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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 骨質(zhì)疏松癥如何進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和藥物選擇？隨著人口老齡化的加速，骨質(zhì)疏松癥的患病率急劇上升，成為老年人群健康的主要威脅。該病癥以骨量減少和骨質(zhì)脆弱為特征，極大地增加了骨折的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者的生活質(zhì)量構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。面對(duì)這一挑戰(zhàn)，《骨質(zhì)疏松癥治療藥物合理應(yīng)用專家共識(shí)（2023）》就風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估到個(gè)性化的藥物選擇，為我們提供了一套全面的診療框架，旨在優(yōu)化治療方案，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。01、骨質(zhì)疏松癥的基本診療對(duì)個(gè)體進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，能為疾病早期防治提供有益幫助。目前較為公認(rèn)的疾病風(fēng)險(xiǎn)初篩工具包括國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)（IOF）骨質(zhì)疏松癥一分鐘測試題和亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具（OSTA）。1，IOF骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)一分鐘測試題國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(IOF)骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)一分鐘測試題是根據(jù)患者簡單病史，從中選擇與骨質(zhì)疏松相關(guān)的問題，由患者判斷是與否，從而初步篩選出可能具有骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的患者。該測試題簡單快速，易于操作，但僅能作為初步篩查疾病風(fēng)險(xiǎn)，不能用于骨質(zhì)疏松癥的診斷，具體測試題如下：以上的任何一題回答“是”，即為陽性，提示存在骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)，建議進(jìn)行骨密度檢查。2，亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具(OSTA)OSTA是一項(xiàng)基于亞洲8個(gè)國家和地區(qū),針對(duì)絕經(jīng)后婦女研究的篩查方法。它篩選出11項(xiàng)與骨密度顯著相關(guān)的危險(xiǎn)因素，經(jīng)多變量回歸模型分析，得出能較好體現(xiàn)敏感度和特異度的兩項(xiàng)簡易篩查指標(biāo)，即年齡和體重。計(jì)算公式如下：OSTA指數(shù)=[體重(kg)-年齡(歲)]×0.2結(jié)果評(píng)定:OSTA指數(shù)＞-1，骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別低；OSTA指數(shù)在-1到-4之間，骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別中；OSTA指數(shù)＜-4，骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別高。OSTA主要是根據(jù)年齡和體重篩查骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，但需要指出的是，OSTA所選用的指標(biāo)過少，常需結(jié)合其他危險(xiǎn)因素進(jìn)行判斷，且僅適用于絕經(jīng)后婦女。3，骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測對(duì)于骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，推薦使用骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具（FRAX?）評(píng)估患者未來10年髖部骨折及主要骨質(zhì)疏松性骨折的概率，根據(jù)評(píng)估結(jié)果可分為低、中和高風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)FRAX?評(píng)估閾值為高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者時(shí)，建議給予治療。FRAX?工具不適于已接受有效抗骨質(zhì)疏松藥物治療的人群。另外，由于針對(duì)我國骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)病率及其影響因素的大樣本流行病學(xué)研究較少，F(xiàn)RAX?預(yù)測結(jié)果可能低估了國人的骨折風(fēng)險(xiǎn)。4、骨質(zhì)疏松癥的診斷骨質(zhì)疏松癥的診斷主要基于雙能X線吸收檢測法（DXA）檢測骨密度（BMD）的結(jié)果和/或脆性骨折的發(fā)生情況。02、骨質(zhì)疏松癥的治療（1）基礎(chǔ)措施：調(diào)整生活方式和服用骨健康基本補(bǔ)充劑。調(diào)整生活方式包括加強(qiáng)營養(yǎng)，均衡膳食。骨健康基本補(bǔ)充劑包括鈣劑和維生素D，最近發(fā)布的中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量建議：中國居民中青年推薦每日鈣攝入量為800mg（元素鈣），50歲以上中老年、妊娠中晚期及哺乳期人群推薦每日攝入量為1000～1200mg，可耐受的最高攝入量為2000mg；成人每日維生素D推薦攝入量為400IU，維生素D用于骨質(zhì)疏松癥防治時(shí)，每日劑量可為800~1200IU。（2）藥物治療：有效的抗骨質(zhì)疏松癥藥物可以增加骨密度，改善骨質(zhì)量，顯著降低骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?？构琴|(zhì)疏松癥藥物治療的適應(yīng)證主要包括：發(fā)生椎體脆性骨折（臨床或無癥狀）或髖部脆性骨折者；DXA骨密度（腰椎、股骨頸、全髖部或橈骨遠(yuǎn)端1/3）T-值≤-2.5，無論是否有過骨折；骨量低下者（骨密度：-2.5＜T-值＜-1.0），且具備以下情況之一：①發(fā)生過某些部位的脆性骨折（肱骨上段、前臂遠(yuǎn)端或骨盆）；②FRAX?工具計(jì)算出未來10年髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)≥3%或任何主要骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)≥20%。03、骨質(zhì)疏松癥治療的常用藥物骨質(zhì)疏松癥治療藥物按照作用機(jī)制可分為按照作用機(jī)制可分為骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑、雙重作用藥物和其他機(jī)制類藥物。其中骨吸收抑制劑包括雙膦酸鹽類（阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、米諾膦酸）、核因子-κB活化體受體配體（RANKL）抑制劑（地舒單抗）、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（雷洛昔芬）、降鈣素（鮭降鈣素）等；骨形成促進(jìn)劑以甲狀旁腺激素類似物（特立帕肽）為主；雙重作用藥物主要硬骨抑素單克隆抗體（romosozumab/羅莫佐單抗）?！豆琴|(zhì)疏松癥治療藥物合理應(yīng)用專家共識(shí)（2023）》綜合考慮藥物的國內(nèi)上市情況、臨床應(yīng)用和醫(yī)保目錄等因素，主要圍繞以上骨質(zhì)疏松癥常用治療藥物的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性和依從性進(jìn)行綜合闡述，推薦意見如下：01、對(duì)于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者的初始治療，需考慮骨折風(fēng)險(xiǎn)情況，推薦藥物包括雙膦酸鹽（阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸、伊班膦酸鈉和米諾膦酸）、地舒單抗、特立帕肽或羅莫佐單抗。02、對(duì)于成年男性骨質(zhì)疏松癥患者的初始治療，需考慮骨折風(fēng)險(xiǎn)情況，推薦藥物包括雙膦酸鹽（阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉或唑來膦酸）或地舒單抗。03、對(duì)于糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥患者的初始治療，需考慮骨折風(fēng)險(xiǎn)情況，推薦藥物包括雙膦酸鹽（阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉或唑來膦酸）、地舒單抗或特立帕肽。04、對(duì)于接受芳香化酶抑制劑療法的高骨折風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌女性、接受雄激素剝奪療法的高骨折風(fēng)險(xiǎn)的非轉(zhuǎn)移性前列腺癌男性患者的初始治療，推薦使用地舒單抗或雙膦酸鹽（阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉或唑來膦酸）。05、對(duì)于高骨折風(fēng)險(xiǎn)且靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)低的絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者的二線治療，推薦使用雷洛昔芬。06、對(duì)于乳腺癌伴發(fā)骨質(zhì)疏松癥或乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)較高的高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性患者，推薦使用雷洛昔芬。）07、對(duì)于不能耐受或不適合其它骨質(zhì)疏松癥治療藥物的高骨折風(fēng)險(xiǎn)絕經(jīng)后女性患者，推薦可使用鮭降鈣素，且應(yīng)定期重新評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與獲益。08、推薦新發(fā)椎體骨折伴急性疼痛的患者短療程使用鮭降鈣素。09、在應(yīng)用抗骨吸收藥物，如雙膦酸鹽和地舒單抗前，推薦評(píng)估患者血鈣水平，糾正低鈣血癥；接受這類藥物治療的患者，推薦同時(shí)補(bǔ)充足量的鈣劑和維生素D，且治療期間監(jiān)測血鈣水平。10、使用羅莫佐單抗時(shí)推薦關(guān)注主要不良心血管事件，在前一年發(fā)生過心肌梗死或中風(fēng)的患者不建議啟動(dòng)羅莫佐單抗。如果患者在治療期間發(fā)生心肌梗死或中風(fēng)，羅莫佐單抗應(yīng)停用。關(guān)于骨質(zhì)疏松達(dá)標(biāo)治療的建議啟動(dòng)骨質(zhì)疏松達(dá)標(biāo)治療時(shí)的理想藥物應(yīng)該是最能充分降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的藥物，同時(shí)要考慮患者的具體情況和喜好。與骨質(zhì)疏松達(dá)標(biāo)治療的概念相一致，每一個(gè)骨質(zhì)疏松病人在開始抗骨質(zhì)疏松治療之前都要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。此外，還要考慮特定部位的骨脆性，比如近期的腕部或脊椎骨折，以及每種治療減少骨折的數(shù)據(jù)?？构琴|(zhì)疏松藥物的起效速度應(yīng)與病人即將發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來考慮。在某些情況下，比如近期骨折或骨密度非常低，起效快的藥物要比起效時(shí)間更長的藥物更為可取。許多抗骨質(zhì)疏松治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，在唑來膦酸、地舒單抗和羅莫單抗等抗骨質(zhì)疏松藥物治療的第一年內(nèi)均對(duì)減少脊椎骨折是有益的。骨折后及時(shí)治療病人以降低未來骨折的風(fēng)險(xiǎn)是很重要的。近期骨折和骨密度非常低（比如T積分<-3.0）的病人骨折風(fēng)險(xiǎn)特別高，要考慮采用更快速起效、更積極的抗骨質(zhì)疏松治療。對(duì)于絕經(jīng)后女性，可根據(jù)其骨折風(fēng)險(xiǎn)確定具體的抗骨質(zhì)疏松治療方案。骨折風(fēng)險(xiǎn)分為低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和極高風(fēng)險(xiǎn)四級(jí)。??低風(fēng)險(xiǎn)為既往無脊椎或髖部骨折；脊椎和髖部T積分高于?1.0；FRAX?評(píng)分低于治療閾值。骨折低風(fēng)險(xiǎn)病人需在2-4年內(nèi)重新評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)。??中風(fēng)險(xiǎn)為既往無脊椎或髖部骨折；脊椎和髖部T積分在?1.0至?2.5之間；FRAX?評(píng)分低于治療閾值。骨折中風(fēng)險(xiǎn)病人需在2-4年內(nèi)重新評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)。??高風(fēng)險(xiǎn)為既往有脊椎或髖部骨折；脊椎和髖部T積分在?2.5以下；FRAX?評(píng)分10年骨折的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)高于治療閾值。骨折高風(fēng)險(xiǎn)病人可用阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和唑來膦酸等雙膦酸鹽類藥物進(jìn)行初始治療，也可用地舒單抗作為替代方案進(jìn)行初始治療，以降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。伊班膦酸鈉不建議用于減少髖部和非脊椎骨折。雷洛昔芬或巴多昔芬可用于預(yù)防乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)女性的椎體骨折。對(duì)于深靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較低和不適用雙膦酸鹽或地舒單抗的絕經(jīng)后女性，可用雌激素治療降低脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)。降鈣素鼻噴劑僅用于不能耐受雷洛昔芬、雙膦酸鹽、雌激素、地舒單抗、阿巴洛肽或特立帕肽的女性，或不適用這些療法的女性。??極高風(fēng)險(xiǎn)為多發(fā)性脊椎骨折/髖部骨折和腰椎或髖部T積分在?2.5以下。骨折極高風(fēng)險(xiǎn)病人可用特立帕肽或阿巴洛肽等促進(jìn)骨形成的藥物治療2年，或用促進(jìn)骨形成并抑制骨吸收的藥物羅莫單抗治療1年。在上述治療之后，繼續(xù)使用抑制骨吸收藥物來維持骨密度的增加。來源趙乃倩醫(yī)生2024年10月18日
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 抗骨質(zhì)疏松癥藥物——雙膦酸鹽類No.1雙膦酸鹽的結(jié)構(gòu)和功能雙膦酸鹽是焦磷酸鹽的類似物，由兩個(gè)磷酸基團(tuán)組成，也稱為二膦酸鹽，具有抑制骨轉(zhuǎn)換的作用，是一類強(qiáng)效的抗骨再吸收制劑。雙膦酸鹽對(duì)鈣晶體具有很強(qiáng)的親和力，可緊密結(jié)合至骨表面，且其磷-碳-磷結(jié)構(gòu)可對(duì)抗機(jī)體的水解作用，這是其發(fā)揮抑制骨轉(zhuǎn)換作用的基礎(chǔ)。雙膦酸鹽可通過抑制產(chǎn)酸，抑制溶酶體酶和甲羥戊酸途徑直接抑制骨吸收和干擾破骨細(xì)胞的活性，也可通過對(duì)成骨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的間接作用抑制骨吸收和干擾破骨細(xì)胞的活性。此外，雙膦酸鹽還可通過抑制破骨細(xì)胞募集并誘導(dǎo)其凋亡而發(fā)揮抑制骨轉(zhuǎn)換的作用。通過以上各種機(jī)制，雙膦酸鹽可減少吸收坑的深度，從而在各個(gè)骨重塑單位處產(chǎn)生骨的正平衡，并減少新的骨重塑單位的形成。No.2雙膦酸鹽的體內(nèi)作用規(guī)律收不良。在空腹?fàn)顟B(tài)下，只有不足3%的藥物可被吸收。當(dāng)雙膦酸鹽與食物、鈣或飲料同服時(shí)，與空腹?fàn)顟B(tài)相比，吸收率更是顯著減少。約50%進(jìn)入血循環(huán)的雙膦酸鹽迅速被骨組織吸收，未被骨組織吸收的部分在數(shù)小時(shí)內(nèi)由腎臟排出體外。被骨組織吸收的雙膦酸鹽在骨表面停留數(shù)周，然后嵌入骨組織中。嵌入骨組織中的雙膦酸鹽生物活性并不活潑，可在骨組織中停留數(shù)年并緩慢釋放。不同的雙膦酸鹽在骨組織中的停留時(shí)間有所不同。不同的雙膦酸鹽由于側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的不同，藥效和副作用也隨之而變化。所有的雙膦酸鹽均可影響腎功能，禁用于估計(jì)腎小球?yàn)V過率低于30–35mL/min的患者。此外，雙膦酸鹽可引起或加劇低鈣血癥，在使用前必須糾正低鈣血癥。No.3雙膦酸鹽的選藥原則阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸是美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松癥預(yù)防和/或治療的雙膦酸鹽類藥物。在臨床上，可根據(jù)FDA的用藥適應(yīng)癥和減低骨折風(fēng)險(xiǎn)的潛在益處選擇使用（表1）。具體使用時(shí)，盡量選用同時(shí)具有減少脊柱、非脊柱和髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)作用的雙膦酸鹽類藥物，尤其是在高危人群中。同時(shí)，由于約50%的患者在治療1年內(nèi)停止使用雙膦酸鹽類藥物，也必須在治療開始時(shí)考慮患者的依從性問題。表1雙膦酸鹽治療對(duì)骨折的影響雙膦酸鹽類藥物假期01、雙膦酸鹽類藥物假期的定義對(duì)于使用雙磷酸鹽類藥物治療的患者，如果骨折風(fēng)險(xiǎn)不大，比如T積分>-2.5，且近期無骨折，可考慮在靜脈注射雙磷酸鹽藥物治療3年后或口服雙磷酸鹽藥物治療5年后暫時(shí)停藥。暫時(shí)停止雙磷酸鹽類藥物治療的這段時(shí)間，最長為5年，稱為雙磷酸鹽類藥物假期。對(duì)于仍然具有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者，比如T積分≤?2.5和/或近期有骨折，可考慮繼續(xù)使用雙磷酸鹽類藥物治療或采用替代療法進(jìn)行治療。如經(jīng)評(píng)價(jià)確需繼續(xù)使用雙磷酸鹽類藥物治療，每年靜脈注射唑來膦酸的治療時(shí)間可延長至6年，口服雙磷酸鹽類藥物的治療時(shí)間可延長至10年。02、雙膦酸鹽類藥物假期的原由實(shí)行雙膦酸鹽類藥物假期的原由有二。其一、雙磷酸鹽類藥物具有延長骨骼休眠停滯期的作用，這種作用可持續(xù)數(shù)年，在此期間可有效地預(yù)防骨折的發(fā)生。其二、停藥一段時(shí)間可降低頜骨壞死和非典型股骨骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。03、雙膦酸鹽類藥物假期的時(shí)長雙膦酸鹽類藥物假期的時(shí)長因人而異。??在中斷雙膦酸鹽類藥物治療期間，需每年對(duì)患者進(jìn)行一次評(píng)估，評(píng)估其骨折風(fēng)險(xiǎn)，并結(jié)合最佳臨床指南和專家建議確定何時(shí)恢復(fù)治療。評(píng)估內(nèi)容包括：臨床評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和雙能X線吸收法骨密度測量。年齡70-75歲以上、1個(gè)或多個(gè)骨折臨床風(fēng)險(xiǎn)因素和/或FRAX評(píng)分高于干預(yù)閾值，可判定為高骨折風(fēng)險(xiǎn)，需恢復(fù)雙膦酸鹽類藥物治療，或采用其他抗骨質(zhì)疏松癥藥物的替代治療。唑來膦酸使用的注意事項(xiàng)雙膦酸鹽類藥物唑來膦酸（商品名：Recast?）。1、適應(yīng)癥美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的唑來膦酸劑量為：用于預(yù)防，唑來膦酸5mg每2年一次；用于治療，唑來膦酸5mg，每年一次?！?唑來膦酸還被批準(zhǔn)用于治療男性骨質(zhì)疏松癥以增加骨量，●?用于預(yù)防和治療接受糖皮質(zhì)激素治療12個(gè)月以上誘發(fā)的男性和女性骨質(zhì)疏松癥。●?唑來膦酸還可用于新近發(fā)生低創(chuàng)傷性髖部骨折的女性和男性患者，以預(yù)防發(fā)生新的臨床骨折。一項(xiàng)研究顯示，與安慰劑對(duì)照相比，年齡≥65歲并有髖部骨質(zhì)疏松的女性患者，采用唑來膦酸5mg每18個(gè)月一次給藥的治療方式，共治療6年，可減少脊椎和非脊椎骨折的發(fā)生。具體的治療效果是，在15例患者中可減少1例患者新骨折的發(fā)生。2、治療效果??對(duì)于患有脊椎骨折和/或經(jīng)髖部骨密度測定確定為骨質(zhì)疏松的骨質(zhì)疏松癥患者，唑來膦酸治療3年，脊椎骨折的發(fā)生率可降低62–70%，特別是在治療1年時(shí)有顯著降低；髖部骨折的發(fā)生率可降低41%；非脊椎骨折的發(fā)生率可降低21–25%。??對(duì)于絕經(jīng)后低骨量女性，唑來膦酸每18個(gè)月給藥一次，共治療6年，脊椎骨折的發(fā)生率可降低55%，非脊椎骨折的發(fā)生率可降低34%，前臂和腕部骨折的發(fā)生率可降低44%。3、使用方法唑來膦酸（Recast?）和通用唑來膦酸的規(guī)格為100毫升：5毫克，每年靜脈輸注一次，每次靜脈輸注時(shí)間至少15分鐘。部分醫(yī)生將靜脈輸注時(shí)間設(shè)定為至少30分鐘。在首次靜脈輸注唑來膦酸時(shí)，32%的患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、頭痛、肌痛和發(fā)熱等流感樣癥狀；第二次靜脈輸注的發(fā)生率為7%；第三次靜脈輸注的發(fā)生率為3%。注意為了減少這種急性期反應(yīng)，患者需充足飲水，在靜脈輸注前飲入500毫升水，同時(shí)使用對(duì)乙酰氨基酚，有對(duì)乙酰氨基酚使用禁忌的患者除外。4、安全性和副作用在唑來膦酸治療前需檢測25羥維生素D水平，糾正存在的維生素D不足或缺乏。唑來膦酸可能導(dǎo)致或加重低鈣血癥，因此，在治療前必須糾正低鈣血癥。在每次給藥前需測定肌酐清除率，肌酐清除率低于35毫升/分的患者或有急性腎功能損害證據(jù)的患者禁用唑來膦酸。有文獻(xiàn)報(bào)道唑來膦酸可引起葡萄膜炎和淺層鞏膜炎等眼部炎癥。來源趙乃倩醫(yī)生2024年10月18日1027
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 半年注射一次的抗骨質(zhì)疏松癥藥物——RANKL抑制劑地舒單抗RANKL是由骨細(xì)胞生成的一種細(xì)胞因子，是破骨細(xì)胞形成所必需的。抑制RANKL可阻斷破骨細(xì)胞的形成，從而減少骨吸收和增加骨密度。地舒單抗（商品名：Prolia?）即是一種RANKL抑制劑。適應(yīng)癥地舒單抗是一種針對(duì)RANKL的完全人單克隆抗體，經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于骨折高風(fēng)險(xiǎn)人群骨質(zhì)疏松癥的治療。這里的骨折高風(fēng)險(xiǎn)是指有骨質(zhì)疏松性骨折史和/或有多種骨折風(fēng)險(xiǎn)因素。地舒單抗被批準(zhǔn)治療的骨折高風(fēng)險(xiǎn)骨質(zhì)疏松癥患者包括：其他抗骨質(zhì)疏松癥治療無效或不耐受的骨質(zhì)疏松癥患者；骨折高風(fēng)險(xiǎn)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者；骨折高風(fēng)險(xiǎn)男性骨質(zhì)疏松癥患者；糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的男性和女性骨折高風(fēng)險(xiǎn)骨質(zhì)疏松癥患者；非轉(zhuǎn)移性前列腺癌接受雄激素剝奪治療的骨折高風(fēng)險(xiǎn)骨質(zhì)疏松癥患者；乳腺癌接受輔助性芳香化酶抑制劑治療的骨折高風(fēng)險(xiǎn)女性骨質(zhì)疏松癥患者。治療效果地舒單抗是治療骨質(zhì)疏松癥最有效的抑制骨吸收藥物之一，因?yàn)樗芍苯右种破乒羌?xì)胞的形成并導(dǎo)致成熟破骨細(xì)胞的凋亡。地舒單抗治療1年時(shí)，脊椎骨折的發(fā)生率可降低約68%；治療3年時(shí)，髖關(guān)節(jié)骨折的發(fā)生率可降低約40%，非脊椎骨折的發(fā)生率可降低約20%；治療至5年時(shí)，骨折的發(fā)生率持續(xù)減少；治療至7年時(shí)，總的上肢骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可降低48%，前臂、腕部和肱骨骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別降低43%、43%和58%。使用方法地舒單抗60mg，每6個(gè)月皮下注射一次。安全性和副作用地舒單抗可能引起或加重低鈣血癥，因此，在治療前必須糾正低鈣血癥。地舒單抗與超敏反應(yīng)有關(guān)，超敏反應(yīng)的癥狀有血管性水腫、多形性紅斑、皮炎、皮疹和蕁麻疹。有研究顯示使用地舒單抗的女性嚴(yán)重感染的發(fā)生率更高，但是尚無明確的證據(jù)提示，嚴(yán)重感染的發(fā)生與地舒單抗使用的持續(xù)時(shí)間是怎樣一種相關(guān)性。地舒單抗的總體安全性與雙膦酸鹽類藥物和安慰劑相似，在長達(dá)10年的臨床試驗(yàn)中沒有出現(xiàn)新的安全性問題。盡管RANKL抑制劑存在理論上的感染風(fēng)險(xiǎn)，處方信息表明，同時(shí)使用免疫抑制劑或免疫系統(tǒng)受損的患者可能會(huì)增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。地舒單抗也可引起非典型股骨骨折和頜骨壞死，但非常罕見。一旦停止地舒單抗的治療，?骨丟失速度會(huì)驟然加速，并可能導(dǎo)致多發(fā)性脊椎骨折，尤其是既往有脊椎骨折的患者。因此，地舒單抗沒有所謂的藥物假期。美國食品藥品監(jiān)督管理局建議，在暫停地舒單抗治療期間，應(yīng)使用其他抑制骨吸收藥物以維持骨密度的增加。研究證明，停用地舒單抗后接著使用阿侖膦酸鈉可維持骨量，但停用地舒單抗后接著使用特立帕肽，則與某些骨骼部位的骨丟失有關(guān)。來源趙乃倩醫(yī)生2024年10月09日1153
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 抗骨質(zhì)疏松藥物用藥有哪些細(xì)節(jié)？骨質(zhì)疏松癥的分類原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：Ⅰ型一般發(fā)生在女性絕經(jīng)后5-10年內(nèi)；Ⅱ型一般指70歲以后發(fā)生的骨質(zhì)疏松；特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥主要發(fā)生于青少年；繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：是指因影響骨代謝的疾病或藥物（如糖皮質(zhì)激素、噻唑烷二酮類藥物、抗癲癇藥物、促性腺激素釋放激素類似物、質(zhì)子泵抑制劑、芳香化酶抑制劑、抗病毒藥物和過量甲狀腺激素等）及其他明確病因?qū)е碌墓琴|(zhì)疏松?？构琴|(zhì)疏松癥藥物主要包括：骨健康基本補(bǔ)充劑：鈣劑、維生素D活性維生素D及其類似物骨吸收抑制劑：雙膦酸鹽類藥物、降鈣素類藥物、地舒單抗選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑?雷洛昔芬雌激素骨形成促進(jìn)劑：甲狀旁腺素類似物?特立帕肽1）骨質(zhì)疏松是一種慢性疾病，因骨的代謝比較緩慢，骨量的變化也不是短時(shí)間內(nèi)可以顯現(xiàn)出來的，所以抗骨質(zhì)疏松藥物治療也需要一個(gè)較長的時(shí)間。藥物的療程通常要維持?jǐn)?shù)個(gè)月乃至數(shù)年，因此患者不能急于求成，應(yīng)做好長期用藥的準(zhǔn)備。2）合理選藥鈣劑聯(lián)合不同種類的維生素D是必要的，同時(shí)應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況，如肝腎功能狀態(tài)選擇不同種類的維生素D，有研究預(yù)示遺傳因素對(duì)選擇維生素D也有重要的意義。因此鈣片雖然是非處方藥，但是還應(yīng)該結(jié)合醫(yī)生的意見一起選擇適合自身的鈣劑和維生素D類藥物。3）骨質(zhì)疏松藥物可分為化學(xué)小分子藥物、維生素類、激素類、單克隆抗體等類別，劑型也包括各種口服片劑、噴鼻劑、注射劑、皮下植入劑等，給藥周期也有比較大的差異，有每日一次或二次、每周一次、每月一次，甚至有每年一次等給藥方式。劑型與劑量存在的差異直接影響用藥的安全性和有效性，因此患者應(yīng)嚴(yán)格遵照醫(yī)生和藥師的用藥指導(dǎo)，掌握正確的用藥途徑、用藥時(shí)間和用藥技巧。1、骨健康基本補(bǔ)充劑鈣劑和維生素D為骨質(zhì)疏松癥預(yù)防和治療的基礎(chǔ)措施?！?鈣劑包括碳酸鈣和枸櫞酸鈣等，碳酸鈣含鈣量高，人體吸收率高，易溶于胃酸；枸櫞酸鈣含鈣量較低，水溶性較好，可減少腎結(jié)石的發(fā)生，適于胃酸缺乏和有腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)者。注意事項(xiàng)：·如采取3次/日的用法，最好是于餐后1小時(shí)服用，以減少食物對(duì)鈣吸收的影響?！こＲ姴涣挤磻?yīng)包括：上腹不適和便秘等，枸櫞酸鈣的胃腸道不良反應(yīng)相對(duì)較小?！じ哜}血癥和高鈣尿癥時(shí)應(yīng)避免使用，超大劑量鈣劑可能增加腎結(jié)石和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。·鈣劑中的鈣離子可與氟喹諾酮類藥物發(fā)生絡(luò)合，致藥物吸收障礙，降低藥物血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積（AUC），易造成抗感染治療失敗。●?維生素D包括維生素D滴劑（膠囊型）等，與鈣劑聯(lián)用可降低發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)，另外，適當(dāng)補(bǔ)充維生素D可以促進(jìn)其他抗骨質(zhì)疏松藥物的療效更好地發(fā)揮。明顯缺乏維生素D的老年骨質(zhì)疏松癥患者在使用普通維生素D糾正營養(yǎng)缺乏的同時(shí)，可以在醫(yī)生指導(dǎo)下，使用活性維生素D進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松癥治療。注意事項(xiàng)：·需要定期監(jiān)測血鈣和尿鈣濃度，以防引起高鈣血癥和高磷血癥?！げ煌扑]使用活性維生素D糾正基礎(chǔ)維生素D缺乏，不建議一年內(nèi)多次使用較大劑量普通維生素D進(jìn)行補(bǔ)充治療。●?活性維生素D及其類似物包括α-骨化醇、骨化三醇等，人體維生素D3本身沒有生物活性，經(jīng)過肝腎兩次羥化形成1-25-羥基維生素D3，它是在體內(nèi)作用的唯一活性形式，可以改善鈣吸收，增加骨密度，預(yù)防跌倒和改善活動(dòng)能力，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，是老年骨質(zhì)疏松癥患者的良好選擇。阿法骨化醇即1α-羥基維生素D3，只需在肝臟25羥化酶活化后，可轉(zhuǎn)變成有生物活性的1,25-二羥維生素D3，無需經(jīng)腎臟代謝活化，對(duì)于腎功能受損，肌酐清除率下降的老年群體，是一種合適的選擇。骨化三醇（羅蓋全）主要成分1-25-羥基維生素D3，是有完全生物活性的，適合肝功能或者肝腎功能不全的患者；另外，α-骨化醇升高血鈣的作用弱于骨化三醇，半衰期長于骨化三醇，停藥后作用消失約需1周；骨化三醇半衰期短，停藥后作用消失也較快（2-3天）。注意事項(xiàng)：·活性維生素D及其類似物，致高尿鈣的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通維生素D，特別是聯(lián)合補(bǔ)充鈣劑時(shí)，其劑量越大，發(fā)生高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)越高。治療期間應(yīng)注意監(jiān)測血鈣和尿鈣，特別是同時(shí)補(bǔ)充鈣劑者。·大量連續(xù)應(yīng)用維生素D可發(fā)生中毒，維生素D的推薦劑量為800～1200IU，與中毒劑量相差甚遠(yuǎn)。一般成人超過50000IU/d，兒童超過20000IU/d，連續(xù)數(shù)月可能會(huì)發(fā)生中毒?！つI結(jié)石患者慎用；·高鈣血癥患者禁用；·高磷和高脂血癥，動(dòng)脈硬化和心功能不全者慎用；·洋地黃與活性維生素D同時(shí)用應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)榫S生素D可引起高鈣血癥，易誘發(fā)心律失常?！づc噻嗪類利尿劑聯(lián)用，可增加高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)；·活性維生素D與含鎂藥物合用，可引起高鎂血癥，特別是對(duì)于慢性腎衰竭患者；·糖皮質(zhì)激素對(duì)維生素D有拮抗作用，可減少消化道對(duì)鈣、磷的吸收，降低血鈣濃度，須定期測定尿鈣水平；·雌激素可增加鈣吸收，應(yīng)相應(yīng)減少活性維生素D用量；·考來烯胺、礦物油、硫糖鋁等均能減少小腸對(duì)維生素D的吸收；·降鈣素與維生素D同用可抵消前者對(duì)高鈣血癥的療效。2、骨吸收抑制劑●雙膦酸鹽類藥物首選有較廣譜的抗骨質(zhì)疏松的藥物，如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸等。雙磷酸鹽通過作用于破骨細(xì)胞抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換，對(duì)重度骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后女性有益，可降低椎體骨折和髖骨骨折發(fā)生率。與骨礦物質(zhì)結(jié)合抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨小梁的溶解和破壞，對(duì)惡性腫瘤引起的骨質(zhì)疏松、溶骨性骨破壞，可明顯改善骨痛、骨病變及高鈣血癥。低、中度骨折風(fēng)險(xiǎn)人群如年輕的絕經(jīng)后婦女、骨密度水平較低，但無骨折史的人群，應(yīng)首選鈣制劑+維生素D+口服雙膦酸鹽類藥物，如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉；口服不能耐受、存在禁忌癥、骨折高風(fēng)險(xiǎn)人群、多發(fā)椎體骨折或髖部骨折的老年患者以及骨密度極低人群，可考慮注射制劑，如唑來膦酸等。唑來膦酸可增加骨質(zhì)疏松癥者腰椎和髖部骨密度，降低椎體、非椎體和髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)。注意事項(xiàng)：·不良反應(yīng)包括：胃腸道反應(yīng)、一過性"流感樣"癥狀、腎臟毒性、下頜骨壞死、非典型股骨骨折（大腿或腹股溝部位疼痛）等?！た诜p膦酸鹽應(yīng)于早晨空腹給藥，以避免對(duì)食管和胃的刺激。建議用足量水送服，保持坐位或立位，服后30分鐘內(nèi)不宜進(jìn)食和臥床?；顒?dòng)性胃及十二指腸潰瘍、反流性食管炎及功能性食管活動(dòng)障礙者慎用。·與抗酸藥、鐵劑或含2價(jià)金屬離子的藥物合用，會(huì)降低生物利用度。建議在服用二膦酸鹽后1小時(shí)，才可服用抗酸藥、鈣劑等。·嚴(yán)重腎功能不全者，肌酐清除率<35ml/min?禁用?！さ外}血癥者禁用?！せ加袊?yán)重口腔疾病或需接受牙科手術(shù)者，不建議使用。用藥幾年可能引起骨骼、關(guān)節(jié)或肌肉疼痛、下頜骨壞死、枕骨炎等，要給予重視?！らL時(shí)間使用雙膦酸鹽類藥物，會(huì)增加非典型性股骨骨折風(fēng)險(xiǎn)，所以口服雙膦酸鹽5年，或者唑來膦酸鈉用藥3年后，需重新評(píng)估患者病情，不建議長期使用。·為減少不良反應(yīng)，不要同時(shí)使用2種雙膦酸鹽藥?！す谴x轉(zhuǎn)換率低的患者應(yīng)慎用抗骨吸收治療，以免抑制正常的骨代謝，可考慮選擇促成骨藥物?！窠碘}素類藥物包括鰻魚降鈣素類似物（依降鈣素）、鰻魚降鈣素、鮭魚降鈣素等，可抑制破骨細(xì)胞的生物活性，減少破骨細(xì)胞數(shù)量，減少骨量丟失，并增加自身骨量，突出特點(diǎn)是能明顯緩解骨痛，對(duì)脆性骨折或骨骼變形所致的慢性疼痛以及骨腫瘤等疾病引起的骨痛均有效。通過作用于中樞神經(jīng)受體，升高腦內(nèi)β-內(nèi)啡肽，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度及抑制炎癥組織生成前列腺素等方式緩解疼痛。此外，骨質(zhì)疏松患者發(fā)生骨折后應(yīng)，盡早使用降鈣素類減少骨折后急性骨丟失，建議在骨質(zhì)疏松性骨折的制動(dòng)期間中短期（3個(gè)月）使用。注意事項(xiàng)：·不良反應(yīng)包括：面部潮紅、惡心等，偶有過敏現(xiàn)象。有潛在增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的可能，連續(xù)使用一般不應(yīng)超過3個(gè)月?！?duì)蛋白質(zhì)過敏者可能對(duì)降鈣素過敏，用前宜做皮膚敏感試驗(yàn)，有皮疹、氣管哮喘者慎用?！ご髣┝慷唐谥委煏r(shí)，少數(shù)患者出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能低下?！?地舒單抗地舒單抗是2010年FDA批準(zhǔn)的第一種旨在靶向骨重建基本生物學(xué)途徑的藥物。地舒單抗是一種人源化IgG2單克隆抗體，專門對(duì)付核因子-κB受體活化因子配體，與RANKL結(jié)合，阻止RANKL激活其破骨細(xì)胞表面的受體（RANK），抑制破骨細(xì)胞形成，減少骨質(zhì)吸收，增加骨密度，還能降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。地舒單抗不經(jīng)腎臟排泄，有慢性腎臟病的患者也可以用藥。有些骨折風(fēng)險(xiǎn)特別高的患者，比如腎功能受損或者骨密度極低，可以考慮用地舒單抗作為初始治療。對(duì)于那些骨折風(fēng)險(xiǎn)高，不能堅(jiān)持口服雙膦酸鹽的女性，地舒單抗是好的選擇，特別是那些期望壽命不足10年的患者，因?yàn)榈厥鎲慰褂谐掷m(xù)使用10年的安全性數(shù)據(jù)。注意事項(xiàng)：·地舒單抗（60mg）通過皮下注射，上臂、大腿、腹部都可以，每6個(gè)月一次，一次60mg。地舒單抗要在冰箱里冷藏，用之前先讓它在室溫下放個(gè)15-30分鐘?！ぴ陂_始使用地舒單抗治療之前，要跟患者說清楚：一旦選擇地舒單抗，就要長期接受治療，停藥后，會(huì)增加椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。·地舒單抗不適合絕經(jīng)前女性，也不能用來預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。對(duì)于絕經(jīng)后的女性，口服雙膦酸鹽通常是首選?！さ厥鎲慰共唤?jīng)腎臟排泄，有慢性腎臟病的患者也可以用藥。有些骨折風(fēng)險(xiǎn)特別高的患者，比如腎功能受損或者骨密度極低，可以考慮用地舒單抗作為初始治療。對(duì)于那些骨折風(fēng)險(xiǎn)高，不能堅(jiān)持口服雙膦酸鹽的女性，地舒單抗是好的選擇，特別是那些期望壽命不足10年的患者，因?yàn)榈厥鎲慰褂谐掷m(xù)使用10年的安全性數(shù)據(jù)?！さ脱}是地舒單抗的禁忌癥。開始地舒單抗治療之前，需要檢查血清鈣和25-羥維生素D水平，并且治療期間，也要確保血鈣和維生素D在正常范圍。·如果地舒單抗治療推遲超過2-3個(gè)月或停用，建議改用雙膦酸鹽，以預(yù)防骨量快速流失和椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)上升?！?選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雷洛昔芬，SERM與雌激素受體結(jié)合后，在不同靶組織導(dǎo)致受體空間構(gòu)象發(fā)生不同改變，從而在不同組織發(fā)揮類似或拮抗雌激素的不同生物效應(yīng)。能有效抑制破骨細(xì)胞活性，增加骨密度，降低骨轉(zhuǎn)換至婦女絕經(jīng)前水平，治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。注意事項(xiàng)：·該藥可能引起深靜脈血栓和肺栓塞的發(fā)生?！そ糜谟徐o脈栓塞病史及有血栓傾向者，如長期臥床和久坐者。用藥前應(yīng)嚴(yán)格評(píng)估血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)?！?雌激素注意事項(xiàng)：·嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，嚴(yán)格控制雌激素的禁忌癥，并定期監(jiān)測血漿雌激素水平。需長期用藥維持治療的，若癥狀緩解后立即停藥，容易復(fù)發(fā)?！げ捎寐?lián)合用藥，雌激素與鈣制劑、維生素D、孕激素、雄激素聯(lián)合用藥的預(yù)防或治療效果會(huì)優(yōu)于單一用藥，也可減少雌激素的用量?！けO(jiān)測雌激素不良反應(yīng)，定期檢查盆腔、乳房、血脂、骨密度等指標(biāo)。3、骨形成促進(jìn)劑●?特立帕肽促骨形成藥物則作用于成骨細(xì)胞，增加骨的形成，增加骨皮質(zhì)厚度，改善骨的微結(jié)構(gòu)。甲狀旁腺素類似物特立帕肽，是促骨形成的代表性藥物，間斷小劑量使用，能夠有效地治療絕經(jīng)后嚴(yán)重骨質(zhì)疏松的患者，以刺激成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成，增加骨密度，并降低椎體、非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)。注意事項(xiàng)：·抗骨質(zhì)疏松癥藥物在骨質(zhì)疏松性骨折中選用，可提高骨量和骨質(zhì)量，促進(jìn)骨痂形成，提高骨痂礦化程度，改善骨骼生物力學(xué)。增加“假體”界面把持力、降低“假體”松動(dòng)發(fā)生率，以提高內(nèi)固定手術(shù)療效。關(guān)注骨合成與骨分解代謝的平衡，適時(shí)應(yīng)用促進(jìn)骨形成藥物，有效改善骨質(zhì)疏松性骨折患者愈合，并預(yù)防再次骨折。·常見不良反應(yīng)包括：惡心、肢體疼痛、頭痛和眩暈。·特立帕肽療程不應(yīng)超過2年，使用2年后有形成骨肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)。停藥后應(yīng)序貫使用抗骨吸收藥物治療，以維持或增加骨密度，持續(xù)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)?！?維生素K?（固力康）維生素K?可以增加血鈣沉積入骨，并轉(zhuǎn)化為骨鈣；可以刺激成骨細(xì)胞生成，抑制成骨細(xì)胞凋亡；促進(jìn)骨膠原蛋白聚集，提高骨量，降低骨丟失和骨松患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)骨折的病人，可以促進(jìn)骨痂形成，促進(jìn)骨愈合，改善骨質(zhì)量，有效降低新發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)，且安全性較好。長期使用維生素K?不影響凝血功能，對(duì)老年腎功能低下患者沒有禁忌。來源積水潭骨松防治共識(shí)2024年09月26日306
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 9大類抗骨質(zhì)疏松癥藥物的安全應(yīng)用，看看指南怎么說骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis）是一種以骨量低下，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病?！对l(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2022）》中關(guān)于9大類抗骨質(zhì)疏松癥藥物的應(yīng)用，主要涉及以下內(nèi)容。01、9大類抗骨質(zhì)疏松癥藥物1.雙膦酸鹽類雙膦酸鹽是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗骨質(zhì)疏松癥藥物，主要包括：阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和米諾膦酸等。指南指出，不同雙膦酸鹽抑制骨吸收的效力存在明顯差別，使用劑量及用法也有所差異（見下表）。?安全性/用藥注意：雙膦酸鹽類藥物總體安全性較好，但以下幾點(diǎn)值得關(guān)注。（1）胃腸道不良反應(yīng)：少數(shù)患者口服雙膦酸鹽后可能發(fā)生輕度胃腸道反應(yīng)，包括上腹不適、腹脹、反酸等癥狀。建議嚴(yán)格按照說明書的服藥方法服藥，有活動(dòng)性胃及十二指腸潰瘍、反流性食道炎、功能性食管活動(dòng)障礙者慎用。（2）急性期反應(yīng)：部分患者首次口服或靜脈輸注雙膦酸鹽后可能出現(xiàn)一過性發(fā)熱、骨痛、肌痛等一過性“類流感樣”癥狀，多在用藥3d內(nèi)自行緩解，癥狀明顯者可予非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)癥治療。（3）腎功能損傷：進(jìn)入血液的雙膦酸鹽類藥物約60%以原形從腎臟排泄，對(duì)于腎功能異常的患者，應(yīng)慎用此類藥物或酌情減少藥物劑量。特別是靜脈輸注的雙膦酸鹽類藥物，每次給藥前應(yīng)檢測腎功能，肌酐清除率＜35mL/min的患者禁用。盡可能充分水化，靜脈輸注唑來膦酸的時(shí)間應(yīng)不少于15min，伊班膦酸鈉不應(yīng)少于2h。（4）頜骨壞死（ONJ）：雙膦酸鹽相關(guān)的ONJ罕見，骨質(zhì)疏松癥患者ONJ的發(fā)病率僅為0.001%~0.01%，略高于正常人群（＜0.001%）。超過90%的ONJ發(fā)生于惡性腫瘤患者應(yīng)用大劑量靜脈輸注雙膦酸鹽后，發(fā)生率約1%~15%;也可見于存在嚴(yán)重口腔疾患者，如嚴(yán)重牙周病或多次牙科手術(shù)等。對(duì)患有嚴(yán)重口腔疾病或需接受牙科手術(shù)患者，不建議使用此類藥物。降低ONJ風(fēng)險(xiǎn)的措施：在開始雙膦酸鹽治療前完成必要的口腔手術(shù)，在拔牙后正確閉合創(chuàng)面，手術(shù)前后使用抗生素，采用抗菌漱口液，保持良好的口腔衛(wèi)生。已使用雙膦酸鹽治療患者，需行復(fù)雜侵入性口腔手術(shù)時(shí)，建議暫停雙膦酸鹽治療3~6個(gè)月，再實(shí)施口腔手術(shù)，術(shù)后3個(gè)月如無口腔特殊情況，可恢復(fù)使用雙膦酸鹽類藥物。（5）非典型性股骨骨折（AFF）：即在低暴力下發(fā)生在股骨小轉(zhuǎn)子到股骨髁上之間的骨折。AFF在使用雙膦酸鹽類藥物的患者中，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)非常低（3.2~50例/10萬人年）。其發(fā)生可能與應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物療程時(shí)長有關(guān)，對(duì)于應(yīng)用超過3年以上的患者，一旦出現(xiàn)大腿或者腹股溝部位疼痛，應(yīng)行雙側(cè)股骨正、側(cè)位X線片檢查，明確是否存在AFF；核素骨掃描或MRI均有助于AFF的確診。一旦發(fā)生AFF，應(yīng)立即停用雙膦酸鹽等骨吸收抑制劑，停藥后AFF風(fēng)險(xiǎn)迅速下降。2.RANKL單克隆抗體地舒單抗是一種RANKL抑制劑，為特異性RANKL的完全人源化單克隆抗體，能夠抑制RANKL與其受體RANK結(jié)合，減少破骨細(xì)胞形成、功能和存活，從而降低骨吸收、增加骨密度、改善皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的強(qiáng)度，降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。?安全性/用藥注意：地舒單抗總體安全性良好，長期應(yīng)用略增加ONJ或AFF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，應(yīng)注意地舒單抗為短效作用藥物，不存在藥物假期，一旦停用，需要序貫雙膦酸鹽類或其他藥物，以防止骨密度下降或骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。3.降鈣素降鈣素是一種鈣調(diào)節(jié)激素，能抑制破骨細(xì)胞的生物活性、減少破骨細(xì)胞數(shù)量，減少骨量丟失并增加骨量。降鈣素的另一作用是能有效緩解骨痛。目前應(yīng)用于臨床的降鈣素制劑有兩種：鰻魚降鈣素類似物依降鈣素和鮭降鈣素。?安全性/用藥注意：降鈣素總體安全性良好。2012年歐洲藥品管理局通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，長期使用（6個(gè)月或更長時(shí)間）鮭降鈣素口服或鼻噴劑型與惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)輕微增加相關(guān)，但無法肯定該藥物與惡性腫瘤間的確切關(guān)系。鑒于鼻噴劑型鮭降鈣素具有潛在增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的可能，鮭降鈣素連續(xù)使用時(shí)間一般不超過3個(gè)月。4.絕經(jīng)激素（雌激素）大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明絕經(jīng)激素治療（MHT）能有效減少絕經(jīng)后婦女骨量丟失，降低椎體、非椎體及髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)，療效肯定。MHT方案主要包括無子宮婦女單雌激素治療（ET）、有子宮婦女雌加孕激素治療（EPT）以及一種獨(dú)特的MHT藥物替勃龍治療。?安全性/用藥注意：絕經(jīng)婦女正確使用MHT，總體安全。以下幾點(diǎn)為應(yīng)特別關(guān)注的安全性問題。（1）子宮內(nèi)膜癌：有子宮的婦女長期應(yīng)用雌激素，缺乏孕激素，會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究明確闡明對(duì)有子宮婦女在補(bǔ)充雌激素的同時(shí)適當(dāng)補(bǔ)充足量足療程的孕激素，子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)不再增加。有子宮的婦女應(yīng)用雌激素治療時(shí)必須聯(lián)合應(yīng)用孕激素。（2）乳腺癌：隨著循證醫(yī)學(xué)的進(jìn)展，MHT與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系日漸清晰。國際絕經(jīng)學(xué)會(huì)最新推薦中闡述的4點(diǎn)代表了激素治療與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的觀點(diǎn)：①影響乳腺癌的相關(guān)因素很多、很復(fù)雜。②與MHT相關(guān)的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)很低，小于年齡、肥胖、吸煙等生活方式的影響。停用MHT后，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)下降。③MHT與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加主要與孕激素及其應(yīng)用時(shí)間有關(guān)。研究表明長期（＞7年）單用雌激素，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)不增加或影響很??；應(yīng)用雌激素加孕激素5年后乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)有所增加，其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)＜2，一年的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)＜1/1000。不同的孕激素對(duì)乳腺的影響不同，與合成的孕激素相比，微粒化黃體酮和地屈孕酮與雌二醇聯(lián)合應(yīng)用，乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更低。④因缺乏乳腺癌幸存者應(yīng)用MHT的安全性研究，乳腺癌仍是MHT的禁忌證。（3）心血管疾病：女性絕經(jīng)后心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，表明雌激素對(duì)女性心血管有一定的保護(hù)作用。但這種保護(hù)作用主要體現(xiàn)在絕經(jīng)前及絕經(jīng)早期，隨年齡增長或血管內(nèi)動(dòng)脈硬化斑塊形成，這種保護(hù)作用減弱或消失。關(guān)于MHT與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的最新觀點(diǎn)是：絕經(jīng)早期開始MHT更受益。無心血管疾病高危因素的女性，60歲以前或絕經(jīng)不到10年開始激素治療，對(duì)心血管有一定的保護(hù)作用；但已有心血管病風(fēng)險(xiǎn)或疾病，再開始激素治療，則不再受益。（4）血栓：口服雌激素輕度增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。血栓是激素治療的禁忌證。非口服雌激素因沒有肝臟首過效應(yīng)，其血栓風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。（5）體重增加：雌激素為非同化激素，常規(guī)劑量沒有增加體重的作用。大劑量雌激素會(huì)引起水鈉潴留、體重增加。MHT使用的雌激素劑量很低，一般不會(huì)引起水鈉潴留。此外，雌激素對(duì)血脂代謝、脂肪分布及胰島素敏感性有一定的有利影響。鑒于對(duì)于上述問題的考慮，建議MHT應(yīng)遵循以下原則：①有適應(yīng)證、無禁忌證（保證利＞弊的基礎(chǔ)）；②絕經(jīng)早期開始用（＜60歲或絕經(jīng)不到10年），收益更大，風(fēng)險(xiǎn)更??；③有子宮婦女一定加用孕激素，盡量選擇對(duì)乳腺影響小的孕激素；④血栓高危婦女，如需MHT，可選擇非口服雌激素；⑤僅泌尿生殖道萎縮局部問題，盡量局部用藥治療；⑥應(yīng)用最低有效劑量；⑦治療方案個(gè)體化；⑧堅(jiān)持定期隨訪和安全性監(jiān)測（尤其是乳腺和子宮）；⑨對(duì)治療年限無明確限制，是否繼續(xù)用藥，應(yīng)根據(jù)個(gè)體的特點(diǎn)和需求及每年體檢結(jié)果進(jìn)行利弊評(píng)估后做出決定。5.選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類藥物（SERMs）不是雌激素，而是與雌激素受體（ER）結(jié)合后，在不同靶組織使ER空間構(gòu)象發(fā)生改變，從而在不同組織發(fā)揮類似或拮抗雌激素的不同生物效應(yīng)。如雷洛昔芬，該藥物在骨骼與ER結(jié)合，發(fā)揮類雌激素的作用，抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎體和非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；而在乳腺和子宮，藥物則發(fā)揮拮抗雌激素的作用，因而不刺激乳腺和子宮，有研究表明該類藥物能夠降低雌激素受體陽性浸潤性乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。?安全性/用藥注意：雷洛昔芬總體安全性良好。國外報(bào)告該藥輕度增加靜脈栓塞的危險(xiǎn)性，國內(nèi)尚未見類似報(bào)道。故有靜脈栓塞病史及有血栓傾向者，如長期臥床和久坐者禁用。對(duì)心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性研究顯示，雷洛昔芬并不增加冠狀動(dòng)脈疾病和卒中風(fēng)險(xiǎn)。6.甲狀旁腺激素類似物?甲狀旁腺激素類似物（PTHa）是促骨形成藥物，國內(nèi)已上市的特立帕肽是重組人甲狀旁腺激素氨基端1-34片段（rhPTH1-34）。間斷使用小劑量PTHa能刺激成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成、增加骨密度、改善骨質(zhì)量、降低椎體和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)。?安全性/用藥注意：特立帕肽總體安全性良好。常見不良反應(yīng)為惡心、眩暈等。藥物上市后臨床監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)該藥與骨肉瘤存在因果關(guān)系。美國FDA已于2020年11月取消了該藥物導(dǎo)致骨肉瘤的黑框警示及24個(gè)月的療程限制。我國目前特立帕肽療程仍限制在24個(gè)月，停藥后建議序貫骨吸收抑制劑治療以維持或增加骨密度，持續(xù)降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。?7.活性維生素D及其類似物?目前國內(nèi)上市治療骨質(zhì)疏松癥的活性維生素D及其類似物有阿法骨化醇、骨化三醇及艾地骨化醇。此類藥物更適用于老年人、腎功能減退及1α羥化酶缺乏或減少的患者，具有提高骨密度、減少跌倒、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用。?安全性/用藥注意：活性維生素D總體安全性良好，但應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用，服藥期間不宜同時(shí)補(bǔ)充較大劑量的鈣劑，并建議定期監(jiān)測血鈣和尿鈣水平；特別是艾地骨化醇，常規(guī)飲食情況下，服藥期間可不必服用鈣劑?；钚跃S生素D在治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，可與其他抗骨質(zhì)疏松癥藥物聯(lián)用。8.維生素K類（四烯甲萘醌）四烯甲萘醌是維生素K2的一種同型物，是γ-羧化酶的輔酶，在γ-羧基谷氨酸的形成中起著重要作用。γ-羧基谷氨酸是骨鈣素發(fā)揮正常生理功能所必須的，具有提高骨量的作用。?安全性/用藥注意：四烯甲萘醌總體安全性良好，上市以來沒有嚴(yán)重不良事件發(fā)生，也無導(dǎo)致凝血功能障礙的報(bào)道。需要注意的是，與華法林合用可影響抗凝藥的效果，導(dǎo)致華法林抗凝作用大大減弱，因此服用華法林的患者禁忌使用該藥物。9.羅莫佐單抗（romosozumab）羅莫佐單抗是硬骨抑素單克隆抗體，通過抑制硬骨抑素的活性，拮抗其對(duì)骨代謝的負(fù)向調(diào)節(jié)作用，在促進(jìn)骨形成的同時(shí)抑制骨吸收。此類藥物已經(jīng)在其他國家或地區(qū)上市使用，國內(nèi)正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，預(yù)先納入本指南，臨床使用需待該藥在我國獲得防治骨質(zhì)疏松癥的適應(yīng)證。?安全性/用藥注意：羅莫佐單抗總體安全性良好。使用時(shí)要注意監(jiān)測心臟不良事件；注意過敏反應(yīng)：如血管性水腫、多形性紅斑、皮炎、皮疹和蕁麻疹等,若發(fā)生應(yīng)立即停藥，并給予抗過敏治療；在該藥治療期間，應(yīng)補(bǔ)充充足的鈣劑和維生素D。圖1：骨質(zhì)疏松癥診療流程參考文獻(xiàn)：[1].中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì).原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2022)[J].中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志,2022,15(06):573-611.2024年09月08日510
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 骨質(zhì)疏松癥如何科學(xué)合理地用藥一、骨質(zhì)疏松癥OP骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。骨質(zhì)疏松癥可發(fā)生于不同性別和年齡，但多見于絕經(jīng)后女性和老年男性。二、骨質(zhì)疏松OP的風(fēng)險(xiǎn)因素高齡、絕經(jīng)后女性、低體重、性激素低下、咖啡及碳酸飲料、少動(dòng)和制動(dòng)、膳食中鈣和（或）VD缺乏、光照少（戶外活動(dòng)少）、吸煙、酗酒（＞2次/d）和藥物等?？梢鸹蚣又豋P的藥物有：鋰鹽、抗癲癇藥、糖皮質(zhì)激素、肝素、苯妥英、質(zhì)子泵拮抗劑（≥1年）、甲狀腺素（過度替代或抑制的劑量）、5羥色胺再攝取抑制劑等。三、骨質(zhì)疏松癥OP分類原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥分為三種：①絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Ⅰ型）一般發(fā)生在女性絕經(jīng)后5～10年內(nèi)；②老年性骨質(zhì)疏松癥（Ⅱ型）一般指老年人70歲后發(fā)生的OP；③特發(fā)性骨質(zhì)疏松主要發(fā)生在青少年，病因尚不明。四、典型的臨床表現(xiàn)1、疼痛：疼痛部位包括胸、背。2、脊柱變形：骨質(zhì)疏松嚴(yán)重者可有身高縮短和駝背。下肢肌肉痙攣（“夜間睡眠中抽筋”），指（趾）甲變軟、變脆和易裂。3、脆性骨折五、診斷病史和體檢是臨床診斷的基本依據(jù)，確診依賴于X線檢查和骨密度測定。六、藥物治療1補(bǔ)充鈣劑和維生素D1、鈣劑我國營養(yǎng)學(xué)會(huì)制定成人每日攝入推薦量800mg（元素鈣量）是維護(hù)骨骼健康的適宜劑量，如果飲食中鈣供給不足可選用鈣劑補(bǔ)充，絕經(jīng)后女性和老年人每日鈣攝入推薦量為400mg，故每日應(yīng)補(bǔ)充的元素鈣量為500～600mg。2、維生素D成年人每日攝入推薦量為800IU，老年人因攝入和吸收問題、戶外活動(dòng)減少日照不足和皮膚合成維生素D3的能力下降（約為成人的40%），維生素D缺乏普遍存在。老年人維生素D推薦劑量為800～1200IU/d?？诜a(bǔ)充天然維生素D最為安全。當(dāng)有腎功能減退時(shí)，其25-OH-VD3轉(zhuǎn)變?yōu)?，25-(OH)2-VD3的能力降低。宜用阿法骨化醇或骨化三醇。2不同類型骨質(zhì)疏松的藥物選擇1、老年性骨質(zhì)疏松癥鈣制劑+維生素D+骨吸收抑制劑(阿侖膦酸鈉)2、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松（1）激素替代治療（HRT）?在基礎(chǔ)治療即鈣制劑+VD基礎(chǔ)上，聯(lián)合雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療是防治女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的有效措施。適應(yīng)證：有絕經(jīng)期癥狀及（或）骨質(zhì)疏松癥及（或）骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素的女性，提倡絕經(jīng)早期開始用獲益/風(fēng)險(xiǎn)比值更大。禁忌癥：雌激素依賴性腫瘤（乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌）、血檢性疾病、不明原因陰道出血及活動(dòng)性肝病和結(jié)締組織病為絕對(duì)禁忌癥。（2）選擇性雌激素調(diào)節(jié)因子類藥物：能有效抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨轉(zhuǎn)換至婦女絕經(jīng)前水平。（3）降鈣素：能抑制破骨細(xì)胞的生物活性和減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，突出特點(diǎn)是能明顯緩解骨痛，對(duì)脆性骨折或骨骼變形所致的慢性疼痛以及骨腫瘤等疾病引起的骨痛均有效。（4）雙膦酸鹽：能有效抑制破骨細(xì)胞活性、降低骨轉(zhuǎn)換，對(duì)重度骨質(zhì)疏松的絕經(jīng)后女性有益，可降低椎體骨折和髖骨骨折發(fā)生率。（5）甲狀旁腺素（特立帕肽）：有促進(jìn)骨形成的作用，間斷使用能夠有效地治療絕經(jīng)后嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，增加骨密度，降低椎體和非椎體骨折發(fā)生的危險(xiǎn)，適用于嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者。（6）地舒單抗：對(duì)于高骨折風(fēng)險(xiǎn)、極高骨折風(fēng)險(xiǎn)、脆性骨折圍手術(shù)期的骨質(zhì)疏松患者，推薦地舒單抗作為初始治療藥物，目前有循證證據(jù)的治療療程是10年，地舒單抗沒有藥物假期，停藥后需要序貫其他抗骨質(zhì)疏松藥物。3繼發(fā)性骨質(zhì)疏松（1）高尿鈣繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)：可應(yīng)用氫氯噻嗪12.5-25mg/d減輕尿鈣的丟失；另外可選擇雙膦酸鹽或降鈣素。（2）糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松：糖皮質(zhì)激素刺激破骨細(xì)胞的骨吸收和抑制成骨細(xì)胞的骨骼形成。治療上可應(yīng)用雙膦酸鹽，補(bǔ)鈣和維生素D。七、用藥注意事項(xiàng)1雌激素1、嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，嚴(yán)格控制雌激素的禁忌癥，并定期監(jiān)測血漿雌激素水平。需長期用藥維持治療，若癥狀緩解后立即停藥容易復(fù)發(fā)。提圍絕經(jīng)期即開始應(yīng)用。2、采用聯(lián)合用藥，雌激素與鈣制劑、維生素D、孕激素、雄激素聯(lián)合用藥的預(yù)防或治療效果會(huì)優(yōu)于單一用藥，也可減少雌激素的用量。3、監(jiān)測雌激素不良反應(yīng)，定期檢查盆腔、乳房、血脂、骨密度等指標(biāo)。2降鈣素1、對(duì)蛋白質(zhì)過敏者可能對(duì)降鈣素過敏，用前宜做皮膚敏感試驗(yàn)，對(duì)有皮疹、氣管哮喘者慎用。2、大劑量短期治療時(shí)，少數(shù)患者出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能低下。妊娠期婦女慎用。3雙膦酸鹽1、為減少不良反應(yīng)，不要同時(shí)使用2種雙膦酸鹽藥。2、食管炎為主要不良反應(yīng)，糞潛血陽性，有食管裂孔疝、消化性潰瘍者不宜應(yīng)用。為了避免消化道不良反應(yīng)也可靜脈給藥。3、低鈣血癥者禁用；心血管疾病、兒童、妊娠及哺乳期婦女、駕駛員慎用；對(duì)雙膦酸鹽類藥過敏者禁用。4、多價(jià)陽離子可使雙膦酸鹽的吸收下降，使用過程中應(yīng)監(jiān)測血漿鈣、磷等和血小板計(jì)數(shù)。5、嚴(yán)重腎功能不全者（Ccr＜35ml/min）禁用。高濃度快速注入時(shí)，在血液中可能與鈣螯合形成復(fù)合物導(dǎo)致腎衰竭。緩慢注射2～4h，可有效避免上述不良反應(yīng)出現(xiàn)。6、不宜與NSAIDs聯(lián)合應(yīng)用。與抗酸藥、鐵劑或含2價(jià)金屬離子的藥物合用，會(huì)降低本品的生物利用度。建議在服用二膦酸鹽后lh才可服用抗酸藥、鈣劑等。7、用藥幾年可能引起骨骼、關(guān)節(jié)或肌肉疼痛、下頜骨壞死、枕骨炎等，要給予重視。8、口服雙膦酸鹽應(yīng)于早晨空腹給藥，以避免對(duì)食管和胃的刺激。建議用足量水送服，保持坐位或立位，服后30分鐘內(nèi)不宜進(jìn)食和臥床，不宜喝牛奶、咖啡、茶、礦泉水、果汁和含鈣的飲料。如在藥療中發(fā)生咽痛、吞咽疼痛和胸痛，應(yīng)及時(shí)治療。4維生素D及其衍生物1、防止出現(xiàn)高鈣血癥和高尿鈣癥，定期監(jiān)測血鈣水平和尿鈣排量。2、大量連續(xù)應(yīng)用維生素D可發(fā)生中毒，維生素D的推薦劑量為800～1200IU，與中毒劑量相差甚遠(yuǎn)。一般成人超過50000IU/d，兒童超過20000IU/d，連續(xù)數(shù)月可能會(huì)發(fā)生中毒。3、配伍禁忌，活性維生素D代謝物與噻嗪類利尿劑合用，有發(fā)生高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)。糖皮質(zhì)激素對(duì)維生素D有拮抗作用，可減少消化道對(duì)鈣、磷的吸收，降低血鈣濃度，須定期測定尿鈣水平。雌激素可增加鈣吸收，應(yīng)相應(yīng)減少活性維生素D用量；阿法骨化醇與含鎂制劑并用，可致高鎂血癥，應(yīng)予慎用。考來烯胺、礦物油、硫糖鋁等均能減少小腸對(duì)維生素D的吸收。洋地黃與維生素D同用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)榫S生素D可引起高鈣血癥，易誘發(fā)心律失常。4、有高鈣、高磷和高脂血癥，動(dòng)脈硬化和心功能不全者慎用；高磷血癥伴腎性佝僂疾病禁用；妊娠期使用過量可導(dǎo)致胎兒畸形、甲狀旁腺功能抑制而使新生兒長期低血鈣抽搐，應(yīng)慎用。5、降鈣素與維生素D同用可抵消前者對(duì)高鈣血癥的療效。5骨質(zhì)疏松藥物相互作用雙膦酸鹽類、地舒單抗、降鈣素與其他可降低鈣水平的藥物（如氨基糖苷類抗菌藥物、利尿劑和擬鈣劑等）合用時(shí)有增加低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)，建議合用時(shí)密切監(jiān)測血清鈣。八、患者教育脆性骨折是可防治的。早期診斷、及時(shí)預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)，并采用規(guī)范的防治措施十分重要。預(yù)防策略包括如下：1、保持健康生活習(xí)慣攝入富含鈣、蛋白質(zhì)和低鹽的均衡膳食，適度運(yùn)動(dòng)，戒煙少酒，少飲咖啡和碳酸飲料。日光照可以使皮膚維生素D合成增加，促進(jìn)骨鈣沉著。上臂暴露日光浴30分鐘，但需注意的是，紫外線受到玻璃、防曬霜阻隔，因而隔著玻璃曬太陽、涂防曬霜去戶外對(duì)增高體內(nèi)維生素D是沒有效果的。北緯35°以北地區(qū)冬季的日光照度不足以合成維生素D。2、預(yù)防跌倒和外傷降低骨折風(fēng)險(xiǎn)鍛煉是骨質(zhì)疏松治療和預(yù)防的重要內(nèi)容，少動(dòng)或制動(dòng)可引起骨質(zhì)量下降，及肌肉質(zhì)量的減少，建議緩慢開始，逐漸增加活動(dòng)量，每天行走30分鐘，每周2～3次抗阻運(yùn)動(dòng)。3、骨密度年齡女性＞65歲、男性＞70歲、或有骨折史的65歲以上男性至少需要查1次骨密度；骨密度的復(fù)査間隔尚無定論。4、在醫(yī)生指導(dǎo)下合理選擇堅(jiān)持規(guī)律服抗骨質(zhì)疏松藥物，注意服藥方式及藥物間相互作用。5、補(bǔ)充鈣劑以清晨和睡前各用1次為佳如采取3次/日的用法，最好是于餐后1小時(shí)服用，以減少食物對(duì)鈣吸收的影響。來源積水潭骨松防治共識(shí)2024年09月03日312
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 有一年只需打一針的「抗骨松藥物」嗎？唑來膦酸，您了解多少？骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量減少，骨組織微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的代謝性骨病。其主要臨床表現(xiàn)是疼痛（腰背疼痛最多見）、駝背、身高降低和骨折。我國50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率女性為20.7%，男性為14.4%。骨質(zhì)疏松發(fā)病率高，早期癥狀常不明顯，被稱為“靜悄悄的流行病”。說到骨質(zhì)疏松的治療，至今很多人還停留在“補(bǔ)鈣”層面，其實(shí)，補(bǔ)充鈣劑和維生素D僅僅是骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)治療，許多患者還需要進(jìn)行專門的抗骨質(zhì)疏松藥物治療?？构琴|(zhì)疏松癥藥物大致可分為兩大類：抑制骨吸收的藥物和促進(jìn)骨形成的藥物。其中，抑制骨吸收的藥物主要包括雙膦酸鹽類、降鈣素類、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）以及雌激素等；促進(jìn)骨形成的藥物主要是甲狀旁腺激素（如特立帕肽）。問題一、唑來膦酸是什么藥？A:雙膦酸鹽是臨床最常用的抑制骨吸收藥物，它主要通過抑制破骨細(xì)胞活性、促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，抑制骨吸收，減少骨量丟失，從而起到增加骨量和改善骨質(zhì)疏松的作用。唑來膦酸（Zoledronicacid）屬于第三代雙膦酸鹽類藥物，具有很強(qiáng)的骨結(jié)合力和抑制骨吸收的作用，靜脈注射后可以優(yōu)先到達(dá)骨代謝活躍的部位（即高骨轉(zhuǎn)化部位），通過對(duì)破骨細(xì)胞的抑制，強(qiáng)力抑制骨吸收，它也是目前效力最強(qiáng)、作用最持久的雙膦酸鹽類抗骨松藥物。唑來膦酸被我國CFDA批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和Paget’s?。ㄗ冃涡怨茄祝瑖庖恍﹪疫€批準(zhǔn)用于治療男性骨質(zhì)疏松癥和糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥。問題二、唑來膦酸的突出優(yōu)點(diǎn)是什么？A:與其他藥物不同，唑來膦酸作用維持時(shí)間長，每年只需打一針，非常方便；由于是靜脈給藥，避免了長期服藥對(duì)胃腸道的刺激，這些特性大大提高了患者治療的依從性。問題三、唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松癥效果如何？A:唑來膦酸能夠特異性結(jié)合到骨重建活躍的骨表面，抑制破骨細(xì)胞功能，起到強(qiáng)力抑制骨吸收的作用。臨床研究顯示，只需一年靜脈滴注一次唑來膦酸5mg，持續(xù)應(yīng)用3年，就能明顯改善骨密度，降低患者骨折風(fēng)險(xiǎn)，是目前臨床應(yīng)用最廣泛、療效最確切的抑制骨吸收的藥物之一。問題四、唑來膦酸可導(dǎo)致哪些不良反應(yīng)？A:1.常見不良反應(yīng)?流感樣癥狀，包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、全身骨骼肌肉酸痛等，發(fā)生率約9%，一般在滴注唑來膦酸后的三天內(nèi)出現(xiàn)，這些癥狀多為輕度和一過性的，多在三天內(nèi)就消退，如果不能緩解，可服用布洛芬或?qū)σ阴０被訉?duì)癥治療；?低鈣血癥（約3%）和抽筋。2.少見不良反應(yīng)下頜骨壞死和腎損害，因此患者在應(yīng)用唑來膦酸前都應(yīng)由醫(yī)生評(píng)估下頜骨壞死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、監(jiān)測腎功能，并做好相應(yīng)的預(yù)防措施，患有嚴(yán)重口腔疾病或需要接受口腔外科治療（如拔牙）的患者以及腎功能明顯受損（肌酐清除率＜35ml/min）的患者，均不建議使用唑來膦酸。問題五、使用唑來膦酸有什么禁忌證？A:以下患者不適合唑來膦酸治療：?對(duì)唑來膦酸或其它雙膦酸鹽類藥物過敏的患者；?嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率＜35ml/min）的患者；?低鈣血癥患者；?嚴(yán)重口腔疾?。ㄈ缪乐懿。┗蚨啻慰谇皇中g(shù)患者；?妊娠及哺乳期女性。問題六、不同規(guī)格的唑來膦酸在適應(yīng)癥及用法上有何區(qū)別？A:唑來膦酸有“4mg：100mL”和“5mg：100mL”兩種規(guī)格，不同規(guī)格的唑來膦酸臨床適應(yīng)癥和用法是不同的。4mg的唑來膦酸在我國被批準(zhǔn)僅用于治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛或者高鈣血癥，成人每次4mg（1支），每3～4周1次，靜脈滴注；5mg的唑來膦酸在我國獲批用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和Paget’s骨病，每年靜脈靜滴1次，連續(xù)3年，共3次用藥?；蛟S有朋友要問了，5mg和4mg規(guī)格，兩者劑量僅差1mg，能不能用4mg規(guī)格代替5mg規(guī)格來治療骨質(zhì)疏松？相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，5mg唑來膦酸能在1年內(nèi)持續(xù)有效抑制患者的骨堿性磷酸酶水平，而使用4mg劑量者，約37.5%無法在1年內(nèi)持續(xù)發(fā)揮作用，并且個(gè)體差異大，這些患者仍存在骨折風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床醫(yī)生在開具唑來膦酸時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者疾病選用合適的劑量規(guī)格。問題七、唑來膦酸使用注意事項(xiàng)A:1.輸注唑來膦酸前，應(yīng)該檢查腎功及電解質(zhì)（尤其是血鈣）等指標(biāo)。如果存在重度腎功能不全或低鈣血癥，需糾正以后再應(yīng)用。2.給藥前、后需要充分水化。治療前0.9%氯化鈉注射液500ml勻速滴入（60滴/分鐘），治療完畢后再次給予0.9%氯化鈉注射液500ml緩慢勻速滴入。另外，用藥當(dāng)天要叮囑患者多喝水。3.嚴(yán)格控制靜脈滴注的劑量和時(shí)間，100ml唑來膦酸注射液滴注時(shí)間不得少于15分鐘。4.唑來膦酸不能和鈣劑同時(shí)使用，建議至少相隔2小時(shí)。因?yàn)檫騺盱⑺崮芎外}劑或其它二價(jià)離子形成絡(luò)合物而發(fā)生沉淀。5.輸注唑來膦酸后，部分患者會(huì)出現(xiàn)一過性發(fā)熱及骨骼肌肉疼痛。可以在治療前預(yù)防性地口服非甾體抗炎藥（撲熱息痛、布洛芬、塞來昔布等），減輕此類癥狀。6.為避免在唑來膦酸輸注以后引起低鈣血癥和抽筋，需要在注射前、后適量補(bǔ)充鈣和維生素D。7.輸注唑來膦酸期間以及其后，患者要格外注意口腔衛(wèi)生，避免拔牙、植牙等口腔手術(shù)。8.治療前應(yīng)進(jìn)行妊娠狀態(tài)檢查。孕婦禁用。問題八、打了唑來膦酸還要吃藥嗎？A:唑來膦酸一次給藥后效果可以維持一年，在這期間應(yīng)持續(xù)補(bǔ)充鈣劑和維生素D，建議每天鈣劑1000mg、維生素D800～1200U，如老年患者或肝腎功能不全，可選用活性維生素D制劑（阿法骨化醇、骨化三醇等）。來源醫(yī)脈通內(nèi)分泌科2024年08月26日215
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 使用地舒單抗治療骨質(zhì)疏松，與雙膦酸鹽有什么不一樣？地舒單抗注射液是一種人免疫球蛋白G2單克隆抗體，與傳統(tǒng)的雙膦酸鹽作用類似，也可以抑制破骨細(xì)胞的活性，主要用于治療與骨骼相關(guān)的各種腫瘤，也可以用于治療骨質(zhì)疏松。那么地舒單抗治療骨質(zhì)疏松，與傳統(tǒng)的雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松相比，哪個(gè)效果會(huì)好一些？?????????????????????????????????????有高風(fēng)險(xiǎn)的骨質(zhì)疏松地舒單抗可以抑制破骨細(xì)胞活性地舒單抗與雙膦酸鹽的比較使用地舒單抗需要注意什么？總結(jié)：??來源積水潭骨松防治共識(shí)2024年08月21日275
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 如何正確使用地舒單抗治療骨質(zhì)疏松？自2021年3月RANKL抑制劑地舒單抗進(jìn)入國家醫(yī)保目錄后，該藥物因療效確切、使用方便（每6個(gè)月皮下注射60毫克）、副反應(yīng)少，已成為臨床上最受歡迎的抗骨質(zhì)疏松藥物。但是，還有很多患者朋友對(duì)該藥的臨床使用存在一些誤解，現(xiàn)選擇其中常見的誤解說明如下。誤解一：我還沒到骨質(zhì)疏松，不用打地舒單抗！在門診，常會(huì)碰到一些患者，盡管其骨密度檢查顯示還沒有骨質(zhì)疏松，但測其骨代謝標(biāo)志物顯示骨質(zhì)丟失快，此時(shí)要及時(shí)使用抗骨吸收藥物（包括地舒單抗），否則就容易發(fā)展成骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松貴在早防早治，“等到骨質(zhì)疏松后再來治療”的想法是錯(cuò)誤的。不過按照目前的醫(yī)保政策，非骨質(zhì)疏松患者接受地舒單抗治療需要自費(fèi)。誤解二：地舒單抗不能打，打了以后就停不下來了！地舒單抗的確需要終生堅(jiān)持使用，但這并不是“打了地舒單抗”引起的，而是骨質(zhì)疏松這個(gè)疾病引起的。骨質(zhì)疏松主要是由于隨年齡增加、體內(nèi)性激素減少造成的，而對(duì)于一個(gè)中老年人來說，性激素下降是無法更改的事實(shí)，因此地舒單抗包括其他抗骨吸收藥物（如阿侖膦酸鈉、唑來膦酸），都需要終生使用。這就像高血壓患者需要終生治療，是血壓增高引起的，而不是服用降壓藥物引起的。誤解三：地舒單抗6個(gè)月打一次，一天都不能延后？地舒單抗的一般用法是6個(gè)月打1次，但部分患者需要適當(dāng)推后，至于哪些患者可以適當(dāng)延后注射，要由醫(yī)生根據(jù)其骨代謝標(biāo)志物水平來決定。有研究檢測了111例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者接受地舒單抗治療6個(gè)月后的骨代謝標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)有28（25%）例患者的血清I型膠原羧基端肽β特殊序列（CTX）水平低于100pg/ml（見圖1），這28例患者應(yīng)該適當(dāng)延后（3個(gè)月）注射，以免過度抑制其骨重建水平而誘發(fā)頜骨壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥。圖1111例患者接受地舒單抗治療6個(gè)月血清CTX（pg/ml）水平（%）誤解四：打了地舒單抗后，就不能拔牙了！地舒單抗的有效抗骨吸收作用時(shí)間平均為6個(gè)月，在部分患者中可達(dá)9個(gè)月，但很少有患者能超過12個(gè)月。因此，若非緊急或特別嚴(yán)重的情況，一般建議在注射地舒單抗6個(gè)月后再考慮拔牙。為安全起見，可以監(jiān)測患者血清骨代謝標(biāo)志物，如果其血清CTX水平接近或超過絕經(jīng)前女性的平均水平（300pg/ml），再考慮拔牙。當(dāng)然，骨質(zhì)疏松患者平時(shí)要注意戒煙限酒，保持口腔衛(wèi)生，并定期接受口腔檢查和治療。誤解五：打了地舒單抗后，就不需要再補(bǔ)充鈣和維生素D了！在目前常用的骨質(zhì)疏松治療方案中，主要（約90%）依靠抗骨吸收藥物（包括地舒單抗等），但是在骨質(zhì)疏松治療中，也不能忽視補(bǔ)充鈣和維生素D的作用。骨質(zhì)疏松患者接受抗骨質(zhì)疏松治療后，骨轉(zhuǎn)換速度減慢，鈣從骨骼中釋放減少，如不及時(shí)補(bǔ)充鈣和維生素D，就容易出現(xiàn)低鈣血癥，而使患者出現(xiàn)肌痙攣等癥狀。因此，骨質(zhì)疏松患者在接受地舒單抗治療后，要注意堅(jiān)持曬太陽、喝牛奶，并適當(dāng)服用鈣片和維生素D制劑，對(duì)維生素D缺乏患者還可以選擇肌注國家醫(yī)?；舅幬锞S生素D2注射液。來源醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道2024年08月11日785
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 地舒單抗——每年注射兩次治療骨質(zhì)疏松癥地舒單抗地舒單抗（60mg）來啦！只要通過皮下注射，每6個(gè)月就能搞定一次，輕松又方便！打針的地方超靈活，上臂、大腿、腹部任你選，哪里舒服扎哪里！不過別忘了，小寶貝得在冰箱里冷藏哦。用之前先讓它透透氣，室溫下放個(gè)15-30分鐘就行啦。而且哦，地舒單抗超級(jí)貼心，它不走腎臟這條路，所以慢性腎臟病的朋友們也不用愁啦，劑量不用調(diào)！那么，地舒單抗到底是何方神圣呢？簡單來說，它就是全人源化的單克隆抗體，專門對(duì)付核因子-κB受體活化因子配體。這家伙的本事可大了！它能抑制破骨細(xì)胞形成，減少骨質(zhì)吸收，增加骨密度，還能降低骨折風(fēng)險(xiǎn)呢！說到骨質(zhì)疏松，大多數(shù)患者一開始可能會(huì)選擇改變生活方式和口服雙膦酸鹽。不過啊，地舒單抗可不是隨便就能用的哦，它不適合絕經(jīng)前女性和兒童，也不能用來預(yù)防骨質(zhì)疏松。而且啊，在開始地舒單抗治療之前，得跟患者說清楚：一旦選了這藥，就得長期接受治療哦，不然停掉的話會(huì)增加椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)呢。對(duì)于絕經(jīng)后的女性朋友們，口服雙膦酸鹽通常是首選。但是啊，有些骨折風(fēng)險(xiǎn)特別高的患者，比如腎功能受損或者骨密度極低的，也可以考慮用地舒單抗作為初始治療哦。要是地舒單抗治療推遲太久或者停用了，建議還是給點(diǎn)雙膦酸鹽吧，這樣才能預(yù)防骨頭快速流失和椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)上升。還有啊，開始治療之前，得給所有患者檢查下血清鈣和25-羥維生素D水平。治療期間呢，也得確保大家鈣和維生素D都補(bǔ)足了才行。對(duì)于那些骨折風(fēng)險(xiǎn)高、又不太想或者不能堅(jiān)持口服雙膦酸鹽的女性朋友們，地舒單抗可是個(gè)好選擇哦！特別是那些期望壽命不足10年的患者，因?yàn)榈厥鎲慰褂谐掷m(xù)使用10年的安全性數(shù)據(jù)嘛，換其他藥也怪麻煩的。專業(yè)版在這里Denosumabforosteoporosis地舒單抗地舒單抗(60mg)，通過皮下注射給藥，每6個(gè)月1次。注射部位可為上臂、大腿、或腹部。地舒單抗應(yīng)在冰箱中冷藏保存，使用前從冰箱中取出，并置于室溫下15-30分鐘。地舒單抗不經(jīng)腎臟排泄，因此無需針對(duì)慢性腎臟病調(diào)整劑量。藥物性質(zhì)地舒單抗，是一種針對(duì)核因子-κB受體活化因子配體的、全人源化的單克隆抗體。地舒單抗，可以抑制破骨細(xì)胞形成、減少骨質(zhì)吸收、增加骨密度、并降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。骨質(zhì)疏松針對(duì)大多數(shù)骨質(zhì)疏松患者的初始治療是：改變生活方式和口服雙膦酸鹽，而不考慮地舒單抗。地舒單抗，不用于絕經(jīng)前女性和兒童，也不用于預(yù)防骨質(zhì)疏松。開始地舒單抗治療前，應(yīng)告知患者：如果選擇該藥則需要長期接受治療，停用地舒單抗會(huì)增加椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)。絕經(jīng)后女性對(duì)于大多數(shù)女性，首選口服雙膦酸鹽作為初始治療，而不是地舒單抗。但是，對(duì)于骨折風(fēng)險(xiǎn)較高的某些患者，可將地舒單抗作為初始治療：腎功能明顯受損、或骨密度極低。如果地舒單抗治療推遲超過2-3個(gè)月或停用，建議給予雙膦酸鹽，以預(yù)防快速骨丟失和椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)升高。治療前評(píng)估開始地舒單抗治療之前，應(yīng)檢測所有患者的血清鈣和25-羥維生素D水平。所有患者在地舒單抗治療期間，均應(yīng)充分補(bǔ)足鈣和維生素D。期望壽命不足10年建議骨折風(fēng)險(xiǎn)較高的女性，如果難以遵循口服雙膦酸鹽用藥要求或不愿使用雙膦酸鹽，可使用地舒單抗作為初始治療。這特別適用于期望壽命不足10年的患者，因?yàn)榈厥鎲慰褂谐掷m(xù)使用10年的安全性數(shù)據(jù)，改用另一種藥物也比較復(fù)雜。索引核因子-κB受體活化因子配體(receptoractivatorofnuclearfactorkappa-Bligand,RANKL)，是一種破骨細(xì)胞分化因子骨密度(bonemineraldensity,BMD)來源健康一百年2024年07月25日1602
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