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楊洪涌主任醫(yī)師 廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 血液科 【疾病概況】骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndromes,MDS）是一組起源于造血干細胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，以髓系細胞發(fā)育異常，無效造血并導致難治性血細胞減少為特點。MDS的研究起步較晚，上世紀80年代之前，文獻曾稱之為白血病前期、白血病前期綜合征、少白血病細胞性白血病等。1982年法-美-英（French-American-British，F(xiàn)AB）協(xié)作組正式提出了MDS病名，并列出了各個亞型的標準。此后，F(xiàn)AB分型及與其為基礎(chǔ)建立的國際預后評分系統(tǒng)（InternationalPrognosticScoringSystem，IPSS）兩者指導了MDS的診治20余年。隨著對白血病、MDS、慢性粒單核細胞白血?。–hronicMyelomonocyticLeukemia，CMML）等髓系惡性腫瘤的認識加深，2008年WHO將急性白血病的診斷閾值從FAB分型的30%降低到了20%，由此重新修訂了MDS分型，將FAB分型中的MDS-RAEB-t移除，將CMML獨立于MDS，還把環(huán)形鐵粒幼紅細胞比值、細胞遺傳學異常（5q-）納入另立的“伴環(huán)形鐵粒幼紅細胞增多”相關(guān)分型以及“5q-綜合征”。WHO分型的修訂是對MDS的異質(zhì)性新認識，更加準確地區(qū)分了不同MDS分型的臨床特點，突出了MDS的“難治”。雖然WHO分型2008版對MDS患者群做出了較為詳細的區(qū)分，但并非所有患者都表現(xiàn)為“難治性貧血”，因此2016年WHO再次修訂MDS的分型，不再提及難治性貧血。MDS的典型癥狀如中醫(yī)學“虛勞”以及類似疾病，早期也多以“虛勞”名之。但MDS與再生障礙性貧血、急性髓系白血病的臨床表現(xiàn)極為相似，后兩者在早期也常以“虛勞”名之。MDS、急性白血病、再生障礙性貧血雖均見氣血陰陽虧虛的臨床表現(xiàn)，但MDS仍有其相對獨特的一面，且隨著現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合血液學的發(fā)展，尤其是應用“解毒法”以及“活血法”診治惡性血液病取得較令人鼓舞的成果的背景下，MDS亟需賦予更加恰當?shù)闹嗅t(yī)學病名。經(jīng)過國內(nèi)眾多中西醫(yī)結(jié)合血液病臨床及科研學者多番的討論，并報國家中醫(yī)藥管理局批準，建議用“髓毒勞”作為MDS的中醫(yī)學病名?！静∫蚺c發(fā)病機制】本病的確切病因尚不明確，早期的研究發(fā)現(xiàn)，MDS患者的造血細胞存在異常的凋亡過多以及分化障礙。骨髓造血干、祖細胞體外培養(yǎng)的結(jié)果顯示，大多數(shù)MDS患者出現(xiàn)：①紅系、粒系、巨核系細胞集落減少或無生長；②部分粒細胞集簇增多；③粒細胞集落內(nèi)細胞分化成熟障礙，主要由原始細胞組成；④對造血刺激因子反應異常；⑤在Dexter長期培養(yǎng)體系中不能形成健康的黏附層。另一些研究則發(fā)現(xiàn)，MDS患者的細胞凋亡增多，而且這種凋亡增多的現(xiàn)象在早期MDS最為明顯；晚期MDS和轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽『?，骨髓細胞凋亡增多的程度下降，甚至不再明顯。進一步深入對MDS患者染色體進行分析，可見多種異常，包括5號、7號、17號、8號、Y染色體的部分缺失、易位、倍增等，提示MDS可能存在異?？寺⌒栽煅?。隨著研究的深入，借助分子生物學技術(shù)逐漸發(fā)現(xiàn)MDS的發(fā)病涉及到DNA復制的多個環(huán)節(jié)、多種基因異常，包括甲基化基因（DNMT3A、IDH1/2、TET2等，占30-40%）、組蛋白修飾基因（ASXL1、BCOR、EZH2等，占10-20%）、RNA剪切因子基因（SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR1等，占50%），較急性白血病更少見受體酪氨酸激酶基因（FLT3等）、RAS通路基因、CEBPA。另外，抑癌基因TP53突變也見于少許MDS患者，且使用來那度胺往往效果不佳，容易轉(zhuǎn)急性白血病。發(fā)病機制方面，目前并未發(fā)現(xiàn)確切的疾病驅(qū)動基因，對發(fā)病較為公認的假說是，患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前即已出現(xiàn)祖干細胞水平的上述基因異常（臨床前狀態(tài)），這些異常的遺傳學改變逐漸積累、演化并發(fā)展為MDS常見的遺傳學異常而發(fā)病，這些異常的細胞克隆當?shù)蛲稣純?yōu)時表現(xiàn)為血細胞減少，分化成熟障礙為主時則表現(xiàn)為原始細胞增多，若克隆進一步演化則轉(zhuǎn)化為急性白血病。MDS的典型癥狀如祖國醫(yī)學“虛勞”以及類似疾病，如《靈樞·根結(jié)》曰：“形氣不足，病氣不足，此陰陽氣俱不足也······重不足則陰陽俱竭，血氣皆盡，五臟空虛，筋骨髓枯，老者絕滅，壯者不復矣。”《金匱要略·血痹虛勞病病脈證并治》云：“男子脈虛沉弦，無寒熱，短氣里急，小便不利，面色白，時目瞑，兼衄，少腹?jié)M，此為勞使之然?！边@些描述均與MDS長期慢性虛弱性的臨床表現(xiàn)相似，然而，臨床上單用補虛法治療白血病、MDS這一類惡性血液病時療效并不滿意；因此，氣血陰陽的虧虛勞損只是MDS患者的病機之一?！督饏T要略·血痹虛勞病病脈證并治》指出：“五勞虛極羸瘦，腹?jié)M不能飲食，食傷、憂傷、飲傷、房室傷、饑傷、勞傷、經(jīng)絡營衛(wèi)氣傷，內(nèi)有干血，肌膚甲錯，兩目黯黑。緩中補虛，大黃蟅蟲丸主之。”因此，五虛勞損之極者常瘀血內(nèi)生，即舊血不去，新血不生之謂也。MDS與急性白血病同屬血液系統(tǒng)惡性疾病，兩者在中醫(yī)病機上具有共同之處，上世紀我國創(chuàng)新性應用含砷藥物治療急性早幼粒白血病，開啟了“解毒法”治療惡性血液病的新紀元，是現(xiàn)代中醫(yī)血液病學發(fā)展的里程碑，“解毒法”的成功也揭示了惡性血液病的另一中醫(yī)病機“毒”的重要地位。綜上所述，MDS實際是“毒”、“瘀”、“虛”三者相互交織、此重彼輕的復雜病證，由多種原因?qū)е抡龤馓澨?，復感邪毒，?nèi)伏骨髓，待正氣進一步虛損時，邪毒則伺機而發(fā)病，以致五勞虛極，日久則瘀血內(nèi)生，毒瘀相互交錯，加之正氣衰微無力，終致疾病難愈難解。分子生物學異常不僅與MDS的發(fā)病相關(guān)，在MDS患者的血栓事件中可能也扮演著重要的角色，流行病學研究發(fā)現(xiàn)，具有潛質(zhì)未定的克隆性造血（ClonalHaematopoiesisOfIndeterminatePotential，CHIP）的人群雖然無血細胞的增減，但心血管事件的風險卻顯著增加。研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長“正常人群”中某些血液腫瘤相關(guān)的基因突變發(fā)生會逐漸增加，攜帶該突變的人群并不一定有血液系統(tǒng)腫瘤；即便如此，伴有DNMT3A、TET2、ASXL1突變者，冠心病的發(fā)生風險仍是無突變者的1.7-2.0倍，因此MDS患者血栓的發(fā)生可能與這些突變促進衰老過程中炎癥的增加有關(guān)，繼而增加了一些與年齡相關(guān)的心血管疾病風險。一些回顧性研究顯示，高危MDS及急性白血病患者接受化療期間有22%出現(xiàn)深靜脈血栓，確診后100天內(nèi)的累積血栓發(fā)生率為52%，中位血栓發(fā)生時間為確診后84天。以上的結(jié)果為MDS從“毒”、“瘀”論治提供了現(xiàn)代醫(yī)學的證據(jù)支持，揭示了髓毒勞因“毒”致病、致瘀的部分現(xiàn)代醫(yī)學內(nèi)涵?！疚麽t(yī)診斷思路】MDS診斷要點如下：1.不明原因的頑固性血細胞減少，常為全血細胞減少。僅有一種血細胞減少者，應隨診3～6個月，觀察血象的變化動態(tài)。2.骨髓有核細胞增生程度增高或正常，造血細胞有明確的異常形態(tài)改變，常累及至少兩系造血細胞（一般為紅系和巨核系）；僅累及一系者，亦應隨診3～6個月。3.常用抗貧血藥物（鐵劑、維生素B12、維生素B6、葉酸）充分治療無效。4.既往無接受抗癌化療和（或）放療的歷史。5.能夠排除前述已知有類似血細胞形態(tài)異常的各種原發(fā)疾病。血細胞發(fā)育異常的形態(tài)改變是MDS的基本特征，但不少疾病也可出現(xiàn)程度不等的類似改變。如營養(yǎng)缺乏性疾?。ㄈ狈S生素B12、葉酸、維生素B6等）、先天性紅細胞生成異常性貧血（CDA）、骨髓增殖性腫瘤、原發(fā)性血小板減少性紫癜、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿和其他溶血性疾病、再生障礙性貧血治療好轉(zhuǎn)期、某些惡性腫瘤、骨髓轉(zhuǎn)移瘤、某些感染（結(jié)核病、人類免疫缺陷病毒感染等）、某些結(jié)締組織病、苯、鉛中毒等。上述疾病有其明確誘因、病史和獨特表現(xiàn)，若仔細分析對比，可加以鑒別?！局嗅t(yī)辨證要點】髓毒勞的診治需辨病辨證相結(jié)合。辨病關(guān)鍵在于明確“毒”的存在，可伴有“勞”的臨床表現(xiàn)，但亦可無任何不適。髓毒勞可見慢性疲乏、胸悶等慢性虛弱性表現(xiàn)以及出血、反復發(fā)熱等，這些癥狀亦見于多種內(nèi)科疾病之虛證、紫癜病、內(nèi)傷發(fā)熱等，后者常有原發(fā)病基礎(chǔ)及預后相對較好，當用補虛之法可獲得較好療效，而髓毒勞則病情纏綿，單純補虛之法收效較微，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學技術(shù)可明確“髓毒”的存在。因髓毒勞“毒”、“瘀”、“虛”三者密不可分，故辨證論治當以毒瘀為本，氣血陰陽寒熱虛實為綱，大體在毒瘀阻滯的基礎(chǔ)上兼見氣陰兩虛、脾腎虧虛、熱毒熾盛等?！局形麽t(yī)結(jié)合治療】一、西醫(yī)指南要點：MDS的西醫(yī)診治路徑參考下圖1，主張分層論治。關(guān)鍵要點：①較低危、無癥狀、無原始細胞增多、無不良預后核型，可等待觀察。②較低危的患者藥物治療以來那度胺、細胞因子治療為主，無效或不可耐受者，可改用去甲基化藥物（HypomethylatingAgents，HMAs）。③較高危的患者，如體力狀態(tài)良好，建議使用HMAs±化療為主的方案。④較高危，以及較低危、但藥物療效不佳者，如有供者來源且體力狀態(tài)良好，建議行異基因造血干細胞移植治療。MDS在初發(fā)時，因為反復的血小板減少、貧血而并無太高的血栓風險，但是，MDS作為一個老年人為主要人群的疾病，隨著病程的延長，血細胞減少影響了其他臟器功能，常繼發(fā)其他臟器并發(fā)癥，如貧血性心臟病、胃腸道缺血缺氧、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙等可能會反而增加MDS患者的血栓風險，尤其是當免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺、沙利度胺與促紅素聯(lián)用時。一項回顧性研究統(tǒng)計了MDS患者深靜脈血栓的發(fā)生率及危險因素，發(fā)現(xiàn)MDS合并深靜脈血栓的患者中低危（41.5%）、75歲以上（59.9%）占比較高，且較多人合并缺血性心臟?。?6.8%），紅細胞或血小板輸注均可增加血栓的風險。因此，MDS的血栓預防和治療不容忽視。二、中醫(yī)辨治方案：2017版的髓毒勞的中醫(yī)診治方案見如下，關(guān)鍵要點如下：①以毒瘀為本，氣血陰陽寒熱虛實為辨證綱領(lǐng)，以解毒化瘀為大法，隨證加入益氣、養(yǎng)陰、健脾、補腎、清熱之劑。②明確指出了“毒瘀”的重要性，建議應堅決貫徹解毒化瘀、去瘀生新，佐以扶正。③中醫(yī)治療以血液學改善為目標治療。（一）證候診斷1.氣陰兩虛，毒瘀阻滯證：面色無華，氣短乏力，自汗或盜汗，五心煩熱；重者衄血或便血，或皮膚紫癜，心慌，或低熱；舌淡嫩苔少，脈虛大數(shù)無力。2.脾腎兩虛，毒瘀阻滯證：面色蒼白或虛浮，納呆便溏，腰膝酸軟，畏寒怕冷，重者衄血或便血，或皮膚紫癜，心慌氣短；舌淡胖苔水滑，脈沉細。3.熱毒熾盛，毒瘀阻滯證：發(fā)熱，汗出，常兼見衄血或便血，或皮膚紫斑，口干口苦，喜飲，大便干結(jié)，小便黃赤，心慌氣短；舌紅苔黃，脈數(shù)。（二）辨證論治1.氣陰兩虛，毒瘀阻滯證治法：益氣養(yǎng)陰，解毒化瘀（1）推薦方藥：生脈飲、大補元煎、青黃散加減。太子參、麥門冬、五味子、生地黃、山茱萸、女貞子、枸杞子、白芍、天冬、黃芪、當歸、青黛、雄黃等。（或具有同類功效的中成藥，包括中藥注射劑）。?（2）飲食療法：宜進食益氣養(yǎng)陰食品，如：紅棗、蓮子、枸杞子、桑葚、黑木耳、瘦肉、魚肉等。食療方：蓮子羹、皮蛋瘦肉粥、枸杞八寶粥等。2.脾腎兩虛，毒瘀阻滯證治法：健脾補腎，解毒化瘀（1）推薦方藥：香砂六君子湯、六味地黃丸、青黃散加減。熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓、木香、砂仁、太子參、炒白術(shù)、炙甘草等。四肢不溫明顯者加仙茅、淫羊藿、巴戟天等；泄瀉者加炒苡仁、芍藥、五味子、蓮子肉、炒扁豆、青黛、雄黃（或具有同類功效的中成藥，包括中藥注射劑）。?（2）飲食療法：宜進食健脾補腎食品，如：山藥、紅棗、茯苓、薏米、蓮子、桂圓、枸杞子、黑豆、瘦肉、魚肉等。食療方：山藥羊肉湯、當歸羊肉湯等。3.熱毒熾盛，毒瘀阻滯證治法：清熱解毒，解毒化瘀（1）推薦方藥：人參白虎湯、化斑湯、青黃散加減。生石膏、知母、人參、玄參、生地黃、蒲公英、梔子、白花蛇舌草、半枝蓮、苦參、生甘草、青黛、雄黃等。（或具有同類功效的中成藥，包括中藥注射劑）。?（2）飲食療法：宜進食滋陰清熱食品，如：菊花、金銀花、綠豆、西瓜、銀耳、蓮子心。食療方：銀耳蓮子湯、綠豆湯。因毒致瘀、毒瘀互阻、因?qū)嵵绿撌潜静≈陵P(guān)重要病機，既有骨髓衰竭特性又有惡性克隆存在。故治療中應堅決貫徹解毒化瘀、去瘀生新，佐以扶正。采取“以毒攻毒”為主治法并貫穿于整個疾病始終。（三）中藥熏洗療法肛周感染者，可應用具有清熱解毒燥濕功效的中藥，如馬齒莧、蒼術(shù)、苦參、黃芩、黃連等煎煮后，直接或應用肛周熏洗儀進行局部薰洗。（四）護理調(diào)攝要點1.飲食護理：宜清潔、軟質(zhì)飲食。2.生活護理：避風寒，慎起居，適勞逸。3.情志護理：保持心情舒暢，避免煩躁、焦慮等不良情緒。4.?？谱o理：保持口腔、肛周、皮膚清潔，必要時保護性隔離?！局形麽t(yī)結(jié)合治療思路】MDS主張中西結(jié)合診治，結(jié)合關(guān)鍵點在于：①借助現(xiàn)代醫(yī)學明確MDS的診斷，確立“髓毒”的病機，方有據(jù)可立“解毒化瘀”大法；②MDS作為慢性疾病需要長期管理，低危患者以改善癥狀，提高生存質(zhì)量，減少血制品輸注并延緩疾病進展為首要目標，對此類患者盡可能使用中醫(yī)中藥，改善造血，幫助患者逐漸擺脫輸血依賴；③“解毒化瘀”貫穿疾病治療的全程，但也要根據(jù)患者氣血陰陽寒熱虛實，把握祛邪力度，始終不忘扶正；④目前MDS的藥物治療手段仍有限，不少患者即使中西醫(yī)治療后仍收效欠佳，因此，積極開展中醫(yī)臨床試驗，尋找有效藥物，挖掘有效甚至具有靶向潛能的中藥，具有現(xiàn)實意義?！久t(yī)經(jīng)驗】1.孫偉正：孫教授臨床治療本病思路以陰陽為綱，攻邪為主線，兼顧補虛扶正。首辨其陰陽，次定其臟腑偏盛偏衰，結(jié)合髓毒侵襲程度，進而遣方用藥。①脾腎陽虛者，歸類為陽虛型，予驗方“正天陽光方”，以大補元煎加減：熟地黃，山藥，山茱萸，茯苓，淫羊藿，補骨脂，巴戟天，仙茅，枸杞，半枝蓮，山慈菇，麥門冬，黃芪，豬苓，白花蛇舌草，炙甘草。②腎精虧虛、肝腎血虛者，歸類為陰虛型，予驗方“正天雨露飲”，以六味地黃丸加減：生地黃，山藥，山茱萸，丹皮，澤瀉，茯苓，桑椹子，旱蓮草，枸杞，龍眼肉，黃芪，西洋參，半枝蓮，白蘞，天門冬，豬苓，白花蛇舌草，生甘草。若熱毒熾盛，耗血，動血，血衄者，可予藕節(jié)炭、仙鶴草以止血，或水牛角涼血解毒。在方藥組成的選擇上，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學中藥藥理研究成果，將明確具有多靶點、抗腫瘤活性的單味中藥加入驗方之中，如半枝蓮、山慈菇、白花蛇舌草、豬苓等，以達畫龍點睛之筆。2.麻柔：針對本病正虛邪實、邪毒內(nèi)踞之病機，本著治病求本的原則，麻教授提出解毒化瘀、補腎健脾之治療大法。用具有“解毒化瘀”功效的青黃散祛其邪毒，補腎健脾之中藥湯劑及促進造血之雄激素培補氣血，達到“去其所害，氣血復生”之目的，從而使疾病得到緩解。提倡辨病與辨證相結(jié)合、中西藥聯(lián)合應用。認為MDS中醫(yī)辨證以毒瘀內(nèi)阻為本，即使是治療后外周血象完全恢復正常，但患者骨髓病態(tài)造血尚未消除，一旦停藥病情會有所反復，說明邪毒深伏，成為宿根，難以根除，所以“解毒化瘀”必須貫穿于MDS治療的始終，方可鞏固療效，防止病情復發(fā)。注重個體化和分型治療，認為MDS遺傳學分型應是一種能反映疾病本質(zhì)的分型方法，同時細胞遺傳學能夠更好地預測MDS患者的預后。在治療策略上，強調(diào)低危和中?；颊邞灾兴幧閯┘又兴幯a益脾腎為主治療；高危患者應用化療藥物設(shè)法根除MDS異常造血克隆加中藥對癥解除化療藥物的毒副作用。在具體臨證用藥時，有以下規(guī)律：①謹守病機，守方執(zhí)中，始終以解毒化瘀、補腎健脾為基本大法，如熟地、山萸肉、黨參等，基本不使用涼血、止血等治標之法針對出血癥狀，也少用補血補氣之品專門針對氣血虧虛等標癥；②顧護脾胃，常用四君子湯；③擇時用藥，在治療用藥時也應隨之變化，時時遵循《黃帝內(nèi)經(jīng)》這一指導思想，用藥根據(jù)自然界四時的變化而調(diào)整：冬為陰，苦寒之劑勿過投；夏屬陽，辛熱之藥莫過度；④重視飲食與調(diào)護，強調(diào)“胃以喜為補”，同時也告誡患者不可過飽，以免損傷脾胃，強調(diào)保護“氣血生化之源”的重要性。針對患者免疫功能低下，易為外邪所傷，而一旦感染，又極易影響血象恢復，甚至加重病情，多以玉屏風散加金銀花代茶飲，益氣固表，改善體質(zhì)。【典型案例分析與點評】某女，24歲，學生，未婚。雙下肢散在瘀斑11年，加重1月，舌淡暗苔白微黃，脈弦細。此病屬中醫(yī)虛勞病范圍。虛勞治療宜以八綱結(jié)合臟腑辨證，虛者補之為原則。本案患者先天稟賦不足，后天失養(yǎng)，脾腎虧虛，脾失運化，腎不化精，氣血生化乏源。治宜益氣養(yǎng)陰、清熱祛瘀為主，方擬二至丸合三仙湯加減以治之，配合西藥刺激造血，病情迅速改善。初診：患者11年前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢散在瘀斑，磕碰等外力稍撞擊后即青紫，后于當?shù)蒯t(yī)院就診發(fā)現(xiàn)血小板降低，予口服升血小板藥物，未見明顯好轉(zhuǎn)。1月前患者發(fā)現(xiàn)雙下肢瘀斑較前增多，上肢偶發(fā)瘀斑，先后至某大學校醫(yī)院、中山三院就診，查血分析：白細胞3.4×109/L、血小板48×109/L、血紅蛋白111g/L。骨穿提示“骨髓增生明顯減低”。診斷為慢性再生障礙性貧血待排，予環(huán)磷酰胺100mgbid、安特爾40mgbid口服治療，服藥3天后自行停藥。停藥后來我院門診求治?？淘\患者雙下肢散在紫紅斑塊，時有口苦，納眠可，二便尚調(diào)，舌淡暗苔白微黃，脈弦細。查血分析：白細胞總數(shù)2.98×109/L、血小板總數(shù)38×109/L、血紅蛋白量106g/L。緣患者先天稟賦不足，后天滋養(yǎng)不夠，脾氣不足，脾失運化，精血生化乏源，加之調(diào)攝不慎，精神失養(yǎng)，故見精神一般；氣虛不能攝血，血行脈外，可見雙下肢散在瘀斑；舌淡暗，苔白偏黃膩，脈弦細為氣血虧虛之佐證，四診合參，本病屬于祖國醫(yī)學的“虛勞病”，證屬“氣陰虧虛，濕熱內(nèi)蘊”。法當益氣養(yǎng)陰、清熱化濕為主，方擬二至丸加味以治之。處方：女貞子15g、墨旱蓮30g、雞血藤30g、五指毛桃15g、丹參15g、柴胡15g、黃芩10g、法半夏10g、仙鶴草30g、蒲黃炭10g、茜草20g、虎杖30g、地榆20g。2劑，水煎溫服。二診：患者語聲低微，雙下肢散在青紫瘀斑，大便2日一行，質(zhì)軟成形，小便正常，舌淡紅，舌體瘦小，苔薄白，脈細無力。血分析：白細胞總數(shù)3.97×109/L、血小板總數(shù)47×109/L、血紅蛋白量112g/L。此屬脾腎不足，氣陰兩虛之候，法當補益脾腎、益氣養(yǎng)陰為主，處方：肉蓯蓉30g、補骨脂10g、桑寄生20g、鎖陽10g、淫羊藿15g、雞血藤20g、五指毛桃20g、郁金10g、當歸10g、三七末6g（沖）、白術(shù)30g、枳實10g。3劑，日一劑，水煎溫服。三診：雙下肢無新發(fā)瘀斑，原瘀斑稍有減輕，無鼻、牙齦出血，無尿血、便血，納眠可，二便尚調(diào)，舌淡暗，苔薄白，脈細無力。血分析：白細胞總數(shù)2.65×109/L、血紅蛋白量101g/L、血小板總數(shù)42×109/L。骨髓涂片：骨髓分類見原粒細胞增多，紅系類巨變明顯。流式細胞術(shù)檢查：粒系細胞CD45表達降低，單核系抗原表達未見明顯異常。見原始細胞群2.3%，表達CD34、CD33、CD117、HLA-DR，提示為原始髓系細胞。綜合考慮骨髓增生異常綜合征（MDS-RAEB-1型IPSS評分：中危-1組）。法當補益氣血為主，處方：肉蓯蓉30g、補骨脂10g、桑寄生20g、鎖陽10g、淫羊藿15g、雞血藤20g、五指毛桃20g、郁金10g、當歸10g、三七末6g（沖）、白術(shù)30g、枳實10g、半枝蓮30g。3劑，日一劑，水煎溫服。四診：雙下肢散在瘀斑減輕，納眠一般，大便2日一行，稍偏干，小便正常，舌淡紅，苔薄白，舌體瘦小，脈弦細。血分析：白細胞總數(shù)2.47×109/L、血小板總數(shù)42×109/L、血紅蛋白量105g/L；自免五項+抗ENA抗體譜：C40.141g/L、C30.597g/L、抗ssA抗體陽性(++)，考慮合并結(jié)締組織病。服藥后諸癥減輕，繼續(xù)給予健脾補腎，益氣養(yǎng)血為主，處方：肉蓯蓉30g、桑寄生20g、鎖陽10g、淫羊藿15g、雞血藤20g、五指毛桃20g、郁金10g、當歸10g、三七末6g、白術(shù)30g、枳實10g、半枝蓮30g、虎杖30g。7劑，日一劑，水煎溫服。五診：雙下肢瘀斑明顯減退，無新發(fā)瘀斑，無其他明顯不適，舌淡紅，苔薄白，舌體瘦小，脈弦細。血分析：白細胞總數(shù)2.92×109/L、血小板總數(shù)40×1.0109/L、血紅蛋白量105g/L。法當續(xù)予益氣養(yǎng)陰為主，處方：女貞子15g、墨旱蓮20g、熟地黃15g、酒萸肉15g、雞血藤30g、五指毛桃20g、連翹15g、半枝蓮20g、太子參30g、桑椹20g、虎杖20g、仙鶴草30g。4劑，日一劑，水煎溫服。另予中成藥紫癜靈片4片，每日3次；西藥十一酸睪酮膠囊40mg，每日2次；潑尼松片5mg，每日1次口服。六診：全身無新發(fā)瘀斑，未訴有明顯不適，舌淡紅，苔薄白，脈弦細。血分析：白細胞總數(shù)4.59×109/L、血紅蛋白量102g/L、血小板總數(shù)40×109/L。法當補益氣血為主，處方：女貞子15g、墨旱蓮30g、茵陳15g、虎杖30g、連翹10g、姜厚樸10g、枳實10g、雞血藤30g、五指毛桃30g、豬苓20g、芒硝5g、甘草6g。3劑，日一劑，水煎溫服。中西成藥同前。七診：全身無新發(fā)瘀斑，未訴有明顯不適，舌淡紅，苔薄白，脈弦細。血分析：血小板總數(shù)51×109/L、白細胞總數(shù)4.64×109/L、血紅蛋白量107g/L。法當補益氣血為主，處方：補骨脂10g、仙鶴草20g、淫羊藿15g、仙茅10g、茵陳15g、茯苓15g、白術(shù)30g、枳實15g、雞血藤30g、澤瀉15g、豬苓20g、地榆20g、五指毛桃20g。9劑，日一劑，水煎溫服。中西成藥同前。八診：全身無瘀斑，未訴明顯不適，納可，二便調(diào)，舌淡紅，苔薄白，脈弦細。血分析：血小板總數(shù)61×109/L、白細胞總數(shù)5.64×109/L、血紅蛋白量117g/L。藥已中病，繼續(xù)以補益氣血為主，守原方14劑，日一劑，水煎溫服。中西成藥同前。九診：全身無瘀斑，未訴明顯不適，舌淡紅，苔薄白，脈弦細。血分析：血小板總數(shù)66×109/L、白細胞總數(shù)5.82×109/L、血紅蛋白量127g/L。病情繼續(xù)好轉(zhuǎn)，患者因放假，要求帶藥回家。守原法，擊鼓再進，處方：補骨脂15g、仙鶴草30g、淫羊藿15g、仙茅10g、茵陳15g、茯苓15g、白術(shù)20g、枳實15g、雞血藤30g、澤瀉15g、豬苓20g、地榆20g、五指毛桃20g。30劑，日一劑，水煎溫服。中西成藥同前。目前仍在隨訪之中，病情穩(wěn)定。點評：骨髓增生異常綜合征是一組異質(zhì)性后天性克隆性疾患，其基本病變是克隆性造血干、祖細胞發(fā)育異常，導致無效造血以及惡性轉(zhuǎn)化危險性增高，有發(fā)展為白血病可能。本案患者先天稟賦不足，后天失養(yǎng)，脾腎不足，精血生化乏源，復因濕停化熱。治宜益氣養(yǎng)陰、清熱活血為主，方擬二至丸合三仙湯加減以治之。方中柴胡、黃芩疏肝清熱，半夏降逆，五指毛桃益氣，女貞子、墨旱蓮養(yǎng)陰，雞血藤、虎杖、蒲黃炭祛瘀血止血，茜草、地榆涼血止血，仙鶴草收斂止血。全方共奏益氣養(yǎng)陰、清熱化濕、祛瘀活血之效。經(jīng)治療患者已在短期內(nèi)明顯改善，充分體現(xiàn)中西合治之功?！狙芯窟M展與展望】克隆造血與心血管發(fā)病率增加有關(guān)，包括過早動脈粥樣硬化和病理性心臟重塑以及其他慢性炎癥或退行性衰老疾病。與正常人群相比，MDS患者中心血管、炎癥和自身免疫性疾病更為常見。然而，目前還不清楚這些是脫靶作用還是疾病驅(qū)動作用。免疫腫瘤監(jiān)測從激活到枯竭的轉(zhuǎn)變，稱為“免疫顛覆（ImmuneSubversion）”，是腫瘤的特征，并促進克隆進一步擴展。雖然這種免疫學現(xiàn)象需要進一步了解，但它為早期治療干預開辟了領(lǐng)域，旨在逆轉(zhuǎn)免疫顛覆并減少向高風險MDS或sAML進展。新近的研究表明，先天免疫失調(diào)和相關(guān)的高炎癥狀態(tài)有助于低風險MDS的發(fā)病。在MDS患者的外周血和骨髓中觀察到細胞因子、趨化因子和生長因子水平升高，并與不良臨床結(jié)局相關(guān)。此外，更大規(guī)模的流行病學研究表明，自身免疫性疾病患者發(fā)生的風險更高。先天免疫受體，如toll樣受體(TLRs)，參與了多種非感染性、炎癥性和自身免疫性疾病的發(fā)病機制。多項研究表明，在MDS患者中，有大量TLR以及該通路中的其他信號轉(zhuǎn)導過表達(40-80%)。雖然TLR介導的信號通路在MDS中的確切作用尚不清楚，但體外和體內(nèi)研究表明，該通路與祖細胞功能的喪失相關(guān)，使HPSCs分化受損。另有一項研究強調(diào)了NLR家族pyrindomaincontaining3(NLRP3)炎癥小體在低風險MDS病理和克隆HSPC增殖中的關(guān)鍵作用。炎癥小體是胞質(zhì)固有免疫受體，激活后形成激活caspase-1的多蛋白復合物。這些細胞激活了白細胞介素-1細胞因子成員(IL-1、IL-18)，并啟動了Gasdermin-D介導的細胞死亡。因此，細胞炎癥性死亡和免疫顛覆分別在低危和高危MDS中發(fā)揮著重要的機制作用，有可能成為潛在的治療靶點。在低危MDS的治療領(lǐng)域中，Luspatcept(LUSPA)是首個干擾異常TGFandSMAD2/3信號通路的類紅細胞成熟劑(EMA)?；?/3期臨床試驗的結(jié)果，該藥物已被美國和歐洲的醫(yī)療機構(gòu)批準進行臨床試驗，以針對存在環(huán)狀鐵母細胞(RS)或SF3B1突變、難治療或不符合ESA標準的輸血依賴MDS患者。去甲基化藥物備受重視，但并非所有患者均有效，約40%的MDS患者對去甲基化藥物耐藥。耐藥分為原發(fā)耐藥（治療4-6個療程仍無改善）與繼發(fā)耐藥（長期治療過程中出現(xiàn)復發(fā)），細胞實驗發(fā)現(xiàn)，多數(shù)耐藥腫瘤細胞株高表達胞苷脫氨酶（cytidinedeaminase，CDA），以及尿苷胞苷激酶（uridinecytidinekinase，UCK）和脫氧胞苷激酶（deoxycytidinekinase，DCK）缺乏。CDA可使阿扎胞苷和地西他濱水解失活，后兩者則分別是阿扎胞苷、地西他濱活化途徑的重要激酶。因此，近年有學者試圖研發(fā)CDA的抑制劑以其逆轉(zhuǎn)去甲基化藥物的耐藥，其例如Tetrahydrouridine、Zebularine、Inqovi（地西他濱+西達尿苷），后兩者既有去甲基化作用，也可抑制CDA，F(xiàn)DA目前批準了Inqovi的臨床應用。一項三期臨床試驗顯示，Inqovi表現(xiàn)出與地西他濱同等的療效，但該藥為口服制劑，而且含有CDA抑制劑，理論上比地西他濱更少出現(xiàn)耐藥。?參考文獻（略）（黃曉華?楊洪涌）2024年02月25日
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王文生主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 血液內(nèi)科 （一）疾病知識骨髓好比是制造血細胞的工廠，成熟的血細胞好比是已加工好并檢驗合格能夠出廠的零件，而造血干細胞就相當于零件的毛坯，要經(jīng)過骨髓中一系列加工程序后才能成為合格的零件而出廠。如果毛坯本身就有問題，那么由其加工而成的零件肯定就是不合格產(chǎn)品，出廠前會被檢驗員檢出，為保證質(zhì)量而在廠內(nèi)銷毀，不得出廠。而MDS的本質(zhì)就是骨髓造血干細胞（毛坯）發(fā)生了異常，由其分化發(fā)育而來的血細胞（不合格產(chǎn)品）在骨髓中發(fā)生了破壞（廠內(nèi)銷毀），而導致外周（出廠的）血細胞減少，常為紅細胞、白細胞和血小板均減少，最終引起包括貧血、感染、出血在內(nèi)的一系列臨床表現(xiàn)。所以MDS患者骨髓造血雖然很活躍，但表現(xiàn)為造血細胞發(fā)育異常（病態(tài)造血），而外周血細胞減少（無效造血），骨髓中病態(tài)發(fā)育的造血細胞往往來自同一祖先（克隆造血），如果由這種來自同一祖先的病態(tài)造血細胞形成增殖優(yōu)勢，就可能占據(jù)整個骨髓并侵犯骨髓外器官組織即演變?yōu)榧毙运柘蛋籽?。MDS可發(fā)生于任何年齡組，主要發(fā)生于老年人。有些MDS的發(fā)病原因不明稱為原發(fā)性MDS。長期接觸毒物、射線等可造成造血干細胞和造血微環(huán)境的損傷，發(fā)生MDS的危險性增加?？梢哉业矫鞔_病因的MDS稱為繼發(fā)性MDS，主要與應用化療藥物特別是烷化劑治療有關(guān)。（一）?臨床表現(xiàn)：MDS患者可因紅細胞減少、血紅蛋白下降而出現(xiàn)貧血的癥狀，與其他病因?qū)е碌呢氀憩F(xiàn)相似即蒼白、乏力、氣短、心悸，嚴重時可致心衰、昏迷；也可因白細胞減少而發(fā)生各種感染，以呼吸道感染最為常見；MDS患者血小板降低時可表現(xiàn)為出血，以皮膚粘膜出血最常見，嚴重時可發(fā)生顱內(nèi)出血而死亡。（三）診斷與治療：醫(yī)生根據(jù)患者貧血、感染及出血的病史和臨床表現(xiàn)，首先會讓患者查血常規(guī)，如果血常規(guī)顯示血紅蛋白下降同時紅細胞體積大，伴或不伴有白細胞或血小板計數(shù)的減少，會提示醫(yī)生想到MDS的可能性，而進行進一步檢查。醫(yī)生會讓患者化驗血清葉酸及維生素B12水平以除外巨幼細胞貧血，還會讓患者接受骨髓穿刺細胞學、流式細胞學、染色體核型及熒光原位雜交（FISH）、以及相關(guān)基因突變測序、骨髓活檢組織病理學等多項檢查以確定診斷及除外其他具有類似表現(xiàn)的血液系統(tǒng)疾病。確診為MDS后，醫(yī)生會根據(jù)WHO標準進行分型，再根據(jù)相關(guān)預后積分系統(tǒng)進行預后評分，以確定患者屬低危、中危抑或高危，來進一步預測患者的預后以指導治療措施的選擇。MDS的治療和管理需根據(jù)患者的風險類別而定，其目標是降低并發(fā)癥，改善生活質(zhì)量并延長生存期。對于沒有癥狀和某些低危的MDS患者，可密切監(jiān)測疾病進展。存在MDS相關(guān)癥狀和預后評分較高的MDS患者需要治療。MDS患者的治療通常包括三類:●支持治療：是所有MDS患者管理的重要組成部分。包括輸注紅細胞及血小板懸液；治療血細胞減少；應用抗生素治療感染；當血清鐵蛋白＞1000μg/L，給予袪鐵治療等?！竦蛷姸戎委煟哼@類治療包括：促造血治療（造血生長因子、雄激素等）；改善病態(tài)造血克隆的造血效率如免疫抑制劑（糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A等）、免疫調(diào)節(jié)劑（沙利度胺、來那度胺等）；去甲基化治療（阿扎胞苷或地西他濱等）。這類治療除“去甲基化治療”外通常只引起輕微的治療相關(guān)副作用，通常不需要住院治療?！窀邚姸戎委煟喊?lián)合化療(類似于治療急性髓系白血病)和異基因造血干細胞移植。這類治療需要住院治療，因出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥甚至危及生命的風險更高。通常低危MDS患者一般只接受低強度治療或支持治療。高危MDS的治療可能因患者的年齡、體能狀況和個人意愿而異:年齡小于70~75歲且其他方面健康的患者可以接受高強度治療。年齡在70~75歲以上或體能狀態(tài)較差的患者只能接受低強度治療或支持性治療。（四）預防：?????應避免過多接觸毒物與放射線。隨著人們生活水平的不斷提高，家庭裝修材料的污染；電腦、手機的低量輻射；頻繁進行的CT等X射線檢查等；均可能是MDS這一類血液系統(tǒng)腫瘤性疾病發(fā)生的危險因素，應盡量避免過多接觸。因其他腫瘤性疾患接受過化療、放療的患者應定期復查血常規(guī)，以及早發(fā)現(xiàn)MDS征象。已確診為MDS的患者，應盡量保持平靜心態(tài)，積極與醫(yī)生配合。養(yǎng)成良好的生活習慣，注意個人衛(wèi)生，根據(jù)天氣變化及時增減衣物以預防感染；血小板減少的患者應保持血壓平穩(wěn)、避免劇烈運動和情緒波動，自我監(jiān)察出血表現(xiàn)（皮下出血點、瘀斑、口腔血泡等），如有不適或發(fā)現(xiàn)異常情況及時就醫(yī)。2023年10月06日718
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張薇主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 血液內(nèi)科 嗯，啊，這個患者確實原始細胞已經(jīng)大于5%了哈，嗯，確實要要稍微的啊重一些，但是畢竟我們還沒有轉(zhuǎn)成白血病，所以在這個時候的處理呢，我們有時候會加一些小的化療啊，有時候會阿扎胞苷會聯(lián)合維奈克拉的治療啊，我想您我不知道您的年齡，那么我們?nèi)タ紤]用什么樣的藥物，如果我相信您在所在的醫(yī)院已經(jīng)嗯給了您嗯一些選擇，很可能的選擇就是我說的這兩種我覺得都可以啊，那么如果呃，從我個人來說，其實阿扎胞苷林和維奈克拉可能是一個比較好的一個選擇，那么也可以看看您的一些啊基因的檢測啊。 聯(lián)合一些小的化療也沒有問題，因為我們MDS病人有時候覺得自己還不是白血病，特別不愿意去接受化療，實際這個時候給的化療都不是足量的，我們不要有，我們不要太擔心，因為很重要的就是我們要把原始細胞要降下來。2023年04月19日46
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唐旭東主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 血液科 大家好，我是中國中醫(yī)科學院西源醫(yī)院血液科唐旭東醫(yī)生，對于骨髓增生異常綜合征，它的診斷標準是什么？那我們說首先從外周血項來看，至少有一個系列的血細胞下降啊，比如說血小板下降啊，或者是血紅蛋白和血小板同時下降，其次骨髓細胞形態(tài)學檢查可以發(fā)現(xiàn)病態(tài)造血至少大于十以上的某一系列，它的病態(tài)造血，還有就是染色體出現(xiàn)了異常，不管是數(shù)量的異常還是它的結(jié)構(gòu)的異常，另外就是基因突變二代測序的。 篩查啊，出現(xiàn)了一些MDS相關(guān)的基因突變的改變。2023年02月26日218
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徐瑞榮主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 血液病科 患者男性，66歲?；颊呒韧囚?0余年，未于治療；高血壓病史10余年，最高血壓150/95mmig，近期血壓控制可；冠心病6年余，平素口服藥物、因“間斷發(fā)熱1月余”入當?shù)蒯t(yī)院住院。查體：全身皮膚粘膜無黃染、皮疹及出血點。全身淺表淋巴結(jié)未及腫大。結(jié)膜蒼白，雙側(cè)扁桃體無腫大。胸廓對稱無畸形，無胸壁靜脈曲張，雙肺呼吸動度一致，未聞及干濕啰音。心前區(qū)無隆起，心尖搏動無彌散，心界不大，律齊，未聞及病理性雜音。全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及。入院完善相關(guān)輔助檢查：2022-08-30血常規(guī)+CRP+SAA+形態(tài)：白細胞11.28×109/L，紅細胞4.29×1012/L，血紅蛋白98g/L，平均紅細胞體積74.30f1，平均紅細胞血紅蛋白含量22.80pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度307g/L，血小板66×109/L，淋巴細胞百分比12.6%，C反應蛋白97.14mg/L，人血清淀粉樣蛋白A92.67mg/L；白細胞分布增高，部分中性粒細胞胞漿內(nèi)可見空泡形成，中性中晚幼粒細胞3%。血小板少見，可見大血小板，巨大血小板。2022-09-12血常規(guī)+形態(tài)：白細胞22.45×109/L，紅細胞3.70×1012/L.，血紅蛋白86g/L，平均紅細胞體積74.30f1，平均紅細胞血紅蛋白含量23.20pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度313g/L，血小板69×109/L，淋巴細胞百分比12%。降鈣素原(PCT)(2022-09-13)：降鈣素原0.49ng/ml；心梗三項+PRO-BNP(2022-09-13)：肌紅蛋白<21.00ng/ml；急查肝功生化(2022-09-13)：谷氨酰轉(zhuǎn)酶104U/L，破性磷酸酶802U/L，前白蛋白20.40mg/L，白蛋白36.5g/L；急查凝血五項(2022-09-13)：D-二聚體(STACO)3.42mg/L(FEU)，凝血酶原時間(STAGO)22.70秒，凝血酶原時間活動度(STAGO)38.00%，凝血酶原標準化比率(STAGO)1.97INRt，活化部分凝血活酶時間(STNC0)47.70秒；血脂(2022-09-14)：高密度脂蛋白膽固醇0.68mmol/L，促紅細胞生成素64.94mIU/ml，不飽和鐵結(jié)合力21.60μmo總鐵結(jié)合力32.90μmol/L：大便常規(guī)+沉渣+潛血(2022-09-14)：大便潛血陽性疫球蛋白+輕鏈+游離輕鏈(2022-09-15)：免疫球蛋白E185.001U/ml，游離輕鏈KAPg/L。腋窩、甲狀腺及頸部、鎖骨上、領(lǐng)下淋巴結(jié)超聲(2022-09-13)示甲狀腺結(jié)節(jié)-RADS3類左側(cè)頸部及雙側(cè)鎖骨上、雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大。腹部超聲(2022-09-15)示膽囊息肉脾大左腎囊腫腹腔積液。全腹部(含盆腔)平掃+增強(2022-09-16)：膽囊結(jié)石伴膽囊炎；雙腎囊腫；考慮脾梗死、缺血性改變，除外血液病脾浸潤，請結(jié)合臨床；前列腺增生；腹腔及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)；腹盆腔積液。ET/CT(2022-09-21)：1.掃描野內(nèi)全身骨質(zhì)FDG代謝彌漫性增高，相應處CT未見骨質(zhì)破骨髓增生活躍；肝臟、脾臟體積增大，高FDG代謝；雙側(cè)頸部、鎖骨區(qū)、腋窩及腹膜后多發(fā)增大淋巴結(jié)，部分略高FDG代謝，首先考慮血液系統(tǒng)病變，建議結(jié)合臨床；2.雙肺小結(jié)節(jié)，較大者位于右肺上葉后段，建議隨訪；雙肺局限性肺氣腫；雙肺炎癥；雙側(cè)少量胸腔積液；心包積液；3.雙肺門及縱隔多發(fā)高密度淋巴結(jié)，部分略高FDG代謝，考慮炎性淋巴結(jié)。骨髓常規(guī)(2022-09-15)：骨髓增生活躍，G:E=1.98:1。粒系增生活躍，原始髓細胞占4.5%，中性中幼粒細胞比值偏高，部分細胞胞漿顆粒減少、缺如，部分細胞可見輕度類巨幼樣變。紅系增生活躍，以中、晚幼紅細胞為主，成熟紅細胞大小不等，嗜多色紅細胞易見，部分紅細胞中心淡染區(qū)擴大，可見大紅細胞、棘形紅細胞、淚滴形紅細胞。淋巴細胞占9.5%。全片共見巨核13個，其中顆粒巨核細胞12個，視核1個，小巨核偶見，血小板散在可見，畸形血小板可見。骨髓活檢；肥大細胞增生癥。纖維增生明顯，網(wǎng)狀纖維染色(MI-2級)。骨髓流式免疫分型示異常髓系原始細胞占有核細晚2.78%，淋巴細總比例不高，CD8·T細胞可疑具有單克隆棚向，不排除反應性改變，爬大細胞占1.685%，比例增高，可疑存在骨髓增生異常。淋巴特活檢(左頸部)，肥大細胞增生癥侵犯淋巴結(jié)伴髓外造血，WT-1基因定量1.02%，白血病52種融合基因陰性，TCR基因重排陰性；診斷為肥大細胞增生癥合并MDS/MPN。肥大細胞增生癥系一組以肥大細胞增生性浸潤為組織學特點的疾病，在一個或多個器官內(nèi)出現(xiàn)肥大細胞的增生和繼發(fā)性積聚。肥大細胞增生癥的臨床表現(xiàn)各不相同，在皮膚的肥大細胞增生癥（CM），增生僅限于皮膚；而系統(tǒng)性的肥大細胞增生癥（SM）則是累及了一個或多個非皮膚的其他器官，有或沒有皮膚的浸潤。此組疾病可以發(fā)生在任何年齡，CM最常見于兒童；SM的患者確診時一般在40歲左右，男性略多于女性患者，男女比例為1.3∶1。本組疾病可分為色素性蕁麻疹、彌漫性皮膚肥大細胞增生病和肥大細胞瘤等。病因不明，目前較多文獻報道，本病的發(fā)生與遺傳有關(guān)，有家族發(fā)病傾向。肥大細胞增生癥的發(fā)病機制是肥大細胞在組織中的聚集，同時活化的肥大細胞釋放介質(zhì)。組織內(nèi)肥大細胞增加的原因主要是由于凋亡缺陷而非增殖失控。克隆研究和突變分析都表明，至少有些成人的肥大細胞病是肥大細胞的腫瘤性增生的結(jié)果，而兒童期的肥大細胞病顯示為細胞因子驅(qū)動的增生。此外，某些藥物或寒冷、外傷、感染、飲酒、X線照射、放射顯影劑、精神緊張等非特異性因素均可引起肥大細胞脫顆粒反應。臨床表現(xiàn)：肥大細胞增生癥可以發(fā)生在任何年齡，CM最常見于兒童，可以出生時就發(fā)生，50%的兒童患者6個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)病變；SM的患者確診時一般40歲左右。臨床可表現(xiàn)為局限于皮膚的孤立性或彌漫性損害，也可伴有肝、脾、骨等損害，有時僅有內(nèi)臟損害而無皮損。肥大細胞常聚積于皮膚，但偶也可聚積于其他器官，因釋放大量組胺而引起皮膚瘙癢、潮紅，甚至出現(xiàn)惡心、嘔吐、心動過速、昏厥、休克等全身癥狀。本組疾病可根據(jù)累及器官和范圍分為色素性蕁麻疹、彌漫性皮膚肥大細胞增生病和肥大細胞瘤等。1.色素性蕁麻疹色素性蕁麻疹是皮膚肥大細胞增生癥中最常見的類型，初發(fā)于兒童，皮損為多發(fā)性卵圓形紅棕色丘疹和斑疹，輕度外傷后即成風團。呈疏散對稱分布，主要位于軀干，全身受累少見。皮損處稍加摩擦即呈紅色，并有風團出現(xiàn)，即Darier征陽性，水皰和大皰樣的病變是Darier征加重的表現(xiàn)。約半數(shù)病例皮膚劃痕征陽性。少數(shù)病例有皮膚潮紅、惡心、嘔吐、上腹部疼痛、心動過速、暈厥、休克等全身癥狀。50%以上兒童患者（在2歲以內(nèi)發(fā)病者）-至青春期皮損可自然消退，而初發(fā)于成年期的患者有10%～15%合并系統(tǒng)性疾病，且很少有可能消退。大多數(shù)病例伴有間歇性瘙癢。2.彌漫性皮膚肥大細胞增生病兒童多見，成年人也可發(fā)生。皮膚呈紅皮病樣改變，輕度肥厚苔蘚化。廣泛的肥大細胞脫顆粒常導致潮紅、腹瀉、低血壓、休克等。3.肥大細胞瘤多見于兒童，好發(fā)于軀干及四肢，頭面部基本不累及。皮損為單發(fā)的粉紅色或黃色丘疹或斑塊，不出現(xiàn)系統(tǒng)損害，可自然消退。此外，多數(shù)SM患者還可出現(xiàn)血液系統(tǒng)性病變。貧血、白細胞增多或減少、血小板減少或血小板增多都可能發(fā)生；骨髓衰竭出現(xiàn)在嚴重骨髓浸潤的患者。實驗室檢查可見到嗜酸性粒細胞增多，有時類似于嗜酸性粒細胞增多癥。30%的SM病例有相關(guān)的非肥大細胞系克隆性血液病、單克隆性的造血系統(tǒng)增生性疾病，可于肥大細胞增生癥診斷時或診斷后發(fā)現(xiàn)。檢查1.體格檢查，體檢可發(fā)現(xiàn)各型肥大細胞增生癥的體征及特異性表現(xiàn)。2.實驗室檢查，可有貧血、白細胞減少或增多、血小板減少、凝血機制異常、嗜酸性粒細胞增多、血沉增快。3.X線片示骨骼損害。4.組織病理，組織病理示特征性的肥大細胞浸潤。在色素性蕁麻疹的斑疹和丘疹中，真皮上部有稀疏的肥大細胞浸潤，主要分布于血管周圍。典型的損害為真皮有濃密的富含嗜堿性胞質(zhì)的大單核細胞聚集。這些細胞用吉姆薩、天青A或多色甲苯胺藍染色時，可見異染顆粒。當水皰出現(xiàn)時，皰的頂部位于表皮下，肥大細胞在小水皰下聚積成帶。診斷通過病史、發(fā)病年齡結(jié)合臨床上有色素增多的損害，出現(xiàn)風團、人工劃痕征陽性應考慮本病。皮膚活檢組織病理檢查可以協(xié)助診斷，X線片對確定有無系統(tǒng)病變有幫助。治療1.可應用抗組胺劑和抗5-羥色胺劑，如賽庚啶可減輕蕁麻疹瘙癢和發(fā)紅。2.口服甲氧補骨脂素和紫外線照射，可使大多數(shù)患者皮損消退，但停藥后常復發(fā)，亦有報道1/4的患者療效持續(xù)達5年之久。3.損害內(nèi)注射確炎舒松或局部皮質(zhì)類固醇封包，亦可使皮損消退，但停藥后即復發(fā)。4.口服色甘酸鈉可控制彌漫性皮膚肥大細胞增多癥引起的腹瀉；色甘酸鈉對胃腸癥狀更有效；對皮膚損害其抗組胺作用亦較好。預后肥大細胞增生癥的預后根據(jù)疾病類別的不同而有差異。大多數(shù)皮膚型肥大細胞增生癥患者預后良好。兒童皮損有自限性，常自行消退；成人則很少自退，但呈良性，僅極少數(shù)病例可惡變。至少50%的兒童發(fā)病的皮膚型肥大細胞增生癥患者到青春期前可完全消退，剩余的患者也會出現(xiàn)皮損的改善或消退。靜止性肥大細胞增生癥病程持久，但預后較好，不會減少預期壽命，或進展為侵襲性者。已報道的與預后差相關(guān)的因素包括：無色素性蕁麻疹、癥狀發(fā)生時年齡偏大、血清乳酸脫氫酶或堿性磷酸酶升高、血小板減少癥、貧血、外周血涂片異常、可檢測到的外周血D816VKit基因突變。2023年02月20日157
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唐旭東主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 血液科 大家好，我是中國中醫(yī)科學院西源醫(yī)院血液科唐旭東醫(yī)生，對于骨髓增生異常綜合征，它的診斷標準是什么？那我們說首先從外周血項來看，至少有一個系列的血細胞下降啊，比如說血小板下降啊，或者是血紅蛋白和血小板同時下降，其次骨髓細胞形態(tài)學檢查可以發(fā)現(xiàn)病態(tài)造血至少大于十以上的某一系列，它的病態(tài)造血，還有就是染色體出現(xiàn)了異常，不管是數(shù)量的異常還是它的結(jié)構(gòu)的異常，另外就是基因突變二代測序的。 篩查啊，出現(xiàn)了一些MDS相關(guān)的基因突變的改變。2023年02月20日160
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于莉主治醫(yī)師 汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院龍湖醫(yī)院 血液凈化科 嗯，你在杖呢和MDS呢，首先是肯定要是查一個血常規(guī)。 在這個血常規(guī)的表現(xiàn)呢，呃，都可以表現(xiàn)為全血細胞減少，或者單個單純的一系的紅系的減少啊，所以在血常規(guī)上面是很難區(qū)別的。 嗯，但是也如果呢，如果。 如果在這個外軸血突變上呢，啊查到這個啊有核紅細胞啊，或者是網(wǎng)織紅比較高的話呢，一般考慮都是在漲。 這個MDS呢，表現(xiàn)的是病態(tài)，造血的比較明顯。 嗯，在血常規(guī)上的區(qū)別呢，還是不大的，基本上還得做骨川來鑒別，要做骨髓像才能更進一步的鑒別是再障還是MDS啊，因為呃，MDS有一種型就叫難治性貧血。 但是他們在骨髓相上還是有區(qū)別的。 血糖正常，那個尿糖出現(xiàn)。2022年09月28日122
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徐瑞榮主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 血液病科 主訴：診為MDS-EBI9月余?，F(xiàn)病史：患者9月余前，體檢發(fā)現(xiàn)血小板減少：3.410^9/L。遂就診于臨沂市人民醫(yī)院，完善相關(guān)檢查。予激素治療。后就診于齊魯醫(yī)院，診為MDS-EBI。予達那唑、咖啡酸治療。現(xiàn)為進一步治療特來就診。?現(xiàn)體力可，無明顯出血，納眠可，二便可。既往史：無。檢查結(jié)果：血Rt示：單核比率：19.6%??????????????????單核：1.2610^9/L??????????????????PLT：40-10^9/L??????(2022.8.26于外院)診斷：MDS-EBI處方：1.益髓顆粒10盒2.MDS方調(diào)焦三仙各15蘆根30靈芝30淡竹葉9茯苓30小茴香9（14劑）3.膏方化巖方調(diào)人參200石斛200炮姜45鹿茸50龜板膠300木糖醇90方解：MDS方調(diào)方中加焦三仙健胃消食，蘆根補陰瀉熱，靈芝活血補血，益氣健脾。竹葉茯苓利尿祛濕。茴香暖胃行氣止痛。膏方方中用石斛滋陰潤燥，益胃生津。炮姜溫胃散寒，健其脾胃。人參鹿茸龜板膠共同扶正固本，補其虛弱。木糖醇調(diào)和諸藥。?定義：骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)是起源于造血干細胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點是髓系細胞分化及發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細胞減少、造血功能衰竭，高風險向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化。?臨床表現(xiàn)：典型癥狀骨髓增生異常綜合征本身沒有特征性的癥狀，當患者察覺到癥狀時，往往已經(jīng)出現(xiàn)貧血、感染及出血等并發(fā)癥，出現(xiàn)了相應的癥狀表現(xiàn)。①貧血相關(guān)癥狀幾乎所有患者都有不同程度的貧血癥狀，如疲倦、虛弱、乏力等。②感染相關(guān)癥狀約60%的患者有中性粒細胞減少和功能低下，容易發(fā)生感染，約有20%的患者死于感染。③出血40%~60%的患者有血小板減少，可有出血癥狀。診斷:?必要條件：①??持續(xù)4個月一系或多系血細胞減少(如檢出相關(guān)的細胞遺傳學異?；蛲庵苎技毎龆啵芍苯釉\斷為骨髓增生異常綜合征)②??排除其他可導致血細胞減少和發(fā)育異常的造血及非造血疾病主要標準：①骨髓涂片中紅細胞系、粒細胞系、巨核細胞系發(fā)育異常細胞比例≥10%②環(huán)狀鐵粒幼紅細胞占有核紅細胞比例≥15%，或≥5%且同時伴有SF3B1突變③??骨髓涂片原始細胞達5%~20%，或外周血涂片5%~20%④??常規(guī)核型分析或FISH檢出有診斷意義的染色體異常輔助標準：①??骨髓活檢切片的形態(tài)學或免疫組化結(jié)果支持診斷②骨髓細胞的流式細胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)多個相關(guān)的表型異常，并提示紅系和(或)髓系存在單克隆細胞群③基因測序檢出相關(guān)基因突變，提示存在髓系細胞的克隆群體骨髓增生異常綜合征的診斷需要同時滿足兩個必要條件和一個主要標準。對于符合必要條件、未達主要標準、存在輸血依賴的大細胞性貧血等常見臨床表現(xiàn)的患者，如符合≥2條輔助標準，診斷為疑似骨髓增生異常綜合征。?治療：治療原則該病治療以改善造血、提高生活質(zhì)量以及減緩病情發(fā)展為主，唯一的根治方法是異基因造血干細胞移植。藥物治療是目前主要的治療手段，主要包括免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、去甲基化藥物。由于骨髓增生異常綜合征患者的自然病程和預后差異很大，需要制定個體化的治療方案。目前醫(yī)生主要根據(jù)修訂的骨髓增生異常綜合征國際預后積分系統(tǒng)(IPSS-R)，對患者進行預后分組，并指導治療。低?；颊咧饕歉纳圃煅?、提高生活質(zhì)量，采用支持治療、促造血、去甲基化藥物和免疫調(diào)節(jié)劑等治療。中高?；颊咧饕歉纳谱匀徊〕蹋捎萌ゼ谆幬?、化療和造血干細胞移植。急性期治療該病無明顯急性期，通常需要在醫(yī)生對患者進行預后分級后，設(shè)定個性化治療方案。但如果患者出現(xiàn)嚴重出血或感染等情況導致突發(fā)的生命體征危急，須盡快到急診科就診。一般治療主要為支持治療，即嚴重貧血的時候需要輸注紅細胞;有出血癥狀的時候需要輸注血小板;粒細胞減少或者缺乏的時候需要防治感染等。藥物治療由于個體差異大，用藥不存在絕對的最好、最快、最有效，除常用非處方藥外，應在醫(yī)生指導下充分結(jié)合個人情況選擇最合適的藥物。免疫調(diào)節(jié)劑:來那度胺或沙利度胺。對單純5q和部分低?；颊哂行?。長期應用常出現(xiàn)神經(jīng)毒性等不良反應?！っ庖咭种苿?抗胸腺細胞球蛋白(ATG)或環(huán)孢素?？捎糜诓糠州^低?；颊??！とゼ谆幬?阿扎胞苷(AZA)和地西他濱?？捎糜谳^高?；颊撸軌驕p少輸血量，提高生活質(zhì)量，并能延遲向急性白血病轉(zhuǎn)化。化學治療一般情況較好、原始細胞偏高的患者可以嘗試聯(lián)合化療，如蒽環(huán)類抗生素聯(lián)合阿糖胞苷、預激化療或聯(lián)合去甲基化藥物。需注意的是，骨髓增生異常綜合征患者化療后骨髓抑制期長，要加強支持治療和隔離保護。手術(shù)治療異基因造血干細胞移植目前唯—可能根治骨髓增生異常綜合征的方法。適應證·年齡<65歲、較高危組骨髓增生異常綜合征患者;年齡<65歲、伴有嚴重血細胞減少、經(jīng)其他治療無效或伴有不良預后遺傳學異常(如-7、3q26重排、TP53基因突變、復雜核型、單體核型)的較低危組患者。2022年09月19日1917
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全日城主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 血液科 但為什么我們大夫是一定要建議你去骨做骨川呢？MD診斷本本身的抑制性的，這個抑制性表現(xiàn)有兩個方面，一個呢人群的抑制性，每個人的這個得的這個情況不一樣，這叫抑制性，骨髓就像一個大的一個礦脈一樣，你早期出來的時候，外資血象已經(jīng)貧血了，當骨髓呢，有的地方增生蟲度還可以的，沒有問題，有的地方出了一些問題，當然做了一次骨傳沒查出來，你其實有個傾瀉，那你就說明你的疾病沒有那么重，我好多病人都是做了兩次三次才能確診這個疾病，嗯，所以這個在骨髓增生異常生過程中診斷里頭，因為我們前期也講過，這個基因突變是這個根源什么，所以現(xiàn)在做基因的檢測都是非常必要的，它的這個對你的診斷或者對你的預后呢，都帶來一些預判性的一個指標。2022年07月20日207
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