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張海龍副主任醫(yī)師 西京醫(yī)院 皮膚科 紅斑性肢痛癥（EM）最早于1872年由Mitchell在《費城醫(yī)學(xué)時報》上首次描述，并于1878年在《美國醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了更加詳細(xì)的版本。1938年Smith和Allen提出了“紅斑性疼痛”一詞。紅斑性疼痛很好地概括了EM的臨床表現(xiàn)（紅斑、疼痛和下肢）。本病在臨床上分為原發(fā)性和繼發(fā)性，好發(fā)于四肢，以下肢最多見，皮損多呈對稱分布，也可累及面部、耳部、頸部及陰囊，表現(xiàn)為間歇性的紅斑、灼熱及疼痛。環(huán)境溫度升高、肢體下垂、久站及運動增加均可誘發(fā)EM的發(fā)生，夜間相對于白天更易發(fā)作。EM是一種十分罕見的疾病，人們對其在全球的流行知之甚少。國外文獻(xiàn)報道EM每年的發(fā)病率<2/100000。在挪威和美國明尼蘇達(dá)州奧姆斯特德縣人口數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)，EM女性發(fā)病率略高，男女比例約1：（2～3），平均發(fā)病年齡約為50～60歲，兒童少見。王少光等對我國1987年及1990年9個省約6萬多例流行性EM的流行病學(xué)及臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，每年2～3月為本病好發(fā)月份，發(fā)病高峰多為2月底～3月中旬，主要為中學(xué)生發(fā)病，年齡多集中于12～18歲，女性發(fā)病率高于男性，各省女男比例為（1.4～8.6）∶1。目前本病發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，有研究認(rèn)為EM可能與血管、神經(jīng)和遺傳因素有關(guān)。原發(fā)性紅斑性肢痛癥（PE）呈常染色體顯性遺傳，皮損多對稱分布，SCN9A為致病基因，位于染色體2q上的7.94cm區(qū)域，編碼電壓門控鈉通道Nav1.7的α亞單位。Nav1.7是動作電位產(chǎn)生“閾值門”的關(guān)鍵，它能夠放大微小的緩慢的去極化，從而使得膜電位更加接近動作電位的電壓閾值。因為痛覺神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的動作電位對Nav1.7具有很強(qiáng)的依賴性，所以由SCN9A突變引起Nav1.7分子的改變會導(dǎo)致痛覺功能障礙。SCN9A基因優(yōu)先表達(dá)于大多數(shù)感受傷害的背根神經(jīng)節(jié)（DRG）感覺神經(jīng)原和交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)原。SCN9A是位于染色體2q31-32的高度多態(tài)基因，有70多個突變與臨床表型相關(guān)。目前已有>20個SCN9A突變與PE有關(guān)。最近的研究表明，Nav1.8及Nav1.9突變也可能在EM中發(fā)揮作用。繼發(fā)性紅斑性肢痛癥（SE）與多種潛在疾病相關(guān)，皮損常不對稱分布，繼發(fā)于骨髓增生性疾?。ㄔl(fā)性血小板增多癥、真性紅細(xì)胞增多癥及骨髓纖維化）、結(jié)締組織疾?。t斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、混合結(jié)締組織病及血管炎）、腫瘤（結(jié)腸癌、乳腺癌、胸腺瘤、副腫瘤綜合征、星形細(xì)胞瘤及皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤）、感染（流感、梅毒、獲得性免疫缺陷綜合征及復(fù)發(fā)性細(xì)菌感染）、代謝性疾?。ㄍ达L(fēng)、糖尿病及高膽固醇血癥）、肌肉骨骼疾?。ㄗ巧窠?jīng)痛、腕管綜合征、各種外傷和手術(shù)）、神經(jīng)?。ㄉ窠?jīng)纖維病、多發(fā)性硬化及小纖維神經(jīng)?。?、血管疾?。o脈營養(yǎng)不良、血栓栓塞及動脈硬化）和中毒（蘑菇、鉛、汞及砷）等，還有部分藥物如鈣通道阻滯劑（尼卡地平、硝苯地平及非洛地平）、環(huán)孢素、羅蘇伐他汀、溴隱亭及碘造影劑也可引起SE。繼發(fā)于血小板增多癥的患者可出現(xiàn)血小板數(shù)量和功能異常、血小板的活化和聚集、血管內(nèi)膜纖維增生及微血管血栓形成；而其他SE也可能因相關(guān)疾病導(dǎo)致血管動力學(xué)障礙，引發(fā)皮膚缺氧導(dǎo)致毛細(xì)血管灌注減少以及動靜脈分流增加而出現(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)。EM好發(fā)于四肢，以下肢最多見，皮損多呈對稱分布，也可累及面部、頸部、耳部及陰囊，主要表現(xiàn)為肢端間歇性的發(fā)紅、發(fā)熱及疼痛，偶有瘙癢感，疼痛主要是皮膚燒灼感、電擊或悸動感，呈間歇性發(fā)作，疼痛的發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度會隨著時間的推移越來越重，患者們通常將這種痛苦形象的描述為燒灼痛及嚴(yán)重的日曬痛?；颊咂p局部也可出現(xiàn)腫脹感及麻木感，持續(xù)時間從數(shù)分鐘至數(shù)小時，部分患者甚至數(shù)天后才消退，以肢體遠(yuǎn)端為主，受累肢體遠(yuǎn)端多汗或少汗。久站、運動、肢體下垂、環(huán)境溫度升高、情緒波動、飲酒、進(jìn)食辛辣食物及某些藥物等均可誘發(fā)本病發(fā)作，而使用冷水、冰塊或處于低溫環(huán)境中均可以減輕相關(guān)癥狀。SE多繼發(fā)于骨髓增生性疾病，結(jié)締組織病及腫瘤等其他疾病也可繼發(fā)EM，中年人多見，男女均可發(fā)病，皮損常不對稱分布，部分患者可單側(cè)發(fā)病，局部予以冷卻療法癥狀緩解不明顯，可先于原發(fā)病或與原發(fā)病同時出現(xiàn)。EM并發(fā)癥常與屏障功能、局部缺血和神經(jīng)病變的損害有關(guān)。為了減輕這些癥狀，患者經(jīng)常將自己的患肢浸泡于冰水及冰塊中，甚至將患肢放入冰箱中的制冷區(qū)，即使在寒冷的冬天，也會選擇穿涼鞋或赤腳行走。本病癥狀嚴(yán)重時會使得患者的生活質(zhì)量下降，不能正常工作，睡眠困難。過度的浸泡和冷卻會導(dǎo)致凍傷而繼發(fā)感染，局部也可出現(xiàn)裂隙、浸漬、水皰、潰瘍、紫紺、壞疽或壞死。根據(jù)患者四肢間歇性發(fā)生紅斑伴發(fā)熱及疼痛等臨床表現(xiàn)和體征，本病診斷較容易。確定診斷時，應(yīng)注意詢問患者有無家族史，有無誘發(fā)因素，哪些因素可使癥狀減輕或加重，發(fā)作時間，發(fā)作時的特征、頻率及持續(xù)時間，有無基礎(chǔ)疾病，有無不良的生活習(xí)慣如吸煙、熬夜及飲酒等。輔助檢查：①皮膚臨界溫度試驗：將肢體浸于32℃~36℃水中，若誘發(fā)癥狀出現(xiàn)和（或）加重即陽性；②甲皺微循環(huán)檢查：甲皺毛細(xì)血管袢輪廓模糊、擴(kuò)張，其內(nèi)壓力增高，給予熱刺激后更加嚴(yán)重；③血常規(guī)、肌電圖、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、SCN9A基因突變檢測、基因序列分析、小纖維神經(jīng)病的檢查等均可協(xié)助診斷。皮損組織病理檢查雖不能確診EM，但有助于與其他可能疾病鑒別。目前臨床上一般沿用Thompson等于1979年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①四肢燒灼痛；②疼痛因局部受熱后加重；③疼痛隨冷卻而緩解；④皮損呈現(xiàn)紅斑；⑤受累皮膚溫度升高。本病的鑒別診斷應(yīng)注意與引起肢體疼痛（如周圍血管疾病、大或小纖維神經(jīng)?。?、引起肢體發(fā)紅或變色（雷諾病、雷諾現(xiàn)象、蜂窩織炎及肢端青紫癥）以及代謝性疾病（Fabry病及痛風(fēng)急性發(fā)作）等相關(guān)疾病進(jìn)行鑒別。由于目前EM尚不能治愈，應(yīng)盡量避免其誘發(fā)因素，治療主要以提高生活質(zhì)量和改善癥狀為主，同時盡快查明病因，若系繼發(fā)性者應(yīng)針對原發(fā)病進(jìn)行積極的治療。1、冷卻療法：在EM急性發(fā)作時，可適當(dāng)抬高患肢或冷卻肢體來緩解癥狀。值得注意的是，采用冷卻療法雖可以緩解癥狀，但過度治療也可導(dǎo)致患者肢體出現(xiàn)繼發(fā)感染、裂隙、浸漬、水皰、潰瘍、紫紺、壞疽或壞死等并發(fā)癥。為避免冷卻肢體出現(xiàn)并發(fā)癥，可采用等滲無菌冷鹽水溶液代替自來水，用塑料袋包裹患肢后再用生理鹽水冷卻，每次浸泡的時間也不宜過長。同時建議患者在不受癥狀影響的情況下每周2～3次體育鍛煉，可以是游泳和瑜伽等，保持健康的生活習(xí)慣和積極樂觀向上的生活態(tài)度。2、熱脫敏：熱脫敏通過讓患者反復(fù)接觸溫?zé)岽碳ぃ瑥亩饾u降低肢端血管對熱的敏感性，最終達(dá)到脫敏的目的?？上葘⒒贾肫つw臨界溫度以下的水中，然后逐漸升高水溫直至患者出現(xiàn)輕微不適，此后讓患者每天浸泡并逐步提高水溫，直至患者在皮膚臨界溫度以上的水溫中不引起發(fā)作為止。3、系統(tǒng)性藥物治療：抗血小板藥物：阿司匹林有防止血小板聚集和抑制前列腺素合成的作用?？诜⑺酒チ郑?25～650mg/d）對血小板增多癥、紅細(xì)胞增多癥和其他血液障礙相關(guān)疾病繼發(fā)的EM非常有效，但對其他原因繼發(fā)的EM效果甚微，維持劑量為75mg/d。緩解神經(jīng)疼痛藥物：用于神經(jīng)性疼痛的藥物，如奧馬西平（成人起始劑量300mg/d，可逐漸增加至≥900mg/d；兒童起始劑量為10mg/kg逐日增加劑量；維持劑量為30mg/kg）、加巴噴?。?00～1800mg/d，分3次服用，第一日從300mg開始，每日增加300mg以達(dá)到最佳劑量）、普瑞巴林（75～150mg/d，最大劑量600mg/d）、文拉法辛（起始劑量75mg/d，最大劑量225mg/d）、阿米替林（10mg/d，可增加至75～150mg/d）、靜脈注射利多卡因、口服高劑量鎂劑（檸檬酸鎂528mg，每日2次）及靜脈滴注免疫球蛋白也可以改善EM癥狀。糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素在EM的治療中使用頻率較小，有研究表明系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素（建議高劑量或超高劑量至少持續(xù)3個月，≥40mg/d）治療可使EM患者癥狀得到改善。鈉通道阻滯劑：鈉通道阻滯劑如美西律（起始劑量為100mg/8h，逐漸增加至200mg/8h；劑量范圍600～1200mg/d）在某些PE患者中治療有效，口服和外用新型選擇性Nav1.7通道調(diào)節(jié)劑目前正在進(jìn)行臨床試驗。4、局部治療:EM皮損局部治療包括5%利多卡因、辣椒素、加巴噴丁、雙氯酚酸、復(fù)方米多君、1%阿米替林和0.5%氯胺酮等。5、其他治療:有研究報道使用肉毒毒素注射可以取得很好的療效。胸、腰椎交感神經(jīng)切除術(shù)也有治療EM成功的報道，但后期可能會復(fù)發(fā)，尤其是SCN9A基因突變的患者。部分患者經(jīng)顱磁刺激法（TMS）可以使疼痛得到緩解。周圍神經(jīng)阻滯、鞘內(nèi)和硬膜外注射芬太尼、局部麻醉藥、可樂定及齊考諾肽在常規(guī)治療不佳時也可嘗試使用。耳針、眼針及中醫(yī)療法也有一定效果。因皮損發(fā)紅、發(fā)熱及疼痛癥狀得不到緩解，長期在疾病折磨下，EM患者可能會出現(xiàn)抑郁及焦慮，甚至自殺，因此治療患者癥狀同時予心理疏導(dǎo)和咨詢也同樣重要。由于EM相關(guān)治療資料有限，對不同藥物的治療存在較大的個體差異，因此臨床上應(yīng)采用綜合治療以減輕患者的癥狀和避免組織損傷或自殘行為，提高患者的生活質(zhì)量并減少并發(fā)癥的發(fā)生。闡明本病的發(fā)病機(jī)制并探討相對特異有效的治療方案任重而道遠(yuǎn)。參考文獻(xiàn)：[1]張倩,葛蘭,宋志強(qiáng).紅斑性肢痛癥的診治[J].臨床皮膚科雜志,2021,50(6):369-371.2022年10月05日
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王祥瑞主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 疼痛科 患者：患者，男，31歲，8月12日右側(cè)骶髂腫瘤切除手術(shù)。術(shù)后右腳有較為明顯的血流不暢情況，兩個星期前發(fā)現(xiàn)右腳底有一定水腫，最近幾天發(fā)現(xiàn)腳趾出現(xiàn)明顯的淤血斑。水腫出現(xiàn)后右腳感覺有明顯的脹痛,沉重感及偶爾的針刺的感覺，疼痛特別明顯嚴(yán)重影響睡眠。右腳下地后明顯感覺癥狀加重，右腳溫度對比左腳稍偏低，泡入冷水中明顯感覺癥狀緩解，接觸熱的東西感覺癥狀加重。浙二皮膚科醫(yī)生覺得應(yīng)該是手術(shù)導(dǎo)致的繼發(fā)性紅斑肢痛癥，上海仁濟(jì)醫(yī)院疼痛科王祥瑞：是一種少見的病因不明的、陣發(fā)性血管擴(kuò)張性周圍自主神經(jīng)疾病，該病起病較急，好發(fā)于青年人，其中又以女性為多。主要發(fā)病部位為手指、趾掌、小腿，患本病后患者極為痛苦，在發(fā)作間歇期，患肢仍有輕度麻木、疼痛感。疼痛往往是持續(xù)的隱痛，一陣發(fā)作加劇。周圍環(huán)境溫度略高一點，或因四肢的活動頻繁而充血時，肢痛就發(fā)作加劇。因此，病人喜歡赤足，怕走路，喜將雙足抬舉著平臥。冬天睡眠時，常將四肢強(qiáng)迫袒露在被窩外，或經(jīng)常用冷水浸泡手足以減輕疼痛。久而久之，皮膚及指甲變厚、粗糙，伴輕度浮腫。有的糜爛壞死，甚至致殘。與血小板增多、血小板介導(dǎo)血管炎癥和血栓反應(yīng)有關(guān)。病因1原發(fā)性不伴有其他疾病，約占60%，現(xiàn)在普遍認(rèn)為原發(fā)性紅斑肢痛癥是一種常染色體顯性基因遺傳病，原發(fā)性紅斑肢痛癥的發(fā)病與基因突變密不可分。2繼發(fā)性紅斑肢痛癥：主要繼發(fā)于真性紅細(xì)胞增多癥、甲狀腺功能亢進(jìn)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、惡性貧血及血栓閉塞性脈管炎等自身免疫性疾病。還可繼發(fā)于多發(fā)性硬化脊髓疾病糖尿病、AIDS、一氧化碳中毒、心力衰竭、高血壓、痛風(fēng)以及輕型蜂窩織炎等疾病。機(jī)制因為在擴(kuò)張的動脈和痙攣縮小的毛細(xì)血管或微動脈之間發(fā)生血管舒縮協(xié)調(diào)功能障礙，當(dāng)血流通過擴(kuò)張的動脈后在微動脈和毛細(xì)血管中遇到阻礙時，強(qiáng)烈地沖擊富于感受器的動靜脈吻合支，因而產(chǎn)生了強(qiáng)烈的灼痛?；贾行用}明顯擴(kuò)張，血流量急劇增加，致皮膚潮紅，溫度升高，但血液在微動脈或者毛細(xì)血管中血液流速減慢，導(dǎo)致血流淤滯和血管內(nèi)的張力增大，壓迫和刺激血管壁及其鄰近組織的神經(jīng)末梢而引起疼痛。5-羥色胺受體參與疼痛的產(chǎn)生或調(diào)制。疼痛是由于5-羥色胺而產(chǎn)生的炎性疼痛，這種疼痛機(jī)制復(fù)雜，可以通過受體、離子通道、調(diào)節(jié)蛋白或神經(jīng)遞質(zhì)實現(xiàn)。據(jù)此認(rèn)為本病發(fā)病機(jī)制可能是由于原發(fā)性疾病導(dǎo)致5-羥色胺代謝異常，而5-羥色胺在外周是重要的致痛因子，進(jìn)而產(chǎn)生了炎癥性疼痛。鑒別診斷：1.雷諾病多見于青年女性寒冷是主要誘因表現(xiàn)蒼白發(fā)紺和潮紅局部皮溫低保暖可減輕2.血栓閉塞性脈管炎幾乎都是男性，血流減少導(dǎo)致間歇性跛行、皮膚蒼白或發(fā)紺、足背動脈搏動減弱等。3.小腿紅斑病寒冷為發(fā)病誘因紅斑以小腿為主，無明顯疼痛4．其他：紅細(xì)胞增多癥、糖尿病性周圍神經(jīng)炎，脊髓癆、亞急性脊髓聯(lián)合變性脊髓空洞癥等可發(fā)現(xiàn)肢端感覺異常但它們除皮膚輕度蒼白外發(fā)作時無其他客觀征象并存在感覺障礙體征等特點。治療紅斑肢痛癥應(yīng)該首先確定是原發(fā)性還是繼發(fā)性紅斑肢痛癥，繼發(fā)性紅斑肢痛癥有原發(fā)疾病，應(yīng)注意積極治療原發(fā)疾病。原發(fā)疾病得到有效控制后，臨床紅腫熱痛的癥狀往往會得到迅速緩解。多臥床休息，抬高患肢，避免持久站立，以利于肢端血液循環(huán)的恢復(fù)。可采取局部冷敷或?qū)⒅w置于冷水中以減輕疼痛癥狀，緩解后應(yīng)適當(dāng)加強(qiáng)肢體鍛煉，同時應(yīng)避免任何引起局部血管擴(kuò)張的刺激。常用藥物：阿司匹林、５－羥色胺受體抑制劑、前列腺素、三環(huán)類抗抑郁藥、鈣通道拮抗劑、β受體阻滯劑、抗心律失常藥（阻斷快速鈉通道，如利多卡因、美西律）、加巴噴丁氯硝西泮以及維生素B族藥物營養(yǎng)神經(jīng)等治療。物理療法：可用超聲波、超短波、紫外線照射的方法進(jìn)行治療，紫外線對患者皮膚有消炎消腫作用；引起神經(jīng)纖維可逆性的變性刺激生物大分子物質(zhì)合成與釋放，從而調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)，骶管內(nèi)神經(jīng)阻滯及腰交感神經(jīng)阻滯有較好療效。2012年08月28日4149
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