霍奇金淋巴瘤

盡管70%-80%的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者可通過一線化療和免疫治療治愈，但仍有5%-10%的患者為原發(fā)性難治性疾病，10%-20%的患者會存在疾病復發(fā)。對于符合條件的復發(fā)或難治性（R/R）cHL患者，挽救治療聯(lián)合自體干細胞移植（ASCT）方案是過半數(shù)患者的標準治療方案。常規(guī)化療、靶向CD30的抗體偶聯(lián)藥物維布妥昔單抗（BV）、基于靶向PD-1的免疫檢查點抑制劑（CPI）的治療方案等皆可用于R/RcHL的挽救治療，且在既往研究中都表現(xiàn)出不錯的完全緩解（CR）率。但這些方案的療效哪個最優(yōu)尚不清楚，因此，為確定R/RcHL的最佳挽救治療方案，近期一項發(fā)表于AmericanJournalofHematology的研究對此進行了回顧性分析。該研究明確原發(fā)性難治性定義為一線治療完成時或者結束后3個月內(nèi)疾病進展或無法達到緩解，早期復發(fā)定義為一線治療完成后12個月內(nèi)疾病復發(fā)。研究納入936例接受全身挽救治療和ASCT的R/RcHL成年患者（排除結節(jié)性淋巴細胞為主型HL患者和接受異體干細胞移植的患者）。將挽救治療方案分為常規(guī)化療、BV單獨治療、BV+化療、基于CPI的治療方案4種類型，并記錄患者ASCT前接受挽救治療的次數(shù)和其他基本信息。研究的主要終點為ASCT后的無事件生存期（EFS），定義為從復發(fā)到最早出現(xiàn)需要第二次挽救治療或進展或死亡的時間；次要終點為無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。936例R/RcHL患者，中位年齡為33歲，728例患者接受常規(guī)化療（78%），72例接受BV+化療治療（8%），70例接受BV單獨治療（7%），65例接受基于CPI的治療方案（7%）。而在800例可獲得數(shù)據(jù)的患者中，ASCT前治療的中位周期數(shù)為3個周期，所有患者在ASCT前至少接受一線挽救性治療，316例患者接受了二線挽救性治療?？偵嬖撗芯空麄€隊列的中位隨訪時間為49個月（范圍為3-193個月），常規(guī)化療組、BV+化療組、BV單獨治療組和基于CPI治療方案組的中位隨訪時間分別為57（3-192）個月、26（5-88）個月、41（7-121）個月和36（6-92）個月。整個隊列的2年的EFS率和OS率估計值分別為51.7%[95%置信區(qū)間（CI）=48.7-55.3]、93.8%（95%CI=92.2-95.5）。接受常規(guī)化療為首次挽救治療的患者中，各化療方案的EFS無顯著差異，因此后續(xù)將所有常規(guī)化療方案合并為一組進行分析。與常規(guī)化療組相比，基于CPI治療方案組的2年EFS更高[79.7%vs49.6%，風險比（HR）=0.32，95%CI=0.19-0.55，p＜0.0001]。與常規(guī)化療組相比，BV+化療組的2年EFS也更高（62.3%vs49.6%，HR=0.66，95%CI=0.46-0.96，p=0.03）；但與基于CPI治療方案組相比，BV+化療組的2年EFS更差（HR=0.32，95%CI=0.25-0.9，p=0.022）。與常規(guī)化療組相比，BV單獨治療組的2年EFS較差（36.9%vs49.6%，HR=1.44，95%CI=1.07-1.93，p=0.01）（圖1）。原發(fā)/難治性亞組和早期復發(fā)亞組中，與常規(guī)化療相比，基于CPI治療方案組的EFS更優(yōu)，基于CPI治療方案組的2年EFS估計值分別為76.5%（62.7-93.3）和78.8%（67.7-91.3）。在單因素分析中，挽救治療類型，復發(fā)時合并癥狀，大腫塊及復發(fā)時間等因素與較低EFS相關，針對以上因素調(diào)整后分析，與常規(guī)化療組相比，基于CPI治療方案組仍與更好的EFS相關（HR=0.31，95%CI=0.18-0.52，p＜0.0001）。一線挽救治療后ASCT患者的生存為評估挽救治療對ASCT后進展和死亡情況的影響，該研究分析了在一線挽救治療后進行ASCT后不需再進行進一步解救治療的患者的PFS和OS。在649例一線挽救治療后接受ASCT治療的患者中，與常規(guī)化療組相比，基于CPI治療方案組的2年PFS更佳（98%vs68.8%，HR=0.1，95%CI=0.03-0.5，p＜0.0001）；類似地，與BV單獨治療組相比，基于CPI治療方案組的2年PFS也更佳。不同類型挽救治療方案組間的OS沒有顯著差異。在這項對接受ASCT的R/RcHL患者進行的大型多中心回顧性研究中，與傳統(tǒng)的常規(guī)化療和基于BV的挽救治療方案相比，無論在原發(fā)性難治性cHL還是早期復發(fā)患者，基于CPI治療方案的挽救性治療都顯示出更好的EFS和PFS。因此，該研究的結果表明，基于CPI的治療方案可能是對接受ASCT的R/RcHL患者更可取的挽救性治療，將CPI納入R/RcHL的早期挽救治療可能得到更優(yōu)的生存獲益。參考文獻：[1]DesaiSH,SpinnerMA,DavidK,BachanovaV,GoyalG,KahlB,DorritieK,AzziJ,KenkreVP,AraiS,ChangC,FuscoB,SumransubN,HaticH,SabaR,IbrahimU,HarrisEI,ShahH,MurphyJ,AnsellS,JagadishD,Orellana-NoiaV,DiefenbachC,IyengerS,RappazzoKC,MishraR,ChoiY,NowakowskiGS,AdvaniRH,MicallefIN.Checkpointinhibitor-basedsalvageregimenspriortoautologousstemcelltransplantimproveevent-freesurvivalinrelapsed/refractoryclassicHodgkinlymphoma.AmJHematol.2023Mar;98(3):464-471.doi:10.1002/ajh.26827.Epub2023Jan11.PMID:36629030.

發(fā)表在CancerRadiotherapie上的一篇名為《兒童放射治療程序指南》的文章向我們介紹了法國放射腫瘤學會兒童放射治療適應證、各種常見癌癥技術方法的最新進展及法國兒童放射腫瘤學組織團體及特點。小編在上兩篇文章《法國兒童放射治療程序指南（一）：概論、兒科放射治療組織》和《法國兒童放射治療程序指南（二）：腦腫瘤、神經(jīng)母細胞瘤和腎母細胞瘤患兒適應證和技術進展》中給大家介紹了法國腦腫瘤、神經(jīng)母細胞瘤和腎母細胞瘤患兒使用放射治療的適應證和技術進展，這篇文章中將給大家介紹尤文氏肉瘤、霍奇金淋巴瘤、非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤等患兒使用放射治療的適應證和技術進展。尤文氏肉瘤尤文氏肉瘤是青少年和年輕成人惡性骨腫瘤的第二大原因(90%在20歲以前發(fā)病)，主要發(fā)生于男性。尤文氏肉瘤屬于原始神經(jīng)外胚層腫瘤，85%的病例都有相同的t(11;22)易位。腫瘤可位于所有部位，但大多數(shù)發(fā)現(xiàn)于扁骨(約60%)。20%的病例可觀察到最初的骨外擴散。25%的尤文氏肉瘤在診斷時發(fā)現(xiàn)轉移(主要是肺部，也有骨髓或骨骼)。局部腫瘤5年生存率為65%~70%，肺部轉移5年生存率為25%~30%，其他轉移部位5年生存率低于10%。表4顯示了尤文氏肉瘤放射治療適應證、最新建議和一般推薦劑量。手術后，所有尤文氏肉瘤都需要放療。例外的情況：肢體腫瘤(R0)切除所有病灶組織后活細胞少于10%；可能會發(fā)生不良反應，如非常年幼的兒童、術后感染、癌癥復發(fā)高風險、嚴重愈合障礙。同步放化療時需要對化療進行調(diào)整(特別是禁用放線菌素或多柔比星)。IMRT是最常用的優(yōu)化治療計劃。質(zhì)子治療(無論是否調(diào)強)越來越多地應用于需要高劑量照射原位腫瘤的年輕兒童中，適用于頭部、頸部和盆腔腫瘤。在照射某些位置(腰椎、骨盆)時，應提供保護生育能力的措施，即卵巢或睪丸重新定位、卵巢或睪丸髓質(zhì)冷凍。鑒于術后劑量的巨大差異(45~54Gy)，以及缺乏基于可靠數(shù)據(jù)的文獻證據(jù)。下一個歐洲指引應對歐洲兒童和青少年癌癥患者放療和成像的質(zhì)量和效果(Quartet)進行討論，如通過前瞻性臨床試驗將術后患兒隨機分組為45Gyvs54Gy劑量進行放射治療。由于嚴重和不可逆的毒性風險很高，所以強烈不建議大劑量白消安—美蘭化療與脊柱、肺、消化道或腦放療聯(lián)合。由于白消安治療后進行放療存在很大風險，因此白消安治療后是否進行放療，應事先由多學科小組(必要時由國家小組)討論。在開始放射治療之前，至少要隔開10周時間。在所有情況下，白消安后脊髓照射的最大劑量應限制在30Gy，馬尾和神經(jīng)叢的最大劑量為36Gy。應盡可能限制消化道和肺的高劑量照射(超過40Gy)，如果情況允許，可移動消化道位置(安裝網(wǎng)、假體來移位消化道)，或優(yōu)化劑量(IMRT、質(zhì)子等)?；羝娼鹆馨土龌羝娼鹆馨土稣純和┌Y的10%~15%，是15~19歲青少年中最常見的癌癥，預后較好，5年總生存率超過90%。然而，治療與后期不良反應有關，最常見的是心臟和甲狀腺功能障礙和乳腺癌。目前的方案旨在減少治療，特別是兒童。治療原則如下，根據(jù)AnnArbor分期和風險因素分為三組：TL1、TL2、TL3(TL：治療水平)。所有患者接受兩個周期的誘導化療(長春新堿、依托泊苷、潑尼松、阿霉素[OEPA方案])，然后根據(jù)CT和PET掃描評估標準來評價反應。根據(jù)觀察到的反應指導放療適應證。表5總結了霍奇金淋巴瘤放療的適應證、容量和劑量。放療技術在減少晚期后遺癥方面發(fā)揮著作用。為了提高與病灶部位的適形，建議對初始PET結果進行重新排列。通過使用屏氣治療技術，可以優(yōu)化對有風險的縱膈器官的保護。質(zhì)子治療在大多數(shù)情況下能提供劑量學方面的好處，但其長期臨床效益尚未確定。非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤占兒童癌癥病例的3%~4%，最常見紡錘形細胞肉瘤/纖維肉瘤(19%)、滑膜肉瘤(15%)和未分化的小圓細胞瘤(12%)。最常見的部位是四肢(35%)，與橫紋肌肉瘤(25%)相比，觀察到的軸內(nèi)腫瘤較少。歐洲兒科軟組織肉瘤研究組(EpSSG)分為三個主要組別：滑膜肉瘤、成人型和其他亞型。表6顯示了非尤文氏非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤(NRSTS)的適應證和放射治療劑量。放療通常在三個周期的標準化療后進行，如果是單獨放療可在手術后一個月內(nèi)進行。對于盆腔型非橫紋肌肉瘤軟組織肉瘤，應在專門的中心進行近距離治療，或使用放療作為手術的輔助手段。與成人的情況不同，近距離治療很少用于兒童的肢體肉瘤。但是，在不完全手術的情況下，可以采用近距離治療。橫紋肌肉瘤橫紋肌肉瘤占兒童和青少年間質(zhì)腫瘤的60%~70%。診斷時的中位年齡為5.5歲。有利于預后的因素包括患者年齡小于10歲、腫瘤最大直徑小于5cm、腫瘤部位(眼窩、非腦膜旁頭頸部腫瘤、睪丸旁腫瘤、陰道或子宮)、無區(qū)域淋巴結腫大、胚胎學性質(zhì)和初始手術效果。接下來，F(xiàn)rontlineandRelapsedRhabdomyosarcoma(FaR-RMS)的指引將研究與術前或術后放療的作用、局部復發(fā)高風險的腫瘤的劑量升級以及轉移性照射的作用有關的幾個隨機放療問題。表7、8和9總結了橫紋肌肉瘤放療的適應證。左右滑動查看表7、8、9術前化療后可采用對比度增強成像確定靶區(qū)體積，但要考慮最初腫瘤相對于鄰近組織的擴展。鑒于病灶位置的廣泛性，本文沒有詳細介紹所有潛在的靶區(qū)體積。目前，所使用的標準成像方法是IMRT，因為受病灶復雜性和遞送劑量的影響，它往往具有優(yōu)勢。質(zhì)子治療更應該被注意，適合應用在非常年輕的兒童中，特別是頭頸部腫瘤和盆腔適應證。近距離治療用于照射某些部位(陰道、前列腺、膀胱、會陰)時，被證明在婦科腫瘤中具有獲益，特別是陰道、膀胱和前列腺橫紋肌肉瘤。腔內(nèi)未分化癌未分化鼻咽癌是一種罕見的腫瘤，占兒童癌癥的1%。診斷中位年齡為12~15歲。診斷時，該病常為局部晚期(根據(jù)TNM分類，58%的病例分期≥T3期，72%≥N3期)，易侵犯顱底。如果僅有局部病灶，治療方法包括：一線化療鼻咽部和頸部—鎖骨上區(qū)同時進行放化療，放療劑量與一線化療的反應相適應。應使用IMRT以確保能保護唾液腺。通過圖像融合或三維MRI成像來確定靶區(qū)。可以使用質(zhì)子治療。如果診斷時有轉移性病灶，將提供一個類似的但經(jīng)過調(diào)整的治療，包括化療、局部和遠處放射治療。表10總結了腔內(nèi)未分化癌放療的劑量和適應證。重新定位成像應特別注意每天需要重新定位成像，可提供最佳的放射劑量。當骨結構清晰可見，并且靶區(qū)或解剖結構沒有任何明顯變化時，低能量二維成像(kv/kv)是首選。當情況不是這樣時，可以使用錐形束CT(CBCT)。成像方案應適應兒童的年齡，以減少遞送的劑量(例如，在幼兒的盆腔成像中使用制造商提供的“腦”模式)。高能CT(HECT)可用于斷層治療。結論最后，本文概述了主要的和廣泛的兒科腫瘤放射治療程序，與成人腫瘤相比有很大的不同。由于小兒放療的復雜性、稀少性和高度技術性，必須在INCa批準的環(huán)境下進行治療。(質(zhì)子中國編譯報道)參考文獻：LaprieA,BernierV,PadovaniL,etal.Guideforpaediatricradiotherapyprocedures.CancerRadiother.2022Feb-Apr;26(1-2):356-367.

患者女，59歲，2022年7月發(fā)現(xiàn)右頸部淋巴結腫大，自己能摸到，未引起重視，9月發(fā)現(xiàn)長大了，行超聲提示：多發(fā)淋巴結腫大，最大者4.4×2.8×1.9cm；如圖一所示。隨后到協(xié)和醫(yī)院行穿刺，病理為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，但因暫沒有病床，沒有收住行化療，于等待過程中前來我院中醫(yī)治療；今日復診病歷如下圖二?；颊呤?022年11月17日初次來門診，予以中藥疏肝清火、補氣養(yǎng)血、軟堅散結治療2月余，復查超聲如下圖三：從超聲結果看，左右頸部兩側淋巴結均有所縮小，如能持續(xù)控制淋巴結大小，有望不需化療而控制病情。

一、什么是霍奇金淋巴瘤？1、霍奇金淋巴瘤是什么？霍奇金淋巴瘤又稱何杰金氏淋巴瘤（HD），是淋巴系統(tǒng)的惡性實體瘤之一。其主要特點是大多數(shù)病人最初病變僅限于一組淋巴結，隨著病情發(fā)展?jié)u擴展到鄰近淋巴結或淋巴組織，也可通過學行播散侵犯淋巴組織及器官。據(jù)統(tǒng)計60%～80%霍奇金淋巴瘤患者可被治愈，這個比例和意義非常巨大。2、霍奇金淋巴瘤的現(xiàn)狀據(jù)統(tǒng)計，截止到2016年我國霍奇金淋巴瘤的患病人數(shù)達26,000例，占世界的8.9%；2016年有2,900例患者因霍奇金淋巴瘤導致死亡，占世界的10.1%。中國霍奇金淋巴瘤患者發(fā)病年齡較年輕，主要集中在18-35歲，中位發(fā)病年齡為32歲。3、霍奇金淋巴瘤的病因--尚不明確以下因素可能會增加霍奇金淋巴瘤的患病風險?病毒感染：EB病毒和HIV感染會增加小部分霍奇金淋巴瘤患者的患病風險。但大多數(shù)情況下，上述病毒感染并不會發(fā)展為霍奇金淋巴瘤。?家族史：父母、兄弟或姐妹患有霍奇金淋巴瘤會略微增加該病的患病風險。然而，這種親緣關系并不常見。?免疫功能低下：患者免疫功能低下，患病風險更高。如果患有自身免疫性疾病，或者在器官移植后需要服用抑制免疫系統(tǒng)的藥物，就會出現(xiàn)這種情況。4、霍奇金淋巴瘤WHO分類??HL由兩種臨床、病理特點不同的疾病組成，WHO分類將其分為2種主要類型：經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(cHL)和結節(jié)性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)cHL約占HL90%，可分為４種組織學亞型：結節(jié)硬化型(NSHL，占40-70%，最常見)，混合細胞型(MCHL，占30-70%)，淋巴細胞富集型?(LRHL，少見)，淋巴細胞富集型(LRHL，少見)。5、什么是“隨訪”？隨訪：對曾在醫(yī)院就診的病人以通訊或其它的方式，進行對病人繼續(xù)追蹤、查訪。從而了解患者病情變化。通過隨訪可以提高醫(yī)院醫(yī)前及醫(yī)后服務水平，同時方便醫(yī)生對病人進行跟蹤觀察，方便醫(yī)生隨時掌握患者病情。二、霍奇金淋巴瘤有哪些癥狀？1、淋巴結腫大：淺表淋巴結腫大：早期會出現(xiàn)頸部、腋窩下或鎖骨上、腹股溝，部分深部淋巴結腫大，處于縱隔時會導致氣急和胸悶；處于腹膜后，會導致腰背部有酸脹感或疼痛感。2、出血：淋巴瘤屬于淋巴造血系統(tǒng)相關疾病，所以癌腫瘤可侵犯骨髓，從而導致血細胞量減少。血細胞中有白細胞、血小板以及紅細胞，血小板的功能是修復受損粘膜，起到止血效果。但血小板計數(shù)減少時就會導致出血癥狀，如皮膚上有出血點或紫癜、流鼻血以及牙齦出血。3、發(fā)熱：不少淋巴結患者早期會出現(xiàn)發(fā)熱和盜汗等癥狀。4、消瘦：體重進行性下降，同時伴有皮膚瘙癢。三、霍奇金淋巴瘤是如何診斷的1、霍奇金淋巴瘤是如何診斷的？霍奇金淋巴瘤的診斷需要通過患者的臨床表現(xiàn)以及進行相關實驗室檢查（包括血液學檢查、影像學檢查、骨髓病理、基因檢測）做出鑒別診斷。檢查類型具體項目病理檢查淋巴結活檢，免疫組化，骨髓穿刺實驗室檢查血生化，血常規(guī)，乳酸脫氫酶，血沉影像學檢查PET/CT掃描，CT掃描，超聲，MRI掃描2、霍奇金淋巴瘤診斷需常規(guī)進行免疫組織化學評估通過免疫組化確定腫瘤細胞和背景細胞的免疫表型，標志物包括CD30、CD20、CD15、、PAX5、CD3、MUM1等，（霍奇金淋巴瘤）CHL常表現(xiàn)為CD30（+），一項超過1200例樣本的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，98.4%cHL患者病理檢測呈現(xiàn)CD30陽性。四、霍奇金淋巴瘤的治療方式有哪些？1.化療：常規(guī)ABVD方案（阿霉素博萊霉素長春新堿氮烯咪胺），1970誕生于意大利，是目前國際上霍奇金淋巴瘤化療方案“金標準”?；熤惺褂玫牟﹣砻顾氐容飙h(huán)類藥物會增加心血管疾病的發(fā)病率，此外患者年齡與后期心血管疾病的風險正相關。2.放療：一般聯(lián)合化療進行，繼發(fā)心血管疾病主要與累及心臟的放療。3.分子靶向藥物：CD30單克隆抗體、來那度胺、PD-1抑制劑等。五、霍奇金淋巴瘤如何自我管理？1、霍奇金淋巴瘤完成治療只是一個開始隨著治療手段的進步，霍奇金淋巴瘤患者的治愈率已超過80%，是治愈率最高的惡性腫瘤之一，但治愈癌癥的“幸存者”，也仍然可能遭遇各種潛在的問題，因此每個患者都需要接受隨訪，癌癥本身以及抗癌治療對患者的影響，在治療結束后也仍然會存在，隨訪的目標不止是監(jiān)測癌癥復發(fā)，還要針對患者治療結束后出現(xiàn)的各種身心問題，隨訪可能會顯著影響癌癥患者的生活質(zhì)量和社會心理健康。3、霍奇金淋巴瘤患者，隨訪的目的是什么？對霍奇金淋巴瘤患者開展隨訪，主要目的有以下兩個：(1)提高生活質(zhì)量，如果第5年患者沒有復發(fā)或轉移，就可以稱之為臨床治愈。監(jiān)測治療相關的各種遠期并發(fā)癥，則是治療結束5年以后的隨訪重點。(2)降低復發(fā)，及時發(fā)現(xiàn)疾病復發(fā)，這是治療結束后前5年的隨訪重點4、霍奇金淋巴瘤復發(fā)的主要原因--免疫力低下免疫力低下的原因：手術后，患者身體較為虛弱，照顧不當容易造成感染。以及放、化療后，因為放射線、化療藥物不僅僅會殺滅癌細胞，同時也會將正常細胞一同殺滅，導致腫瘤患者免疫力下降?5、免疫力低下的主要表現(xiàn)?感冒不斷且反復發(fā)作?很容易疲倦：疲勞乏力是多數(shù)癌癥患者都有的癥狀，主要和病情、患者的心理有關?常流虛汗；身體在不運動時，也常流汗不止?傷口易感染；身邊有患者感冒，很容易被傳染6、如何增加患者的免疫力--藥物治療對于一些身體比較弱的腫瘤患者來說，可以通過一些藥物來提高免疫力?？梢栽卺t(yī)生的指導下用一些胸腺肽、香菇多糖、脾氨肽、胸腺法新等藥物提高免疫力。7、如何增加患者的免疫力--日常調(diào)理；合理的膳食結構，多種營養(yǎng)物質(zhì)攝入均衡：?大量的新鮮蔬菜和水果?適量的肉魚蛋?少量脂肪和糖?足量的碳水化合物?適量的奶制品適量的有氧運動，如慢跑、瑜伽等，運動的益處有以下幾點：?減少某些治療的副作用；?減少可能的感染；?減少治療期間可能的血栓風險；?緩解疲勞；?增強肌肉力量；?降低冠心病的發(fā)病風險；?讓骨骼更強壯；?提高身體的平衡性。與親朋好友或醫(yī)生交談、溝通，分享自己的感受，獲得理解和支持。降低淋巴瘤患者的心理壓力：?對每次復診感到恐懼?對疾病復發(fā)的過度擔憂?對家人其他成員健康的過度擔憂?對治療副作用的擔憂?治療帶來的經(jīng)濟壓力?正常生活秩序被打亂帶來的壓力

、https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=113143221https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=9388783263霍奇金淋巴瘤的放射治療霍奇金淋巴瘤（HL）是治愈率最高的惡性腫瘤之一，近代治療的進展是化療聯(lián)合放療綜合治療的有效應用，在維持高治愈率的前提下，降低遠期并發(fā)癥和治療相關死亡率。霍奇金淋巴瘤放射治療的治療原則經(jīng)歷了逐步演變。早期HL的治療原則是使用有效而毒性最少的化療方案，減少化療周期和降低照射的劑量及縮小照射的范圍。而對于晚期HL，放療僅用于化療前巨大腫塊及化療后殘留病灶。X射線被發(fā)現(xiàn)后不久即有報道，霍奇金淋巴瘤患者腫大淋巴結接受放療后顯著縮小，但是由于技術條件限制和治療原則不當，只得到部分和臨時緩解。20世紀20年代初，瑞士放射腫瘤學家Gilbert首先認識到HL沿淋巴引流途徑逐站轉移的規(guī)律，開始行基于淋巴區(qū)域的預防照射。Peters等系統(tǒng)性地應用Gilbert的理念，使用擴大野照射治愈了早期HL。隨后，Kaplan和Rosenberg規(guī)范了早期HL的放射治療技術，并開展了早期的前瞻性隨機對照研究。從70年代開始，高能X線和γ線得到廣泛應用，擴大野照射成為早期HL有效的治療方法，HL的死亡率明顯下降。斯坦福大學、歐洲腫瘤放射治療研究組（EORTC）和其他研究組隨后開展HL放射治療射野大小和合并化療的系列臨床隨機研究，成功發(fā)展并應用現(xiàn)代腫瘤綜合治療的原則，使晚期HL也得到治愈。最近20年來，綜合治療已成為大多數(shù)HL的治療選擇，早期HL的10年總生存率（OS）已近90％，綜合治療研究的方向是在提高或保持現(xiàn)有療效的基礎上，尋找更有效和低毒的化療方案，減少化療的周期，并降低照射劑量和縮小照射靶區(qū)，以降低遠期并發(fā)癥，改善生活質(zhì)量。。早期HL的治療原則是短療程化療聯(lián)合放療的綜合治療。根據(jù)有無預后不良因素，早期HL分為預后良好組和預后不良組。目前廣泛采納的治療原則推薦，早期預后良好組2周期ABVD化療聯(lián)合受累部位或受累淋巴結20Gy照射的綜合治療，早期預后不良組4周期ABVD聯(lián)合受累野或受累淋巴結30Gy照射的綜合治療。早期HL不能耐受化療或者對化療抗拒時，采用擴大野和根治劑量的放療（曾輝醫(yī)生按：化療抗拒或不愿意化療，放療可以作為根治手段）。晚期HL的治療原則是6～8周期ABVD或者4～6周期劑量加強的BEACOPP化療，放療僅用于化療前存在巨大腫塊和化療后殘留病灶30～36Gy的照射。早期霍奇金淋巴瘤一、預后因素和治療分組早期（Ⅰ～Ⅱ期）HL的預后因素能預測治療后腫瘤的復發(fā)危險性和生存率，根據(jù)有無預后不良因素分為預后良好組和預后不良組進行治療。確立不同的預后風險組，可以使早期預后良好組免于過度治療帶來的相關毒性，而預后不良組則需要更積極的治療達到更大治愈的可能。影響HL預后的因素很多，如性別、年齡、B癥狀、臨床分期、結外病變、大縱隔和大腫塊病變、病理類型等。不同的腫瘤治療研究機構采用不同的預后分組標準，目前，全世界主要采用歐洲EORTC、德國GHSG、加拿大NCIC-CTG標準。下表總結了主要的臨床研究協(xié)作組預后分組的定義。而Lugano分期建議用PET／CT作為分期和療效評價的標準。ESR：紅細胞沉降率：EORTC：歐洲癌癥研究和治療協(xié)作組；GELA（Grouped＇Etudedeslymphomesdel’Adulte）：法國成人淋巴瘤協(xié)作組；GHSG：德國霍奇金淋巴瘤研究組；NCIC-CTG：加拿大國立癌癥研究所；ECOG：東部腫瘤協(xié)作組；MMR：縱隔腫塊最大徑與胸廓內(nèi)最大直徑比；MTR：縱隔腫塊最大徑與T5-6水平胸廓內(nèi)徑比。無以上不良預后因素的Ⅰ期和Ⅱ期稱為早期預后良好組。具有以上不良預后因素的I期和II期稱為早期預后不良組。EORTC從1982年開始，在早期HL的H7、H8、H9臨床隨機研究中，均采用上述分組標準。二、綜合治療單純擴大野的放療可治愈早期HL，10～15年總生存率為73％～91％，無病生存率為75％～93％。但放療10～15年后，遠期心血管毒副作用和第二原發(fā)腫瘤的死亡危險性顯著高于疾病本身。早期HL作為一種可以治愈的疾病，目前臨床研究的重點是在不降低生存率的前提下，盡量減少治療相關的并發(fā)癥。臨床系列研究探索了最佳化療方案和化療周期數(shù)，縮小照射野范圍等。大量隨機研究依據(jù)表明，短療程化療加受累部位或受累淋巴結照射的綜合治療方案是早期HL的標準方案。（一）綜合治療和單純放射治療的比較前瞻隨機研究證明Ⅰ～Ⅱ期HL，綜合治療可以提高10％～15％的無病生存率，但未提高總生存率。早年納入23項隨機對照研究的薈萃分析，比較了早期HL治療中放療和綜合治療的長期隨訪結果，綜合治療比單純放療降低了復發(fā)率，10年復發(fā)率分別為15.8％和32.7％（p＜0.001），但是未改善總生存（77.1％vs77.0%）。SWOG／CALGB、GHSGHD7、EORTCH7，EORTC／GEALH8研究，均證實綜合治療較單純放療顯著改善了10％～15％的無病生存率，但未改善生存率。SWOG／CALGB入組348例ⅠA～ⅡA期預后良好組HL，隨機分為次全淋巴結照射組和綜合治療組，綜合治療組在完成3周期包括阿霉素和長春花堿的化療后使用同樣的次全淋巴結照射。第二次中期分析時，因為綜合治療組較單純放療組有明顯的無病生存優(yōu)勢，分別為94％和81％，試驗提前關閉，而總生存率兩組無顯著差異。在GHSGHD7試驗中，臨床ⅠA～ⅡB期預后良好HL被隨機分為兩組，單純放療組在擴大野照射30Gy后，受累區(qū)域加量10Gy，綜合治療組在2周期ABVD化療后給予同樣的照射方案。該研究在1993—1998年共入組650例患者，2007年分析顯示，7年無病生存率分別為67％和87％，p=0.0001，綜合治療組顯著優(yōu)于單純放療組。而7年總生存率無顯著差異，分別為92％和94％。在EORTCH7研究中，根據(jù)4個預后因素（年齡、B癥狀、受侵區(qū)域數(shù)目和縱隔巨大腫物），將臨床Ⅰ～Ⅱ期HL分為預后良好組和預后不良組。333例預后良好組早期HL隨機分為6周期EBVP化療后受累野照射治療組和次全淋巴結照射組，10年無事件生存率在綜合治療組和單純放療組分別為88％和78％，p=0.0113，但10年總生存率相同，都為92％。在EORTC／GEALH8研究中，1993—1999年共入組1538例Ⅰ～Ⅱ期HL，其中預后良好組隨機分為綜合治療組（使用3周期MOPP／ABV化療后受累野放療）和單純次全淋巴結放療組，5年無事件生存率分別為98％和74％，p＜0.001，10年總生存率分別為97％和92％，p＝0.001。綜合治療不但改善了5年無事件生存率，而且10年總生存率有優(yōu)勢。（二）綜合治療和單純化療的比較自20世紀70年代一些研究機構嘗試單純化療取代綜合治療，但并不成功，綜合治療仍是早期HL的標準治療原則，單純化療不是Ⅰ～Ⅱ期HL的標準治療方式。單純化療雖然能治愈大多數(shù)預后良好的HL，但是局部區(qū)域復發(fā)風險較高。兒童癌癥組CCG5942研究在1995—1998年入組了829例年齡＜21歲的Ⅰ～Ⅳ期HL。COPP／ABV化療后獲得完全緩解的501例患者，隨機分為21Gy低劑量放療組和觀察組，3年無事件生存率分別為93％和85％，p=0.00024，但總生存率無差別。TataMemorialHospitalTrial于1993—1996年入組179例6周期ABVD化療后達完全緩解的患者，隨機分為放療組和觀察組，8年的無事件生存率分別為88％和76％，p=0.01。8年總生存率分別為100％和89％，p=0.02?；熀蟮姆暖熌芨纳茻o事件生存率和總生存率。2005年ASCO會上報道了EORTC／GELAH9F的初步結論，該研究中將6周期EBVP方案化療達CR／Cru的患者隨機分為三組，受累野放療36Gy、受累野放療20Gy和觀察組。至2004年5月，中位隨訪33個月，4年無事件生存率分別為87％、84％、70％，觀察組因為事件發(fā)生率＞20％而提前終止，4年總生存率相同，均為98％。即使采用功能影像PET／CT評估療效，單純化療達到CR后不聯(lián)合放療，仍然較綜合治療組的復發(fā)率顯著增高，綜合治療組無進展生存率顯著高于單純化療組。英國RAPID研究入組ⅠA～ⅡA非大腫塊早期HL，3周期ABVD化療后PET／CT評價CR（Deauville≤2分），隨機分為IFRT30Gy組（n=209）和觀察組（(n=211），綜合治療組的3年PFS率顯著優(yōu)于單純化療組，分別為94.6％和90.8％。歐洲EORTC／LYSA／FILH1O研究入組Ⅰ～Ⅱ期HL，2周期ABVD化療后PET／CT陰性（Deauville≤2分）隨機分為單純化療組和化療聯(lián)合受累淋巴結照射（INRT）的綜合治療組，單純化療組采用更多周期數(shù)的化療以補償不做放療，共入組1137患者。預后良好組2周期化療后85.8％的患者達PET陰性，接受綜合治療的病例中1例進展，而單純化療病例9例進展。預后不良組2周期化療后74.8％的患者達PET陰性，接受綜合治療的病例7例進展，而單純化療病例16例進展。該臨床研究因為局部復發(fā)率過高而提前關閉。（三）綜合治療的化療方案及周期數(shù)目前HL的標準化療方案推薦含有阿霉素的ABVD，在晚期患者中也推薦密集BEACOPP方案和StanfordV方案。從20世紀90年代廣泛開展的臨床隨機對照試驗結果表明，ABVD已經(jīng)取代MOPP成為HL的標準化療方案，MOPP含有烷化劑的化療方案有急性白血病和不育等副作用及毒性，ABVD不但療效高于MOPP，而且毒副作用較少。預后良好組可選用2周期ABVD和放療，預后不良組選用4周期ABVD和放療，年齡小于60歲預后不良組可以使用2周期BEACOPP聯(lián)合2周期ABVD加放射治療。1．預后良好早期HLGHSG的HD10研究，入組1370例預后良好早期HL，探討是否可以安全減少ABVD化療周期數(shù)及降低受累野放療劑量。研究對于預后良好Ⅰ～Ⅱ期HL隨機分為4組，在2周期或4周期ABVD化療后，接受30Gy或20Gy受累野放療，結果顯示4個治療組（ABVD×4＋IFRT30Gy、ABVD×2＋IFRT30Gy、ABVD×4＋IFRT20Gy、ABVD×2＋IFRT20Gy），5年OS率分別為96.9％、96.6％、97.3％、96.6％；5年無治療失敗生存（freedomfromtreatmentfailure，F(xiàn)FTF）率分別為92.8％、90.9％、93.1％、91.2％；5年無進展生存期（progres-sion-freesurvival，PFS）率分別為93.9％、90.8％、93.2％、91.6％；隨后更新的8年OS率分別為94.4％、93.6％、94.7％、95.1％；8年FFTF率分別為87.2％、85.5％、89.9％、85.9％；8年PFS率分別為88.4％、85.4％、90.0％、86.5％，均無統(tǒng)計學差異。對于預后良好組的早期HL，2周期ABVD，20Gy放療和4周期ABVD，30Gy放療具有相同療效。GHSGHD10說明，早期預后良好組HL2周期ABVD化療加20Gy受累野放療不降低療效，且有效減少治療的毒性。需要更長期隨訪以明確遠期毒性，如第二腫瘤等的差別。需要注意，GHSG和EORTC研究中使用的標準淋巴結區(qū)域定義與AnnArbor定義有部分差別。對于早期預后良好組HL，德國GHSG的HD13進一步探討，2周期ABVD聯(lián)合受累野30Gy放療時，能否安全省略達卡巴嗪和博來霉素。ABV組（省略達卡巴嗪）5年的FFTF降低11.5％，AV組（不用達卡巴嗪和博來霉素）則降低15.2％。所以對于早期預后良好HL，既不能省略達卡巴嗪，也不能省略博來霉素，ABVD聯(lián)合放療仍然是標準的治療模式。因此，目前推薦無預后不良因素的早期預后良好HL在2周期ABVD化療后聯(lián)合20Gy受累部位放療（ISRT）。2．預后不良早期HL綜合治療是其標準治療原則，可選用4周期ABVD化療聯(lián)合放療，對于年齡小于60歲可選擇2周期加強BEACOPP和2周期ABVD交替方案聯(lián)合放療。意大利米蘭Bonadonna等在1990年開展了早期HL4周期ABVD化療后聯(lián)合不同照射范圍STRT和IFRT綜合治療的臨床研究，確定4周期ABVD化療后聯(lián)合受累野放療36Gy為有效安全的標準治療方案。之后EORTC／GELAH8U研究，將綜合治療中的化療周期減少到4周期，無事件生存率和總生存率無下降。目前ABVD方案化療仍是早期預后不良HL的標準化療方案。但5％的患者治療中進展，15％的患者早期復發(fā)，有必要探索新的更有效的化療方案。由于BEACOPP方案和Stan-fordV用于晚期HL取得良好效果，目前嘗試把這些方案用在早期預后不良HL中。德國GHSGHD11和HD14研究表明，對于早期預后不良HL，2周期加強BEACOPP和2周期ABVD的交替化療可以改善無進展生存，總生存率無改善。GHSGHD11研究入組1395例預后不良Ⅰ～Ⅱ期HL，隨機接受4周期ABVD化療聯(lián)合受累野放療30Gy或20Gy與4周期BEACOPP化療聯(lián)合受累野放療30Gy或20Gy，結果顯示，聯(lián)合受累野放療20Gy組時，BEACOPP比ABVD有更好的結果，BEACOPP組5年FFTF率和PFS率分別為86.8％和87％，ABVD組分別為81％和82％。但是對于聯(lián)合受累野放療30Gy時，BEACOPP組5年FFTF率和PFS率分別為87％和88％，ABVD組為85％和87％。結論為4周期BEACOPP和4周期ABVD組聯(lián)合30Gy放療時對于預后不良組早期HL沒有差異。隨后的GHSGHD14研究同樣針對早期預后不良HL，比較4周期ABVD＋IFRT30Gy和2周期escBEACOPP＋2周期ABVD+FRT30Gy在EFS和OS的差異。escBEACOPP+ABVD+IFRT顯著改善了腫瘤的控制和PFS等預后終點。該研究入組1528例患者，隨機分為4周期ABVD（n=765）或者2周期劑量提高的BEACOPP+2周期ABVD（n=763），化療結束后兩組均接受30GyIFRT放療。中位隨訪43個月，5年FFTF率分別為94.8％和87.7％（p＜0.001），5年的PFS率分別為95.4％和89.1％（p＜0.001），5年OS率兩組間無顯著差異（97.2％和96.8%，p=0.731）。（四）早期HL綜合治療的放射治療HL綜合治療中的放療發(fā)展，主要基于現(xiàn)代影像的三維治療計劃和先進的治療技術，從而減少照射體積和照射劑量。最初使用基于淋巴結區(qū)域的大體積擴大受累野（extendedfieldradiotherapy，EF）和受累野（involvedfieldradiotherapy，IF）技術，到目前的僅以最初可檢測到的淋巴結（和結外侵犯）范圍為基礎的有限照射野—受累部位放療（involvedsiteradiothera-py，ISRT）或受累淋巴結放療（involvednodalradiotherapy，INRT）。預后良好組在2周期ABVD化療后，受累部位照射20Gy。預后不良組在4周期ABVD化療后，受累部位照射30Gy；或者2周期加強BEACOPP和2周期ABVD交替化療后，受累野30Gy照射。1．早期HL照射野的演變早期HL單純放療時代，采用斗篷野和倒Y野，分別用于治療膈上和膈下淋巴結區(qū)域。隨著MOPP和ABVD化療的發(fā)展，系列臨床研究將照射野改良為綜合治療時代的受累野照射。擴大野照射的理論基礎追溯到20世紀20年代初，瑞士放射腫瘤學家Gilbert首先認識到HL沿鄰近淋巴引流途徑轉移的規(guī)律，描述了受累野照射包括的臨床受累區(qū)域和擴大野照射時，不僅包括臨床受累區(qū)域，還包括鄰近臨床沒有受累的區(qū)域，并開展早期的前瞻隨機對照研究。意大利米蘭Bonadonna等于1990年發(fā)表的研究表明，對于早期HL，4周期ABVD化療后受累野照射36Gy安全有效。該研究入組ⅠA～ⅡA期預后良好組和預后不良組HL，4周期ABVD化療后隨機分為次全淋巴結照射（subiotalnodalradiotherapy，STNR）和受累野照射。12年無進展生存率分別為93％和94％，12年總生存率分別為96％和94％。EORTC／GELAH8U研究表明，照射野由次全淋巴結照射縮小到IFRT的安全可行性。研究隨機分組比較6MOPP／ABV＋IFRT36～40Gy、MOPP／ABV＋IFRT36～40Gy、4MOPP/ABV＋STNI36～40G。中位隨訪92個月，5年無事件生存率分別為84％、88％、87％，10年總生存率分別為88％、85％、84％。預后不良早期HL，4周期化療聯(lián)合受累野放療36～40Gy安全有效。GHSGHD8針對早期預后不良組HL，檢驗將擴大野縮小為受累野臨床研究。人組1204例患者，4周期COPP＋ABVD化療后隨機至擴大野或受累野放療。5年FFTF率分別為85.8％和84.2％，5年OS率分別為90.8％和92.4％，無統(tǒng)計學差異。但擴大野照射組急性毒性更多，包括白細胞減少、血小板減少、胃腸毒性?；啪C合治療能增加有效性，在HL的治療中起到重要作用。放療在HL綜合治療中可提高局部控制率和改善生存。隨著有效化療方案的應用，人們對治療帶來的遠期并發(fā)癥及長期存活者生存質(zhì)量產(chǎn)生更多關注。因而，放療如何在實施時既保持較高長期局控優(yōu)勢，又盡量減少周圍正常組織照射顯得至關重要。HL治療后最常見的復發(fā)部位仍然是最初的受侵部位，放療可以降低復發(fā)。在多數(shù)情況下，可通過影像、治療計劃和放療技術的進步，從而更好定義靶區(qū)，可以將照射野縮減至受累部位和受累淋巴結照射。2．照射劑量對于無大腫塊的預后良好早期HL，化療CR后照射劑量推薦為20Gy；預后不良早期化療CR后推薦照射劑量為30Gy。而對于化療前巨大腫塊或化療后殘留的早期HL，照射劑量推薦為36~40Gy。GHSGHD10研究證明，早期預后良好HL采用IFRT照射，可將照射劑量降低到20Gy。早期預后良好HL2周期ABVD化療20Gy受累野放療，不降低療效，同時有效減少治療毒性。GHSGHD11研究證明，早期預后不良HL，4周期ABVD聯(lián)合受累野放療20Gy組，無病生存率顯著低于4周期ABVD聯(lián)合30Gy組，以及4周期BEACOPP聯(lián)合30Gy或者20Gy組，故推薦ABVD化療后應行30Gy放療。II～IV期霍奇金淋巴瘤一、晚期HL的化學治療用，如生殖功能損害和第二原發(fā)腫瘤發(fā)生率增高，Bonadonna首次使用ABVD化療方案，降低了毒副作用，提高療效，6～8周期ABVD化療后5年EFS率達到60％～70％。近年來臨床應用StandfordV和BEAⅢ～Ⅳ期HL以化療為主，20世紀70年代使用MOPP治療晚期HL可達80％的完全緩解率和50％的治愈率。由于MOPP方案長期的毒副作COPP方案化療，EFS率可達90％和87％，被認為是年齡小于60歲時Ⅱ～Ⅳ期HL新的標準化療方案。GHSG的Ⅲ期隨機臨床試驗HD9，10年分析仍然顯示增強劑量的BEACOPP能顯著提高具有預后不良因素ⅡB和ⅡA或者ⅡB和Ⅳ期患者的FFTF率（增強劑量BEACOPP組82％，常規(guī)劑量BEACOPP組70％，COPP-ABVD組64％）和OS率（增強劑量BEACOPP組86％，常規(guī)劑量BEACOPP組80％，COPP-ABVD組75％）。EORTC20012比較BEACOPP和ABVD對于Ⅲ、Ⅳ期高危HL的EFS和OS。GHSGHD15研究則顯示可以將escBEACOPP化療周期數(shù)由8周期降至6周期。GHSGHD18研究中，基于2周期escBEACOPP化療后PET評估，指導后續(xù)治療。但BEACOPP治療毒性較大，大于60歲的患者中治療相關死亡較高，所以對高齡和一般情況差的患者慎用。對于晚期霍奇金淋巴瘤化療后復發(fā)的患者，可以采用干細胞移植或者PD-1。二、晚期HL的放射治療放療在晚期HL中的作用仍然有爭議，目前建議放療主要用于化療后PET／CT評估殘留的患者。照射野為受累淋巴結或受累區(qū)域，照射劑量20～35Gy，建議不超過40Gy。PET／CT評價療效，顯著降低放療使用的比例。既往多項隨機研究顯示，晚期HL化療后完全緩解的患者放療并不能提高生存率。SWOG將530例化療后完全緩解的患者隨機分配至IFRT放療組和觀察組，意向性分析表明OS和無病生存（disease-freesurvival，DFS）無顯著性差異。GHSG對6×COPP／ABVD化療后完全緩解的100例晚期HL，隨機分為IFRT20Gy和1×COPP／ABVD組，5年OS和DFS均無差異。1998年Loeffler的薈萃分析，納入14個隨機研究共1740例晚期HL患者，分析單純化療和綜合治療的療效，結果顯示，化療后放療較單純化療可提高11％是10年腫瘤控制率，降低40％的復發(fā)危險，但并未改善總生存率。在使用強烈化療（包括更多化療周期數(shù)或藥物）后，綜合治療并未改善腫瘤控制率。這個薈萃分析包括的臨床試驗，放療技術陳舊欠精確，而且很多數(shù)據(jù)中放療并未完成。另外一些研究則顯示，化療后殘存腫瘤和大腫塊區(qū)放療能使患者受益。GHSGHD12研究了放療在晚期HL中的作用，該研究入組1661例晚期HL，BEACOPP化療后將原發(fā)大腫塊（腫瘤直徑＞5cm）和化療后殘留患者隨機分為放療組和觀察組。這個研究使用CT評價療效，因療前大腫塊或者化療后殘留病灶＞1.5cm而接受放療的患者達81％。隨機分入觀察組的患者中，約10％因為醫(yī)生建議而最終接受放療。2006年發(fā)布的第五次中期分析顯示，無進展生存率、復發(fā)率和總生存率均無顯著差異，但長期結果顯示，放療顯著改善了10年PFS率和OS率（分別為89.7％和83.4％，p=0.027；94.4％和88.4%，p=0.025），10年累計第二惡性腫瘤發(fā)生率為6.4％～8.8％，顯示對于晚期HL療前大腫塊或者化療后殘留患者，需要進行放療。使用功能影像PET／CT進行療效評估，可以顯著降低晚期HL需要放療的比例（降至11％）。德國GHSG的HD15研究中，escBEACOPP化療后，僅對殘留≥2.5cm的病灶進行進一步PET評價，陽性病灶給予30Gy放療。近期結果顯示，2126例患者僅225例符合標準接受了放療。放療后仍有11％的患者復發(fā)，對復發(fā)模式的分析顯示，野內(nèi)復發(fā)占39％，野外復發(fā)占25％，野內(nèi)和野外同時復發(fā)占36％，提示對于晚期HL化療后，僅放療局部PET陽性病灶不足夠，安全界過小可能是野內(nèi)復發(fā)的主要原因。放射治療技術放射治療（RT）是HL最有效的局部控制治療手段和重要的治療組成部分。基于現(xiàn)代影像的三維治療計劃和先進治療技術，能夠減少照射體積和劑量。早期擴大野（EF）和受累野（IF）技術，基于淋巴結區(qū)域給予較大體積治療；目前已被基于治療前淋巴結（和結外侵犯）范圍的照射野方式所取代。增強CT、PET／CT、MRI等先進技術保證了新照射技術的運用。新射野方式基于國際輻射單位和測量委員會（ICRU）定義的腫瘤區(qū)（GTV）、臨床靶區(qū)（CTV）、內(nèi)靶區(qū)（ITV）和計劃靶區(qū)（PTV）等系列靶體積概念。新的治療技術如調(diào)強放射治療（IMRT）、呼吸門控、圖像引導放射治療（IGRT）和4維圖像等，可顯著降低正常組織損傷的風險，同時可以達到良好的腫瘤控制。在具有理想的治療前影像患者中，可以采用高度適形的受累淋巴結放療（INRT）。而受累部位放療（ISRT）通常在不能獲得最佳影像的情況下采用。越來越多的證據(jù)表明，在綜合治療時代，放療劑量可以低于過去應用的根治性放療劑量。現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持在早期霍奇金淋巴瘤中應用INRT和更低放療劑量。尚未有INRT的隨機對照研究，其應用比ISRT更加保守謹慎。應用小照射野治療的目標是減少治療體積和治療劑量，在保存放療有效性的同時，最大化降低急性和晚期并發(fā)癥。一、放療原則HL治療后最常見的復發(fā)部位仍然是最初的受侵部位，而放療可以降低其復發(fā)。在影像、治療計劃和放射治療技術進步的保證下，可以更好地定義靶區(qū)及減少照射野。目前不再使用基于解剖標志和包括鄰近未受累淋巴結區(qū)的受累野照射?，F(xiàn)代淋巴瘤放射治療計劃包括了ICRU83號報告概述的關于治療靶區(qū)的定義，包括GTV、CTV和PTV。PTV用于定義線束的覆蓋程度。該定義可與診斷影像直接比較，增加了定義淋巴結體積的精確度。在制訂放療計劃時，需要明確放療作為主要治療還是鞏固治療?；熀髲桶l(fā)的患者，放射治療應對殘存病灶和周圍給予較高劑量和較大照射野以保證良好局部控制。圍移植期放療應成為高強度挽救治療方案加干細胞移植的一部分，對于局部殘留或難治性淋巴瘤非常有效。早期淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤（LPHL），單純放射治療可以作為根治治療。單純放射治療同樣也可以用于因為嚴重的合并癥不能耐受化療的早期經(jīng)典HL患者。當放射治療作為主要的治療手段時，GTV大多數(shù)情況下應該在模擬定位中清晰可見。這時，CTV范圍應該適當擴大，在缺乏有效化療的情況下，微小或亞臨床病灶普遍存在。缺乏有效的全身治療時，應該調(diào)整放療劑量。早期經(jīng)典HL，放射治療為短療程化療后的輔助治療。放射治療能提高PET陰性患者的無病生存率，并且可以減少化療周期數(shù)?；煏@著縮小GTV的范圍，因而應該基于化療前影像在CT模擬定位圖像上勾畫出化療前體積，作為“化療前GTV”而定義CTV和PTV。HL處方劑量，需要考慮病理類型（經(jīng)典型HL和淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤LPHL）和臨床危險因素。早期經(jīng)典HL．化療CR后，參照GHSG的HD10和HD11研究，對于預后良好的HL照射劑量是20Gy，預后不良組應該給予30Gy。早期LPHL患者，CTV劑量超過30～35Gy沒有進一步臨床獲益。對于化療后殘余病灶，即難治患者，應該考慮增加CTV劑量至36~40Gy。二、早期HL的受累部位照射受累部位照射（ISRT）的概念是在受累淋巴結照射（INRT）的基礎上發(fā)展而來的。INRT的概念由EORTC淋巴瘤組提出并推廣實施。無論是ISRT還是INRT，CTV均由化療前的GTV決定，照射體積比受累野照射顯著減小。ISRT適合于缺乏化療前最佳影像資料的情況，不能將CTV的范圍縮小到與INRT相同而應適當擴大。對于ISRT，推薦結合影像資料和臨床判斷，勾畫更大的CTV來涵蓋化療前GTV的不確定性。若化療前有淋巴瘤受累部位的影像（比如CT、PET或MRI），但不能和化療后計劃CT掃描影像融合，此時放療醫(yī)生在計劃CT上勾畫靶區(qū)，化療前的影像用做參考。勾畫時應擴大CTV范圍體現(xiàn)不確定性和體位差異。不確定因素越多，靶區(qū)越大。如果不能獲得化療前的影像，例如患者表現(xiàn)有頸部病變，但是分期評估影像沒有包括頸部，則對放療醫(yī)師構成更大的挑戰(zhàn)。醫(yī)生必須盡量收集患者化療前體格檢查的描述，化療后計劃CT掃描的瘢痕位置和化療后瘢痕組織的定位，向患者及家屬詢問原發(fā)淋巴結部位的信息。CTV的勾畫應該考慮所有上述信息，充分考慮整個過程的很多不確定因素。三、早期經(jīng)典型HL的受累淋巴結照射早期經(jīng)典型HL的INRT概念由EORTC提出和推廣應用，取代了傳統(tǒng)的累及野（IFRT）放療。INRT把治療體積減少到最小，但為安全起見，必須具備化療前／后高質(zhì)量影像。在理想影像前提下，INRT是ISRT的一種特例。證據(jù)顯示，PET／CT是確定HL病變范圍最精確的影像學方法，對于INRT的設計必須預先有PET／CT掃描。為能將化療前后的計劃影像融合，治療前PET／CT應該在患者的放療體位下進行掃描，理想時使用呼吸控制。理想情況下，患者最好躺在平面床上進行掃描，使用合適的固定裝置，掃描的影像中能夠看到皮膚標記。這個診斷PET／CT體位應該與之后的放療體位一致。化療完成后，如果化療中期沒有評估，應該使用PET／CT或者增強CT評估療效。INRT在化療后的2～4周進行。計劃CT掃描應該與患者化療前的CT掃描體位相同。靶區(qū)的勾畫過程如下：1．化療前PET／CT的CT圖像被用做勾畫最初的受累淋巴結區(qū)域，GTVCT是CT上的形態(tài)勾畫。2．化療前PET／CT的PET圖像用做勾畫最初淋巴瘤受累區(qū)域，GTVPET取決于FDG攝取值。3．化療前PET／CT與化療后計劃CT掃描融合，GTVCT和GTVPET導入計劃CT圖像。4．化療后體積包括最初受累淋巴結，使用化療前PET和CT勾畫，需考慮腫瘤消退和其他解剖結構的改變。CTV包括所有最初受累的淋巴瘤區(qū)域，并躲避沒有受侵的正常結構，比如肺、胸壁、肌肉和縱隔。如上所述CTV一旦被定義，就是ISRT的計劃過程。這種高度適形的治療技術是安全的，遵照嚴格的原則進行制訂。INRT是ISRT的特例，僅在具備化療前理想影像圖像時使用。四、晚期HL的放療很多中心對晚期病例（經(jīng)典型HL和LPHL）采用單純化療（特別是沒有大腫塊病變時），放療僅在化療沒有達到CR時使用。這時照射靶區(qū)就是化療后的殘留病灶（GTV）。首先勾畫GTV，按照前述的計劃流程，考慮不確定性和移動外擴一定邊界。通常1cm邊界即足夠，但在胸部和上腹部，考慮到呼吸動度的影響，需要在上下方向外擴更大的邊界。

曾輝醫(yī)生按：一分辛勞，一分收獲。感謝平臺，感謝領導。今天醫(yī)院通知推薦我參加：“江岸英才-產(chǎn)業(yè)領軍人才”評審。不負韶華，不負栽培，為打造有六院特色的腫瘤科，鞠躬盡瘁!------壬寅年寒露（2022-10-08）江岸英才-2022申報條件2022-08-191例IVS期B組混合細胞性霍奇金淋巴瘤(男/5歲)全淋巴結放療（TNI）-TOMO放療-來自-黃岡舒某某（ZY）,男，5歲4月（出生時間：2017-05-26），黃岡市羅田縣人小孩的父親2022年10月在我這咨詢，后來去了上海，做了5次就感染新冠。今天(2023-02-03)患者的爺爺又來咨詢。作為醫(yī)生最怕這種家屬，醫(yī)生辛苦幾天研究制訂方案，把他當VIP力爭治愈，結果家屬去了別家醫(yī)院，做治療床位都不給，治療也無法完成。這種情況，往往人財兩空的可能性很大。無語。

20多年前，應用大面積不規(guī)則野照射技術(全淋巴照射、次全淋巴照射、斗篷野、倒Y野等)治愈了大量的霍奇金淋巴瘤病人。現(xiàn)在放射治療依然是霍奇金淋巴瘤治療的重要手段。在淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤或不能耐受化療的霍奇金淋巴瘤病人，單純放療仍然是一種有效的治愈手段?；羝娼鹆馨土龅闹委熂夹g經(jīng)過多年的發(fā)展，由單純放射治療轉變?yōu)槎喾N治療手段相結合的綜合治療。目前大多數(shù)霍奇金淋巴瘤病人的治療是在全身化療后給予局部野放療。但放射治療的設野原則、照射劑量、照射技術等方面發(fā)生了根本的改變。首先，放射治療是作為霍奇金淋巴瘤綜合治療方案的一部分，不同于過去擴大野照射作為霍奇金淋巴瘤單獨的治療手段?；熀蠓派渲委煹陌畜w積明顯縮小，放射劑量也顯著降低。近年來先進的放療技術（3D-CRT、IMRT等）的出現(xiàn)使霍奇金淋巴瘤的治療技術也有了很大的改變。第二，由于照射范圍的縮小，照射劑量的減低使患者對放射治療耐受性提高。減少了放射相關的遠期并發(fā)癥。早期霍奇金淋巴瘤：過去20年預后好的與預后不良的早期霍奇金淋巴瘤的放射治療技術發(fā)生了很大改變。目前的累及野放療在靶區(qū)大小、照射劑量方面都有所減小，照射技術也有了很大改進。多數(shù)單位應用等中心照射技術；CT定位、計算機輔助制定治療計劃、三維適形放療技術；調(diào)強適形放療技術等?；熀蟮睦奂耙胺暖熢诮?jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療中占有非常重要的地位。對于不能化療的患者，次全淋巴結照射（STNI）仍是早期預后好的霍奇金淋巴瘤的有效治療手段。進展期霍奇金淋巴瘤：進展期霍奇金淋巴瘤全身化療后放療的價值目前仍有爭議，但對于化療前腫瘤巨大或化療后腫瘤殘存的病例一般建議化療后給予局部追加放療。照射范圍為病變累及區(qū)域（累及野）?；羝娼鹆馨土龇派渲委熞霸O計過去霍奇金淋巴瘤單純放療照射野采用斗篷野、倒Y野，全淋巴照射、次全淋巴照射。治療也包括多個淋巴區(qū)域（受累和未受累區(qū)域）。目前這些治療野技術已很少用，化療后放療常用受累野照射。即使淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤單純放療，照射野也應用局限于受累淋巴區(qū)域或腫瘤周圍外放一定邊界。常用放射治療液：累及野：累及野范圍包括臨床上受累及的淋巴結區(qū)域，結外病變?nèi)绻麤]有淋巴結受累，累及野只包括受累器官的受累區(qū)域。但淋巴區(qū)的概念及淋巴區(qū)的邊界如何界定目前尚無統(tǒng)一意見。局部野：局部野范圍是包括病變累及的淋巴結區(qū)加上至少一個相鄰臨床未受累淋巴結區(qū)。結外病變的局部野為受累器官加上周圍臨床未受累的淋巴引流區(qū)。擴大野：擴大野包括多個累及和未累及的淋巴結區(qū)域。常用的擴大野有斗篷野、倒Y野。如果照射膈上及膈下的淋巴區(qū)域，采用全淋巴照射（斗篷野+倒Y野）。常見部位霍奇金淋巴瘤累及野設計單側頸部/鎖骨上區(qū)病變：單側頸部任何水平的淋巴結受累，有/無鎖骨上淋巴結受累。仰臥位，雙手叉腰或放于身體兩側，頭盡量后仰，使1/2下頜骨體和耳垂或乳突連線與床面垂直。上界：1/2下頜骨體與乳突或耳垂連線。如果病變局限于鎖骨上區(qū)，上界可以放在喉上緣。下界：鎖骨下1-2cm。外側界：鎖骨外1/3與中1/3交界處。內(nèi)側界：a無鎖骨上淋巴結受累內(nèi)界為同側的椎體邊緣；若化療前影像資料顯示腫大淋巴結臨近椎體，內(nèi)界應包整個椎體。b有鎖骨上淋巴結受累，內(nèi)界應包括對側椎體橫突。如果脊髓照射劑量超過40Gy，后野應對脊髓進行鉛擋。如果喉周圍有腫大淋巴結，照射20Gy后前野對喉進行鉛擋。結外霍奇金淋巴瘤的累及野設計：照射野包括整個器官或病變累及部分。無淋巴結受累，不推薦照射淋巴引流區(qū)。結外霍奇金淋巴瘤推薦應用CT模擬定位，靶區(qū)采用化療前腫瘤范圍，并給予一定的外放邊界。外放邊界的大小根據(jù)病變部位、體位固定的可靠程度，CT掃描提供影像的清晰程度、器官的移動度而定。一般，頭頸部給1cm的外放邊界，胸、腹、盆腔給予2cm外放邊界。放射治療劑量初治病例單純放療累及野推薦放療劑量為36-40Gy。如需應用局部野或擴大野，未受累區(qū)域推薦放療劑量為30Gy。綜合治療病例化療后累及野放療：化療后CR/CRu，推薦劑量為20-30Gy，兒童患者21-24Gy，化療后PR病例推薦劑量為30-40Gy?；羝娼鹆馨土龇派渲委熜录夹g由于霍奇金淋巴瘤的放射治療范圍和治療劑量都較以前明顯縮小，這就要求治療精度比較高。越來越多的情況下應用三維適形放療技術，它除了可以精確地給予治療靶均勻準確的劑量外，還可以很好地保護周圍重要器官。調(diào)強放射治療技術是目前比較先進的放射治療技術，通過正向或逆向放射治療計劃、高精度數(shù)字化直線加速器、電動多葉光柵及必要的質(zhì)量保證系統(tǒng)實現(xiàn)動態(tài)或靜態(tài)調(diào)強放射治療。尤其對于較小靶區(qū)給予較高的劑量或較大且非常不規(guī)則的靶區(qū)。比如縱隔、腹部和頭頸部霍奇金淋巴瘤，可以從調(diào)強放療技術中獲益。另外，對于放療后復發(fā)病例的放療，由于正常組織，特別是脊髓的耐受量受到限制，利用調(diào)強放療可以給予靶區(qū)足夠的照射劑量，降低重要組織的受照劑量。

https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=9388771900霍奇金淋巴瘤的治療原則從根治性放療逐步演變?yōu)榫C合治療。20世紀20年代初，認識到HL沿鄰近淋巴引流途徑轉移的規(guī)律，開始淋巴結預防照射，擴大野照射治愈了大部分早期HL。從70年代開始廣泛應用高能X線和γ線，擴大野照射成為早期HL有效的治療方法，死亡率明顯下降。最近20年，化療進一步提高了HL特別是晚期HL的生存率，早期HL開始綜合治療。HL是可以治愈的惰性淋巴瘤，重點在于保持高生存率的前提下，降低治療引起的長期并發(fā)癥和死亡率。早期HL綜合治療使用有效和毒性少的化療方案，減少化療周期，降低照射劑量和縮小照射靶區(qū)。晚期（Ⅲ/Ⅳ期）HL以化療為主，放療主要應用于化療前大腫塊或化療后殘存腫瘤。預后好和預后不良的早期HL均建議做短療程化療加受累野（IF）、受累部位（IS）或受累淋巴結（IN）低劑量照射。預后好早期HL建議2周期ABVD化療加20Gy受累野、受累部位（IS）或受累淋巴結照射，預后不良早期HL建議4周期ABVD化療加30Gy受累野或受累淋巴結照射，不建議做單純化療或單純放療。雖然預后好早期HL長療程單純化療可治愈大部分病人，但仍有較高的復發(fā)風險。要強調(diào)的是，沒有隨機對照研究證明，預后不良早期HL，特別是大縱隔或大腫塊早期HL可以行單純化療。如果早期HL對化療抗拒、不能耐受化療時，應轉變治療原則為根治性放療，采用擴大野和根治劑量照射。晚期HL建議6～8周期ABVD或6周期BEACOPP加強方案化療，化療結束后，對化療前大腫塊或CT殘存病灶照射；如果化療后進行了PET-CT檢查，則僅需要對PET-CT殘存病灶行受累淋巴結或受累野30～36Gy照射。BEACOPP方案毒副作用大，有1％～3％化療相關死亡，隨機研究中主要針對年輕病人，老年病人慎用。短療程化療加低劑量受累部位或受累淋巴結照射是早期HL的標準治療原則，綜合治療和單純放療或單純化療比較，顯著改善了無病生存率，但未改善總生存率。（一）綜合治療早期HL系列隨機對照研究比較了綜合治療和單純放療或單純化療的療效，確立了綜合治療標準治療原則，并明確了最佳化療方案和化療周期數(shù)、照射野大小和照射劑量。短療程化療加低劑量受累野或受累淋巴結照射已成為預后好和預后不良早期HL的標準治療原則。1．綜合治療和單純放療比較Ⅰ～Ⅱ期HL綜合治療和單純放療的隨機對照研究證明，綜合治療提高10％～15％的無病生存率，但未提高總生存率，高劑量擴大野照射不再作為根治性治療手段，僅作為化療失敗后挽救性治療手段。早年的一項薈萃分析收集了13項早期HL隨機研究，比較綜合治療和單純放療的療效，綜合治療顯著改善了無病生存率，但未提高總生存率，10年復發(fā)率分別為15.8％和32.7％（P＜0.0001），10年生存率分別為79.4％和76.5％。（P＞0.1）。此后，EORTCH5U、EORTCH7F、SWOG9133和德國GHISGHD7等多項隨機對照研究顯示，預后好和預后不良早期HL綜合治療比單純放療顯著提高了無病生存率或無失敗生存率，但總生存率均無顯著差別，說明放療后失敗可以得到成功的挽救治療。例如，德國GHSGHD7臨床研究中包括了627例預后好ⅠA～ⅡB期HL，2周期ABVD+次全淋巴結照射和次全淋巴結照射（EF30Gy+IF10Gy）的7年無治療失敗生存率分別為88％和67％（P＜0.0001），總生存率分別為94％和92％，無顯著差別（P＝0.43）。2．綜合治療和單純化療比較綜合治療和單純化療比較，顯著提高了無病生存率或無進展生存率，在預后不良早期HL，綜合治療進一步提高了總生存率。對于預后好早期HL，更長周期單純化療可能取得較好療效，但毒副作用增加，缺乏和短療程化療加低劑量受累野照射的隨機對照研究。單純化療并非Ⅰ～Ⅱ期HL的標準治療方案，綜合治療仍然是早期HL特別是預后不良Ⅰ～Ⅱ期的標準治療原則。（1）隨機對照研究多項隨機對照研究比較綜合治療和單純化療的療效，大部分研究包括了預后好或預后不良Ⅰ～Ⅱ期HL，僅有兩項研究也包括了Ⅲ～Ⅳ期，兩項研究對象主要為兒童。阿根廷GATLA/GLATHEM和EORTCH7F的兩項研究顯示，不含多柔比星（阿霉素）方案（CVPP和EBVP）單純化療的無病生存率顯著低于綜合治療，分層研究顯示，綜合治療顯著進一步提高了預后不良Ⅰ～Ⅱ期HL的總生存率。其余6項均包括了含阿霉素方案單純化療，印度、MSKCC和兒童POG研究均因病列數(shù)少，不能說明問題。例如，MSKCC因入組速度非常慢，未達到統(tǒng)計學差別所需病例數(shù)之前即終止了該項研究。兩項研究對象為青少年兒童。兒童CCG5942隨機研究化療完全緩解后放療改善了無事件生存率，未改善總生存率，但隨診時間相對較短。Aviles等報道307例大腫塊早期HL隨機分成三組：單純放療（擴大野照射，常為斗篷野），單純化療（6周期ABVD）和綜合治療（3周期ABVD＋放療＋3周期ABVD）。綜合治療組的無病生存率和總生存率明顯優(yōu)于單純放療或單純化療。加拿大NCI/ECOG隨機對照研究比較單純化療和擴大野照射（±化療）的療效，入組條件包括年齡大于16歲早期HL，但未包括大縱隔或大腫塊和低危病人（腫瘤位于上頸部、＜3cm、ESR＜50mm/h、淋巴細胞為主型/結節(jié)硬化型ⅠA期）。199例接受4～6周期單純ABVD化療；206例接受放療為基礎的治療，64例預后好早期HL接受次全淋巴結照射，139例預后不良早期病人接受2周期ABVD和次全淋巴結照射。5年和12年結果均顯示放療組改善了無進展生存率，總生存率無顯著差別。12年長期隨診時，放療組的總生存率低于單純化療組，放療組和單純化療組分別有12例和24例死亡，兩組死于HL的例數(shù)（4：6）和心血管疾病（2：2）基本相同，但放療組有更多病人死于第二原發(fā)腫瘤（10：4）、感染（3：0）和其他原因（5：0）。其他死因包括自殺、呼吸衰竭、溺水、老年癡呆和不明。需要強調(diào)的是這項研究并非比較單純化療和現(xiàn)代短療程化療＋受累野低劑量照射綜合治療的療效，第二原發(fā)腫瘤發(fā)生率增加和綜合治療時仍應用次全淋巴結照射、而非受累部位或受累淋巴結照射相關，而其他5例死因跟放療無明顯相關性。雖然預后好早期HL接受長期6周期ABVD方案單純化療可以治愈大部分病人，但仍有較高的局部區(qū)域復發(fā)風險。沒有研究顯示單純化療可以用于預后不良早期、特別是大腫塊或大縱隔HL的治療。（2）PET-CT指導下放療早期預后好或預后不良HL在短療程化療達到CR的病人，如果不做放療仍有較高的復發(fā)風險，放療組無進展生存率顯著高于單純化療組。英國RAPID研究入組病人為ⅠA～ⅡA期非大腫塊HL，接受3周期ABVD方案化療后用PET-CT評估療效，如果PET—CT陰性，隨機分為30Gy受累野照射（209例）和觀察（211例）兩組，實際治療病人綜合治療組的3年無進展生存率顯著優(yōu)于單純化療組，分別為97.1％和90.8％（P＝0.02）。PET-CT陽性組（145例，25.4％）均接受1周期ABVD方案和受累野照射，3年無進展生存率為85.9％。歐洲EORTCH10包括膈上Ⅰ～Ⅱ期HL，2周期ABVD化療后PET-CT檢查，1137例PET-CT陰性的病人隨機分為鞏固化療組和放療組。預后好早期HL在PET陰性后隨機分為繼續(xù)化療2周期ABVD（共4周期）和1周期ABVD加受累淋巴結照射（30Gy+6Gy），1年無進展生存率分別為100％和94.9％（P＝0.017）；預后不良早期HL在PET陰性后隨機分為4周期ABVD鞏固化療和2周期加受累淋巴結照射（30Gy+6Gy），1年無進展生存率分別為97.3％和94.7％（P＝0.026）。單純化療組病人在失敗后接受更強挽救治療后，兩組總生存率無差別。這兩項隨機研究顯示未放療病人局部區(qū)域復發(fā)風險明顯增高，但需要長期隨訪。意大利的隨機對照研究包括大腫塊（≥5cm）Ⅰ～Ⅳ期接受6周期VEBEP方案化療，160例PET-CT陰性病人隨機分為放療和未放療組，中位隨診40個月，無事件生存率放療組顯著優(yōu)于單純化療組，分別為96％和86％（P＝0.03）。（3）大樣本數(shù)據(jù)早期HL是惰性疾病，任何單一治療失敗后都可以被成功地挽救治療，大部分隨機研究的樣本量較少，治療獲益主要體現(xiàn)在無病生存率的改善，而非總生存率。大樣本人群數(shù)據(jù)資料可以更好地體現(xiàn)放療的作用。早期HL接受放療病人的比例在美國逐年下降，大數(shù)據(jù)結果證明，單純化療和綜合治療比較，療效顯著降低。美國SEER數(shù)據(jù)庫分析1988～2006年≥20歲的12467例早期HL，51.5％接受放療和化療，接受放療病人有更多的預后不良因素，5年癌癥相關生存率分別為94％和88％，5年總生存率分別為87％和76％（P＜0.001）。兩組第二原發(fā)腫瘤發(fā)生率相似，15年第二原發(fā)腫瘤發(fā)生率分別為14.6％和15.0％（P＝0.089）。美國國家數(shù)據(jù)庫資料（NCDB）顯示，2003～2011年收治20600例早期HL，49.5％的病人接受了綜合治療，50.5％接受單純化療，綜合治療長期療效顯著優(yōu)于單純化療。在2003～2006年長期隨診病人中，4797例接受綜合治療，3821例接受單純化療，未配對調(diào)整前5年總生存率分別為94.7％和83.7％（P＜0.001），傾向配比評分法配對后分別為94.6％和90.9％（P＜0.001）。另一項NCDB數(shù)據(jù)分析1998～2011年17170例早期經(jīng)典型HL患者綜合治療（n＝7063）和單純化療（n＝10107）的療效，5年總生存率分別為94.5％和88.9％（P＜0.01）。3．綜合治療化療方案和周期數(shù)ABVD是目前早期HL的標準化療方案。含有阿霉素的ABVD療效顯著優(yōu)于不含阿霉素的MOPP、EBVP或EBVM方案，和MOPP方案比較，ABVD方案毒副作用更少。預后好和預后不良早期HL均可選用2～4周期ABVD+放療方案，對于年齡小于60歲的預后不良早期HL，可以選用2周期BEACOPP加強和2周期ABVD方案+放療方案。德國GHSGHD10研究結果顯示，預后好早期HL2周期ABVD和4周期ABVD加受累野照射的療效相同，5年無進展生存率分別為96.6％和97.1％，5年總生存率分別為91.2％和93.5％。EORTCH8U和H9U預后不良早期HL隨機研究結果顯示，4周期MOPP/ABV或ABVD+IF和6周期相同方案+IF的總生存率和無事件生存率無差別。這些研究結果說明預后好和預后不良早期HL分別接受2周期ABVD和4周期化療+受累野照射可取得很好療效，無需更長周期化療。為優(yōu)化早期HL的化療方案，以2或4周期ABVD+放療為標準方案比較不同化療方案的療效。在預后好早期HL，GHSGHD13研究比較2周期ABVD組和2周期ABV、ABD和AV方案，2周期ABVD組的5年FFTF顯著優(yōu)于去除阿霉素外任一藥物的聯(lián)合方案。在預后不良早期HL，德國GHSGHD11和HD14分別比較4周期ABVD和2周期BEACOPP加強與2周期ABVD交替化療的療效，4周期ABVD和4周期BEACOPP方案療效相同，但2周期BEACOPP加強和2周期ABVD交替化療的無進展生存率優(yōu)于4周期ABVD方案，而總生存率無差別。此外，EORTCH7U證明，MOPP/ABV方案療效明顯優(yōu)于EBVP方案，10年無事件生存率分別為88％和68％（P＜0.001），10年總生存率分別為87％和79％（P＝0.0175）。4．綜合治療照射野和劑量早期HL化療后做受累野或受累淋巴結照射，而非擴大野照射，照射劑量為20～30Gy，未達CR的病灶局部加量至36～40Gy。預后好早期HL2周期ABVD化療后，受累野或受累部位照射DT20Gy。預后不良早期HL4周期ABVD化療后，受累野或受累部位照射DT30Gy；4周期BEACOPP/ABVD化療后，受累野或受累部位照射DT20Gy。（1）受累野、受累淋巴結和受累部位照射MOPP或ABVD化療后應用受累野照射和擴大野照射的療效完全相同，但急性和遠期毒性受累野更少見。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院的回顧性研究顯示早期HL化療后受累野和擴大野照射療效相同。早期HL化療后可以進一步縮小照射野，采用受累淋巴結或受累部位照射。和受累野比較，受累淋巴結照射進一步縮小了照射體積，危及器官照射劑量降低了20％～50％。加拿大的研究顯示，早期HL化療后接受擴大野（127例）、受累野（97例）和受累淋巴結照射（102例）的局部區(qū)域復發(fā)率僅為3％～5％，組間無顯著差別。（2）照射劑量對于預后好早期HL（無大腫塊和預后不良因素），在化療達CR后的照射劑量為20Gy。預后不良早期HL化療CR后為30Gy如果化療前為大腫塊或有腫瘤殘存，放療劑量為36~40Gy。德國GHSG-HD10和GHSG-HD11研究預后好和預后不良早期HL化療后的放療劑量。預后好早期HL應用2或4周期ABVD方案化療后接受30Gy和20Gy照射的療效無差別，5年無進展生存率分別為93.7％和93.2％，5年總生存率分別為97.7％和97.5％。8年無進展生存率分別為88.1％和88.9％，8年總生存率分別為94.9％和95.6％。預后不良早期HL接受4周期ABVD+IF20Gy的無病生存率顯著低于4周期ABVD+IF30Gy、4周期BEACOPP／ABVD+IF20或30Gy組。（二）放射治療放射治療是早期HL的根治性治療手段之一，隨著化療的進展，放療逐步演變?yōu)樵缙诓∪说妮o助治療，但放療仍然是早期HL化療不能耐受或失敗病人的挽救性治療手段。1．根治性放療放射治療曾經(jīng)是早期HL的根治性治療手段，擴大野照射可以取得非常好的療效，10～15年總生存率為73％～91％，無病生存率為75％～93％。單純根治性放療時，擴大野照射療效優(yōu)于受累野照射。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院報道，預后好或預后不良臨床Ⅰ～Ⅱ期HL接受單純放療，次全淋巴結照射或全淋巴結照射的5年總生存率和無病生存率分別為94％和80％，和國外的大宗早期HL治療結果相似。擴大野高劑量根治性放療后長期生存病人的心血管和第二原發(fā)腫瘤死亡率明顯增高，治療后15～20年，非HL死亡原因超過了HL本身，主要死因為第二原發(fā)腫瘤。第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生和HL的照射范圍和照射劑量有關，減少照射范圍和劑量降低了第二原發(fā)腫瘤發(fā)生的可能性。2．根治放療劑量HL的根治性照射劑量為DT36～40Gy，預防照射劑量為20～30Gy。化療后殘存病灶可能考慮根治劑量至36～40Gy。德國GHSG-HD4進行了早期HL單純放療時照射劑量的隨機對照研究，30Gy即可很好地控制亞臨床灶。該組研究包括376例剖腹探查分期陰性、預后好的ⅠA～ⅡB期HL接受單純放療病人，但未包括大縱隔、脾受侵、結外受侵、B癥狀和ESR≥30、無B癥狀但ESR≥50、或≥3個受侵區(qū)域病人。隨機為擴大野照射40Gy和30Gy兩組，后組縮野至受累淋巴結區(qū)域補量10Gy。亞臨床病灶僅接受30Gy照射。30Gy組和40Gy組的7年總生存率分別為96％和91％（P＝0.16），7年無病生存率為83％和78％（P＝0.093）。6～8周期ABVD已成為晚期HL的標準化療方案，年齡＜65歲病人可以選擇6周期BEACOPP加強方案，化療后行PET-CT檢查，如果PET-CT陽性，對有活性殘存腫瘤行受累淋巴結照射。如果僅用CT評價療效，建議對影像學殘存病灶行受累部位照射。晚期HL應用ABVD和BEACOPP方案化療的5年生存率達到70％～80％。（一）化療方案和周期HL聯(lián)合化療始于20世紀60年代，最早應用MOPP治療晚期HL，完全緩解率達80％，約50％的病人可以治愈。但MOPP方案的毒副作用大，長期毒副作用主要為生殖功能損害和第二原發(fā)腫瘤發(fā)生率增高，50％的女性不育和停經(jīng)，大部分男性因精子減少而不育，髓細胞性白血病和骨髓異常增生綜合征達3％～5％。ABVD方案提高了化療療效，晚期HL的5年無病生存率達60％～70％，20％經(jīng)MOPP方案治療失敗的病人仍能用ABVD治愈。晚期HL含阿霉素聯(lián)合方案ABVD或MOPP／ABV（D）療效明顯優(yōu)于烷化劑（MOPP）聯(lián)合方案，而且ABVD的急性和遠期毒副作用顯著更低，特別是治療相關死亡率和第二原發(fā)腫瘤發(fā)生率，ABVD主要為肺和心臟毒性。多項研究比較ABVD和更強方案如StanfordV，VAPEC-B，BEACOPP和ChlVPP/PAB1OE的療效。ISRCTN64141244和ECOG2496兩項研究結果顯示，ABVD和StanfordV方案療效相同。另一項研究則顯示，3周期StanfordV的無進展生存率、無復發(fā)生存率和CR率都顯著低于6周期ABVD和MOPPEBVCAD方案。年輕可耐受高強度化療的晚期病人，BEACOPP方案優(yōu)于COPP/ABVD或ABVD方案，但有另外三項研究認為，高危晚期HL在8周期ABVD和BECAOPP加強和基礎方案化療的療效相同6周期BEACOPP加強方案的無病生存率優(yōu)于8周期BEACOPP基礎方案或8周期BEACOPP加強方案，說明無需更長化療周期。薈萃分析結果顯示，6周期BEACOPP加強方案優(yōu)于ABVD或其他方案，生存獲益在7％～10％，在適當?shù)闹С种委熛?，推薦為晚期病人的標準化療方案但BEACOPP方案的毒副作用顯著增加，化療相關死亡率達1.9％，60～70歲病人的死亡率為14.3％，老年或一般情況差的病人慎用該方案。療中PET-CT指導化療方案可能改善無PFS生存率。最近，SWOGS0816研究顯示，Ⅲ～Ⅳ期HL接受兩周期ABVD化療行FDG-PET檢查，陰性（Deauville1～3分）繼續(xù)接受4周期ABVD，PET陽性（4～5分）接受BEACOPP加強方案，后者的2年PFS為64％（預計為15％～30％）。（二）高劑量化療和骨髓移植高劑量化療和自體干細胞移植或骨髓移植不是晚期HL的首程治療方案，通常作為晚期HL常規(guī)化療后早期復發(fā)或進展、但腫瘤仍對化療敏感的挽救治療手段。（三）放療晚期HL化療后達CR的病人不需要行輔助放療，化療后PR或腫瘤殘存，如果PET-CT檢查陰性，建議觀察；PET-CT陽性則建議做受累淋巴結、受累部位或受累野照射。以CT評估化療后未達CR的病人，建議常規(guī)行受累淋巴結、受累部位或受累野照射。多數(shù)作者認為晚期HL化療為主時，結內(nèi)病變照射劑量在20～35Gy，不超過35～40Gy。四項前瞻性研究證明，晚期HL化療達到CR后鞏固性放療未進一步提高生存率。例如，EORTC的隨機對照研究包括739例15～70歲Ⅲ～Ⅳ期HL，6～8周期MOPP-ABV雜交方案化療后421例達到CR（57％），隨機為觀察（161例）和受累野照射（172例），兩組的5年無事件生存率分別為84％和79％（P＝0.35），5年總生存率分別為91％和85％（P＝0.07）。但是，前瞻性和回顧性分析證明了晚期HL化療后部分緩解（腫瘤殘存）或療前有大腫塊的病人需做輔助性放療。晚期HL高強度化療（BEACOPP）后應用PET-CT評價療效，可以顯著降低放療的比例，從70％～81％下降至9％。德國GHSGHD12研究包括1670例年齡16～65歲Ⅱ～Ⅳ期HL，以CT評價療效，81％的病人療前為大腫塊或療后腫瘤殘存＞1.5cm，并接受了放療。此外，德國GHSGHD15包括2126例18至60歲Ⅱ期大縱隔和Ⅱ～Ⅳ期HL，比較6～8周期BEACOPP不同方案的療效，739例（35％）病人在化療后殘存腫物≥2.5cm，接受PET-CT檢查，191例陽性，PET-CT陽性的病人才接受放療，僅占全組病人的9％。（四）晚期HL的預后因素晚期HL的7項獨立預后因素包括：血紅蛋白105g/L、白細胞計數(shù)≥15x109/L、淋巴細胞計數(shù)＜0.6x109/L或＜白細胞的8%男性年齡≥45歲、Ⅳ期和白蛋白＜40g/L。每一預后不良因素平均減少生存率7%~8%。HL首程治療后常在1～5年內(nèi)復發(fā)，極少10年以上復發(fā)。HL復發(fā)時，需要和第二原發(fā)腫瘤如NHL或實體瘤鑒別，部分NHL可能被誤診為HL。因此，HL病變進展或復發(fā)時建議重新取病理活檢證實。HL復發(fā)或進展時，可重新進行臨床分期，再分期對預后有一定的指導意義。單一淋巴結復發(fā)的預后優(yōu)于廣泛受侵。早期HL治療后復發(fā)可分成兩組：放療后復發(fā)和化療后復發(fā)。挽救性治療方法主要取決于首程治療方法及失敗間隔時間。（一）放療后復發(fā)HL放療后復發(fā)以化療為挽救性治療手段，可取得和晚期HL首程化療同樣好的療效，10年無復發(fā)生存率和總生存率分別為48％～70％和62％～89％。早期HL單純放療后約有20％～35％的復發(fā)率，75％～85％的復發(fā)發(fā)生在3年以內(nèi)，晚期復發(fā)少見，4～5年復發(fā)率約3％～5％。最常見復發(fā)部位為腹盆腔淋巴結，結外受侵少見，結外器官主要為肺、骨和骨髓。復發(fā)時再分期是重要的預后因素，再分期為臨床ⅠA和ⅡA（無B組癥狀），再治后10年無病生存率達90％。復發(fā)時年齡＞40歲、結外受侵、Ⅳ期預后差。再分期為Ⅲ～Ⅳ期或有B癥狀病人的10年無病生存率僅為58％和34％。（二）化療后進展或復發(fā)化療復發(fā)或抗拒HD挽救性放療的10年總生存率40％～90％，10年無病生存率在23%~44%。晚期HL化療失敗的挽救治療效果和化療緩解期明顯相關，可分為3組：①進展：首程治療病變未達完全緩解，占所有病人的10％；②早期復發(fā)：指完全緩解后12個月內(nèi)復發(fā)，占15％；③晚期復發(fā)：完全緩解12個月后復發(fā)，占15％。早期復發(fā)和晚期復發(fā)再治的20年生存率分別為11％和22％。早期復發(fā)的挽救治療極少能達到完全緩解，長期生存率明顯低于晚期復發(fā)。晚期HL應用MOPP方案化療，約33％的病人不能達到完全緩解。完全緩解病人中，仍有20％～30％的病人出現(xiàn)復發(fā)。約50％的病人在1年內(nèi)復發(fā)，晚期復發(fā)少見，4年后復發(fā)率僅占4％?；熀髲桶l(fā)部位以受侵區(qū)域最常見，占92％，受侵淋巴結區(qū)域是最主要的復發(fā)部位，占75％。淋巴結復發(fā)部位以中央?yún)^(qū)淋巴結和鎖骨上最常見。如復發(fā)部位在病變外區(qū)域，則常發(fā)生在鄰近部位或淋巴結。早期HL化療后復發(fā)類型和晚期HL化療后相似，主要為既往受侵淋巴區(qū)域。化療后復發(fā)的挽救性治療方法包括放療、化療和高劑量化療＋自體骨髓移植?；熀髲桶l(fā)比放療后復發(fā)更難挽救治療，意大利隨機研究中已經(jīng)證明，85％的放療后復發(fā)病人可達到完全緩解和生存，而MOPP化療后復發(fā)病人僅有15％達到完全緩解（P=0.02）。當復發(fā)病變較局限且無B組癥狀時可做放療，挽救性放療的5年生存率達48％～63％。德國GHSGHD4-HD9研究中，100例化療后復發(fā)或進展抗拒的HL接受挽救性放療，5年生存率和無治療失敗生存率分別為51％和28％。MOPP或ABVD方案化療后病變進展或早期復發(fā)說明腫瘤對常規(guī)化療方案抗拒，應用二線或三線常規(guī)化療方案的療效極差，中位生存期在2.5～4年。晚期復發(fā)應用MOPP類似方案化療，約85％的病人可取得再次緩解。首程化療中進展和在化療后90天內(nèi)復發(fā)的病人預后較差，挽救性常規(guī)化療8年生存率量化療和自體骨髓移植可取得較好的療效，生存率在30％～48％。第二線化療方案包括CEP、CEVP、Deca-BEAM，Mini-BEAM，MIME，DHAP，MINE等。（三）高劑量化療和骨髓移植晚期HL化療中進展或早期復發(fā)，應考慮挽救性高劑量化療和骨髓移植，挽救性放療效果較差。復發(fā)和進展HL挽救性高劑量化療和骨髓移植的長期生存率達30％～70％。英國BNLI和德國GHSG兩組隨機研究中證明，復發(fā)后高劑量化療優(yōu)于常規(guī)挽救性化療。Schmitz等報道，化療相對敏感的復發(fā)HL在接受2周期DEXA-BEAM化療后達CR或PR的病人，隨機分為2周期DEXA-BEAM或高劑量BEAM加自體干細胞移植，后者改善了無治療失敗生存率，但未改善總生存率。法國里昂的隨機研究則表明高劑量化療加骨髓干細胞移植同時改善了復發(fā)HL的總生存率和EFS。對挽救性化療抗拒的HL，高劑量化療療效明顯低于化療敏感腫瘤，極少數(shù)病人對化療有效。法國GELAH89臨床研究中，157例ⅢB～Ⅳ期HL首程化療失敗、部分緩解或復發(fā)的病人應用高劑量化療加自體干細胞移植挽救治療，中位隨診50個月，3組病人的5年生存率分別為30％、72％和76％，對化療抗拒和失敗的晚期HL，高劑量化療仍取得較好效果，但療效明顯低于化療敏感腫瘤。（四）治療建議早期HL放療后復發(fā)用常規(guī)化療可取得極好的治療結果，這些病人不必考慮高劑量化療和骨髓移植，對于化療后復發(fā)或抗拒的HL應考慮高劑量化療加自體骨髓移植。HL進展或復發(fā)的治療建議總結如下。（一）臨床特征兒童HL占全部HL的15％，預后優(yōu)于成人。兒童HL混合細胞型和淋巴細胞為主型比成人HL更多見，淋巴細胞削減型在兒童罕見?？v隔受侵在青春前期兒童HL較少見，青春期和成人HL縱隔受侵多見。≤10歲兒童Ⅰ期病例較多，Ⅳ期少。（二）治療原則兒童Ⅰ～Ⅳ期HL預后好，臨床治療常作為一個整體，但采用不同的化療方案和周期數(shù)。避免兒童治療毒性，避免使用烷化劑、博菜霉素、VP-16和高劑量擴大野照射。臨床各期5年總生存率達到95％左右?；煼桨赋２捎肙PPA/OEPA、COPP、ABVD和VAMP等。最近幾年，為減少放療相關毒性，短程化療后達CR的病人可以考慮觀察，不做放療未顯著降低無事件復發(fā)生存率。（三）治療毒性化療可引起兒童生殖功能損害，應用MOPP方案時，還可導致白血病和實體瘤的發(fā)生率明顯增高。兒童HL的放射劑量應減少至15～25Gy，青春期后，發(fā)育良好的兒童則可考慮使用成人照射劑量，但合并化療時仍應減少照射劑量，降低毒副作用。兒童HL高劑量放療（DT35～45Gy）和高劑量化療均可產(chǎn)生較嚴重的毒副作用。放療可產(chǎn)生肌肉和骨骼生長抑制，成人照射劑量可導致鎖骨變窄、身高降低等。青春期前兒童使用成人劑量照射將產(chǎn)生不可逆的嚴重副作用。HL極少發(fā)生于60歲以上老年人。老年HL主要有兩方面的臨床問題：治療毒性高和易早期復發(fā)。和年輕人不同的是，老年人病期較晚，混合細胞型多見。老年病人的治療毒性高，影響化療強度，從而影響治療療效，老年HL的5年生存率僅為65％，F(xiàn)FTF為60％?？紤]到治療產(chǎn)生較大毒性，預后好的Ⅰ～Ⅱ期老年HL建議做2周期ABVD加受累野照射，而預后不良Ⅰ～Ⅱ期HL做2～4周期ABVD和受累野照射，晚期HL仍考慮做6～8周期ABVD化療。HL臨床研究證據(jù)類型按照循證醫(yī)學證據(jù)將HL歸納總結如下，制訂臨床治療常規(guī)和隨機研究的重要依據(jù)。進一步研究的重點在于，是否所有早期HL都可以從綜合治療中獲益，應用PET評估療效的情況下，化療后部分CR病人是否可以不接受放療？1．預后好Ⅰ～Ⅱ期HL短療程化療和低劑量受累部位或淋巴結照射是標準治療原則，綜合治療和單純放療或單純化療比較，提高了無病生存率，總生存率相同（Ⅰ類證據(jù)，A級建議）。2．預后不良早期HL短療程化療和低劑量受累部位或淋巴結照射是標準治療原則，綜合治療和單純放療或單純化療，提高了無病生存率和總生存率（Ⅰ類證據(jù)，A級建議）。3．早期HL綜合治療時，受累野照射或擴大野照射療效一樣，建議化療后做受累部位或受累淋巴結照射（Ⅰ類證據(jù)，A級建議）。4．ABVD是臨床各期標準化療方案，ABVD和MOPP/ABV（D）方案療效優(yōu)于MOPP及其類似方案，但ABVD方案毒副作用更少（Ⅰ類證據(jù)，A級建議）。5．晚期HL化療前大腫塊或大縱隔或化療后腫瘤殘存建議PET-CT檢查，如果PET陽性，建議做受累部位或受累淋巴結照射照射（Ⅱ類證據(jù)，A級建議）。