橫紋肌肉瘤

什么是橫紋肌樣瘤？橫紋肌樣瘤（rhabdoidtumor）是一種罕見(jiàn)的、快速生長(zhǎng)的惡性腫瘤。這種疾病可能在孩子的腎臟、軟組織或中樞神經(jīng)系統(tǒng)（大腦和脊髓）中形成，在腦部被稱(chēng)為非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤(ATRT)。橫紋肌樣瘤通常發(fā)生在嬰兒和幼兒身上，平均診斷年齡為15個(gè)月，發(fā)病率不到百萬(wàn)分之一。之所以被稱(chēng)為橫紋肌樣瘤，是因?yàn)樗鼈兊募?xì)胞在顯微鏡下看起來(lái)像橫紋肌母細(xì)胞。橫紋肌母細(xì)胞是發(fā)育成肌肉的細(xì)胞。橫紋肌樣瘤擴(kuò)散迅速，難以治療。什么原因?qū)е聶M紋肌樣瘤？SMARCB1基因的突變會(huì)導(dǎo)致大多數(shù)橫紋肌樣瘤。該基因也被稱(chēng)為INI1、SNF5和BAF47，是一種腫瘤抑制基因，可產(chǎn)生一種有助于控制細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)。該基因的突變可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞快速生長(zhǎng)。另一種罕見(jiàn)的腫瘤抑制基因SMARCA4基因的突變會(huì)導(dǎo)致橫紋肌樣瘤。雖然有些孩子出生時(shí)就帶有從父母遺傳的突變基因，但大多數(shù)橫紋肌樣瘤發(fā)生在沒(méi)有該病家族史的人身上。這些病例是由于自發(fā)發(fā)生的新的基因突變而導(dǎo)致的，即體細(xì)胞突變（somaticmutation）。橫紋肌樣瘤的癥狀有哪些？橫紋肌樣瘤的癥狀取決于孩子的年齡和腫瘤的位置。癥狀通常始于孩子體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的位置附近。這些癥狀可能包括神經(jīng)麻痹、呼吸困難或孩子腹部出現(xiàn)腫塊。由于腫瘤擴(kuò)散迅速，體征和癥狀可能迅速出現(xiàn)。橫紋肌樣瘤的其他癥狀可能包括：發(fā)燒、頭痛、尿液中有血（血尿）、惡心和嘔吐、淋巴結(jié)腫大、易怒、食欲下降、異常嗜睡、頭部尺寸增大（嬰兒）、失去平衡或行走困難。惡性橫紋肌樣瘤如何診斷？懷疑橫紋肌樣瘤的患兒需完善相關(guān)檢查以明確診斷：超聲波：簡(jiǎn)單易重復(fù)，無(wú)創(chuàng)傷。計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)；磁共振成像（MRI）；神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神經(jīng)系統(tǒng)檢查或神經(jīng)檢查是一種檢查您孩子的大腦、脊髓和神經(jīng)功能的身體檢查。腰椎穿刺：腰椎穿刺或脊椎穿刺可從孩子的脊柱采集腦脊液(CSF)樣本。病理學(xué)家在顯微鏡下檢查樣本中是否有癌癥跡象。橫紋肌樣瘤與其他腫瘤影像上，甚至在腫瘤細(xì)胞形態(tài)上可能會(huì)很相似，因此可能需要進(jìn)一步的檢測(cè)包括：腫瘤活檢：在腫瘤診斷中，活檢后病理檢測(cè)仍是金標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)可通過(guò)穿刺獲取腫瘤組織以達(dá)到準(zhǔn)確診斷。腫瘤組織免疫標(biāo)記物INI1（SMARCB1基因的蛋白產(chǎn)物）可用于鑒別診斷基因檢測(cè)：以檢測(cè)SMARCB1和SMARCA4基因是否存在突變。?惡性橫紋肌樣瘤的治療方案有哪些？由于這種腫瘤罕見(jiàn)且具有侵襲性，因此沒(méi)有明確的治療標(biāo)準(zhǔn)，治療方案可能會(huì)存在一定差異，但總體治療包括手術(shù)、放療和化療等多種方法的綜合治療外科手術(shù)：在大多數(shù)情況下，治療惡性橫紋肌樣瘤的第一步是手術(shù)。外科醫(yī)生通常會(huì)在活檢時(shí)嘗試切除整個(gè)腫瘤。根據(jù)腫瘤的大小和位置，行部分腎切除或根治性腎切除?；煟菏中g(shù)后，患有惡性橫紋肌樣瘤的兒童將接受非常強(qiáng)的化療，化療是一組干擾癌細(xì)胞生長(zhǎng)或繁殖能力的藥物。不同種類(lèi)的化療藥物以不同的方式對(duì)抗癌細(xì)胞并縮小腫瘤。通常會(huì)使用多種化療藥物。某些化療藥物可能會(huì)根據(jù)所治療的癌癥類(lèi)型以特定順序給藥。放射治療：六個(gè)月以上的兒童也可能接受放射治療作為治療的一部分。高劑量化療聯(lián)合干細(xì)胞移植：高劑量化療有可能殺死更多癌細(xì)胞，但也會(huì)殺死健康細(xì)胞，包括骨髓中的造血細(xì)胞。為了解決這個(gè)問(wèn)題，在進(jìn)行高劑量化療之前，會(huì)收集并儲(chǔ)存患兒的部分骨髓。治療結(jié)束后，孩子將恢復(fù)自己儲(chǔ)存的健康血細(xì)胞，以促進(jìn)正常的身體和器官功能。臨床試驗(yàn)：對(duì)于部分常規(guī)治療效果不佳的患兒可嘗試臨床試驗(yàn)。這些選擇可能包括新型化療、靶向治療或免疫治療藥物。支持治療：支持性護(hù)理是預(yù)防和治療感染、治療副作用和并發(fā)癥的治療方法，也是預(yù)防疾病和治療的短期和長(zhǎng)期并發(fā)癥的重要組成部分。惡性橫紋肌樣瘤的兒童的預(yù)后如何？預(yù)后取決于許多不同的因素：疾病的程度腫瘤的大小和位置顯微鏡下觀察的腫瘤特征有無(wú)轉(zhuǎn)移腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)年齡和整體健康狀況孩子對(duì)特定藥物、手術(shù)或療法的耐受性新的治療方法總體而言，惡性橫紋肌樣瘤極具侵襲性且難以治療。患者最初通常對(duì)治療反應(yīng)良好，但在治療期間或治療后不久復(fù)發(fā)仍是一種風(fēng)險(xiǎn)。SMARCB1種系突變的兒童也存在罹患第二腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)。及時(shí)就醫(yī)和適當(dāng)治療對(duì)于最佳預(yù)后至關(guān)重要。如何聯(lián)系我們?上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院小兒普外科，武志祥副主任醫(yī)師，聯(lián)系方式如下：周一上午專(zhuān)家門(mén)診，周四下午特需門(mén)診（新華醫(yī)院28號(hào)樓4樓）；新華兒童腫瘤外科住院病房（新華醫(yī)院27號(hào)樓六樓）直接聯(lián)系武志祥副主任醫(yī)師（好大夫）本文僅代表一般情況及科普目的，具體個(gè)體需充分了解病情及相關(guān)檢查情況下做出相符合的專(zhuān)業(yè)處理意見(jiàn)，謝謝！?

非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤ATRT的激酶抑制劑敏感性篩選和新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)曾輝醫(yī)生按：1、非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(Atypicalteratoid/Rhabdoidtumors，AT/RT)1987年首次報(bào)道，占兒童腦腫瘤的1-2%，在3歲以?xún)?nèi)的嬰幼兒腦腫瘤中，約占10-20%，中位生存期17個(gè)月，2002年第一次報(bào)道存活超過(guò)5年的病例。2、目前的仍以手術(shù)、放療及化療的綜合治療，治療方案不統(tǒng)一。3、放療是治療本病的有效組成部分。AT/RT患兒總體生存率偏低，盡早采取放射治療可顯著提高患兒的生存率。但因考慮到放療導(dǎo)致的遠(yuǎn)期神經(jīng)認(rèn)知障礙，3歲及以下患兒常常被拒絕施行放療。4、血腦屏障的存在，藥物濃度不高，傳統(tǒng)化療療效受限。非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤（AT/RT）的綜合治療探討右腎橫紋肌樣瘤（MRTK）/腎母1例（男4月2月）報(bào)道并文獻(xiàn)分析-來(lái)自湖北安陸橫紋肌樣瘤(RT)是主要發(fā)生于嬰幼兒的一種高度惡性腫瘤，可出現(xiàn)在非中樞神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)橫紋肌樣瘤也稱(chēng)為非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(AtypicalTeratoidRhabdoidTumor，ATRT)發(fā)生率為百萬(wàn)分之8.1。ATRT是最常見(jiàn)的嬰兒腦腫瘤之一，約占1歲以下兒童胚胎性腦腫瘤的40-50%，同時(shí)ATRT也是一種及其兇險(xiǎn)、很難治愈的兒童腦腫瘤。近期研究發(fā)現(xiàn)ATRT由3個(gè)分子亞群組成，分別被稱(chēng)為SHH、TYR和MYC。不同亞群具有不同的疾病模式和信號(hào)特征。近日，多倫多兒童醫(yī)院AnnieHuang博士和JamesTRutka博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在Neuro-Oncology上發(fā)表了題為Akinomedrugscreenidentifiesmulti-TKIsynergiesandERBB2signalingasatherapeuticvulnerabilityinMYC/TYRsubgroupATRTs的論文，研究人員利用ATRT亞群特異性細(xì)胞系對(duì)465個(gè)激酶抑制劑進(jìn)行了藥物敏感性篩選，并應(yīng)用多組學(xué)分析研究了激酶抑制劑對(duì)ATRT細(xì)胞產(chǎn)生藥效的潛在分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，ATRT細(xì)胞系對(duì)靶向PI3K和MAPK信號(hào)通路以及CDK、AURKA/B激酶和PLK1的抑制劑廣泛敏感。同時(shí)，MYC/TYR亞群的ATRT細(xì)胞對(duì)主要靶向受體酪氨酸激酶PDGFR和EFGR/ERBB2的多激酶抑制劑（MKIs）具有高度敏感性。通過(guò)聯(lián)合用藥研究、對(duì)ATRT亞群關(guān)鍵信號(hào)依賴(lài)性的分析以及體內(nèi)外藥效實(shí)驗(yàn)，研究人員證明，靶向PDGFR和ERBB2的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）與PI3K和MAPK信號(hào)通路抑制劑聯(lián)用是治療ATRTMYC/TYR亞群的一種新的重要策略。同時(shí)，ERBB2信號(hào)通路是治療ATRTMYC/TYR亞群的潛在靶點(diǎn)。由于ATRT細(xì)胞系在體外可以再現(xiàn)亞群特異性的信號(hào)依賴(lài)性，為研究和確定新的亞群靶向療法提供了重要的替代模型。研究人員選取了亞群代表性高的細(xì)胞系，對(duì)465個(gè)激酶抑制劑進(jìn)行了藥物敏感性篩選。在藥物篩選實(shí)驗(yàn)中，研究人員測(cè)定了不同藥物濃度下ATRT細(xì)胞的存活率，由此計(jì)算EC50值，并對(duì)亞群選擇性的抑制劑和廣泛作用的抑制劑展開(kāi)分析。需要指出的是，由于缺乏代表TYR的細(xì)胞系，且前期研究表明TYR和MYC亞群之間存在信號(hào)特征重疊，本研究中將MYC細(xì)胞稱(chēng)為MYC/TYR細(xì)胞。首先，研究人員通過(guò)WelchesT檢驗(yàn)，對(duì)不同亞群間每種抑制劑的EC50值進(jìn)行了比較，分別發(fā)現(xiàn)了10種和15種在SHH和MYC/TYRATRT細(xì)胞中EC50顯著低于其他化合物的抑制劑。與前期研究一致，在MYC/TYR細(xì)胞中觀察到PDGFRB信號(hào)抑制劑達(dá)沙替尼和尼洛替尼具有更低的平均EC50值。同時(shí)，MYC/TYR細(xì)胞系對(duì)其他的廣譜多激酶抑制劑（MKIs）也高度敏感，這些MKIs的靶點(diǎn)高度重合于受體酪氨酸激酶（RTK）家族，包括FGFR,MET,KIT,FLT,KDR,EGFR和ERBB2。另外，在15個(gè)MYC/TYR特異性MKIs中有8個(gè)抑制ErbB家族成員，提示ATRT的生存可能依賴(lài)于ErbB信號(hào)。由于觀察到一組對(duì)不同ATRT細(xì)胞系具有廣泛活性的抑制劑，研究人員猜測(cè)這些抑制劑可能作用于ATRT依賴(lài)的基本腫瘤維持途徑。于是對(duì)6種不同ATRT細(xì)胞系中的EC50進(jìn)行排序計(jì)算，發(fā)現(xiàn)藥效排名靠前的化合物作用于PI3K/MTOR、MAPK信號(hào)通路、CDK、AURK激酶和PLK1。這些靶點(diǎn)已被研究證明與橫紋肌樣瘤和ATRT的生物學(xué)相關(guān)，這進(jìn)一步支持了它們?cè)隍?qū)動(dòng)ATRT中的重要作用。隨后，研究人員對(duì)ATRT廣譜抑制劑進(jìn)行了聯(lián)合用藥研究。此前，研究人員曾報(bào)道過(guò)達(dá)沙替尼可作用于ATRTTYR和MYC亞群。在本研究中，達(dá)沙替尼對(duì)MYC/TYR細(xì)胞系的平均EC50也非常低，約為0.10uM。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)沙替尼雖然可以通過(guò)延長(zhǎng)G1期阻滯抑制MYC/TYR細(xì)胞增殖，但單獨(dú)使用達(dá)沙替尼不足以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。由于WesternBlot分析發(fā)現(xiàn)治療后磷酸化的AKT(Thr308)和磷酸化的ERK1/2(Thr202/Tyr204)上調(diào)，研究人員推斷，在PDGFR信號(hào)受到抑制的情況下，達(dá)沙替尼治療后這些通路的激活可能促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞生存。這提供了一個(gè)合乎邏輯的共靶向通路，并促使研究者進(jìn)一步研究與達(dá)沙替尼協(xié)同作用的可靶向腫瘤基本維持途徑的廣譜藥物，以增強(qiáng)其療效。于是，他們?cè)u(píng)估了兩種排名靠前的廣譜藥物雷帕霉素（排名1）和曲美替尼（排名4）作為潛在的組合藥物。使用劑量對(duì)矩陣處理BT-16細(xì)胞系，并利用藥物協(xié)同分析工具BRAID對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。研究人員發(fā)現(xiàn)，達(dá)沙替尼與雷帕霉素聯(lián)用具有顯著的協(xié)同作用，κ值為7.73。達(dá)沙替尼和曲美替尼的協(xié)同作用程度略低，κ值為3.89。這為協(xié)同靶向PDGFR和PI3K/MTOR或Ras/MAPK信號(hào)通路提供了有力的依據(jù)。接下來(lái)，研究人員研究了ERBB2在MYC/TYR細(xì)胞中的表達(dá)以及對(duì)MYC/TYR細(xì)胞存活的作用。他們分別使用qRT-PCR技術(shù)和基因表達(dá)陣列技術(shù)檢測(cè)了ErbB家族成員（EGFR、ERBB2、ERBB3和ERBB4）在ATRT細(xì)胞系和原發(fā)性ATRT中的表達(dá)。分析表明，MYC/TYR中ERBB2的表達(dá)顯著高于SHH細(xì)胞系和原發(fā)ATRTs。同時(shí)，ERBB2蛋白表達(dá)僅在MYC/TYR細(xì)胞系中被檢測(cè)到，這表明對(duì)EGFR/ERBB2抑制劑的敏感性可能由ERBB2介導(dǎo)。隨后，研究人員用siRNA敲低了ERBB2基因，并研究了ERBB2基因下調(diào)后ATRT細(xì)胞活率下降的原因。他們發(fā)現(xiàn)，ERBB2缺失導(dǎo)致的細(xì)胞增殖缺陷很可能由對(duì)PI3K信號(hào)的調(diào)節(jié)所介導(dǎo)，而ERBB2表達(dá)并不影響MAPK信號(hào)。為了了解驅(qū)動(dòng)ERBB2表達(dá)的因素，研究人員隨后檢測(cè)了原發(fā)性ATRT的全基因組測(cè)序（WGS）和從甲基化及SNP陣列獲得的拷貝數(shù)數(shù)據(jù)，他們觀察到ERBB2和其他ErbB家族RTK的突變和結(jié)構(gòu)改變水平較低。這表明ERBB2異常表達(dá)并非由基因組變異引起。于是他們對(duì)驅(qū)動(dòng)ATRT腫瘤生物學(xué)的轉(zhuǎn)錄異構(gòu)體進(jìn)行了研究。對(duì)19個(gè)腫瘤樣本進(jìn)行的RNASeq分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)ATRT中存在兩種ERBB2異構(gòu)體。其中較短的異構(gòu)在MYC/TYRATRT中高度特異性富集，并且是ATRT中表達(dá)的主要異構(gòu)體。這些發(fā)現(xiàn)表明，與PDGFRB一樣，ERBB2異構(gòu)體在ATRT中的表達(dá)也可能受到表觀遺傳調(diào)控。接下來(lái)，為了研究ERBB2異構(gòu)體特異性表達(dá)的潛在表觀遺傳調(diào)控，研究人員應(yīng)用ATACSeq和H3K27AcChIPSeq以及RNASeq分析鑒定了可及的活性增強(qiáng)子并將其與ERBB2的表達(dá)狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。圖譜分析揭示了ERBB2上游的推測(cè)的5個(gè)遠(yuǎn)端增強(qiáng)子元件（EnhA-E），其中僅EnhE（預(yù)測(cè)其調(diào)控ERBB2的活性啟動(dòng)子）在MYC/TYRATRTs中表現(xiàn)為特異性低甲基化和開(kāi)放狀態(tài)。此外，對(duì)EnhE區(qū)域的結(jié)合位點(diǎn)分析發(fā)現(xiàn)了多個(gè)與癌癥通路有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，這些因子在MYC/TYR中出現(xiàn)不同程度的上調(diào)。最后，在SHH和MYC/TYR細(xì)胞系上進(jìn)行的針對(duì)H3K27Ac的鄰位連接輔助ChIPSeq，進(jìn)一步驗(yàn)證了EnhE與ERBB2啟動(dòng)子之間的相互作用，證明EnhE的表觀遺傳調(diào)控驅(qū)動(dòng)了MYC/TYRATRTs中ERBB2異構(gòu)體的特異性表達(dá)。為了將MYC/TYRATRT依賴(lài)ERBB2表達(dá)的研究結(jié)果轉(zhuǎn)化成可行的療法，研究人員重新篩選了6個(gè)可用于臨床（至少處于3期臨床試驗(yàn)階段）的ERBB2/EGFR抑制劑子集，包括達(dá)可替尼、AE788、吉非替尼、阿法替尼、拉帕替尼和厄洛替尼。由于阿法替尼在MYC/TYR細(xì)胞系中具有一致的高活性(EC50=0.02μM-BT-16、0.02μM-BT-12、0.01μM-CHLA-06)，被選為進(jìn)一步驗(yàn)證的對(duì)象。對(duì)阿法替尼治療后的ATRT細(xì)胞進(jìn)行增殖、凋亡和細(xì)胞周期分析以及定量WesternBlot，發(fā)現(xiàn)阿法替尼能引起細(xì)胞周期阻滯、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并抑制PI3K和MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。最后，臨床前藥效學(xué)研究證明了阿法替尼在原位ATRT異種移植模型中能延長(zhǎng)小鼠的生存期。顱內(nèi)異種移植BT-16的NSG小鼠從植入后第7天開(kāi)始連續(xù)20天接受阿法替尼（25毫克/千克）或溶劑對(duì)照。與對(duì)照組（47天）相比，接受阿法替尼治療的小鼠中位生存期（56天，P＜0.00009）明顯延長(zhǎng)。對(duì)植入BT-16后30天開(kāi)始連續(xù)用阿法替尼（25毫克/千克）或?qū)φ杖軇┲委?天的小鼠的異種移植物進(jìn)行了免疫組化分析。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，阿法替尼治療組小鼠的異種移植物中，ERBB2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游靶點(diǎn)AKT蘇氨酸308磷酸化減少,Ki67降低，caspase3裂解的細(xì)胞數(shù)量增加?？傊芯咳藛T通過(guò)對(duì)465個(gè)激酶抑制劑的藥敏性篩選和作用機(jī)制分析，發(fā)現(xiàn)了一種針對(duì)MYC/TYR亞型ATRTs的有效聯(lián)合療法，并證明了ERBB2信號(hào)在MYC/TYRATRTs中的關(guān)鍵作用。在臨床前模型中，阿法替尼能有效靶向ERBB2并延長(zhǎng)異種移植瘤小鼠的生存期，為治療MYC/TYRATRTs提供了一種有希望的候選療法。

非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(Atypicalteratoid/Rhabdoidtumors)的綜合治療探討右腎橫紋肌樣瘤（MRTK）/腎母1例（男4月2月）報(bào)道并文獻(xiàn)分析-來(lái)自湖北安陸非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤ATRT的激酶抑制劑敏感性篩選和新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)一、概述：1、非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(Atypicalteratoid/Rhabdoidtumors，AT/RT)1987年首次報(bào)道，占兒童腦腫瘤的1-2%，在3歲以?xún)?nèi)的嬰幼兒腦腫瘤中，約占10-20%，中位生存期17個(gè)月，2002年第一次報(bào)道存活超過(guò)5年的病例。2、目前的仍以手術(shù)、放療及化療的綜合治療，治療方案不統(tǒng)一。3、放療是治療本病的有效組成部分。AT/RT患兒總體生存率偏低，盡早采取放射治療可顯著提高患兒的生存率。但因考慮到放療導(dǎo)致的遠(yuǎn)期神經(jīng)認(rèn)知障礙，3歲及以下患兒常常被拒絕施行放療。4、血腦屏障的存在，藥物濃度不高，傳統(tǒng)化療療效受限。曾輝醫(yī)生按：年齡不是兒童放療的絕對(duì)禁忌癥，盡早采取放射治療可顯著提高患兒的生存率。二、AT/RT的認(rèn)識(shí)進(jìn)展SMARCB1、SMARCA4等缺失為關(guān)鍵基因位點(diǎn)，導(dǎo)致SWI/SNF復(fù)合體失能部分合并其他橫紋肌樣瘤(橫紋肌樣瘤易感綜合征RTPS)表觀遺傳學(xué)聚類(lèi)分析可分為MYC、SHH、TYR三個(gè)亞型:在發(fā)病年齡、好發(fā)部位、基因改變有差異Dasatinib和nilotinib(TK)及EZH2抑制劑(UN1999)對(duì)SHH亞型細(xì)胞株有抑制作用CAR-T療法在MYC亞型動(dòng)物模型中有效影響預(yù)后的因素1、發(fā)病年齡2、切除程度/播散轉(zhuǎn)移3、是否放療綜合治療是目前狀況下的現(xiàn)實(shí)選擇盡早放療：局部/全中樞放療大劑量化療治療兒童AT/RT1、經(jīng)過(guò)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，主要有效的病種為胚胎來(lái)源的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，而這也是兒童神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中，好發(fā)、難治的病種。2、不足3歲的兒童的神經(jīng)系統(tǒng)胚胎性腫瘤，因放療受限，更突出了化療的必要性。減少/推遲/避免放療。3、使用高劑量化療，使透過(guò)血腦屏障的藥物濃度峰值達(dá)到有效殺傷腫瘤細(xì)胞的范圍。4、此后使用預(yù)凍存自體干造血細(xì)胞回輸體內(nèi)，預(yù)防感染和出血，度過(guò)骨髓荒蕪期。治療經(jīng)驗(yàn)（深圳市兒童醫(yī)院）2018-2022年我科共收治15例ATRT患兒;后顱窩9例，幕上大腦半球3例，三腦室基底節(jié)、松果體各1例;所有患兒中年齡最小6月，最大5歲，中位年齡1歲9月，平均年齡約1歲7月，截止目前存活5例，死亡10例;有9例在我院以HeadStartⅢ方案行大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植，截止目前，最長(zhǎng)生存時(shí)間為6年6月，腫瘤仍未復(fù)發(fā);其中≤3歲患兒5例，到目前為止存活并繼續(xù)保持隨訪3例，2例死亡。方案EU-RHAB:9+IVTACNS0333:2+3HSⅢ:5+3SickkidsSOCATRT:3+3縮短誘導(dǎo)，提前加強(qiáng)清髓治療(相應(yīng)治療副反應(yīng)更大，但后期患兒生存率更高)維持治療SickKidssoc鞘注:托泊替康口服:他莫昔芬+異維A酸MEMMAT鞘注:依托泊苷，阿糖胞苷口服:沙利度胺，塞來(lái)昔布，非諾貝特靜脈:貝伐單抗低強(qiáng)度MEMMAT-based化療是大劑量化療之外的另一種思路免疫治療和靶向治療1.B7-H3CAR-T/CAR-NK2.EZH2阻滯劑:他澤司他小結(jié)：1.ATRT目前仍需要手術(shù)-化療-放療的綜合治療模式,大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植治療AT/RT，是現(xiàn)階段可選的治療手段，少數(shù)患兒通過(guò)治療可以長(zhǎng)期存活。仍然需要更多的樣本量支持。治療時(shí)機(jī)是關(guān)鍵。2.針對(duì)低齡的AT/RT患兒，治療方式仍然推薦綜合治療，其中手術(shù)和化療方案仍為主導(dǎo)，鑒于其對(duì)放療的敏感性及腫瘤的惡性程度，預(yù)后極差等因素，建議放寬放療的指征。3.腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查在綜合治療和維持治療/隨訪過(guò)程中有著重要作用。4.分子分型拓展了疾病認(rèn)識(shí)，但尚未解決臨床困境。5.靶向治療、免疫治療是新的希望。

橫紋肌肉瘤和尤文氏肉瘤是兒童常見(jiàn)的肉瘤，經(jīng)積極的綜合治療，超過(guò)70%以上的局限期患者獲得治愈，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者則治愈率低一些。?然而，當(dāng)患者復(fù)發(fā)以后，預(yù)后都很差，很少有長(zhǎng)期幸存者。與復(fù)發(fā)有關(guān)的因素很多，包括腫瘤部位、大小、不良的基因等等，其中放療失敗也是復(fù)發(fā)的常見(jiàn)原因。?目前改善兒童肉瘤的放療策略主要是優(yōu)化放療劑量和范圍，沒(méi)有考慮潛在的分子特征的影響。?放療后的腫瘤組織的反應(yīng)存在明顯的多樣性，但尚不清楚是什么原因?qū)е铝四[瘤對(duì)放療的不敏感。?TP53是惡性腫瘤中最常見(jiàn)的基因異常。TP53基因本身是一種抑癌基因，其野生型能保護(hù)機(jī)體不發(fā)生腫瘤。當(dāng)發(fā)生突變后，突變型的TP53不僅抑制腫瘤的功能喪失，反而獲得了致癌活性，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。?即使在沒(méi)有基因突變的情況下，TP53蛋白也經(jīng)常發(fā)生功能失調(diào)。例如，TP53容易被E3-泛素連接酶MDM2和MDM4靶向降解，使得TP53的活性受到抑制。?又比如，腫瘤抑制因子ARF由CDKN2A/B位點(diǎn)編碼，能抑制MDM2-TP53的相互作用，而CDKN2A/B位點(diǎn)的基因缺失是TP53通路失活的常見(jiàn)原因。?有研究顯示，TP53通路在輻射誘導(dǎo)的DNA修復(fù)和細(xì)胞周期中起著重要作用，TP53突變?cè)趦和膹浡阅X橋膠質(zhì)瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤中已被證實(shí)與放療不敏感相關(guān)，在成人的子宮內(nèi)膜癌和頭頸部腫瘤也與放射不敏感有關(guān)。?最近，美國(guó)的紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的Casey教授團(tuán)隊(duì)在橫紋肌肉瘤和尤文氏肉瘤中，分析TP53突變對(duì)患者的放療效果的影響。?該研究對(duì)109例橫紋肌肉瘤和尤文氏肉瘤患者進(jìn)行了基因測(cè)序。其中的59例橫紋肌肉瘤患者中有8例（14%）存在TP53突變，50例尤文氏肉瘤患者中有9例（18%）存在TP53突變。?共進(jìn)行了286個(gè)部位的放療，其中TP53突變型的腫瘤部位有40個(gè)，TP53野生型的腫瘤部位有246個(gè)。有任何TP53通路改變的腫瘤（包括TP53突變、TP53沒(méi)突變但MDM2/4擴(kuò)增和/或CDKN2A/B缺失）有78個(gè)，沒(méi)有這些改變的腫瘤有208個(gè)。?照射腫瘤進(jìn)展定義為在放射治療范圍以及周?chē)?厘米以?xún)?nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展。出現(xiàn)這種情況代表腫瘤對(duì)放療不敏感，放療失敗。?研究結(jié)果顯示，TP53突變與照射腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比沒(méi)突變的患者高2.8倍。TP53通路的任何改變包括TP53突變、MDM2/4擴(kuò)增或CDKN2A/B缺失的病人放療后腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展也相對(duì)較多。?與TP53野生型腫瘤相比，TP53突變腫瘤在輻照區(qū)域外的遠(yuǎn)處腫瘤進(jìn)展也增加。?TP53突變患者的3年總生存率更差，只有約20%，而無(wú)突變者約70%。無(wú)論在橫紋肌肉瘤或尤文氏肉瘤都看到這種差異。?CDKN2A/B缺失的尤文氏肉瘤患者的生存率較低，但與橫紋肌肉瘤生存率無(wú)關(guān)。MDM2/4擴(kuò)增與患者的生存率無(wú)關(guān)。?可見(jiàn)橫紋肌肉瘤和尤文氏肉瘤中，TP53的突變確實(shí)導(dǎo)致腫瘤對(duì)放療的抵抗。究其原因可能是在輻射反應(yīng)中沒(méi)有細(xì)胞周期G1的阻滯以及輻射誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡過(guò)程受到抑制。當(dāng)然，可能還存在其他機(jī)制。?因此，建議治療前對(duì)這些病人進(jìn)行常規(guī)的TP53通路相關(guān)基因的檢測(cè)，對(duì)指導(dǎo)治療、估計(jì)預(yù)后有重要作用。?針對(duì)相關(guān)基因變異的治療探索已逐漸開(kāi)展相關(guān)的臨床研究。

橫紋肌肉瘤是兒童和青少年中最常見(jiàn)的軟組織肉瘤，惡性度高，具有局部侵襲性和高度轉(zhuǎn)移傾向。?橫紋肌肉瘤可以發(fā)生在身體的任何部位，其中在頭頸部和泌尿生殖系統(tǒng)的發(fā)生率最高，分別占35%和25%，臨床表現(xiàn)變異性大。?目前經(jīng)過(guò)現(xiàn)代的多模式治療，局限性橫紋肌肉瘤患者的總生存率已超過(guò)70%。?橫紋肌肉瘤治療現(xiàn)況?橫紋肌肉瘤的治療具體要參考腫瘤大小和局部浸潤(rùn)性、區(qū)域淋巴結(jié)受累、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤部位、初始手術(shù)后殘留腫瘤的程度和患者的年齡等等，進(jìn)行危險(xiǎn)分層，確定治療強(qiáng)度。?近年來(lái)，越來(lái)越多預(yù)后因子被發(fā)現(xiàn)，包括FOXO1融合、MYOD1突變、TP53突變和MYCN擴(kuò)增等等，使危險(xiǎn)分層和治療更精細(xì)。?橫紋肌肉瘤的治療很復(fù)雜，必須有多學(xué)科參與其中。?原則上，所有橫紋肌肉瘤患者在診斷時(shí)都存在微小播散病灶的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)盡快接受全身治療，即化療。?然而，單純化療不夠，手術(shù)和放療等局部治療是多模式治療的關(guān)鍵。事實(shí)上，在治療失敗的病人中，60%會(huì)出現(xiàn)局部進(jìn)展或復(fù)發(fā)。?手術(shù)是首選的局部治療方法，但受腫瘤部位、大小、范圍等影響，手術(shù)可行性常常具有挑戰(zhàn)性，不容易實(shí)施。?例如腦膜旁腫瘤通常因其位置特殊而無(wú)法手術(shù)。即使在嘗試手術(shù)的病例中，要做到切緣干凈也非常困難。而且這些部位的手術(shù)可能會(huì)對(duì)周?chē)匾钠鞴僭斐蓢?yán)重的功能損傷或毀容。在這種情況下，放射治療尤為重要，是不全手術(shù)的有力補(bǔ)充。?又例如膀胱或前列腺的橫紋肌肉瘤，目前多采用保守手術(shù)和近距離放射治療（即后裝放療），以盡可能保留器官功能。?因此，對(duì)這些病人來(lái)說(shuō)，保守手術(shù)和放療的結(jié)合，既能控制疾病，又能最大限度地減少器官功能喪失和遠(yuǎn)期并發(fā)癥。?在這個(gè)背景下，放療技術(shù)不斷進(jìn)步，促進(jìn)了質(zhì)子放療的發(fā)展。?質(zhì)子放療優(yōu)勢(shì)?質(zhì)子放療最早在70多年前由物理學(xué)家RobertR.Wilson首次提出。上世紀(jì)90年代初期，美國(guó)首次將質(zhì)子放療應(yīng)用于臨床。?固有的物理和生物特性使質(zhì)子以及其他離子種類(lèi)包括氦、碳和氧等等在外部放射治療中特別有效。與傳統(tǒng)的光子相比，質(zhì)子的反深度劑量曲線以及最大能量沉積后能急劇下降。與光子相比，質(zhì)子束穿過(guò)的器官功能得到更好的保護(hù)。?此外，質(zhì)子的生物學(xué)特性使得“細(xì)胞殺傷”效應(yīng)比光子更有效。相對(duì)生物有效性為1.1，比光子高10%，在劑量分布的遠(yuǎn)端甚至更高。?主動(dòng)筆形束掃描技術(shù)的應(yīng)用也增加了質(zhì)子束的能量。所采用的回旋加速器或同步加速器產(chǎn)生的質(zhì)子能量范圍可以有效到達(dá)許多腫瘤部位。?質(zhì)子放療已廣泛用于兒童腫瘤?目前兒童腫瘤總體療效較好，幸存者的遠(yuǎn)期副作用和生活質(zhì)量已日益受到關(guān)注。?質(zhì)子放療以其獨(dú)特的物理特性使放射劑量顯著遞增，大大提高兒童腫瘤的局部控制率和總生存。對(duì)于難以通過(guò)手術(shù)進(jìn)入的解剖部位的肉瘤特別有益，可以最大限度地減少對(duì)鄰近的放射敏感器官的輻射暴露。?質(zhì)子放療的近期毒性也很小，患者對(duì)治療的耐受性和依從性也較高，有利于全部治療方案的實(shí)施。?在過(guò)去十年中，世界各地的質(zhì)子放療中心顯著增多。在美國(guó)，超過(guò)50%的兒童腫瘤患者接受過(guò)質(zhì)子放療，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、骨肉瘤、軟組織肉瘤（其中橫紋肌肉瘤最具代表性）、脊索瘤、軟骨肉瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、霍奇金淋巴瘤、輻射誘發(fā)的腫瘤以及與遺傳綜合征相關(guān)的惡性腫瘤等等。?雖然目前尚缺乏傳統(tǒng)放療和質(zhì)子放療對(duì)比的大規(guī)模的臨床研究資料，但在放射治療界已經(jīng)做出了巨大的努力，建立了各種聯(lián)盟和登記處，使全球數(shù)據(jù)收集成為可能。其中一個(gè)例子是小兒質(zhì)子/光子聯(lián)盟登記處（PPCR），建立和共享了主要的兒童腫瘤的光子和質(zhì)子治療的資料庫(kù)。?目前，全球包括中國(guó)的質(zhì)子治療中心的運(yùn)作成本已顯著下降，質(zhì)子治療中心的數(shù)量迅速增加，選擇接受質(zhì)子放療的兒童腫瘤患者也逐漸增加。?質(zhì)子放療在橫紋肌肉瘤的應(yīng)用?近年來(lái)，質(zhì)子放療在兒童橫紋肌肉瘤的應(yīng)用備受關(guān)注。美國(guó)和歐洲目前的治療指南都包括了質(zhì)子放療，明確了質(zhì)子放療的使用規(guī)范。?為此，放療專(zhuān)家已做了很多探索。?大約20年前，已有研究比較了傳統(tǒng)放療和質(zhì)子放療治療眼眶和/或腦膜旁的橫紋肌肉瘤，明確了兩種技術(shù)在劑量覆蓋率和目標(biāo)體積內(nèi)的均勻性相似，但質(zhì)子放療因顯著降低對(duì)鄰近器官的輻射劑量而表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)，較好地保護(hù)患兒認(rèn)知功能、生長(zhǎng)發(fā)育、視覺(jué)和聽(tīng)力等功能（IntJRadiatOncolBiolPhys.2005）。?另一項(xiàng)研究在膀胱/前列腺橫紋肌肉瘤的男性患者中對(duì)傳統(tǒng)放療和質(zhì)子放療進(jìn)行比較，證明兩種放療在治療體積劑量方面是等效的，但質(zhì)子放療在減少對(duì)膀胱、睪丸、股骨頭、生長(zhǎng)板和骨盆骨等關(guān)鍵器官的平均輻射劑量等等有顯著優(yōu)勢(shì)（IntJRadiatOncolBiolPhys.2011）。?以往報(bào)道顯示，在采用傳統(tǒng)放療治療這些部位的橫紋肌肉瘤患者中存在大量遠(yuǎn)期并發(fā)癥，只有40%的患者保持正常的膀胱功能，有些病人存在長(zhǎng)期性功能障礙和生殖功能障礙。質(zhì)子放療有效減少了這些風(fēng)險(xiǎn)。?還有研究對(duì)橫紋肌肉瘤患兒進(jìn)行了放射劑量學(xué)比較，證實(shí)傳統(tǒng)放療和質(zhì)子放療兩者輻照體積覆蓋率相似性。但質(zhì)子放療提高了周?chē)】到M織的保留率，在中央和側(cè)向病變中都觀察到顯著優(yōu)勢(shì)，尤其是在后者中。此外，與串聯(lián)排列的器官（如視交叉、腦干和脊髓）相比，平行器官（如顳葉、下頜骨和骨盆骨）和對(duì)低劑量輻射敏感的器官（如下丘腦和性腺）觀察到更明顯的益處（RadiotherOncol.2014）。?◆生存率和副作用：??Ladra等人于2004年啟動(dòng)了第一個(gè)關(guān)于質(zhì)子放療治療兒童橫紋肌肉瘤的前瞻性臨床研究，共有57患者入組，包括27例腦膜旁的橫紋肌肉瘤和19例眼眶的橫紋肌肉瘤。研究顯示質(zhì)子放療的局部控制率與傳統(tǒng)放療相當(dāng)，3年和5年無(wú)事件生存率分別為73%和69%，3年和5年總生存率分別為81%和78%，3年和5年的局部控制率均為81%。眼眶腫瘤顯示出極好的結(jié)果，5年無(wú)事件生存率和局部控制率均為92%。結(jié)果均與以往研究相似。在治療耐受性方面，只有17%的患者出現(xiàn)3級(jí)急性毒性，包括皮炎、吞咽痛和粘膜炎，顯著低于以往IRSG-IV試驗(yàn)中傳統(tǒng)放療的發(fā)生率。此外，只有3例患者出現(xiàn)3級(jí)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，包括白內(nèi)障、彌漫性視力降低的視網(wǎng)膜病變和慢性中耳炎（JClinOncol.2014）?有回顧性研究分析了46例接受質(zhì)子放療的腦膜旁橫紋肌肉瘤患者，2年總生存率、無(wú)事件生存率和局部控制率分別為88.9%、76.9%和83.8%。放療耐受性好，只有4.4%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)期3級(jí)并發(fā)癥，包括白內(nèi)障、干眼癥、鼻竇炎和色素過(guò)多（IntJRadiatOncolBiolPhys.2019）。?有研究認(rèn)為，對(duì)于不適合手術(shù)治療的兒童頭頸部橫紋肌肉瘤患者，例如腫瘤有顱內(nèi)蔓延、頸動(dòng)脈包裹和神經(jīng)周?chē)鷶U(kuò)散等等，質(zhì)子放療導(dǎo)致的面部不對(duì)稱(chēng)畸形比傳統(tǒng)放療減少（PediatrBloodCancer.2023）。?最近，關(guān)于兒童橫紋肌肉瘤質(zhì)子放療的規(guī)模最大的一項(xiàng)前瞻性研究中納入94例患者，其中有61例腫瘤長(zhǎng)在預(yù)后不良部位，4年總生存率、無(wú)進(jìn)展生存率和局部控制率分別為71%、63%和85%，與傳統(tǒng)放療效果相當(dāng)。而且接受質(zhì)子放療的患者沒(méi)有放射野邊緣的復(fù)發(fā)，并沒(méi)有因?yàn)槟[瘤邊緣放射劑量驟降而增加局部復(fù)發(fā)率（IntJRadiatOncolBiolPhys.2021）。?有一項(xiàng)研究采用質(zhì)子放療治療37例2歲以下的局限性橫紋肌肉瘤（預(yù)后不良部位的腫瘤占76%），5年局部控制率、無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為83%、78%,和83%，與年齡較大的兒童效果相似。質(zhì)子放療的應(yīng)用使得幼小年齡不再是橫紋肌肉瘤的不良預(yù)后因素（RadiotherOncol.2021)。?◆這些患兒最適合質(zhì)子放療：?盡管已發(fā)表的研究仍存在例數(shù)少等局限性，但現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，質(zhì)子放療在橫紋肌肉瘤患者的局部治療中的有效性和安全性已得到證實(shí)。?目前普遍認(rèn)為，以下這些橫紋肌肉瘤患兒最適合采用質(zhì)子放療。?【3歲以下幼兒】?這些年幼患兒的器官功能極不成熟，應(yīng)被視為質(zhì)子放療的第一批候選者，以最好地保護(hù)腫瘤周?chē)钠鞴俟δ堋?【特殊部位腫瘤患兒】?腫瘤長(zhǎng)在頭頸部區(qū)域尤其是腦膜旁、泌尿生殖道、盆腔和椎旁區(qū)域，這些部位的腫瘤大多數(shù)情況下手術(shù)不太可能切除干凈，而且周?chē)鞴賹?duì)輻射特別敏感。使用質(zhì)子放療可以增加腫瘤部位劑量并最大限度減少對(duì)附近器官的輻射暴露。?此外，減少對(duì)周?chē)M織（即粘膜）的照射，使近期毒性也減少，有利于提高患者的依從性，以順利完成全部治療。?其中膀胱、女性的生殖道、男性的前列腺等部位的腫瘤最具有挑戰(zhàn)性，以往近距離放射治療（后裝放療）是主要治療方式，但往往受限于患兒年齡而無(wú)法操作。這種情況下，質(zhì)子放療是較好的替代選擇。但目前尚無(wú)近距離放療和質(zhì)子放療的全面比較的研究。?總之，質(zhì)子放療已成為橫紋肌肉瘤患兒的絕佳治療選擇，特別是幼兒和各種特殊部位腫瘤的患者，可以利用質(zhì)子獨(dú)特的深度劑量特性來(lái)實(shí)現(xiàn)正常組織劑量的顯著減少，允許腫瘤部位劑量的增加和正常組織的最大的保護(hù)。既能改善局部控制，又能降低近期和遠(yuǎn)期毒性，改善患者的生活質(zhì)量。

兒童腫瘤的放射治療(腎母/神母/橫紋肌肉瘤)基于2014-2018年腫瘤登記辦公室的數(shù)據(jù)，所涵蓋的209種兒童腫瘤發(fā)病率均低于2.5/100,000-這是國(guó)家癌癥中心提出的基于中國(guó)人群數(shù)據(jù)對(duì)罕見(jiàn)腫瘤的定義。其中血液腫瘤是最常見(jiàn)的兒科腫瘤，約占43.6%，其次是神經(jīng)系統(tǒng)(13.3%)、內(nèi)分泌系統(tǒng)(8.9%)和消化系統(tǒng)(5.6%)。進(jìn)一步細(xì)化到癌癥類(lèi)型，前體B/T淋巴細(xì)胞白血病是目前最主要的腫瘤，而在實(shí)體惡性腫瘤中，中樞神經(jīng)的星形細(xì)胞腫瘤最為常見(jiàn)。與美國(guó)相比，中國(guó)在生殖系統(tǒng)腫瘤、骨腫瘤和上皮腫瘤(包括甲狀腺癌和鼻咽癌)的發(fā)病率較高。值得注意的是，骨腫瘤患者的死亡率最高，其次是神經(jīng)母細(xì)胞瘤。女孩的總體5年相對(duì)存活率略高于男孩(60.4%對(duì)55.7%)。1例(男/4歲)神經(jīng)母細(xì)胞瘤兩次自體干細(xì)胞移植間穿插放療-TOMO超分割放療（TOMOHFRT）1例（男/6歲）縱膈神經(jīng)母細(xì)胞瘤（骨M）兩次自體干細(xì)胞移植間放療-TOMO超分割放療-來(lái)自-惠州1例（男/3歲）腎母細(xì)胞瘤（胚芽型為主型，COGⅢ期）輔助化療+深部熱療+術(shù)后輔助TOMO放療左側(cè)精索胚胎型橫紋肌肉瘤/(RMS)1例（II期低危，男，7歲11月）-TOMO放療-來(lái)自-河南熱療與放射生物學(xué)/熱療與放療在腫瘤治療中，世界衛(wèi)生組織建議50%-60%的腫瘤患者需接受放療。在美國(guó)所有的腫瘤治療當(dāng)中，有70%的病人選擇了放療，且這當(dāng)中的70%是根治性或者參與根治性的。而在這70%的根治性或者參與根治性治療當(dāng)中，又有70%的患者是被根治的，即放射治療治愈或者參與治愈了35%的腫瘤。美國(guó)腫瘤的治愈率大概在60%-70%，也就是說(shuō):有一半或者是超過(guò)一半的腫瘤的治愈是依靠或者有放療參與的。另外，美國(guó)聯(lián)邦醫(yī)療局的數(shù)據(jù)顯示，在所有腫瘤治療的開(kāi)銷(xiāo)當(dāng)中，用于放射治療的費(fèi)用小于5%，即用小于5%的社會(huì)資源，治愈或參與治愈了35%的腫瘤病人。簡(jiǎn)而言之，放射治療是治療腫瘤效價(jià)比最高的一種治療方法。簡(jiǎn)介每年有超過(guò)13，000例的兒童惡性腫瘤病例（美國(guó)）。最常見(jiàn)的是白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤和淋巴瘤。放療在兒童實(shí)體瘤治療中起著舉足輕重的作用，在兒童白血病治療中也有一定的應(yīng)用價(jià)值。本文將重點(diǎn)介紹基于光子治療的外照射（EBRT）。質(zhì)子治療（PT）是兒童惡性腫瘤治療的選擇之一，目前已有一些機(jī)構(gòu)正對(duì)此展開(kāi)研究。一般原則定位、固定和模擬掃描放療會(huì)影響正常組織的生長(zhǎng)發(fā)育。由于兒童在放療時(shí)年齡較小，因此了解正常組織的放療反應(yīng)顯得尤為重要，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)姆暖熂夹g(shù)，盡量減少遠(yuǎn)期毒性。具體劑量處方取決于腫瘤類(lèi)型和治療方式，如術(shù)前放療、根治性放療或術(shù)后放療。有機(jī)構(gòu)會(huì)選擇大多數(shù)5歲以下的兒童需要每日麻醉（包括清醒鎮(zhèn)靜、深度鎮(zhèn)靜和全身麻醉）。我科擁有世界高端放療設(shè)備TOMO，每次治療前會(huì)圖像引導(dǎo)IGRT，盡量引導(dǎo)患兒配合，不配合患兒可滴鼻哄睡，盡量配合患兒的睡眠時(shí)間上機(jī)治療。通過(guò)分散注意力，如用控制室的麥克風(fēng)和患兒交流或是在治療室播放一些視頻，有助于那些能夠配合的兒童在非麻醉情況下進(jìn)行模擬定位和放療。治療前參觀模擬定位室和治療室可能有助于患者和家人獲得更好的體驗(yàn)。靶區(qū)和感興趣器官的定義前的兒童腫瘤合作組（COG）協(xié)議指南有助于靶區(qū)勾畫(huà)。依腫瘤位置確定感興趣結(jié)構(gòu)：大腦：晶狀體、眼睛、視神經(jīng)、視交叉、垂體、下丘腦、腦干、耳蝸、顳葉、脊髓、篩板（用于全腦EBRT）。脊椎：脊髓、甲狀腺、男性或女性性器官。腹部：腎臟、脊髓、肝臟、男性或女性性器官、小腸。胸部：肺、心臟、脊髓、食管、肝臟、腎臟。腎母細(xì)胞瘤放射治療適應(yīng)證美國(guó)國(guó)家腎母細(xì)胞瘤研究組已經(jīng)有一套多學(xué)科的治療方法，包括先期手術(shù)分期，然后在必要時(shí)進(jìn)行化療和放療。一般來(lái)說(shuō)，EBRT不適用于I期和II期腫瘤，除非是組織學(xué)類(lèi)型不良患者。不管組織學(xué)類(lèi)型如何，III、IV期都需要行EBRT。定位、固定和模擬掃描位置：患者取仰臥位，雙臂上舉過(guò)頭，或者兩手叉腰位，尤其是當(dāng)肺部放療時(shí)更應(yīng)采取兩手叉腰位。定位：利用手術(shù)記錄和術(shù)前影像資料來(lái)勾畫(huà)瘤床和／或殘留病灶。固定：真空墊有助于體位的重復(fù)性。（我科采用兒童專(zhuān)用人字真空墊和體膜/S頭頸膜聯(lián)合，患兒固定體位重復(fù)性更好。）模擬掃描：應(yīng)使用4D或透視模擬確定靶區(qū)和危及器官的運(yùn)動(dòng)幅度，特別要關(guān)注雙肺。劑量／分割特殊注意事項(xiàng)放療最好在術(shù)后第9天開(kāi)始，但不應(yīng)晚于第14天。分次劑量為1.8Gy，但大體積［即全肺或全腹部（WAI）］接受EBRT時(shí)分次劑量可降至1.5Gy。對(duì)于≥16歲的患者，骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移灶的處方劑量為30.6Gy；側(cè)腹或全腹的處方劑量為19.8Gy。任何期別的腎透明細(xì)胞肉瘤都應(yīng)按III期射野指征接受10.8Gy的劑量（盡管I期是有爭(zhēng)議的）。任何期別的腎橫紋肌樣瘤患者應(yīng)都應(yīng)按III期射野指征接受19.8Gy的劑量。＜1歲的患兒可以降低劑量。對(duì)于V期的患者，通常會(huì)進(jìn)行術(shù)前化療。每個(gè)腫瘤都應(yīng)獨(dú)立分期。切緣陽(yáng)性或淋巴結(jié)陽(yáng)性的患兒推薦行10.8Gy的側(cè)腹照射。全腹照射應(yīng)按III期射野指征接受10.5Gy的劑量。大體積病灶需增加照射劑量10.8Gy。有關(guān)小射野保腎放療的注意事項(xiàng)，參見(jiàn)COG協(xié)議。直徑＞3cm的大體殘留病變，再加量10.8Gy。對(duì)彌漫間變型病變，需要照射19.8～20Gy。通過(guò)胸部CT診斷出的或組織學(xué)分型良好且化療后到達(dá)CR的肺部轉(zhuǎn)移灶，是否放療尚存爭(zhēng)議。全肺照射（WLI）后持續(xù)存在2周的肺部局部病灶，應(yīng)手術(shù)切除或再加量放療7.5Gy／5fx。靶區(qū)和治療計(jì)劃如果全肺照射和側(cè)腹或全腹照射必不可少，各個(gè)射野可以同時(shí)進(jìn)行，也可以序貫進(jìn)行。如果同時(shí)照射，每次劑量需降至1.5Gy。如果序貫照射，一般先進(jìn)行全肺照射。有些情況下，全肺和側(cè)腹／全腹可以包括在同一個(gè)照射野內(nèi)。如果兩個(gè)射野進(jìn)行治療，注意相鄰野的銜接問(wèn)題（每隔幾次向上或向下移動(dòng)0.5cm），以防止肝臟或腎臟超量。進(jìn)行全肺和全腹照射時(shí)，必須評(píng)估膈肌的運(yùn)動(dòng)（如應(yīng)用4DCT掃描），內(nèi)靶區(qū)必須包含在PTV之內(nèi)。全肺照射（AP／PA）：不論轉(zhuǎn)移灶的位置與數(shù)量如何，雙肺均需照射。整個(gè)胸膜表面需外擴(kuò)1cm。在一些特殊情況下，可以采用IMRT進(jìn)行保護(hù)心臟的全肺照射。膈肌陷窩、膈肌運(yùn)動(dòng)／肺外展都必須仔細(xì)加以考慮。以4DCT的最小密度投影確定肺的體積。側(cè)腹照射（AP／PA）：GTV：術(shù)前CT掃描確定的腫瘤及受累腎臟。GTV外擴(kuò)1～2cm生成CTV。如果內(nèi)緣侵及某一椎體，則CTV需包括整個(gè)椎體并外擴(kuò)1cm。WAI（AP／PA）：上界在膈肌上1cm；下界在閉孔下緣（遮擋股骨頭），外界在側(cè)腹壁外1cm。大體殘留病變可用3DCRT或IMRT加量。全腦：兩側(cè)野對(duì)穿照射，對(duì)于已接受全腦照射21.6Gy，且有3個(gè)或3個(gè)以上病灶的患兒，可以采用IMRT或單次SRS追加劑量10.8Gy。肝臟：對(duì)于肝內(nèi)彌漫性病變，以整個(gè)肝臟為靶區(qū)。否則，以影像學(xué)所見(jiàn)病變＋2cm外擴(kuò)邊緣為靶區(qū)。需要注意的是：如果是孤立性病灶，且切緣陰性，不推薦放療。淋巴結(jié)：治療前影像學(xué)確定的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)為GTV。CTV＝GTV＋2cm外擴(kuò)邊緣。骨轉(zhuǎn)移：CT或MRI確定的骨轉(zhuǎn)移灶為GTV。CTV＝GTV＋2～3cm外擴(kuò)邊緣。神經(jīng)母細(xì)胞瘤放射治療適應(yīng)證高?；純海洪g位碘芐胍（MIBG）檢查發(fā)現(xiàn)的原發(fā)病灶和殘存的轉(zhuǎn)移病灶。中危患兒：復(fù)發(fā)／大體殘留的病灶。低危患兒：次全切除或全切除術(shù)后，不推薦放療。對(duì)于4S期患兒，如果由于肝臟快速增大而導(dǎo)致呼吸功能不全，則可對(duì)肝臟行姑息放療，尤其適合于非常年幼的患兒（1～2月齡）。靶區(qū)和劑量GTV：通過(guò)化療后手術(shù)前CT掃描及手術(shù)報(bào)告確診的腫瘤和陽(yáng)性淋巴結(jié)。GTV外擴(kuò)1～2cm形成CTV；但是，如果CTV邊界已擴(kuò)展至椎體，則CTV需包括整個(gè)椎體，并外加1cm邊緣（圖12.5)。劑量21.6Gy／1.8Gy／fx，1次／日（COG）。21Gy／1.5Gy／fx，2次／日（美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心）。顯微鏡下可見(jiàn)的微小病變23.4Gy，大體腫瘤30.6Gy（St．JudeNB2005協(xié)議）?！龈闻K姑息放療：4.5Gy／1.5Gy／fx。危及器官（見(jiàn)表12.3）治療計(jì)劃應(yīng)用3D圖像勾畫(huà)靶區(qū)和正常組織。射野設(shè)置：簡(jiǎn)單的AP／PA野或3D計(jì)劃均可。為了降低正常組織的受照劑量，可以考慮IMRT。我科擁有高端放療設(shè)備TOMO，可實(shí)現(xiàn)劑量雕刻。橫紋肌肉瘤放射治療適應(yīng)證放射治療的適應(yīng)證基于橫紋肌肉瘤研究協(xié)作組（IRS）分期。Ⅰ期胚胎性患者不推薦放療。Ⅰ期腺泡性／未分化性和所有Ⅱ期患者均需進(jìn)行輔助放療。所有Ⅲ期患者均需進(jìn)行根治性放療。對(duì)Ⅳ期患者的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶（骨髓轉(zhuǎn)移除外），以治愈為目的的放射治療。定位、固定和模擬掃描體位：取決于原發(fā)病灶部位。對(duì)于頭頸部位患者，應(yīng)取仰臥位，頸部伸展。根據(jù)患者的耐受性，可以考慮應(yīng)用壓舌器／口模／咬合塊。對(duì)于四肢部位患者，體位的擺放應(yīng)能使射束避開(kāi)正常組織，并能保留一條皮膚。與靶區(qū)相連的遠(yuǎn)端和近端關(guān)節(jié)均應(yīng)盡可能加以固定。定位：依據(jù)手術(shù)報(bào)告和術(shù)前影像勾畫(huà)術(shù)床和／或殘留病灶。體位固定：使用真空袋等固定裝置可以提高每天的擺位重復(fù)性。頭頸部腫瘤治療時(shí)應(yīng)使用咬合塊。模擬掃描：3D和IMRT計(jì)劃應(yīng)進(jìn)行CT模擬定位?？煽紤]CT增強(qiáng)掃描。靶區(qū)和劑量GTV：依據(jù)術(shù)前CT／MRI圖像、手術(shù)報(bào)告和術(shù)中放置的不透射線的手術(shù)夾確定的腫瘤和陽(yáng)性淋巴結(jié)。CTV＝GTV＋1～2cm外擴(kuò)邊緣，除非每日應(yīng)用圖像引導(dǎo)才可能允許減小外擴(kuò)邊緣。如果原發(fā)病灶對(duì)化療有反應(yīng)，并使正常解剖結(jié)構(gòu)恢復(fù)至自然位置，僅治療最初受累的實(shí)質(zhì)部分，但要將最初未受累的組織（如：肺／腸）從CTV中去除，因?yàn)檫@些組織回到正常位置后會(huì)進(jìn)入照射野內(nèi)。危及器官特殊注意事項(xiàng)眼眶：僅活檢術(shù)即可。對(duì)于III期患者GTV外擴(kuò)5mm形成PTV，劑量45Gy。眼眶內(nèi)容物摘除術(shù)僅用于挽救。除眼瞼受累外，患者放療時(shí)均應(yīng)睜開(kāi)眼睛。腦膜旁：若有顱內(nèi)侵犯，應(yīng)首先給予放療。靶區(qū)為MRI所見(jiàn)腫瘤＋2cm外擴(kuò)邊緣。廣泛的腦實(shí)質(zhì)受累應(yīng)選全腦放療。陰道和外陰：在第12周（外陰）或第28周（陰道）切除后進(jìn)行化療和第二次檢查手術(shù)。除非有持續(xù)／復(fù)發(fā)的病灶存在，陰道完全切除術(shù)是不合適的。如果活檢發(fā)現(xiàn)病理完全反應(yīng)（pCR），則無(wú)需進(jìn)一步治療。如果活檢呈陽(yáng)性，則進(jìn)行切除。如果不能切除，則進(jìn)行放療，外照射或近距離放療均可。睪丸：如果CT上顯示有受累淋巴結(jié)或患者年齡＞10歲，則行腹股溝睪丸切除術(shù)、精索切除術(shù)和腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)（RPLND）。如果影像學(xué)檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性淋巴結(jié)，RPLND存在爭(zhēng)議。如果陰囊受侵，則行半陰囊放療或半陰囊切除術(shù)。膀胱：盡可能通過(guò)放化療保留器官，然后對(duì)殘留的或進(jìn)展性病灶進(jìn)行積極的手術(shù)。■四肢：靶區(qū)為MRI確定的腫塊或瘤床＋2cm外擴(kuò)邊緣。淋巴結(jié)只有在受累時(shí)才放療，應(yīng)考慮淋巴結(jié)取樣情況（如：淋巴結(jié)清掃術(shù)或前哨淋巴結(jié)手術(shù)）。保留一條皮膚免受照射是必不可少的。胸部：任何肺轉(zhuǎn)移或胸腔積液均需接受全肺放療，劑量為15Gy／1.5Gy／fx（AP／PA野）。殘留病灶（如果只有少量結(jié)節(jié)）采用3DCRT加量至50.4Gy。生殖器官：對(duì)于男性，如果需要進(jìn)行陰囊EBRT，可考慮在EBRT前將對(duì)側(cè)睪丸移位至大腿。如果男性處于生育年齡，且對(duì)睪丸的預(yù)期分割劑量超過(guò)2.5～3Gy時(shí)，建議采用精子庫(kù)儲(chǔ)存精子。對(duì)于女性，應(yīng)考慮在EBRT前進(jìn)行卵巢移位。永久性不育與年齡和放療劑量有關(guān)：青春期前12Gy，絕經(jīng)前2Gy。治療計(jì)劃應(yīng)該使用3D圖像勾畫(huà)靶區(qū)和正常組織。射野設(shè)置：取決于原發(fā)病灶的部位。建議采用3DCRT或IMRT計(jì)劃。盆腔部位：四野盒式照射、旋轉(zhuǎn)照射、AP／PA對(duì)穿照射。（避開(kāi)股骨頭骺板或股骨近端）或適形調(diào)強(qiáng)照射。PS：我科引入的TOMO是現(xiàn)今世界上最先進(jìn)的放療設(shè)備，集調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）、圖像引導(dǎo)放療（IGRT）、劑量引導(dǎo)放療（DGRT）于一體，其獨(dú)創(chuàng)性的設(shè)計(jì)使直線加速器與螺旋CT完美結(jié)合，突破了傳統(tǒng)加速器的諸多限制，在CT引導(dǎo)下360度聚焦螺旋斷層照射腫瘤，對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行精準(zhǔn)定位、精準(zhǔn)設(shè)計(jì)、精準(zhǔn)治療的“三精”放射治療，優(yōu)點(diǎn)是三高一低：高精度、高劑量、高療效、低損傷，有效地提高了患者生存率和生活質(zhì)量。能更好的減少對(duì)周?chē)Ｆ鞴俚恼丈?，這對(duì)于減少兒童放療并發(fā)癥，減少腦照射，對(duì)視力、聽(tīng)力、智力以及生長(zhǎng)發(fā)育的影響，提高長(zhǎng)期生活質(zhì)量尤其重要。TOMO螺旋斷層放療設(shè)備，具有高劑量率、圖像引導(dǎo)、劑量雕刻等優(yōu)點(diǎn)，能夠在很短的時(shí)間實(shí)現(xiàn)高效治療，非常適合兒童腫瘤患兒。能夠讓兒童腫瘤的治療效果，產(chǎn)生質(zhì)的提升，為兒童腫瘤患者帶來(lái)更多的希望！