性髓系白血病)和異基因造血干細(xì)胞移植。這類治療需要住院治療，因出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥甚至危及生命的風(fēng)險更高。通常低危MDS患者一般只接受低強度治療或支持治療。高危MDS的治療可能因患者的年齡、體能狀況和個人意愿而異:年齡小于70~75歲且其他方面健康的患者可以接受高強度治療。年齡在70~75歲以上或體能狀態(tài)較差的患者只能接受低強度治療或支持性治療。（四）預(yù)防：?????應(yīng)避免過多接觸毒物與放射線。隨著人們生活水平的不斷提高，家庭裝修材料的污染；電腦、手機的低量輻射；頻繁進行的CT等X射線檢查等；均可能是MDS這一類血液系統(tǒng)腫瘤性疾病發(fā)生的危險因素，應(yīng)盡量避免過多接觸。因其他腫瘤性疾患接受過化療、放療的患者應(yīng)定期復(fù)查血常規(guī)，以及早發(fā)現(xiàn)MDS征象。已確診為MDS的患者，應(yīng)盡量保持平靜心態(tài)，積極與醫(yī)生配合。養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，注意個人衛(wèi)生，根據(jù)天氣變化及時增減衣物以預(yù)防感染；血小板減少的患者應(yīng)保持血壓平穩(wěn)、避免劇烈運動和情緒波動，自我監(jiān)察出血表現(xiàn)（皮下出血點、瘀斑、口腔血泡等），如有不適或發(fā)現(xiàn)異常情況及時就醫(yī)。

1.骨髓增生異常綜合征是一組后天異質(zhì)性造血細(xì)胞發(fā)育異常的疾病，部分病人可以轉(zhuǎn)化為急性白血病。骨髓增生異常綜合征的預(yù)后，與患者的年齡和體征，外周血象和骨髓象、染色體異常有關(guān)。2.骨髓增生異常綜合征的誘因目前還不是很清楚，比如放射、有毒的化學(xué)物體、油漆、粘合劑、重大的創(chuàng)傷、環(huán)境污染等有關(guān)系。本病好發(fā)于中年以上，老年人患骨髓增生異常綜合征的預(yù)后比中年人差，骨髓增生異常綜合征患者有嚴(yán)重貧血，廣泛出血，肝脾明顯腫大者療效也不佳。3.在骨髓增生異常綜合征-RA、RAS患者中，外周血中可見到有核紅細(xì)胞，假性pelger-Huet異常，淋巴樣的小巨核細(xì)胞等，同時伴有原始及幼稚細(xì)胞的比例增多。這重情況易轉(zhuǎn)化為白血病。骨髓增生異常綜合征患者血象中出現(xiàn)原始細(xì)胞或骨髓中原始細(xì)胞>=0.05，均提示預(yù)后不良。在RAEB-T亞型中，血象骨髓象中原幼細(xì)胞內(nèi)Auer小體（棒狀小體）陽性的患者完全緩解率比Auer小體陰性的患者要高，生存期也較長。4.骨髓增生異常綜合征是多能造血干細(xì)胞的異常，從異常干細(xì)胞產(chǎn)生的病態(tài)血細(xì)胞都是克隆的，伴有染色體核型異常的骨髓增生異常綜合征患者，中數(shù)生存期都較短，特別是有復(fù)雜染色體異常的，預(yù)后更差。5.目前對骨髓增生異常綜合征，客觀的說世界上沒有特效的治療方法，在臨床上采取的中西醫(yī)結(jié)合調(diào)控生血的治療方法，療效還是比較理想的。通過中醫(yī)辨證，根據(jù)患者的組別（低危組、高危組）和證型組方選藥，把中藥內(nèi)服與中藥足浴、中藥離子透入方法有機的結(jié)合起來，內(nèi)外并治，相互配合，顯著提高了骨髓增生異常綜合征這一頑癥、重癥疾患的臨床療效。

VEXAS（vacuoles空泡、E1enzyme?E1酶、X-linked??X連鎖、autoinflammatory?自身免疫性炎癥、somatic體細(xì)胞）綜合征是一種成人難治性、遲發(fā)性炎癥綜合征。VEXAS綜合征主要見于男性，女性可能受到未突變等位基因的保護。VEXAS綜合征的診斷年齡范圍為47至83歲。大多數(shù)的VEXAS綜合征患者都發(fā)現(xiàn)了造血干細(xì)胞存在位于X染色體上的UBA1基因的獲得性突變。突變導(dǎo)致形成催化受損的UBA1c亞型（于下游起始密碼子Met67處啟動翻譯），這種亞型轉(zhuǎn)換導(dǎo)致泛素化活性喪失和先天免疫途徑激活。該突變主要發(fā)生于髓系細(xì)胞，成纖維細(xì)胞和成熟淋巴細(xì)胞內(nèi)不含有該突變[1]。VEXAS綜合征是一種嚴(yán)重的、進行性多器官系統(tǒng)受累的疾病，包括全身炎癥表現(xiàn)以及血液系統(tǒng)表現(xiàn)。全身炎癥主要表現(xiàn)為發(fā)熱、肺部受累（包括肺浸潤、胸腔積液、中等大小支氣管動脈血管炎、中性粒細(xì)胞肺泡炎等）、皮膚表現(xiàn)（包括中性粒細(xì)胞性皮膚病、壓痛斑塊、Sweet綜合征、耳鼻軟骨炎、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎和巨細(xì)胞動脈炎等）。血液系統(tǒng)疾病多表現(xiàn)為大細(xì)胞性貧血、血小板減少癥、血栓栓塞性疾病、MDS、巨噬細(xì)胞活化綜合征（macrophageactivationsyndrome，MAS）、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（hemophagocyticlymphohistocytosis，HLH）以及進展性骨髓衰竭等。幾乎所有患者在癥狀出現(xiàn)時均可發(fā)現(xiàn)大細(xì)胞性貧血，同時半數(shù)以上的患者也可見血小板減少，淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞計數(shù)減少等[12-15]。血涂片可見紅細(xì)胞增大，粒系發(fā)育不良，出現(xiàn)假P-H畸形樣改變；骨髓涂片示骨髓增生活躍，粒紅比例增高。幾乎所有患者的骨髓涂片可見特征性的髓系和紅系前體細(xì)胞胞漿出現(xiàn)空泡化改變，成熟淋巴細(xì)胞內(nèi)通常沒有[1,17]。當(dāng)骨髓形態(tài)學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)這些譜系中存在細(xì)胞質(zhì)空泡時，還需進行鑒別診斷包括酒精中毒、銅缺乏、鋅中毒以及MDS?等[18]。因此，在患者的骨髓中發(fā)現(xiàn)造血前體細(xì)胞空泡化，尤其在男性患者以及全身炎癥表現(xiàn)，并排除了其他可能出現(xiàn)空泡化病因的情況下，應(yīng)進一步評估UBA1突變以協(xié)助VEXAS綜合征的診斷。VEXAS患者可見高度激活的多種途徑的炎癥信號，包括腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和干擾素-γ（interferon-γ，INF-γ）。所有患者的紅細(xì)胞沉降率（erythrocytesedimentationrate,ESR）和C反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein，CRP）均顯著升高[21]。到目前為止，還沒有針對VEXAS綜合征的持續(xù)有效的治療方法。阿扎胞苷是一種胞嘧啶核苷類似物，廣泛用于治療MDS?的低甲基化藥物，通過細(xì)胞毒性并抑制細(xì)胞周期或者通過降低DNA的甲基化干擾細(xì)胞增殖。一項11例診斷為VEXAS綜合征的MDS患者的研究顯示，阿扎胞苷治療的有效率為46%。HSCT可以通過預(yù)處理去除異常的骨髓造血組織，然后植入健康的造血干細(xì)胞（hematopoieticstemcell，HSC），重建造血和免疫系統(tǒng)。7例VEXAS綜合征患者因糖皮質(zhì)激素和多種免疫抑制藥物療效不佳，嚴(yán)重炎癥癥狀或者血液系統(tǒng)疾病難以控制，隨后接受了異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，ASCT），4例患者達到完全緩解，2名患者短期隨訪存活，1名患者死于HSCT后的感染性并發(fā)癥。?????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????高劑量的糖皮質(zhì)激素是唯一能暫時有效緩解嚴(yán)重炎癥的藥物[1,14]?，F(xiàn)有研究數(shù)據(jù)均表明糖皮質(zhì)激素可有效改善患者全身炎癥表現(xiàn)，但幾乎總是依賴高劑量的持續(xù)治療。隨病情的進展，高劑量糖皮質(zhì)激素的持續(xù)應(yīng)用會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件(主要是感染和心血管事件)[22]。而減低劑量的糖皮質(zhì)激素對癥狀控制不佳，甚至導(dǎo)致病情反復(fù)[25,26]?？沙掷m(xù)起效的激素節(jié)制藥物還有待進一步研究。通過抑制JAK激酶，阻斷JAK-STAT信號通路，從而預(yù)防和治療一系列炎癥、免疫性疾病及癌癥等。該藥物對全身炎癥性疾病的某些表現(xiàn)有效，尤其是皮膚受累[2]。在1例患者應(yīng)用阿扎胞苷后，使用蘆可替尼作為單藥治療后，觀察到皮膚病變顯著消退，而類固醇劑量沒有增加，這說明了JAK抑制劑的潛在有效性[6]。在一項研究中，蘆可替尼治療的11例患者中，1個月后7/11（64%）達到完全臨床緩解（completeclinicalresponse，CCR），6/11（54%）達到完全生物學(xué)緩解（completebiologicalresponse，CBR）[27]。抗IL-6受體的單克隆抗體，可能在控制全身炎癥方面有一定的效果。IL-1受體拮抗劑，與IL-1受體競爭性結(jié)合，阻斷IL-1信號傳遞，降低炎癥反應(yīng)的發(fā)生和緩解疼痛。從現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)來看，VEXAS患者臨床異質(zhì)性高，死亡率較高。

羅特西普是紅細(xì)胞晚期的成熟劑，或者說是阻斷紅細(xì)胞凋亡的藥物。療效與治療之前的輸血負(fù)荷量、是否存在SF3B1基因突變有關(guān)，如何提高羅特西普的療效呢？1羅特西普的療效與劑量正相關(guān)，與輸血負(fù)荷量負(fù)相關(guān)，建議貧血重，輸血負(fù)荷量大的患者，起始劑量越大。2可以與促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合，該藥促進早期紅細(xì)胞成熟，故兩藥可能有協(xié)同作用。3骨髓纖維化患者，則與蘆可替尼合用，能改善蘆可替尼的貧血。4如果與去甲基化藥物合用，建議序貫用藥，待紅系恢復(fù)后用藥。