骨髓增生性疾病

骨髓增殖性疾病（包括真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化），這些疾病主要表現(xiàn)為克隆造血，分化成熟的造血細胞過量產(chǎn)生，主要是一些驅(qū)動基因（包括JAK2V617F突變、CALR基因突變、MPL基因突變）進而激活EPO、MPL、G-CSFR等，導致JAK-STAT、MAPK-ERK、PI3K/AKT信號通路，導致紅系、粒系、巨核系的增殖。因此，我們監(jiān)測基因可能更加明確其分子學機制，也有利于我們臨床選擇藥物，甚至有利于我們對原發(fā)性血小板增多癥的血栓風險進行評估，因為大部分合并JAK2V617F基因突變或者MPL血栓形成風險更高，而CALR基因突變血栓風險低，有利于我們決定是不是選擇抗板治療。

骨髓增殖性腫瘤(MPN)，原來也叫骨髓增殖性疾病，包括真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化，有一定比例向白血病轉(zhuǎn)化，除了羥基脲等藥物治療之外，中藥治療本病也有一定療效，且基本沒有副作用。

最近幾年，血細胞增高的患者越來越多，其中不乏“三高”的患者。提到“三高”，大家首先想到的是 “高血壓、高血糖、高血脂”。但是，此“三高”非彼“三高”。我說的這個“三高”，是指血常規(guī)呈現(xiàn)“三高”，即白細胞、紅細胞和血小板都高。 王女士才50多歲，就已經(jīng)得了2次腦梗，王女士沒有高血壓、高血糖、高血脂，腦梗為何這么青睞王女士？接診過程中，發(fā)現(xiàn)王女士的血常規(guī)呈現(xiàn)“三高”，白細胞、紅細胞和血小板都高，其中血小板高達900×109 /L。仔細詢問病史，其實她幾年前查體時血小板就已經(jīng)500多了，然而當時沒有引起足夠的重視，也沒有聽醫(yī)生的話定期復查。經(jīng)過進一步的檢查，王女士被確診為原發(fā)性血小板增多癥。 老李最近看起來紅光滿面，經(jīng)常被人夸“氣色好”。雖然看起來氣色好，但是他經(jīng)常感覺頭暈、乏力，血壓也偏高，于是來到心內(nèi)科就診，一查血常規(guī)，發(fā)現(xiàn)紅細胞和血紅蛋白明顯增高，心內(nèi)科醫(yī)生建議他到血液科看看，在血液科醫(yī)生建議下，老李做了骨髓檢查和基因檢測，最終被診斷為真性紅細胞增多癥。 王女士和老李的病，有一個共同特點，就是血細胞增高，這類疾病我們稱之為骨髓增殖性腫瘤，簡稱MPN。我們來了解一下MPN。 MPN多見于60歲以上的中老年人，包括真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化等類型。這類疾病的主要特點是骨髓中的粒系、紅系、巨核系三系細胞中，一系或多系細胞無限制地克隆性的增生，血常規(guī)表現(xiàn)為白細胞、紅細胞或/和血小板計數(shù)明顯增多。病程可長達數(shù)年甚至數(shù)十年，早期患者可以沒有任何癥狀，只是化驗結果異常。隨著疾病的發(fā)展，血細胞過度增殖出現(xiàn)血液粘稠度增加，可有頭暈、頭痛、胸痛、肢體麻木等表現(xiàn)，嚴重者發(fā)生血栓栓塞，如心肌梗死和腦梗死。到了晚期，骨髓纖維化患者可出現(xiàn)骨髓衰竭而死亡，部分患者會轉(zhuǎn)變成急性白血病。MPN的治療主要包括兩方面，一是控制細胞過度增殖、防止血栓栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生，二是延緩疾病進展。

骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）是一類以一系或多系髓系細胞（包括紅系、粒系和巨核系）增殖為主要特征的克隆性造血干細胞疾病。包括慢性髓系白血?。–ML）、慢性中性粒細胞白血?。–NL）、真性紅細胞增多癥（PV）、骨髓纖維化（MF）、原發(fā)性血小板增多癥（ET）、非特指性慢性嗜酸粒細胞白血病（CEL，NOS）和未分類的骨髓增殖性腫瘤。特點是骨髓一系或多系有核細胞增多，增殖的細胞可向終末分化成熟，多不伴發(fā)育異常。外周血出現(xiàn)一種或多種血細胞質(zhì)和量的異常，可伴有肝脾大、出血傾向、血栓形成等臨床表現(xiàn)。后期出現(xiàn)骨髓纖維化、骨髓衰竭及轉(zhuǎn)化為急性白血病。診斷依據(jù)血細胞1～3系增多，骨髓增生明顯——極度活躍，粒系、紅系、巨核系明顯增生，JAK2V617F，MPL，CALR，JAK2外顯子12或者其他髓系腫瘤基因突變。CML：根據(jù)白細胞增多、脾大、NAP積分低或為0分、Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因陽性可做出診斷。對于臨床上符合CML而Ph染色體陰性者，應進一步做熒光原位雜交（FISH）和實時定量聚合酶鏈反應（RT-PCR）檢測BCR-ABL融合基因，如陰性則可排除CML。CML臨床上可分為慢性期（CP）、加速期（AP）和急變期（BP或BC）。CML的預后評估可根據(jù)Sokal積分和Hasford積分系統(tǒng)將初診患者分為低危、中危、高危組?！?CNL：1.外周血白細胞≥25×109/L，中性分葉核和桿狀核細胞＞80%，幼稚細胞（包括早幼粒、中幼粒和晚幼粒）＜10%，原始粒細胞罕見，單核細胞＜1×109/L，中性粒細胞無病態(tài)造血。2. 骨髓穿刺活檢細胞數(shù)顯著增生，中性粒細胞數(shù)量和百分數(shù)增高，成熟中性粒細胞形態(tài)正常，骨髓有核細胞計數(shù)原始粒細胞＜5%。3.無Ph染色體和（或）BCR/ABL1融合基因。不符合WHO診斷為真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥或原發(fā)性骨髓纖維化。4.無PDGFRA、PDGFRB 、FGFR1或PCM1-JAK2等基因重組。5.存在CSF3R T618I 8突變或其他激活CSF3R的突變?；蛉狈SFR3R突變的情況下，持續(xù)性中性粒細胞增多癥（至少3個月），脾大，而缺乏反應性中性粒細胞增多的誘因，也可診斷為CNL。若有反應性中性粒細胞增多的誘因，但有遺傳學或分子學證據(jù)表明中性粒細胞為克隆性增殖，也可診斷為CNL?！?PV：確診需要滿足3項主要標準，或者前2項主要標準及1項次要標準。1.主要標準：①Hb＞16.5g/dL（男性），Hb＞16.0g/dL（女性）或HCT＞49%（男性），HCT＞48%（女性）或者紅細胞比容在正常預測均值的基礎上升高＞25%；②骨髓病理提示相對于年齡而言的高增生（全髓），包括顯著的紅系、粒系增生和多形性、大小不等的成熟的巨核細胞增殖；③存在JAK2 V617F突變或者JAK2外顯子12的突變。2.次要標準：血清EPO水平低于正常參考值。主要標準②（骨髓病理）在以下情況不必要求：如果主要標準③和次要標準同時滿足，且Hb＞18.5g/dL（男性），Hb＞16.5g/dL（女性）或HCT＞55.5%（男性），HCT＞49.5%（女性）。但是診斷時骨髓纖維化僅能通過骨髓病理發(fā)現(xiàn)（約占診斷PV時的20%），而這類患者將明顯更快的進展至post-PV MF?！?PMF：診斷prePMF需符合3條主要標準及至少1條次要標準。1.主要標準：①有巨核細胞增生和異型巨核細胞，無大于MF-1的網(wǎng)狀纖維增多；巨核細胞改變同時伴有以粒細胞增生且常有紅系造血減低，按年齡調(diào)整后的骨髓增生程度增高；②不能滿足PV、慢性髓系白血?。≒h+）、MDS或其他髓系腫瘤的WHO診斷標準；③有JAK2、CALR、MPL基因突變，或有其他髓系克隆性增殖證據(jù)，如ASX1,EZH2,TET2,IDH1/IDH2,SRSF2,SF3B1基因突變，或排除其他反應性骨髓網(wǎng)狀纖維增生*2.次要標準（以下檢查需要重復一次）：①貧血非其他疾病伴發(fā)；②白細胞計數(shù)＞11 ×109/L；③可觸及的脾大；④LDH增高?！?overt PMF：診斷overt PMF需符合3條主要標準及至少1條次要標準。1.主要標準：①有巨核細胞增生和異型巨核細胞，伴有網(wǎng)狀纖維增多（MF 2～3級）；②不能滿足PV、慢性髓系白血?。≒h+）、MDS或其他髓系腫瘤的WHO診斷標準；③有JAK2、CALR、MPL基因突變，或有其他髓系克隆性增殖證據(jù)，如ASX1,EZH2,TET2,IDH1/IDH2,SRSF2,SF3B1基因突變，或排除其他反應性骨髓網(wǎng)狀纖維增生*。2.次要標準（以下檢查需要重復一次）：①貧血非其他疾病伴發(fā)；②WBC＞11×109/L；③可觸及的脾大；④LDH增高；⑤外周血幼稚紅細胞、幼稚粒細胞增多。*指感染、自身免疫性疾病、慢性炎癥、毛細胞白血病、淋巴系統(tǒng)腫瘤、轉(zhuǎn)移癌或中毒性（慢性）骨髓病?！?ET：診斷ET需滿足全部4個主要標準，或前3個主要標準及次要標準。1.主要標準：①血小板計數(shù)持續(xù)≥450×109/L；②骨髓活檢示巨核細胞系增生，胞體大而形態(tài)成熟的巨核細胞增多。沒有明顯的中性粒細胞增多或核左移，或紅細胞生成增多。偶見低級別（MF-1級）網(wǎng)狀纖維增多；③不符合WHO關于PV、PMF、BCR-ABL陽性CML或MDS或其他髓系腫瘤的診斷標準；④存在JAK2、CALR 或MPL突變。2.次要標準：有克隆性標志或無反應性血小板增多的證據(jù)?！?CEL，NOS：診斷標準：①嗜酸粒細胞≥1.5×109/L；②無Ph染色體或BCR-ABL融合基因或其他MPN（PV，ET，PMF，系統(tǒng)性肥大細胞增多癥）或MDS/MPN(CMML或不典型CML）；③無染色體t（5；12）或其他PDGFRB基因重排；④無FIP1L1-PDGFRA融合基因或其他PDGFRA的重排；⑤無FGFR1重排；⑥外周血和骨髓原始細胞＜20%；無inv（16）（p13q22）或t（16；16）（p13；q22）或其他符合AML的依據(jù)；⑦有克隆性細胞遺傳學或分子遺傳學異?；蛲庵苎蚬撬柙技毎謩e＞2%或5%。治療MPN患者高白細胞時如出現(xiàn)白細胞淤滯癥狀，或診斷時即為CML急變期或PMF急變期伴白細胞極度增高首選白細胞分離術緊急降低細胞負荷。而降白細胞藥物首選Hu。■ CML治療主要目標是可更快獲得更高比例的完全細胞遺傳學反應（CCyR）、主要分子學反應（MMR）以及更深層次的分子學反應、預防疾病進展、延長生存期、提高生活質(zhì)量和治愈疾病。因此在確診后應盡快選擇TKI治療?！?PMF的治療首先要改善全身癥狀，嚴重貧血需輸紅細胞。有癥狀的脾大患者的首選藥物是蘆可替尼，可使大部分患者達到快速而持續(xù)的縮脾效果，其次羥基脲。■抗血小板治療：阿司匹林（ASP）作用有效安全，主要益處在于降低心血管原因死亡事件，以及非致命性心肌梗死、非致命性卒中和靜脈血栓等事件，而不會增加出血的風險。■ 有懷孕需求或正處于孕期的MPN患者可選擇IFN。用藥選擇1.CML藥物：NCCN和ELN指南已將達沙替尼和尼洛替尼作為CML-CP的一線治療，目前數(shù)據(jù)表明Sokal或Hasford評分為中、高危的患者從二代TKI中獲益更多。2.進展期CML患者或TKI治療失敗需行BCR-ABL突變檢測，T315I對三種TKI均耐藥；超過一半的突變型對伊馬替尼耐藥；V299L、F317L/V/I/C和T315A對達沙替尼耐藥；Y253F/H、E255K/V和F359V/I/C 對尼洛替尼耐藥；對于以上突變類型選擇合適的治療策略和TKI。對于其他突變類型，可以參考已報道的IC50數(shù)據(jù)及患者自身情況選擇TKI。3.PMF藥物：患者在以下情況首選蘆可替尼治療：①癥狀性脾大；②影響生活質(zhì)量的MF相關癥狀；③MF導致的肝大和門脈高壓。4.EPO對輸血依賴及血清EPO＞125 U/L的患者無益處，同時可能加重脾大，不推薦用于脾臟中重度腫大的患者（左肋緣下可觸及的脾臟＞5cm）。藥學提示1.蘆可替尼：前4周不應增加劑量，調(diào)整劑量間隔至少2周，最大用量為25mg每日2次。治療過程中PLT＜100×109/L應考慮減量；PLT＜50×109/L或中性粒細胞絕對值＜0.5×109/L應停藥。蘆可替尼最常見的血液學不良反應為3/4級的貧血、血小板減少以及中性粒細胞減少，但極少導致治療中斷。治療過程中出現(xiàn)貧血的患者可加用EPO或雄激素。停藥應在7～10天內(nèi)逐漸減停，應避免突然停藥，推薦停藥過程中加用糖皮質(zhì)激素。2.臨床試驗表明阿那格雷與Hu相比，盡管血小板計數(shù)相當，阿那格雷治療的患者動脈血栓發(fā)生率、嚴重出血及發(fā)展為MF的比率增高，且耐受性相對較差。在JAK2V617F突變的ET患者中，阿那格雷與Hu相比降低血栓發(fā)生率的作用有限。充血性心力衰竭者及孕婦禁用阿那格雷，年老及心臟病史患者慎用。注意事項1.PV患者放血后維持療效1個月以上，年輕患者如無血栓并發(fā)癥可單獨采用，但放血后有引起紅細胞及血小板反跳性增高的可能，注意反復放血有加重缺鐵的傾向。PV患者缺鐵為出血或紅系細胞過度增殖而造成的相對缺鐵（也可引起PLT增高），這種情況一般不需補充鐵劑，但是如有嚴重的缺鐵癥狀，可以短期補鐵治療5～10天。老年及有心血管疾病患者，因放血可能引發(fā)栓塞并發(fā)癥，應慎用，每次不宜超過200～300ml，間隔期可稍延長。2.ET患者行外科手術存在圍術期血栓及出血風險，在重大手術或重要臟器手術前7～10天停用阿司匹林，并在外科醫(yī)師確定已經(jīng)止血后盡早恢復抗凝治療。3.妊娠合并ET有流產(chǎn)及宮內(nèi)發(fā)育遲緩等危險，建議使用阿司匹林，避免使用Hu和阿那格雷，可選擇IFN。如既往有血栓病史，預防血栓的治療至少維持到產(chǎn)后6周。4.Post- MF的治療同PMF，進展為AML預后很差，誘導治療獲得緩解的年輕患者應盡早allo-SCT。5.沙利度胺及來那度胺避免用于育齡婦女，沙利度胺禁忌用于外周神經(jīng)病變的患者，來那度胺骨髓抑制較重，避免用于中重度中性粒細胞減少和血小板減少的患者，應用時密切監(jiān)測血常規(guī)。對于二者所引起的血栓并發(fā)癥可予阿司匹林預防，但需注意血小板計數(shù)＞50×109/L時才可應用。6.糖皮質(zhì)激素應避免用于糖尿病及骨質(zhì)疏松患者；雄激素避免用于血清前列腺特異抗原升高及前列腺癌的患者。7.伊馬替尼治療非特指性CEL反應出現(xiàn)較快，但受累心臟常不能恢復。伊馬替尼治療可能發(fā)生治療相關性心功能不全甚至心源性休克。

骨髓增殖性腫瘤 (MPN)包括：原發(fā)骨髓纖維化，真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、慢性粒細胞白血病（慢性髓細胞白血?。⒙灾行粤＜毎籽　⒙允人峒毎籽?、肥大細胞增多癥、骨髓增殖性腫瘤（不能分類）。具體而言：肥大細胞增多癥不適合接種，理論上安全性不夠。其他類型，根據(jù)髓系腫瘤的情況，總體而言可以使用新冠疫苗。但是，如果在干擾素治療過程中，藥物會降低疫苗效果。蘆可替尼，能夠抑制B淋巴細胞和T淋巴細胞功能，導致不能對疫苗有效產(chǎn)生保護性抗體，特別是減毒疫苗，可能還會有一定風險。因此，在蘆可替尼治療過程中，也不建議使用疫苗。也有患者，如骨髓纖維化，使用沙利度胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在治療，這種方案也抑制B淋巴細胞和T淋巴細胞功能，導致不能對疫苗有效產(chǎn)生保護性抗體，特別是減毒疫苗，可能還會有一定風險。因此，也不建議使用疫苗。