骨髓增生性疾病

經(jīng)典費(fèi)城染色體陰性骨髓增殖性腫瘤（Ph-MPNs）包括原發(fā)性血小板增多（ET）、真性紅細(xì)胞增多（PV）和原發(fā)性骨髓纖維化（PMF)，是一組異種造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病。骨髓纖維化(MF)和急性髓系白血病（AML）轉(zhuǎn)化是MPN重要的并發(fā)癥。進(jìn)展為骨髓纖維化后的MPN，將會(huì)有近40%發(fā)生疾病加速進(jìn)而轉(zhuǎn)化為AML，即：進(jìn)展期MPN。PV、ET或PMF患者外周血或骨髓中的原始細(xì)胞占10%-19%定義為MPN加速期（MPN-AP）。外周血或骨髓中原始細(xì)胞≥20%定義為MPN急變期（MPN-BP）。從Ph-MPNs演變而來的AML與原發(fā)的AML之間存在顯著的臨床和生物學(xué)差異，因此更加難治，預(yù)后更差，中位生存僅為2.6個(gè)月。由于MPN的中位發(fā)病年齡為50-60歲，所以，這部分進(jìn)展期的MPN多為大于60歲的老年患者，其接受強(qiáng)化了的體能條件有限。即使應(yīng)用常規(guī)的化療，這些患者的中位生存也僅為3.9個(gè)月，治療相關(guān)死亡率高達(dá)35%。JAK2抑制劑蘆可替尼，是一種激酶抑制劑, 抑制Janus相關(guān)激酶(JAKs)JAK1和JAK2介導(dǎo)對(duì)造血和免疫功能重要的若干細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子信號(hào)。蘆可替尼可以有效地改善患者的體質(zhì)性癥狀，如乏力、盜汗、脾大等癥狀。MPN患者無論是否攜帶JAK2V617F突變，都能從蘆可替尼獲得臨床意義上的益處，包括提高生存率。來自梅奧中心的研究結(jié)果說明了蘆可替尼聯(lián)合包括去甲基化治療、小劑量化療均能夠使MPN患者生存期延長(zhǎng)，并改善生活質(zhì)量。（來源：@dzu-doodles）近年來，癌癥的免疫治療獲得了最重要科學(xué)突破的榜首。其中最重要的治療方法之一就是程序性死亡因子1(programmed death-1 receptor, PD-1)抑制劑。這種方法利用T細(xì)胞來對(duì)抗腫瘤。研究顯示，從JAK2V617F陽性骨髓增生性腫瘤(MPNs)患者分離的原代細(xì)胞中PD-L1表達(dá)較高，PD-1的抑制可以延長(zhǎng)小鼠MPN模型的存活時(shí)間，提示PD-1抑制劑的免疫調(diào)節(jié)方法可以靶向JAK2V617F陽性MPN。在美國(guó)MD安德森癌癥中心開展的PD-1抑制劑聯(lián)合去甲基化藥物阿扎胞苷治療AML的臨床試驗(yàn)中，復(fù)發(fā)難治的AML患者中，與單用阿扎胞苷的患者相比，接受PD-1抑制劑和阿扎胞苷聯(lián)合用藥的患者其ORR可達(dá)66%，OS明顯增加。這一結(jié)果提示，PD-1抑制劑聯(lián)合去甲基化藥物可能成為難治、高危AML的新的治療手段并可能推廣到進(jìn)展期的MPN。造血干細(xì)胞移植之臍血移植造血干細(xì)胞移植是治愈進(jìn)展期MPN的唯一方法，但是，對(duì)于高齡的進(jìn)展期MPN，同胞患者異基因造血干細(xì)胞移植的供者寥寥無幾。老年的進(jìn)展期MPN患者基本沒有體能承受半相合異基因造血干細(xì)胞移植。臍血移植作為造血干細(xì)胞移植的方法之一，有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：該方法具有較高GVL效應(yīng)，較低的移植后原發(fā)病復(fù)發(fā)率，較低的GVHD發(fā)生率。合理應(yīng)用臍血移植，可以提高移植后患者生存質(zhì)量，使治愈惡性血液病成為可能。研究顯示，臍血輸注用于治療AML，其OS為69.7%，持續(xù)CR率為63.3%。臍血移植是對(duì)這部分患者的不二之選。自2018年起，天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院已經(jīng)陸續(xù)開展了上述多項(xiàng)對(duì)于進(jìn)展期難治的MPN患者的治療方案。其中蘆可替尼聯(lián)合地西他濱、PD1抑制劑為基礎(chǔ)的方案治療進(jìn)展期的MPN，中位生存時(shí)間大于18個(gè)月，較國(guó)外資料明顯延長(zhǎng)。2020開始，我們中心對(duì)這部分進(jìn)展期MPN患者，在取得一定程度的緩解后，進(jìn)行了橋接臍血微移植，結(jié)果非常驚人，取得了意想不到的好療效，緩解率高達(dá)70%以上，造血恢復(fù)時(shí)間明顯縮短。尤其在二重腫瘤的患者中，取得了較好的成就。目前正在進(jìn)行多中心臨床研究。這些治療方的應(yīng)用，給進(jìn)展期MPN帶來了新生的曙光，可能成為MPN-AP/BP患者更加有前景的治療手段。總之，已經(jīng)發(fā)生AML轉(zhuǎn)化的進(jìn)展期、老年MPN患者，是髓系腫瘤治療，最大的國(guó)際性難點(diǎn)。診斷早期對(duì)患者進(jìn)行形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)和二代測(cè)序，確定危險(xiǎn)分組。對(duì)高危組患者及早采取蘆可替尼等積極治療。規(guī)范地，定期監(jiān)測(cè)疾病變化，以進(jìn)行適當(dāng)?shù)募膊∵M(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)于已經(jīng)發(fā)生AML轉(zhuǎn)化的進(jìn)展期MPN患者，采取個(gè)體化的合理治療，是延長(zhǎng)這部分MPN患者生存的重中之重！天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科地址：天津市河西區(qū)平江道23號(hào)住院部：天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院B座6樓門診：天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)門診樓2樓第四診區(qū)2314診室聯(lián)系方式：022-88329639

骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）是一組骨髓髓系細(xì)胞惡性增殖所導(dǎo)致的造血系統(tǒng)疾病。分為BCR-ABL陽性的MPN和BCR-ABL陰性的MPN。BCR-ABL陽性的MPN就是慢性髓性白血病，BCR-ABL陰性的MPN有真性紅細(xì)胞增多癥（PV）、原發(fā)性血小板增多癥（ET）、原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）、慢性中性粒細(xì)胞白血病、慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病和骨髓增殖性腫瘤不能分類型，前三種是經(jīng)典的BCR-ABL陰性的MPN。這組疾病主要表現(xiàn)為一種或多種血細(xì)胞質(zhì)和量的異常，并伴有肝、脾或淋巴結(jié)的腫大。一、慢性髓性白血?。–ML）慢性髓性白血?。–ML）簡(jiǎn)稱慢粒，占成人白血病的15%，全球年發(fā)病率為1.6~2/10萬人，國(guó)內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查顯示年發(fā)病率為0.36~0.55/10萬人。疾病分為慢性期、加速期和急變期。慢性期患者起病緩慢，可無自覺癥狀，多于健康體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)血象異?；蚱⒋蠖驮\。典型病例可有明顯乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕等代謝亢進(jìn)表現(xiàn)，以及由于脾大導(dǎo)致左上腹墜脹或疼痛癥狀。典型的臨床表現(xiàn)合并Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因陽性即可確定診斷。分子靶向治療藥物酪氨酸激酶抑制劑TKI包括一代的伊馬替尼、二代的尼洛替尼、達(dá)沙替尼等治療慢性期患者療效好，使得慢性期慢粒成為藥物可控的“慢性病”，加速期患者在用TKI后需要考慮異基因造血干細(xì)胞移植，急變期患者在用TKI或化療達(dá)到緩解后要盡早進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。對(duì)TKI耐藥的患者也可選擇干細(xì)胞移植。二、真性紅細(xì)胞增多癥（PV）真性紅細(xì)胞增多癥（PV），簡(jiǎn)稱真紅，是一種以克隆性紅細(xì)胞異常增生為主的骨髓增殖性腫瘤。其年發(fā)病率為0.4~2.8 /10萬，患者的中位生存期約14年。PV患者可出現(xiàn)以下臨床癥狀：①神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭痛最常見，可伴眩暈、疲乏、肢端麻木與刺痛、多汗等；②多血質(zhì)表現(xiàn)：皮膚紫紅，尤以面頰、唇、舌、耳、鼻尖和四肢末端為甚；③血栓形成、栓塞和出血：常見發(fā)生血栓和栓塞的部位有腦、周圍血管、冠狀動(dòng)脈、門靜脈、腸系膜、下腔靜脈、脾、肺靜脈等，出血可見于少數(shù)患者；④消化道癥狀、肝脾腫大等其他癥狀。90~95%的患者可檢測(cè)到JAK2 V617F基因突變。目前PV的主要治療措施有靜脈放血、低劑量阿司匹林以及降細(xì)胞治療，每10年有10%左右的PV患者轉(zhuǎn)化為骨髓纖維化，可用JAK抑制劑等治療。三、原發(fā)性血小板增多癥（ET）原發(fā)性血小板增多癥（ET）是以巨核細(xì)胞增生為主的骨髓增殖性腫瘤，年發(fā)病率為1~2.5萬/10萬人，多見于50歲以上中老年人。每10年有4%的ET患者向骨髓纖維化轉(zhuǎn)化。疾病起病隱匿，有疲勞、乏力等非特異性癥狀，可出現(xiàn)出血，見于胃腸道、鼻、牙齦、皮膚等，也可出現(xiàn)血栓和栓塞，見于肢體、肺、腦、腎、脾、腸系膜等，有脾大等癥狀?？蓹z測(cè)到JAK2、CALR或MPL等基因突變。ET的主要治療目標(biāo)是預(yù)防和治療血栓合并癥，依據(jù)患者血栓風(fēng)險(xiǎn)分組來制定治療方法。低?；颊呤侵改挲g<40歲，無心血管疾病危險(xiǎn)因素的患者，心血管疾病危險(xiǎn)因素包括：高血壓、糖尿病、吸煙、高膽固醇血癥和肥胖等，低?；颊邿o需治療或用小劑量阿司匹林治療；中危是指年齡40~60歲、無心血管疾病危險(xiǎn)因素的患者，可用小劑量阿司匹林治療；高危患者年齡>60歲，有血栓癥既往史，血小板>1500×109/L，和（或）有心血管疾病危險(xiǎn)因素，除了小劑量阿司匹林治療，還需要給予降細(xì)胞治療。通常血小板計(jì)數(shù)應(yīng)控制在<600×109/L，理想目標(biāo)值為400×109/L。四、原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）原發(fā)性骨髓纖維化（PMF），簡(jiǎn)稱”骨纖“或“髓纖”，是一種以骨髓中出現(xiàn)膠原纖維和網(wǎng)狀纖維等特征的骨髓增殖性腫瘤。由于骨髓造血干細(xì)胞JAK/STAT信號(hào)通路失調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞分化增殖異常，骨髓中出現(xiàn)膠原纖維和網(wǎng)狀纖維，骨髓逐漸喪失造血機(jī)能，從而引起貧血或血細(xì)胞異常、脾臟腫大，以及其他相關(guān)的全身體質(zhì)性癥狀，并導(dǎo)致患者生存期縮短。臨床表現(xiàn)為巨脾，外周血可見幼粒、幼紅細(xì)胞及淚滴狀紅細(xì)胞，骨髓常干抽，活檢證實(shí)骨髓纖維組織增生，在脾、肝、淋巴結(jié)等部位有髓外造血。約50%的患者中可檢測(cè)到JAK2 V617F基因突變，在JAK2 V617F陰性的患者中，70%可檢測(cè)到CALR基因突變。短期治療目標(biāo)是緩解癥狀及體征，改善生活質(zhì)量。長(zhǎng)期治療目標(biāo)是延長(zhǎng)患者生存，改善、逆轉(zhuǎn)骨髓纖維化，甚至治愈。治愈僅可通過異基因造血干細(xì)胞移植治療來實(shí)現(xiàn)。主要的藥物治療包括口服羥基脲等降低細(xì)胞負(fù)荷，輸注紅細(xì)胞和注射促紅細(xì)胞生成素、口服雄激素和免疫調(diào)節(jié)劑等改善貧血，JAK抑制劑蘆可替尼治療脾大及改善全身體質(zhì)性癥狀等。

經(jīng)典的骨髓增殖性腫瘤（MPN）主要包括真性紅細(xì)胞增多癥（PV）、原發(fā)性血小板增多癥（ET）和骨髓纖維化（PMF）。血栓栓塞是骨髓增殖性腫瘤的重要疾病進(jìn)展之一，國(guó)際研究顯示骨髓增殖性腫瘤患者具有較高的血栓栓塞發(fā)生率，PV、ET、PMF患者血栓發(fā)生率分別為28.6%、20.7%、9.5%；國(guó)內(nèi)研究顯示骨髓增殖性腫瘤患者血栓發(fā)生率更高，PV、ET、PMF患者血栓發(fā)生率分別為47.2%、42.1%、28.2%。血栓栓塞相關(guān)致死率占MPN 總死亡率的35%~70%，是影響 MPN 患者無事件生存及總生存的最重要危險(xiǎn)因素。面對(duì)如此高的血栓發(fā)生率，我們應(yīng)該如何進(jìn)行血栓的預(yù)防呢？一、 了解血栓好發(fā)部位，定期排查MPN患者動(dòng)脈血栓主要包括腦梗死、心梗、脾梗死等，靜脈血栓主要包括肺栓塞、內(nèi)臟靜脈血栓、下肢深靜脈血栓及腦靜脈竇血栓等，因此，定期復(fù)查頭顱CT、胸部CT、腹部CT、心電圖、心肌酶、下肢動(dòng)靜脈彩超等檢查有助于排除上述血栓栓塞的發(fā)生。二、 了解影響血栓栓塞的危險(xiǎn)因素，管理自身危險(xiǎn)因素年齡和血栓栓塞史是影響MPN患者血栓栓塞的共同危險(xiǎn)因素，因此，既往發(fā)生血栓栓塞患者應(yīng)在醫(yī)生專業(yè)指導(dǎo)下口服抗血小板或抗凝藥物治療，預(yù)防血栓栓塞。除此之外，心血管危險(xiǎn)因素（高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙）、JAK2V617F高負(fù)荷、細(xì)胞炎癥因子升高（如CRP）、伴隨基因突變（如ASXL1）等也是影響MPN患者血栓栓塞的危險(xiǎn)因素，控制好血壓、血脂、血糖，戒煙，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)JAK2V617F負(fù)荷、細(xì)胞炎癥因子水平，檢測(cè)二代測(cè)序，監(jiān)測(cè)伴隨突變情況等至關(guān)重要，有助于預(yù)防血栓栓塞的發(fā)生。三、 規(guī)范化、個(gè)體化治療，預(yù)防血栓栓塞不同MPN患者治療不同，需根據(jù)不同患者危險(xiǎn)分組的不同，選擇適合的治療方案。對(duì)于真性紅細(xì)胞增多癥患者來說，控制紅細(xì)胞壓積HCT≥45%患者血栓發(fā)生率是HCT<45%的3.9倍，因此，不管采用什么治療方法，均應(yīng)控制HCT<45%。研究顯示，應(yīng)用阿司匹林治療可有效降低PV患者血栓栓塞的發(fā)生率。根據(jù)患者年齡及有無血栓栓塞史分為低危組和高危組，NCCN指南推薦低危組應(yīng)用放血及阿司匹林治療，高危組推薦一線應(yīng)用長(zhǎng)效干擾素、普通干擾素、羥基脲等降細(xì)胞治療，配合放血及阿司匹林治療，控制紅細(xì)胞壓積水平，預(yù)防疾病進(jìn)展，并建議3-6個(gè)月評(píng)估患者治療反應(yīng)及疾病進(jìn)展情況。四、 定期復(fù)查，監(jiān)測(cè)血栓栓塞危險(xiǎn)因素國(guó)際指南推薦MPN患者每3-6個(gè)月復(fù)查，評(píng)估治療反應(yīng)及疾病進(jìn)展情況，因此，建議MPN患者每3-6個(gè)月復(fù)查。那么主要復(fù)查哪些指標(biāo)呢？主要根據(jù)影響血栓栓塞的危險(xiǎn)因素進(jìn)行復(fù)查，主要包括血常規(guī)（紅細(xì)胞壓積）、心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)指標(biāo)（血脂、血糖、血壓等）、肝腎功能、影像學(xué)檢查（頭顱CT、胸部CT、腹部B超、雙下肢動(dòng)靜脈彩超等）、骨髓檢查、JAK2V617F負(fù)荷、細(xì)胞炎癥因子水平、二代測(cè)序等。 對(duì)于MPN患者來說，預(yù)防血栓栓塞，延緩疾病進(jìn)展是至關(guān)重要的，只有規(guī)律治療、定期復(fù)查監(jiān)測(cè)相應(yīng)指標(biāo)，才能避免危險(xiǎn)因素誘發(fā)導(dǎo)致病情進(jìn)展，延長(zhǎng)生存時(shí)間！

骨髓增殖性疾病是由于骨髓增殖太旺盛導(dǎo)致的，它是有基因突變引起來的，涉及的致病基因包括JAK2， MPL和CALR，骨髓增殖性疾病它以前有好多的稱呼，以前叫慢性骨髓增殖性疾病加CMPD，又叫MPN骨髓增殖性腫瘤，其實(shí)叫腫瘤就是因?yàn)樗谢蛲蛔?，大家不要一聽腫瘤就害怕。從這些名稱上來看呢，我們都知道這個(gè)疾病經(jīng)歷了好多的認(rèn)識(shí)。但終歸來說它是一個(gè)慢性的疾病，慢性骨髓增殖性疾病或者腫瘤，那這些疾病包括什么呢？包括真性紅細(xì)胞增多癥，原發(fā)性血小板增多癥，原發(fā)性骨髓纖維化。這是三個(gè)經(jīng)典的MPN。與骨髓增殖性的疾病相對(duì)應(yīng)的就是骨髓衰竭性疾病，造血衰竭的疾病，比如說再生障礙性貧血，骨髓增生異常綜合癥mds。 CMPD的臨床表現(xiàn)主要是什么呢？ 它主要表現(xiàn)的就是骨髓增殖，一系兩系或者三系增生，導(dǎo)致外周血中紅細(xì)胞和/活血小板，白細(xì)胞的增多。所以說有骨髓本身增殖的問題造成的這種血細(xì)胞增多，我們往往會(huì)稱之為是真性或者是原發(fā)性，與這種情況相對(duì)應(yīng)的就是繼發(fā)性，繼發(fā)于其他原因，我們說這種是繼發(fā)性血小板增多，繼發(fā)性紅細(xì)胞增多，以及反應(yīng)性白細(xì)胞增高。 如果細(xì)胞高了會(huì)有什么危害呢？ 紅細(xì)胞如果增高了的話，它會(huì)影響到我們血液的流動(dòng)，增加血液粘滯度，會(huì)表現(xiàn)為頭暈，頭痛，還有一些病人會(huì)表現(xiàn)為高血壓，這種情況吃降壓藥的效果并不好。血小板板增高的話往往有兩方面的危害，一方面可以導(dǎo)致血栓的形成，因?yàn)槲覀冎姥“迨菂⑴c止血的，如果血小板太高了，它會(huì)導(dǎo)致血栓。另一方面血小板增高也會(huì)導(dǎo)致出血。原發(fā)性血小板增高，這個(gè)增高的血小板，其實(shí)它是有功能的缺陷的，它不是正常的血小板，所以也可導(dǎo)致出血。那白細(xì)胞增高呢，一般這種病人的白細(xì)胞不會(huì)特別高，你比如說它不像慢性粒細(xì)胞白血病，慢性白血病他的白細(xì)胞會(huì)達(dá)到三四百，而MPN的白細(xì)胞通常就是10或者20這樣子。白細(xì)胞增高一般來說不會(huì)有太多的一些癥狀。 所以說今天講的這個(gè)疾病，不管是叫骨髓增殖性疾病MPD，骨髓增殖性腫瘤MPN還是CMPD慢性骨髓增殖性疾病。如果血常規(guī)有問題，尤其是表現(xiàn)為血細(xì)胞增高，就要考慮到這些疾病。從名字上可以看出這些疾病的發(fā)展是緩慢的，所以才叫慢性病。之所以叫腫瘤，是因?yàn)樗谢蛲蛔?，這些疾病的預(yù)后怎么樣呢？一般來說原發(fā)性小板增多癥要好于真性紅細(xì)胞增多癥，也好于原發(fā)性骨髓纖維化。這些疾病最終的一個(gè)結(jié)局，就是轉(zhuǎn)化為骨髓纖維化或者是急性白血病。一旦診斷這種疾病呢，接下來就是治療，治療的目的主要是把細(xì)胞控制在一個(gè)相對(duì)安全的水平，防止并發(fā)癥的發(fā)生，目前這種疾病還不能治愈，但可以像慢性病一樣去控制。

骨髓增生異常綜合征(MDS) 是一種起源于造血干細(xì)胞的惡性疾病，常見于中老年人。臨床上常見癥狀有：慢性進(jìn)行性貧血，如面色蒼白、乏力、活動(dòng)后心悸、氣短，老年人貧血常使原有的慢性心、肺疾病加重；中性粒細(xì)胞功能減低，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的感染及發(fā)熱；嚴(yán)重的血小板降低可致皮膚淤斑、鼻出血、牙齦出血及內(nèi)臟出血。診斷為MDS的患者要遵從?？漆t(yī)生的建議，積極配合治療。當(dāng)然，個(gè)人生活習(xí)慣上也要有所注意。注意日常飲食應(yīng)該說沒有什么食物是MDS患者不能食用的，但要注意幾個(gè)原則：新鮮，清潔溫涼軟食，避免腌制及刺激食品，水果能去皮最佳，避免反季節(jié)水果。加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，配合飲食療法，對(duì)提高機(jī)體抗病能力、保證各種治療順利進(jìn)行、提高病人的生存質(zhì)量，具有重要意義。常用的營(yíng)養(yǎng)食品有各種瘦肉類（如牛、羊、豬、兔、雞、鴨）、魚類、參類、蛋奶類、谷類、豆制品等，均含有豐富的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。在烹調(diào)加工制作中，應(yīng)注意易于消化吸收又少破壞營(yíng)養(yǎng)成分。進(jìn)食量不易過飽，咀嚼要細(xì)。果品及蔬菜也應(yīng)有所調(diào)配，如蘆筍、香菇、獼猴桃等還具有一定抗癌作用。對(duì)于經(jīng)常輸血的病友可伴有鐵過載，貧血不是由于缺鐵引起的，應(yīng)避免進(jìn)食過量的含鐵豐富的食物，如動(dòng)物內(nèi)臟等。若結(jié)合中醫(yī)治療，請(qǐng)聽從中醫(yī)師主張的飲食忌口，化療期間不主張中醫(yī)治療，化療后可中醫(yī)調(diào)理。養(yǎng)成良好的個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣平時(shí)避免接觸有毒、有害化學(xué)物質(zhì)及放射性物質(zhì)，警惕染發(fā)劑、殺蟲劑對(duì)人體的損害；保持房間清潔，避免接觸感冒人群，少到或不到公共場(chǎng)所；堅(jiān)持飯后、睡前漱口，軟毛牙刷刷牙，保持大便通暢，便后保持肛門清潔；注意個(gè)人衛(wèi)生，勤剪指甲，勤洗雙手，不要用力擤鼻涕。病人常因發(fā)熱、出汗，皮脂腺豐富處易并發(fā)癤腫，故應(yīng)勤洗澡、勤換內(nèi)衣、 勤理發(fā)、剃胡須。長(zhǎng)期臥床病人，按時(shí)翻身，以防褥瘡發(fā)生。保持樂觀的情緒臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示：90%以上的腫瘤患者均與精神、情緒有直接或間接的關(guān)系。所以，患者平時(shí)要注意生活規(guī)律，保持心情舒暢，擁有一個(gè)好的情緒。好心情對(duì)治療任何疾病都是十分有利的。病友及家屬要保持樂觀向上的精神，保持平和的心態(tài)，避免不良的精神刺激帶來更多的精神負(fù)擔(dān)而影響日常生活。學(xué)會(huì)管理自己的情緒，適時(shí)調(diào)節(jié)心理狀態(tài)，不但可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力、減輕癥狀、提高生活質(zhì)量，還能對(duì)治療起積極的作用。家人與朋友的支持也必不可少?；颊哂星榫w壓抑時(shí)，要學(xué)會(huì)傾訴，家人及朋友要盡力陪伴，耐心傾聽，保持樂觀，積極鼓勵(lì)。本文系佟紅艷醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.sshealther.com）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

患者：病情描述（發(fā)病時(shí)間、主要癥狀、就診醫(yī)院等）： 有十多年了，今年兩次血栓，大夫說可能是增殖性骨髓腫瘤。 一直在治療，有好轉(zhuǎn)。 問；怎樣治。費(fèi)用多少？北京東直門醫(yī)院血液腫瘤科李冬云：骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative,MPN)是一組起源于造血干細(xì)胞，骨髓一系或多系（如粒細(xì)胞系統(tǒng)、紅細(xì)胞系統(tǒng)、巨核細(xì)胞系統(tǒng)和肥大細(xì)胞）過度增殖為特征的疾病，WHO2008年修訂的慢性髓性腫瘤中， 1、將“骨髓增殖性疾?。∕PD）改為骨髓增殖性腫瘤（MPN）; 2、將JAK2基因突變作為PV、ET和PMF的一條診斷標(biāo)準(zhǔn)；3、ET診斷血小板計(jì)數(shù)降低為≥450×109/L。WHO2008骨髓增殖性腫瘤（MPN）包括九種疾?。?1)慢性髓性白血病（CML） BCR-ABL陽性； (2)真性紅細(xì)胞增多癥（PV）；(3) 原發(fā)性血小板增多癥（ET）；(4)原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）；(5)慢性中性粒細(xì)胞白血?。–NL）；(6)慢性嗜酸細(xì)胞性白血病-沒有另外分類（CEL，NOS）；(7)高嗜酸細(xì)胞綜合癥；(8) 肥大細(xì)胞?。∕C）；(9)骨髓增殖性腫瘤，不能分型 （MPN,U）。一般MPN所指為真性紅細(xì)胞增多癥（PV）、原發(fā)性血小板增多癥（ET）和原發(fā)性骨髓纖維化（MF）。各種疾病之間可互相轉(zhuǎn)化或合并存在，由于患者血細(xì)胞過度增殖，可導(dǎo)致血液淤滯、粘稠度增加，成為各種心腦血管疾病的高危因素。PV,ET的早期危險(xiǎn)因素是血栓栓塞性疾病，主要是心肌梗死和腦梗塞，其次是出血和間歇性跛行；晚期危險(xiǎn)因素大多是骨髓纖維化所造成的嚴(yán)重貧血和心力衰竭、出血和反復(fù)感染而導(dǎo)致的死亡，部分患者最終轉(zhuǎn)化為急性白血病。目前MPN尚缺乏有效的治療方法，即沒有根治或治愈的方法及手段，治療的目的是緩解病情、改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期。希望一是降低血栓并發(fā)癥的危險(xiǎn)，二是防止向骨髓纖維化和急性白血病進(jìn)展。常用藥物有：沙利度胺、干擾素、羥基脲、雄性激素等，但療效往往不盡人意。配合中醫(yī)藥治療可以通過活血化瘀，改善全身癥狀，防止血栓形成，控制血象，減少西藥用量，減少輸血，延緩骨髓纖維化進(jìn)程，從而延長(zhǎng)患者生存期，提高患者生活質(zhì)量。

四川省中醫(yī)醫(yī)院/成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院血液科 真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、慢性粒細(xì)胞白血病和骨髓纖維化等均為骨髓增殖性疾病。由于其彼此間可相互轉(zhuǎn)化，某些患者最終可以發(fā)展為急性粒細(xì)胞性白血病，故亦可以看成同一疾病的不同階段。 骨髓增殖性疾病共具起病隱蔽、進(jìn)展緩慢、病程漫長(zhǎng)之特點(diǎn)，臨床均以瘀血、毒熱、正虛為特征，大多認(rèn)為屬中醫(yī)瘀血、癥積、毒熱、血?jiǎng)诜懂?，其病因、病機(jī)、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸及治則、用藥均具共性。 一、病因病機(jī)： 該增殖性疾病的主要致病因素為毒邪。毒邪感人有先后天之分。先天之毒即胎毒，為母體之毒通過胎血循環(huán)傳致胎兒，潛伏體內(nèi)。后天之毒即外毒，分為三種： ①六淫化毒，即六淫之邪盛極，化為毒邪侵傷機(jī)體； ②毒氣 ，指一些特殊致病物質(zhì) ，如電離輻射、化學(xué)物質(zhì)等，其性質(zhì)暴烈、傷人至深；③藥毒，指藥物所含的毒性物質(zhì)，若誤服、過服、久服或服法不當(dāng)，藥毒通過口鼻粘膜、胃腸、皮膚等不同途徑侵入機(jī)體，損傷臟腑經(jīng)脈。機(jī)體染毒之后發(fā)病與否及潛伏期長(zhǎng)短與正氣 (免疫功能) 強(qiáng)弱有關(guān)，若毒邪暴烈 ，正氣難以抵御 ，多感而即發(fā)；若毒邪不盛 ，則潛伏體內(nèi) ，一旦正虛或復(fù)受外毒侵襲 ，伏毒泛溢 ，繼而發(fā)病。 骨髓增殖性疾病之病因、病機(jī)，中醫(yī)認(rèn)為離不開毒、瘀、虛三方面。毒是致病主因，毒之為患 ，其勢(shì)猛烈 ，染病之后 ，直中骨髓 ，病情發(fā)展難以控制； 其毒無處不及 ，侵害臟腑經(jīng)脈、耗傷氣血 ，預(yù)后不良。而瘀是因虛染毒、毒傷髓血、氣滯而成 ，是病程中因毒致實(shí)、致虛的一種病理產(chǎn)物，是毒之微盛及正之虛實(shí)的一個(gè)標(biāo)志 ，是髓病顯現(xiàn)于外的體征之一 ，瘀深、瘀重、毒瘀互結(jié)則示病情進(jìn)展、病情惡化。虛是發(fā)病及病情進(jìn)展之根本 ，病初中期 ，耗傷陰精氣血，其虛重在腎與肝； 病終末期 ，陰損及陽、陰竭陽脫致死亡。 二、臨床表現(xiàn) 骨髓增殖性疾病臨床表現(xiàn)，根據(jù)病因病機(jī)，一般以毒、瘀、虛三方面為主。 1、毒：導(dǎo)致骨髓增殖性疾病之毒常為陽毒 ，其性火熱 ，可侵血犯肝擾血，致肝經(jīng)熱熾、心火亢盛而見頭暈而脹 ，頭痛如裂、耳鳴目赤、心煩易怒、少寐多夢(mèng) ，尿赤便秘 ，鼻齒肌衄、舌紅脈數(shù)。結(jié)合西醫(yī)檢查: 骨髓增生明顯活躍 ，以某一系統(tǒng)增生尤著 ，血象示該系細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于正常 ，其它系細(xì)胞亦見增生或受抑 ，尚可見到粒、紅兩系各階段的幼稚細(xì)胞。此乃中醫(yī)毒邪犯髓擾血之象。 2、瘀：骨髓增殖性疾病血瘀深重?zé)o處不及 ，以脅下癥積最突出，堅(jiān)硬疼痛； 尚有皮膚粘膜紫暗、皮下瘀點(diǎn)瘀斑、鼻衄齒衄、舌暗脈澀。瘀阻腦脈 ，可見中風(fēng)不仁； 瘀阻心脈 ，可見胸痹心痛； 瘀阻經(jīng)脈可見脈痹水腫； 瘀及手足 ，指趾青紫灼痛，甚則壞疽等。 3、虛：因個(gè)體差異及病程階段不一 ，氣血陰陽虛損各有側(cè)重，但腎虛是本 ，腎陰不足又是虛之關(guān)鍵。病初、中期患者分別見腎陰虛、脾氣虛、心肝血虛諸證 ，病至終末期 ，諸虛及陽、虛陽外脫 ，四肢厥冷 ，冷汗淋漓 ，脈微欲絕。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)骨髓中因惡性細(xì)胞增生抑制正常細(xì)胞生長(zhǎng)，血象亦見相應(yīng)異常。 具體各病其臨床表現(xiàn)各有不同 ，真性紅細(xì)胞增多癥以血瘀為重，心肝熱熾； 原發(fā)性血小板增多癥亦血瘀明顯，病多損于經(jīng)脈 ，以脈絡(luò)瘀阻多見；慢性粒細(xì)胞白血病則以毒邪為甚 ，毒熱夾瘀； 骨髓纖維化 (慢性型) 正虛突出、虛瘀互見。 三、治療原則： 解毒、扶正、活血三大原則必不可少，貫穿整個(gè)治療過程的始終。 1、解毒： 即清瀉毒熱，為治療毒熱之主因之法，可阻止病情的進(jìn)展及惡變的發(fā)生。在疾病惡變前期及惡變后，此法當(dāng)重用。常用藥物為兩大類： ①清熱涼血解毒 適用于內(nèi)外熱熾并兼見血象異常的患者 ，如羚羊粉、人工牛黃粉、赤芍、丹皮、黃連、黃芩、黃柏、梔子、青黛或配合六神丸等； ②抗癌解毒，多用于血象異常而臨床熱象不著者，如白花蛇舌草、半枝蓮、龍葵、蛇莓、蟾酥、卷柏等。 2、扶正：扶補(bǔ)正氣 ，提高機(jī)體免疫功能以抗毒去邪 ，抑制病態(tài)細(xì)胞惡性增殖，改善患者生存質(zhì)量。在疾病相對(duì)穩(wěn)定階段及聯(lián)合化療致骨髓明顯受抑時(shí)重用本法。扶正重點(diǎn)在滋腎填精 ，常用藥物如二地、山萸肉、女貞子、旱蓮草、桑椹子、元參、石斛等；適時(shí)尚可益氣養(yǎng)血 ，選用黃芪、太子參、西洋參、白術(shù)、當(dāng)歸、白芍、雞血藤、兔絲子、枸杞子等。 3、活血：目的主要有三個(gè)方面：一可消除髓血瘀滯、通暢血脈，有助于解毒扶正藥力的發(fā)揮；二可防毒瘀再結(jié)而致病勢(shì)發(fā)展；三可預(yù)防疾病后期向骨髓纖維化轉(zhuǎn)化?；钛捎糜诩膊∪魏坞A段 ，瘀象輕微時(shí)適量選加活血之品，如丹參、紅花、桃仁、赤芍等； 若瘀象顯著及因瘀而反復(fù)出現(xiàn)并發(fā)癥如中風(fēng)、胸痹、脈痹等時(shí) ，可酌情加大活血藥量甚或破血，如選用三棱、莪術(shù)、姜黃等?；钛?jǐn)防耗傷正氣，需配合益氣藥同用；瘀甚難消之時(shí)，必有瘀毒互結(jié)，當(dāng)化瘀解毒并用。 以上三種治療方法因疾病各異、階段不同各有側(cè)重。真性紅細(xì)胞增多癥瘀象突出 ，心肝熱熾，治療重在破血逐瘀、瀉肝清心涼血，常用血府逐瘀湯合龍膽瀉肝湯加減，常加用水蛭、土蟲 ，并送服牛黃清心丸； 瘀毒互結(jié)病進(jìn)時(shí) ，加用卷柏、連翹、黃柏等解毒之品。原發(fā)性血小板增多癥亦血瘀明顯 ，出血著時(shí) ，急則治標(biāo) ，審因辨治；瘀象明顯 ，重在化瘀益氣、配合滋補(bǔ)腎陰 ，常用補(bǔ)陽還五湯合二至丸加水蛭、牛膝、元參、石斛； 病情反復(fù) ，血小板計(jì)數(shù)上升時(shí) ，宜破血清熱解毒 ，少佐扶正。慢性粒細(xì)胞白血病以毒甚為主 ，毒熱夾瘀、真陰耗損 ，解毒為首法。慢性期宜滋陰益氣、解毒化瘀散結(jié)；加速期當(dāng)清熱解毒、滋陰益氣、化瘀止痛； 急變期應(yīng)清熱抗癌、解毒涼血、兼顧正氣。骨髓纖維化正虛突出 ，癥積明顯 ，治療首當(dāng)扶正 ，輔以化瘀消癥，配合解毒 ，扶正以健脾益氣、滋腎溫陽為主 ，解毒則以抗癌藥配合六神丸治療。

1. 什么是骨髓增殖性疾病？主要有哪幾種？ 骨髓增殖性疾病(MPD)是某一系或多系骨髓細(xì)胞不斷地異常增殖所引起的一組疾病統(tǒng)稱，而不是一個(gè)獨(dú)立的疾病。臨床見有一種或多種血細(xì)胞質(zhì)和量的異常，脾腫大、出血傾向以及血栓形成。本組疾病原因未明，多見于中老年人。這些疾病的流行病學(xué)人群的發(fā)病率約為每年6~9/10萬。本組疾病臨床上根據(jù)增生為主細(xì)胞系列的不同分為：真性紅細(xì)胞增多癥（PV）、原發(fā)性血小板增多癥（ET）、慢性特發(fā)性骨髓纖維化（CIMF）、慢性粒細(xì)胞白血病（CML）、慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血?。–EL）/高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征（HES）、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（SM），慢性中性粒細(xì)胞白血?。–NL），和8P11骨髓增殖綜合征（MPS）等。2. 骨髓增殖性疾?。∕PD）患者檢測(cè)JAK2基因有何意義？MPD患者中JAK2基因（V617F）突變發(fā)生率非常高，約80%的PV，以及50%的ET和IMF患者含有該突變。JAK2蛋白是一種細(xì)胞質(zhì)酪氨酸蛋白激酶，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的級(jí)聯(lián)放大。JAK2基因發(fā)生V617F突變后，使JAK2蛋白持續(xù)磷酸化和活化，被認(rèn)為增加了紅細(xì)胞生成素的敏感性，以及不依賴紅細(xì)胞生成素的髓系造血干細(xì)胞的存活，進(jìn)而導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞增殖。JAK2基因V617F突變檢測(cè)是MPD可靠的鑒別診斷方法，將MPD與其它先天性或獲得性紅細(xì)胞增多癥，原因不明血小板增加，起源不明的骨髓纖維化等疾病區(qū)別開。JAK2基因V617F突變水平變異較大，有報(bào)道JAK2基因突變水平與疾病的癥狀和預(yù)后存在一定相關(guān)性。3. 真性紅細(xì)胞增多癥的有哪些臨床癥狀與體征？ （1）一般癥狀：發(fā)作隱潛，癥狀多變，有時(shí)可無明顯自覺癥狀，僅于體檢時(shí)才被發(fā)現(xiàn)，或疲乏無力，頭暈，眩暈。 （2）多血癥狀：如頭痛，頭脹，眼花，耳鳴和手足發(fā)麻。半數(shù)可伴高血壓，少數(shù)可有靜脈栓塞和腦出血。 （3）出血癥狀：皮膚瘀斑，鼻衄和齒衄出血較常見，還有顱內(nèi)，子宮，腸道出血及創(chuàng)傷，術(shù)后大出血等。除以上癥狀外，常兼有肢端動(dòng)脈痙攣及腸胃道癥狀如腹脹、噯氣、便秘或汗出增多，體重減輕等癥狀。 （4）肝脾腫大：約75%患者有輕至中度脾腫大，質(zhì)較硬；1/3~1/2有肝腫大。 （5）皮膚粘膜呈暗紅色，以口唇、鼻尖、耳垂、手掌和眼結(jié)膜最為明顯，外觀如酒醉狀。4.真性紅細(xì)胞增多癥應(yīng)如何進(jìn)行中醫(yī)治療？ 本病早期或不愿用西藥者，可選擇單用中醫(yī)藥治療。中期可配合化療增效減毒。晚期化療藥療效不好，全身情況差，中藥可選以扶正、增強(qiáng)免疫、改善機(jī)體一般狀況，以求延長(zhǎng)生存期或提高生存質(zhì)量。由于本病的基本病理改變?yōu)轲鲅獌?nèi)停，故宜以活血化瘀為基本治則，且應(yīng)貫穿于疾病的始終。若兼見肝膽火盛者，應(yīng)配合清肝瀉火之法；兼氣滯者宜配合行氣止痛；兼熱入營(yíng)血者，宜配合清熱涼血之法；兼肝脾腫大、堅(jiān)硬著，則直配合軟堅(jiān)散結(jié)之法；若出現(xiàn)中風(fēng)、胸痹等又應(yīng)按各自主癥進(jìn)行辯治；晚期患者屬正虛邪實(shí)之證者，則應(yīng)采用攻補(bǔ)兼施之法。5.什么是原發(fā)性血小板增多癥？原發(fā)性血小板增多癥是一種原因不明的以巨核細(xì)胞異常增生伴血小板持續(xù)增多為主的出血血栓性疾病，好發(fā)于老年人，男女比率相近，其臨床特征為血小板持續(xù)增多，高于1000×109／L，有自發(fā)出血傾向，血栓形成，半數(shù)以上患者可有脾臟腫大。本病與慢性粒細(xì)胞白血病，真性紅細(xì)胞增多癥及骨髓纖維化關(guān)系密切，常合稱為“骨髓增殖性疾病”，它們可以互相轉(zhuǎn)化，亦可合并發(fā)生。其血液學(xué)特點(diǎn)為血小板質(zhì)與量的改變，骨髓中巨核細(xì)胞增生，多數(shù)患者有脾臟腫大及白細(xì)胞增多。6.原發(fā)性血小板增多癥患者如何選擇治療方法？盡管大多數(shù)專家認(rèn)為當(dāng)病人血小板計(jì)數(shù)超過1000×109／L和存在出血或栓塞并發(fā)癥時(shí)要給予治療，然而原發(fā)性血小板增多癥治療的適應(yīng)證尚不大明確。骨髓抑制療法包括羥基脲（每天劑量為10~15mg/kg，每周一定要檢查血細(xì)胞數(shù)，劑量可參照前面治療真性紅細(xì)胞增多癥的規(guī)定進(jìn)行調(diào)整），32磷亦已成功地用于對(duì)原發(fā)性血小板增多癥的治療(劑量為2.7mCi/m２靜脈注射，但總量可達(dá)到但不超過7mCi。治療的目的在于使血小板數(shù)＜600000/μl,而無明顯臨床毒性或抑制其他骨髓成分的現(xiàn)象。無論是羥基脲，還是32磷,顯效期都相當(dāng)長(zhǎng)，需要2~6周。因而當(dāng)急需立即降低血小板數(shù)時(shí)(例如嚴(yán)重出血或栓塞或急癥手術(shù)前)可應(yīng)用血小板單采(置換)法處理。小劑量阿司匹林(即80mg/d口服)是常用作抗血小板的藥物，可防止血栓形成，但其效果不如減少血小板數(shù)量的療效。最近幾年有人提出用α-干擾素治療原發(fā)性血小板增多癥，它可對(duì)巨核細(xì)胞生成抑制及血小板生存期縮短，可用于維持治療以控制血小板數(shù)。7.如何早期發(fā)現(xiàn)骨髓纖維化？其診斷標(biāo)準(zhǔn)是什么？典型的骨髓纖維化病例在診斷上并不困難。但針對(duì)臨床上骨髓纖維化早期，起病隱匿，癥狀不典型，尤其是白細(xì)胞不增高，脾臟腫大不明顯者，由于此為少見的疾病，一般醫(yī)院缺乏實(shí)驗(yàn)室檢查條件，且醫(yī)師也缺乏較多的經(jīng)驗(yàn)，此時(shí)對(duì)本病要作出明確的診斷就成了難題，如何盡快給予明確診斷，我們認(rèn)為為應(yīng)強(qiáng)調(diào)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，熟悉該病的診斷要點(diǎn)，只要臨床提示多次骨穿干抽或稀釋，且骨質(zhì)堅(jiān)硬者，應(yīng)注意該病的可能性，要及時(shí)常規(guī)行骨髓活檢，以免延誤診斷、耽誤治療，造成不良后果。國(guó)內(nèi)原發(fā)性骨髓纖維化的參考診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）脾明顯腫大。（2）外周血象出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞和/或有核紅細(xì)胞，有數(shù)量不一的淚滴狀紅細(xì)胞，病程中可有紅細(xì)胞。白細(xì)胞及血小板的增多或減少。（3）骨髓穿刺多次“干抽”或呈“增生低下”。（4）肝、脾、淋巴結(jié)病理檢查示造血灶。（5）骨髓活檢病理切片示纖維組織明顯增生。上述第（5）項(xiàng)為必備條件，加其他任何兩項(xiàng)，并能排除繼發(fā)性骨髓纖維化及急性骨髓纖維化者，可診斷為慢性原發(fā)性骨髓纖維化。8. 骨髓纖維化脾臟明顯腫大者如何緩解巨脾引發(fā)的癥狀？能否進(jìn)行脾切除術(shù)？大多數(shù)骨髓纖維化患者病情進(jìn)一步發(fā)展，可因巨脾而誘發(fā)脾周圍炎，機(jī)械性腸梗阻，脾梗塞等而誘發(fā)脾區(qū)劇烈疼痛及發(fā)熱等癥狀，易并發(fā)食管或胃底靜脈曲張破裂出血，可危及生命。此時(shí)采取中西醫(yī)結(jié)合救治，中醫(yī)內(nèi)外兼治有一定效果，從瘀、毒、氣滯等論治，可應(yīng)用活血破瘀、解毒軟堅(jiān)、理血順氣中藥內(nèi)服，及脾區(qū)外敷治療，有良好療效，在上述藥物基礎(chǔ)上可重用蟲類藥物等。脾切除對(duì)本癥從理論上來說是禁忌的，而通過近年來的實(shí)踐，切除脾臟后對(duì)本癥病程大多未帶來不良后果。由于脾臟腫大，可造成脾內(nèi)溶血及血小板破裂增多，故主張脾切除。適用于以下3種情況者：①巨脾引起的疼痛、壓迫梗死、破壞等并發(fā)癥者。②脾腫大造成脾亢，嚴(yán)重血小板減少，有出血傾向者或嚴(yán)重貧血需反復(fù)輸血，常用于，腎上腺皮質(zhì)激素及難治性溶血性貧血。③脾腫大在出現(xiàn)門脈高壓癥者、血小板過低者，宜先輸血小板后再手術(shù)。有DIC者禁忌手術(shù)?！陨蠟槲以凇堆嘹w都市報(bào)·健康互動(dòng)專家答疑》2009年9月4日徐文江 廊坊市中醫(yī)醫(yī)院血液科 副主任中醫(yī)師