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許飛鵬副主任醫(yī)師 莆田市第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 到目前為止，一個人為什么會得甲亢，世界上還沒有明確的答案。目前學(xué)術(shù)界對甲亢病因的認(rèn)識，還是停留在一個萬精油階段，就是一個易感個體在某種外界因素的刺激下發(fā)病。一個人的基因中存在著甲亢的致病基因，在一定的應(yīng)激刺激下發(fā)病的。目前的觀察現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)，年輕女性甲亢的發(fā)病率較高，城市生活比農(nóng)村生活的女性甲亢更常見，沿海相對內(nèi)陸更常見甲亢。我們也可以粗糙地理解為現(xiàn)代的生活方式可能是甲亢發(fā)病的一個外界刺激因素。 在近幾十年，甲亢的診療并沒有取得突破性的進(jìn)展，而且在未來很長一段時間內(nèi)，這個尷尬的局面估計(jì)也難打破。所以不能對甲亢行針對病因的根治性治療，目前我們更應(yīng)該關(guān)注生活方式的調(diào)整，特別的注意早睡的生活作息，適當(dāng)放松，盡量在治療的頭半年避免高壓力的生活方式。2021年07月28日
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吳高松主任醫(yī)師 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科 主講人：北京華信醫(yī)院(清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院)內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師李紅梅□趙燦說起碘，就不得不提到人體的一個重要器官——甲狀腺。然而近年來，越來越多人被檢查出患有甲狀腺疾病，如甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺癌、甲狀腺炎……為了呵護(hù)甲狀腺，首先就要了解它和碘的關(guān)系。碘是人體中合成甲狀腺激素的重要原料，當(dāng)?shù)膺M(jìn)入人體，就會被甲狀腺取，合成這種至關(guān)重要的“生命燃料”。打個比方，甲狀腺就相當(dāng)于你我生來自帶的一個“蓄碘設(shè)備”，它的碘能力是人體其他部位的幾十倍，我們平時通過飲食等途徑吸收的碘絕大部分都會被甲狀腺取。毫無疑問，人體入過高或者過低的碘都會影響身體的健康，導(dǎo)致甲狀腺疾病發(fā)生。碘與甲亢。甲亢是由于甲狀腺合成過多的甲狀腺激素引起的一系列臨床表現(xiàn)，所以甲亢者要忌碘，不要吃海帶、紫菜、海魚、海蝦等海產(chǎn)品，食鹽最好選擇無碘鹽，以減少甲狀腺激素合成原料。還有一些含碘物質(zhì)是容易被忽略的，包括含碘造影劑、胺碘酮、華素片，某些用于消腫散結(jié)的中成藥，消毒用的碘伏、碘酒以及一些含海藻的化妝品。碘與甲減。碘缺乏會引起甲減，如果在胚胎期和出生后早期碘缺乏致甲減，容易造成大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，引起呆小癥。碘缺乏所致的甲減往往發(fā)生在特定的缺碘地區(qū)，食用加碘食鹽是最簡單的解決方案。但是，并不是所有的甲減都是由于碘缺乏引起的。有時碘入過量也可導(dǎo)致甲減，但一般程度較輕，常見的是亞臨床甲減，此時需查找碘過量原因，限制碘的入，如避免食用富含碘的食物。臨床上引起甲減的最常見原因是慢性自身免疫性甲狀腺炎，血清甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和/或甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陽性的患者，在碘超足量和碘過量的條件下更易發(fā)展為甲減，因此自身免疫甲狀腺炎患者要適當(dāng)限碘，可以食用碘鹽，但適當(dāng)限制食用海帶、紫菜、海苔等富含碘的食物。碘與甲狀腺結(jié)節(jié)。甲狀腺結(jié)節(jié)是指各種原因?qū)е录谞钕偌?xì)胞局部異常生長而出現(xiàn)一個或多個組織結(jié)構(gòu)異常的團(tuán)塊。一般人群中甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率普查觸診為3%~7%，超聲的檢出率高達(dá)20%~70%。絕大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)為良性，惡性只占5%~15%。研究表明，碘缺乏與碘過量均可引起甲狀腺結(jié)節(jié)。良性的實(shí)性結(jié)節(jié)患者應(yīng)保證適當(dāng)?shù)牡馊肓?甲狀腺結(jié)節(jié)有自主功能(不受控制地自主分泌甲狀腺激素)，發(fā)生了毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，則需限制碘的入。碘與甲狀腺癌。盡管已經(jīng)研究與爭論了數(shù)百年，但是碘入與甲狀腺癌之間的關(guān)系目前仍不清楚。有研究顯示，碘缺乏可以增加甲狀腺癌的發(fā)生率，尤其是預(yù)后更差的病理類型。碘入過多對于易感人群、有甲狀腺疾病家族史、抗甲狀腺抗體陽性的人群可能是不安全的。那么，“忌碘”“低碘”“適碘”飲食該怎么吃?“忌碘”飲食：盡可能避開所有碘的入，如不吃加碘鹽，不吃加了鹽的加工食物，不吃海鮮，不吃含碘的營養(yǎng)品及保健品，避免使用含碘藥物及化妝品等?！暗偷狻憋嬍常哼x擇了加碘鹽時就不要再食用海鮮，避免食用重鹽加工的食物等。碘鹽不屬于絕對禁忌，但不宜多(6克/天以內(nèi))。另外，相比海帶、紫菜等高碘食物，海魚、貝類等含碘相對較低。這類患者可適當(dāng)進(jìn)食含硒豐富的食物，如堅(jiān)果、芝麻、蘆筍、菌類、蛋類、魚類，并補(bǔ)充足量的優(yōu)質(zhì)蛋白及鐵;保證雞蛋、牛奶、豆制品、淡水魚蝦等的入?！斑m碘”飲食：建議每天飲食將碘入量控制在150微克左右，簡單地說就是正常吃飯即可。下面這份含碘食物清單供患者參考：海鮮。海鮮可分為藻類、蝦貝類、魚類三大類，它們的含碘量有天壤之別。1.藻類：如海帶、紫菜、裙帶菜、發(fā)菜等屬于高碘食物。2.蝦貝類屬于中等含碘，相比起來，海蝦仁、蝦米的含碘量稍低一些。3.小黃魚、帶魚、鲅魚、三文魚等海魚屬于低等含碘。海魚的含碘量與淡水魚類相差無幾，甚至比蛋肉類含碘量都要低。碘鹽、雞精。目前，中國加碘鹽的平均含碘量為每100克約2000～3000微克左右。雞精中的含碘量也很高，每100克約含碘766微克。腌制食品。加工食品或腌制食品，包括火腿、咸魚、熏肉、臘腸、豆腐干或罐頭食品等，一般都加入了大量的碘鹽，因此含碘量都不低，例如，每100克廣式小香腸中含碘量約為91.6微克。蛋類。蛋類也含不少碘(主要集中在蛋黃)，含碘量相對最高的是鵪鶉蛋(37.6微克/百克)，其次為雞蛋(27.2微克/百克)，鴨蛋含碘量低一些，約為5~6微克/百克。其他。堅(jiān)果類，如核桃、松子仁、開心果、杏仁等，含碘量為8~35微克/百克不等，加工程度越高含碘量越高;肉類，如雞肉、牛肉、羊肉等平均含碘量約為10微克/百克左右;豆類及豆制品含碘量約為7~10微克/百克不等。本文轉(zhuǎn)自 UC全國黨媒信息公共平臺2021年07月12日3704
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孫香蘭主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 內(nèi)分泌科 大家好，我是內(nèi)分泌科醫(yī)生孫香蘭，經(jīng)常有人會問我，為什么甲亢的患者到夏天會容易復(fù)發(fā)呢？主要的原因就包括以下幾點(diǎn)，首先第一點(diǎn)，夏天這個甲狀腺激素分泌是增多的，所以人們的代謝是增強(qiáng)的，這就導(dǎo)致甲亢可能會容易復(fù)發(fā)。第二，因?yàn)樘鞖庋谉?，人們的脾氣比較暴躁，可能血壓也會升高，也容易導(dǎo)致甲亢的復(fù)發(fā)。第三呢，由于天氣炎熱，睡眠質(zhì)量差，失眠，甚至有很多人經(jīng)常吹空調(diào)，會導(dǎo)致感冒啊，抵抗力下降啊，這些都會誘發(fā)甲亢，所以我們一般建議患者至少半年要復(fù)查一次甲宮，就是因?yàn)槎旌拖奶斓募谞钕偌に胤置谑遣煌?，所以要及時的調(diào)整藥量。如果您想了解更多的健康知識，請您關(guān)注我。2021年07月11日640
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湯長江主任醫(yī)師 深圳市龍崗區(qū)婦幼保健院 普外科 專家簡介：湯長江，深圳龍崗區(qū)第三人民醫(yī)院外一科主任，深圳龍崗區(qū)第三人民醫(yī)院微創(chuàng)介入治療中心主任，外科主任醫(yī)師。以針孔級超微創(chuàng)消融手術(shù)為特色，其中甲狀腺結(jié)節(jié)微波消融超微創(chuàng)手術(shù)是深圳市開展最早、完成手術(shù)例數(shù)最多的主任醫(yī)師。目前同期開展有甲亢消融手術(shù)，微小癌消融手術(shù)。也是在深圳市率先開展3D打印模板導(dǎo)航肺小結(jié)節(jié)、肺癌及肝小結(jié)節(jié)、肝癌穿刺活檢診斷+同步微波消融超微創(chuàng)手術(shù)的專家，為不愿或不能手術(shù)的肝癌、肺癌病人帶來了福音。甲狀腺功能亢進(jìn)（即甲亢）是一種常見疾病。甲亢癥狀多樣、病因復(fù)雜，治療周期長，很多人因未得到及時準(zhǔn)確的診斷或診治不得法、用藥不恰當(dāng)或者錯誤的生活保健方式等導(dǎo)致病情加重，進(jìn)而產(chǎn)生不良后果。故而，本文將于下文對甲亢常見診治錯誤進(jìn)行一一辨析，為大家掃除誤區(qū)并且對甲亢相關(guān)知識進(jìn)行科普。甲亢病人都是突眼、脖子粗錯！甲亢的典型癥狀通常表現(xiàn)為多食、消瘦、腹瀉、怕熱、多汗、心悸、容易激動、突眼、甲狀腺腫大等。然而，有不少甲亢病人的癥狀不夠典型，只具備上述癥狀中的少數(shù)幾項(xiàng)。例如，有的甲亢病人僅僅表現(xiàn)為心悸、消瘦，低熱，多汗不明顯，也無突眼及甲狀腺腫大。尤其是一些老年甲亢病人，其癥狀甚至與甲亢典型癥狀完全相反，表現(xiàn)為厭食納差、神情淡漠、沉默寡言、嗜睡，而心血管癥狀及消瘦比較突出，往往被誤診為冠心病或消化道腫瘤?？傊卓喊Y狀是多樣的。一般來說，若有出汗、脾氣暴躁、容易暴躁等癥狀就要小心為甲亢預(yù)警征兆。吃碘鹽會增加甲亢風(fēng)險(xiǎn)錯！碘是合成甲狀腺激素不可或缺的原材料，而我們?nèi)梭w內(nèi)約90%的碘都聚集在甲狀腺中。有人可能就要問了，日常攝入含碘量較多的食物，例如碘鹽、海帶等，會導(dǎo)致甲狀腺素分泌增多，增加甲亢的風(fēng)險(xiǎn)嗎？在甲亢疾病的分類里，確實(shí)有一類特殊的甲亢叫碘甲亢。長期服用含碘的藥物，如心血管系統(tǒng)常用藥胺碘酮，會造成碘甲亢。但是，生活中攝入的碘元素是有限的，正常食用碘鹽不會增加甲亢風(fēng)險(xiǎn)。中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會專家通過流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，碘鹽攝入和甲亢發(fā)病率是一條U型的曲線，而不是一條直線。在正常的碘攝入量情況下，碘鹽攝入不會增加甲亢的患病率，反而是碘攝入過低或者過高才會促進(jìn)甲亢的發(fā)生患了“粗脖子病”，應(yīng)該補(bǔ)碘，如多吃含碘鹽及海產(chǎn)品（海帶等）錯！“粗脖子病”有不同的情形：甲亢（如彌漫性甲狀腺腫伴甲亢）和缺碘性甲狀腺腫（又稱“地方性甲狀腺腫”）都可導(dǎo)致甲狀腺腫大，而兩者病因卻完全不同。前者與遺傳及自身免疫有關(guān)，后者則是由于碘攝取不足導(dǎo)致甲狀腺組織代償性增生所致。因此，如果“粗脖子病”屬于缺碘性甲狀腺腫，補(bǔ)碘是有效的。但是，對于甲亢病人來說，應(yīng)該減少甲狀腺激素的合成，而碘是合成甲狀腺激素的重要原料。因此，甲亢病人應(yīng)當(dāng)采取低碘飲食，炒菜需用無碘鹽，紫菜、海帶、海鮮等富含碘的海產(chǎn)品應(yīng)盡量少吃或不吃，否則甲亢恢復(fù)慢，且易復(fù)發(fā)。化驗(yàn)甲狀腺功能，T3、T4均高，就可確定診斷是甲亢。錯！不少非專業(yè)醫(yī)生診斷甲亢全憑化驗(yàn)結(jié)果，只要一看化驗(yàn)單上T3（或FT3）、T4（或FT4）升高，就輕易診斷為甲亢，這是不對的。因?yàn)橐鸺谞钕偌に兀═3、T4）水平升高的原因有很多，除了最常見的因甲狀腺激素合成與分泌增加所致的Graves病（又稱“彌漫性甲狀腺腫伴甲亢”）以外，還有其他一些疾病同樣也會引起T3、T4升高。如“亞急性甲狀腺炎”病人，其甲狀腺組織被炎癥破壞，從而導(dǎo)致甲狀腺激素一過性釋放增加。再比如，甲狀腺功能減退癥（簡稱“甲減”）替代治療時，因甲狀腺激素補(bǔ)充過量，也可導(dǎo)致T3、T4升高等。因此，要確診甲亢，僅憑甲狀腺功能化驗(yàn)結(jié)果還不夠，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生會同時結(jié)合臨床癥狀以及131碘吸收率、甲狀腺B超及核素掃描等綜合判定?？辜谞钕偎幬锏挠昧咳煶虩o變化。錯！抗甲狀腺藥物的用量不能一成不變，通常用藥一段時間后應(yīng)減量服用。甲亢的藥物治療通常分為控制、減量和維持三個不同階段。在不同的階段，抗甲狀腺藥物的應(yīng)用劑量和時間都不一樣?！翱刂齐A段”所需的藥物劑量較大，目的是在較短的時間內(nèi)將過高的甲狀腺激素水平降至正常，時間大約需要4~6周。病人甲狀腺激素水平降至正常水平以后，就進(jìn)入“減量階段”，此時應(yīng)逐步減少抗甲狀腺藥物的劑量，以防矯枉過正，出現(xiàn)“藥物性甲減”。一般每2周減1次，每次減1~2片，這個過程需要2~3個月。當(dāng)抗甲狀腺藥物減至每天1片左右（0.5~2片）而甲狀腺功能依舊正常，此時不能停藥，而應(yīng)繼續(xù)用小劑量長期維持。“維持階段”需要1.5~2年，甚至更長。然而，有些病人（甚至包括一些非?？漆t(yī)生）對此并不了解，一成不變地按照最初控制階段的劑量長期服用，而沒有將藥物適時減量，導(dǎo)致“藥物性甲減”。甲亢病人服用抗甲狀腺藥物治療期間未定期復(fù)查血常規(guī)和肝功能錯！抗甲狀腺藥物的不良反應(yīng)主要有白細(xì)胞減少、肝功能損害和藥物性皮疹，因此，定期去醫(yī)院復(fù)查應(yīng)當(dāng)是所有甲亢病人的必修課，其中，血常規(guī)、肝功能以及甲狀腺功能（FT3、FT4、TSH）三項(xiàng)是最基本、最重要的檢查項(xiàng)目。通過上述檢查，不僅可以了解甲亢病情的控制情況，指導(dǎo)調(diào)整用藥，防止產(chǎn)生“藥物性甲減”，還有助于及時發(fā)現(xiàn)藥源性白細(xì)胞減少及肝損害，確保用藥安全。經(jīng)過一段時間藥物治療后，甲亢癥狀完全消失，甲狀腺功能化驗(yàn)值恢復(fù)正常，即可停藥。錯！有些甲亢病人經(jīng)過服藥治療后癥狀消失，或是化驗(yàn)甲狀腺激素水平正常，就擅自停藥，這樣做非常不妥，可致病情復(fù)發(fā)。一般而言，甲亢病人藥物治療的療程至少需要1.5~2年，如果有家族史、治療復(fù)發(fā)者，服藥時間還需延長。切不可過早停藥，也不能用用停停。一般認(rèn)為，只有同時滿足下列幾個條件方可停藥：①甲亢癥狀完全消失，甲狀腺縮小，血管雜音消失，突眼改善。②甲狀腺功能（FT3、FT4、TSH）恢復(fù)正常，甲狀腺刺激性抗體（TSAb）轉(zhuǎn)為陰性；③藥物維持劑量?。ū蜓踵奏?5毫克/天或甲硫咪唑2.5毫克/天）；④療程達(dá)到兩年以上。認(rèn)為得了甲亢就不能懷孕，一旦懷孕就得停藥錯！懷孕一般不會導(dǎo)致甲亢病情明顯惡化，故甲亢并非妊娠的絕對禁忌癥。一般建議甲亢患者最好是在疾病痊愈，完全停藥后再懷孕。但如果患者現(xiàn)階段病情已得到良好控制，僅需小劑量藥物維持，也允許懷孕，一般認(rèn)為這樣不會增加孕期母嬰的并發(fā)癥，母親和新生兒預(yù)后良好。相反，如果甲亢病情沒得到有效控制，則不宜懷孕。否則，容易引起孕婦流產(chǎn)、早產(chǎn)，不僅如此，由于孕婦處于高代謝狀態(tài)，不能為胎兒提供足夠的營養(yǎng)及氧氣，還可導(dǎo)致胎兒生長遲緩及胎兒宮內(nèi)窘迫。如何選擇甲亢的治療方法甲亢常用治療有藥物治療、放射性碘治療和手術(shù)治療三種方法，每種方法都有其特定的適應(yīng)癥。選擇哪種方法不僅要看該方法是否簡單快捷，更要看該方法是否適合患者的具體病情。01、抗甲狀腺藥物治療病情較輕、甲狀腺輕度腫大的甲亢患者（尤其是20歲以下的年輕患者）以及妊娠期甲亢，首選藥物治療。包括：咪唑類和硫氧嘧啶類。副作用：粒細(xì)胞減少、藥物過敏、肝功能受損、關(guān)節(jié)疼痛和血管炎等。02、手術(shù)治療適合甲狀腺腫大顯著，或高度懷疑甲狀腺惡性腫瘤的，或甲狀腺有壓迫氣管引起呼吸困難患者者。其中，由于手術(shù)被證實(shí)是甲亢的有效治療手段之一，但因其創(chuàng)傷和潛在的手術(shù)并發(fā)癥而不易被甲亢病人接受，所以尋求微創(chuàng)手術(shù)是許多醫(yī)生努力的方向，在此我們介紹一種具有突破性進(jìn)展的微創(chuàng)手術(shù)方法——超聲介導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融治療甲亢。它是參照外科手術(shù)近全切除甲狀腺腺體的范圍進(jìn)行的大范圍甲狀腺雙葉及峽部計(jì)劃內(nèi)完全消融，輔以手術(shù)前后藥物管理等綜合治療的微創(chuàng)方法，取得了等同外科手術(shù)近全切除的效果。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融術(shù)治療甲亢具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、安全可靠、治愈率高等優(yōu)點(diǎn)，克服了傳統(tǒng)手術(shù)治療甲亢方法的缺點(diǎn)，具有明顯優(yōu)勢，深受年輕女性甲亢病人喜歡，許多甲亢病人慕名前往。湯長江團(tuán)隊(duì)是目前國內(nèi)開展一次性甲狀腺雙葉及峽部近全消融治愈甲亢病人最多，取得效果最好的團(tuán)隊(duì)，有意者可以聯(lián)系咨詢該項(xiàng)目。03、放射性碘131治療適合甲狀腺中度腫大或甲亢復(fù)發(fā)者。副作用：由于放射碘的延遲作用，易造成甲減、患者突眼加重。有碘過敏、明顯突眼以及妊娠或哺乳期的甲亢患者均不宜。甲亢病人一定要注意身心調(diào)養(yǎng)及休息。對。甲亢使機(jī)體處于高代謝狀態(tài)，本身消耗很大，因此，甲亢病人一定要注意休息，避免過度勞累。此外，長期精神高度緊張，壓力過大，飲用刺激性較強(qiáng)的濃茶、咖啡、煙酒等均可誘發(fā)甲亢?？傊?，甲亢病人一定要注意身心調(diào)養(yǎng)，保持情緒穩(wěn)定，尤其是在疾病初期階段，最好能臥床休息或住院治療。2021年07月08日1952
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肖方森主任醫(yī)師 廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌糖尿病科 Graves病柯娜君譯 肖方森審校格雷夫斯病（GD），也被稱為von Basedow病，是一種以甲狀腺腫大和功能過度活躍(格雷夫斯甲狀腺功能亢進(jìn))、眼部異常(格雷夫斯眼病;GO)和局限性皮膚病(脛前黏液水腫;PTM)為特征的疾病。GD是全球甲狀腺功能亢進(jìn)最常見的病因。GD可表現(xiàn)為兩種極端形式：一個是無癥狀的輕度類型, 通常是通過常規(guī)甲狀腺功能檢測中血清TSH水平的下降發(fā)現(xiàn)的；或嚴(yán)重類型,危及生命的“甲狀腺危象”,也稱為加速性甲狀腺功能亢進(jìn),與心動過速、血壓升高、高燒、譫語狀態(tài)和高死亡率相關(guān)。格雷夫斯甲亢患者可能發(fā)展為“完全”綜合征，伴有甲狀腺外并發(fā)癥(即GO和PTM-格雷夫斯三聯(lián)癥)，這是由于TSHR自身抗體和TSHR特異性T細(xì)胞作用于非甲狀腺組織特別是成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中表達(dá)的TSHR。GD的臨床表現(xiàn)多樣，表明不同患者的發(fā)病機(jī)制涉及多種因素。在這篇文章中，我們討論格雷夫斯甲亢，GO和PTM的流行病學(xué)，發(fā)病機(jī)制，診斷以及傳統(tǒng)的治療選擇。此外，我們還討論了妊娠期GD的篩查和管理，以及在未來臨床試驗(yàn)中有望有助于治療GD并減少不良反應(yīng)的新興療法。流行病學(xué)GD是一種常見的疾病，影響全球約2%的女性和0.2%的男性(男女比例約為10:1)。流行病學(xué)研究表明，GD每年的發(fā)病率是每10萬人中約20-40人。GD成人最常見的發(fā)病年齡在20至50歲,大部分< 40歲的甲狀腺功能亢進(jìn)的患者被認(rèn)為可能是GD。與多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫不同，GD的流行病學(xué)不能僅僅用碘水平來解釋。相反，由一致性率和家族特征所顯示的自身免疫背景的遺傳成分，以及最近發(fā)現(xiàn)的GD發(fā)生的種族差異，應(yīng)該被考慮在內(nèi)。危險(xiǎn)因素GD的發(fā)生取決于環(huán)境和遺傳因素的結(jié)合，涉及獨(dú)特的易感基因以及環(huán)境誘因，包括表觀遺傳通路和微生物群，所有這些然后啟動免疫致病過程。盡管在基因研究中顯示出了高一致性，GD最有可能在這些遺傳和環(huán)境影響的隨機(jī)組合超過某個臨界值時發(fā)生。1.遺傳易感性GD的病因有一個主要的遺傳成分。雙胞胎研究為遺傳易感性提供了有力證據(jù)，并表明同卵雙胞胎比非同卵雙胞胎高具有更高的一致性率(即具有相同基因的兩個個體患相同疾病的概率)。此外，GD患者的家庭成員表明兄弟姐妹復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。人類中編碼主要組織相容性復(fù)合體(MHC)類蛋白的某些HLA基因與易感性增加的關(guān)聯(lián)早已為人所知，并得到了廣泛的研究。例如，與對照組相比，HLA*DR3和DQA*10501單倍體在患有GD的白人中出現(xiàn)的頻率增加。這些位點(diǎn)包括免疫相關(guān)基因CTLA4(編碼一種參與免疫檢查點(diǎn)的蛋白)、CD25和CD40(編碼T細(xì)胞活性的蛋白)、PTPN22(編碼一種參與T細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白)和FOXP3(編碼與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞發(fā)育有關(guān)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子)。尤其重要的是，對自身免疫性甲狀腺疾病(如GD和橋本甲狀腺炎)中甲狀腺特異性基因易感性的研究表明，TG(編碼甲狀腺球蛋白，甲狀腺激素合成的底物)的多態(tài)性和TSHR相關(guān)，這被發(fā)現(xiàn)僅與GD有關(guān)，強(qiáng)調(diào)了其在GD病理生理學(xué)中的作用。在這一點(diǎn)上，關(guān)于TSHR及其變異形式在胸腺(發(fā)生自身反應(yīng)性T細(xì)胞刪除的地方)表達(dá)的數(shù)據(jù)很重要。TSHR在胸腺中的表達(dá)可能提察患者注定發(fā)展為GD的耐受發(fā)展或耐受失敗。2.性別GD在女性中的發(fā)病率是男性的5-10倍。女性在GD中占主導(dǎo)地位，甚至在絕經(jīng)后仍然存在，這表明涉及的是X染色體而不是性激素。3.妊娠妊娠，這是一個發(fā)生重大免疫變化的時期，同時伴有格雷夫斯甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)病率的顯著波動 (圖1)。隨著妊娠的進(jìn)展，GD傾向于改善，Treg細(xì)胞的影響變得更加突出，母體的免疫耐受性隨著T細(xì)胞和B細(xì)胞功能的改變而增強(qiáng)。然而，產(chǎn)后免疫反彈導(dǎo)致了產(chǎn)后自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生。 圖1妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生率。該圖顯示了整個妊娠期以3個月為間隔的產(chǎn)婦甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的發(fā)生率。 1.4 壓力眾所周知，壓力通過促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素誘導(dǎo)過多的皮質(zhì)醇分泌，從而抑制免疫反應(yīng)。此外，皮質(zhì)醇水平在產(chǎn)后下降;例如，當(dāng)懷孕的壓力在胎兒出生后得到緩解時，免疫耐受能力的喪失導(dǎo)致了過度的免疫反應(yīng)，這可以通過自身抗體滴度的升高來揭示。 1.5感染不同抗原之間的結(jié)構(gòu)或構(gòu)象相似性(序列、結(jié)構(gòu)或兩者都有)可導(dǎo)致特異性交叉(也稱為分子擬態(tài))。一項(xiàng)研究表明，針對多種病毒的單克隆抗體中有4%與組織中的抗原發(fā)生交叉反應(yīng)。感染性微生物，如小腸結(jié)腸炎耶爾森菌和幽門螺桿菌，長期以來被認(rèn)為是GD發(fā)病機(jī)制中的可能病原體，盡管這種關(guān)系尚未被證實(shí)。 1.6碘及相關(guān)藥物在甲狀腺激素合成過程中，甲狀腺球蛋白(GD自身抗原之一)加碘可促進(jìn)甲狀腺激素的生成和抗原性，這可能是發(fā)病的一個可能機(jī)制。此外，碘還可直接損害甲狀腺細(xì)胞，向免疫系統(tǒng)釋放甲狀腺抗原。 1.7放射有研究報(bào)道，即使放射性碘治療后5年的TSHR自身抗體水平往往比使用抗甲狀腺藥物或手術(shù)治療后高得多。此外，甲狀腺抗原的釋放，包括來自放射性碘損傷的甲狀腺的TSHR抗原的釋放，以及Treg細(xì)胞對放射的敏感性，導(dǎo)致了免疫抑制降低，TSHR自身抗體和T細(xì)胞反應(yīng)性增強(qiáng)，這些都可能是對這種觀察結(jié)果的解釋。 1.8免疫調(diào)節(jié)劑根據(jù)一項(xiàng)大型薈萃分析，內(nèi)分泌腺，特別是甲狀腺，非常容易發(fā)生免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良事件。甲狀腺相關(guān)副作用報(bào)道的大多數(shù)是破壞性甲狀腺炎，GD只是在個案報(bào)道中偶然看到。 1.9微生物生態(tài)失調(diào), 即細(xì)菌功能和多樣性的改變，已經(jīng)被證明可能導(dǎo)致自身免疫性疾病，如I型糖尿病，多發(fā)性硬化癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和GD二、機(jī)制/病理生理學(xué) 甲狀腺的免疫細(xì)胞浸潤GD患者甲狀腺表現(xiàn)為濾泡細(xì)胞增厚、肥大，甲狀腺球蛋白生成活躍，細(xì)胞內(nèi)可見含甲狀腺球蛋白的膠體小滴。腺體表現(xiàn)為典型的T細(xì)胞和B細(xì)胞淋巴細(xì)胞浸潤，盡管通常沒有橋本甲狀腺炎那么強(qiáng)烈（圖2）。這種浸潤被認(rèn)為主要與TSHR自身抗體的分泌有關(guān)，因?yàn)樵诮欁蠲芗牡胤?，濾泡細(xì)胞似乎最活躍。組織學(xué)檢查也顯示甲狀腺炎的典型特征，包括偶有細(xì)胞凋亡和一定程度的濾泡破壞。這些觀察結(jié)果與大多數(shù)GD患者甲狀腺球蛋白和甲狀腺過氧化物酶自身抗體的存在非常吻合。 圖2格雷夫斯病的組織病理。GD患者的周期性酸性席夫染色甲狀腺切片顯示肥大的上皮細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤擴(kuò)張的周圍血管(箭頭所指;50×)。 2.1格雷夫斯甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)病機(jī)制促甲狀腺素受體自身抗體刺激甲狀腺細(xì)胞分泌甲狀腺激素，即三碘甲狀腺氨酸(T3)和甲狀腺素（T4)，引起甲狀腺功能亢進(jìn)的臨床表現(xiàn)。自身抗體由T細(xì)胞控制的局部B細(xì)胞和漿細(xì)胞產(chǎn)生，并由源自肝臟的胰島素樣生長因子1 (IGF1)輔助。T細(xì)胞被抗原提呈細(xì)胞(APCs)上的TSHR肽激活，APCs可能是甲狀腺細(xì)胞本身，也可能是臨近的B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞。IGF1R, 胰島素樣生長因子1受體;MHC, 主要組織相容性復(fù)合體; TH cell, 輔助性T細(xì)胞; Treg cell, 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞;TCR, T細(xì)胞受體。 2.1免疫調(diào)節(jié)功能受限一般來說，炎癥反應(yīng)涉及分泌IL-17的輔助性T細(xì)胞(TH)和CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的平衡。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子FOXP3，該基因與GD相關(guān)。也有部分研究報(bào)道提示，GD患者CD4+CD25+Foxp3+細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能可能減弱。GD患者的過度免疫反應(yīng)也可能由其他機(jī)制參與，如外周T細(xì)胞刪除(免疫系統(tǒng)通過這種機(jī)制刪除逃脫胸腺刪除的自身反應(yīng)性T細(xì)胞)和失能(誘導(dǎo)細(xì)胞分化停滯)，這兩種機(jī)制被認(rèn)為參與正常的抗原特異性耐受。2.2TSHR的自身免疫性除TSHR自身抗體外，大多數(shù)患者還表現(xiàn)出不同滴度的甲狀腺球蛋白和甲狀腺過氧化物酶自身抗體，這是橋本甲狀腺炎的典型特征。但其甲狀腺球蛋白和甲狀腺過氧化物酶的自身抗體是多克隆的，而不是限制性的TSHR自身抗體IgG型，因此被認(rèn)為是甲狀腺細(xì)胞破壞的繼發(fā)性抗體。所以，GD似乎是在自身免疫性甲狀腺炎的背景下發(fā)生的。2.2.1TSHR的結(jié)構(gòu)促甲狀腺素受體(TSHR)包括一個大的胞外結(jié)構(gòu)域(ECD)，它由富含亮氨酸的結(jié)構(gòu)域(LRD)(灰色)和鉸鏈區(qū)(橙色)組成，連接ECD和跨膜區(qū)(TMD)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。TMD在這里顯示為通過胞內(nèi)和胞外環(huán)路相互連接的圓柱形結(jié)構(gòu)。LRD區(qū)域決定促甲狀腺素以及刺激和阻斷自身抗體的結(jié)合，而TMD是G蛋白和β抑制蛋白的偶聯(lián)信號單位。2.2.2TSHR自身抗體刺激性TSHR的自身抗體在構(gòu)象上主要與TSHR的LRD結(jié)合。這些自身抗體激活Gαs并誘導(dǎo)cAMP的產(chǎn)生，cAMP是甲狀腺細(xì)胞增殖和甲狀腺激素合成分泌的主要信號通路。結(jié)構(gòu)研究已經(jīng)將LRD的C末端定位為這些刺激性抗體的主要結(jié)合位點(diǎn)。阻斷TSHR自身抗體通常是構(gòu)象的，可以有效地阻止TSH和低親和力刺激性TSHR自身抗體與TSHR的結(jié)合。這種阻斷可能會調(diào)節(jié)受體的激活程度，或者完全阻斷所有下游信號。這種調(diào)節(jié)可能會導(dǎo)致甲狀腺從活躍變到不活躍(稱為格雷夫斯交替)。阻斷抗體也結(jié)合LRD向胞外域的N端。雖然阻斷性抗體的定位不同于刺激抗體，但兩種自身抗體如何指向相同的TSHR胞外域而導(dǎo)致不同的構(gòu)象變化并產(chǎn)生相反的作用尚不清楚。在多達(dá)60%的GD患者中存在中性的TSHR自身抗體，是TSH非競爭性的中性抗體，可識別在鉸鏈區(qū)(H-抗體)的表位，包括TSHR胞外域的C-區(qū)(C-抗體)。這些鉸鏈區(qū)抗體既不阻斷TSH結(jié)合，也不觸發(fā)傳統(tǒng)的TSHR信號，但對甲狀腺和甲狀腺外細(xì)胞具有非典型的生物學(xué)效應(yīng)。2.2.3TSHR自身抗體介導(dǎo)的信號級聯(lián)圖中顯示了促甲狀腺素受體(TSHR)的主要信號通路，這是由于促甲狀腺激素(TSH)或TSHR自身抗體與多種G蛋白結(jié)合，并與受體的富亮氨酸區(qū)域結(jié)合。CAMP/PKA途徑是G-αs激活的主要途徑，導(dǎo)致甲狀腺激素合成或分泌、甲狀腺生長等關(guān)鍵生理結(jié)果。然而，高濃度的促甲狀腺激素使受體也能與Gαq/11結(jié)合，導(dǎo)致PLCβ/PKC通路的激活，該通路被認(rèn)為在甲狀腺激素碘化中起作用。此外，在某些情況下，促甲狀腺激素可以激活G-α12/13，從而通過激活Rho-GTP酶而導(dǎo)致MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。除了經(jīng)典的cAMP抑制作用，Gαi/o最近也發(fā)現(xiàn)參與了TSH的雙相反應(yīng)。雖然這一復(fù)雜的信號級聯(lián)是甲狀腺細(xì)胞中TSHR的一般信號通路，但其下游信號因細(xì)胞類型的不同而不同。文獻(xiàn)表明，TSHR還可以與眼眶成纖維細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中的胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)進(jìn)行交叉反應(yīng)，這可能是由β抑制蛋白介導(dǎo)的。蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)等分子是甲狀腺細(xì)胞增殖、生長和激素分泌的重要信號通路。此外，支架蛋白如β抑制蛋白結(jié)合到活化的TSHR上進(jìn)行內(nèi)化，并導(dǎo)致MAPK通路的激活。AKT, RAC-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶;cAMP, 環(huán)磷酸腺苷; CREB, cAMP 反應(yīng)元素結(jié)合蛋白; Elk1, ETS 含域蛋白; EPAC, cAMP激活的交換蛋白; MEK, 絲裂原活化蛋白激酶; mTOR, 雷帕霉素的哺乳動物靶點(diǎn); NF-кB, 核因子-кB; PLC, 磷脂酶C; Raf, RAF原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶; RAP1, Ras相關(guān)蛋白1; PKA, 蛋白激酶A; PKC, 蛋白激酶C; S6K, 核糖體蛋白S6激酶1。GD的甲狀腺外表現(xiàn) TSHR在甲狀腺外的分布包括淋巴細(xì)胞、胸腺、垂體、睪丸、腎臟、心臟、大腦、脂肪組織、成纖維細(xì)胞和骨骼。雖然為什么更多的組織不參與自身免疫反應(yīng)尚不清楚，但數(shù)據(jù)表明TSHR在眶后組織中的表達(dá)高于其他甲狀腺外部位。TSHR和IGF1R緊密相連，TSHR自身抗體可以從兩個受體產(chǎn)生信號。IGF1R單克隆抗體在中、重度GO患者中的成功應(yīng)用進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了TSHR自身抗體和IGF1R之間協(xié)同作用的重要性。成纖維細(xì)胞可以分化為脂肪細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞以促進(jìn)組織擴(kuò)張和分泌透明質(zhì)酸，導(dǎo)致眼外肌的破壞。成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞被促甲狀腺素受體(TSHR)激活，并誘導(dǎo)與胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)發(fā)生交叉反應(yīng)。T細(xì)胞與眼眶成纖維細(xì)胞上的CD40結(jié)合，并通過鞘氨醇1-磷酸(S1P)進(jìn)一步誘導(dǎo)T細(xì)胞浸潤。通過CD40連接激活的眼成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和PGE2的產(chǎn)生。B細(xì)胞產(chǎn)生TSHR自身抗體并與CD4+T細(xì)胞相互作用。MHC，主要組織相容性復(fù)合體；PGE2，前列腺素E2。三、診斷，篩查和預(yù)防 3.1格雷夫斯病的診斷當(dāng)患者有明顯的臨床癥狀，如Graves眼病，醫(yī)生通常不建議進(jìn)一步的診斷檢測或評估。然而，測量促甲狀腺激素受體(TSHR)自身抗體仍然是一個有用的臨床管理輔助方法，并提供GD的明確診斷。 3.2 妊娠期的診斷如果TSHR自身抗體測試為陰性，妊娠期GD的診斷是極其困難的。妊娠的癥狀包括心悸和出汗，以及由于雌激素分泌增加而導(dǎo)致的高血清總甲狀腺素水平，這可能使缺乏經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生感到困惑。此外，由于人絨毛膜促性腺激素對甲狀腺的影響，許多婦女在懷孕早期TSH偏低，進(jìn)一步混淆GD的診斷。然而，隨著妊娠的進(jìn)展，免疫耐受的增強(qiáng)通常會導(dǎo)致該病變得不活躍，僅極少數(shù)孕婦需要治療。那些患有持續(xù)性疾病的婦女具有高水平的刺激TSHR自身抗體，有助于確立診斷。四、治療 美國甲狀腺素協(xié)會以及歐洲甲狀腺協(xié)會指南的指導(dǎo)方針包括解決癥狀以及為GD提供明確的“治愈”的治療。 4.1 抗甲狀腺藥物硫代酰胺是一類抑制甲狀腺激素合成的抗甲狀腺藥物。在GD中，硫代酰胺可用于急性和慢性減少甲狀腺激素水平以及誘導(dǎo)緩解。由于其作用時間較長(9小時，而丙基硫氧嘧啶為1-2小時)，且與丙基硫氧嘧啶相比，其不良事件發(fā)生率較低，大多數(shù)患者選擇甲巰咪唑(或卡比馬唑)。但是，丙基硫氧嘧啶在妊娠前三個月是首選，因?yàn)榕c甲巰咪唑相關(guān)的致畸作用更大。硫代酰胺最常見的副作用是皮疹(通常是短暫的，對苯海拉明有反應(yīng))。此外，所有硫酰胺類藥物都有肝毒性、胰腺炎和骨髓毒性(粒細(xì)胞減少)的風(fēng)險(xiǎn)，因此，對于絕對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1,000 cells/ ul或肝轉(zhuǎn)氨酶升高(>是正常上限的5倍)的患者禁用。因此，在使用這些藥物之前，需要對全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝功能檢測進(jìn)行復(fù)查，因?yàn)榧卓罕旧砭蜁?dǎo)致全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝酶的異常。此外，服用抗甲狀腺藥物的患者如果出現(xiàn)發(fā)燒或咽炎，應(yīng)指導(dǎo)他們聯(lián)系醫(yī)生。療程通常推薦至少12個月，研究表明，更長的治療療程有更大的緩解率(定義為>1年無活動性疾病)。開始治療前緩解率低的預(yù)測因素包括甲狀腺腫大、GO、PTM、高甲狀腺球蛋白水平和高TSHR自身抗體滴度。在治療期間，不良反應(yīng)的預(yù)測因素包括持續(xù)低的TSH水平和持續(xù)高的TSHR自身抗體水平。TSHR自身抗體升高的持續(xù)時間因人而異。雖然理想的治療時間是>1年，但持續(xù)高的TSHR自身抗體水平超過1年是低緩解率的最有用的預(yù)測指標(biāo)。 4.2 放射性碘在許多國家，放射性碘通常被認(rèn)為是最佳的治療選擇，特別是對于甲狀腺腫比較輕(<50g)的患者，對于硫代酰胺難以治療的患者或硫代酰胺禁忌治療的患者。如果甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀較輕且無心臟病史，可在確診后立即給予治療，而無需硫代酰胺預(yù)處理。然而，在許多患者中，建議先達(dá)到甲狀腺功能正常狀態(tài)(即甲狀腺激素水平正常)，以避免輻射相關(guān)甲狀腺炎，因?yàn)檩椛湎嚓P(guān)甲狀腺炎會進(jìn)一步增加甲狀腺激素水平造成廣泛的組織損傷后，在6-18周內(nèi)消融甲狀腺并降低甲狀腺激素水平。當(dāng)給予適當(dāng)?shù)臐撛谙趧┝恐委?，小?5%的患者需要>1輪放射性碘消融其甲狀腺。不建議在妊娠、哺乳期和GO患者中使用放射性碘，因?yàn)樗惺共∏閻夯膬?nèi)在風(fēng)險(xiǎn)。也不鼓勵對吸煙者進(jìn)行放射性碘治療，因?yàn)槲鼰熣弑确俏鼰熣吒菀谆糋O。一些研究報(bào)告說，接受放射性碘的病人患癌癥的長期風(fēng)險(xiǎn)增加，但這種風(fēng)險(xiǎn)在GD使用的劑量中很小或可以忽略不計(jì)。 4.3 手術(shù)甲狀腺切除術(shù)(部分或全部)是GD在世界各地的最初治療，目前仍然是大的甲狀腺(>80 g)和中度至重度GO患者的首選明確治療。對于不適合使用硫代酰胺的病人，計(jì)劃在6個月內(nèi)懷孕的婦女，當(dāng)甲狀腺惡性腫瘤被證實(shí)或懷疑時，當(dāng)有大的甲狀腺結(jié)節(jié)(>4 cm)存在時，以及罕見的共存在甲狀旁腺功能亢進(jìn)的病人，也可考慮手術(shù)治療。在懷孕的前三個月避免甲狀腺切除術(shù)，因?yàn)槁樽頃?dǎo)致畸胎和胎兒損失增加，而在妊娠晚期，由于早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加，甲狀腺切除術(shù)是避免的。 4.4 β-受體阻滯劑β受體阻滯劑用于中度至重度需要立即緩解的甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者，同時其他治療可以降低甲狀腺激素水平。目前，選擇性的受體阻滯劑如阿替洛爾和美托洛爾(延長釋放)是首選。普萘洛爾通常是需要住院治療的嚴(yán)重甲狀腺功能亢進(jìn)癥首選的阻斷劑，因?yàn)橛袌?bào)道稱它可以降低甲狀腺素(T4)脫碘為三碘甲狀腺素(T3)的比率(參與甲狀腺激素合成的步驟)。 4.5 格雷夫斯眼病甲狀腺?？漆t(yī)生和眼科醫(yī)生之間的密切合作是成功管理GO的基礎(chǔ)。4.5.1一線治療甲狀腺功能正常是成功治療的必要條件，活動進(jìn)展的GO應(yīng)避免放射性碘治療。由于吸煙對疾病進(jìn)展和治療有不良影響，應(yīng)強(qiáng)烈建議所有患者戒煙。對于輕度GO的患者，可以采取“等待和觀察”的策略。由于硒的抗炎作用，可以建議補(bǔ)充硒以防止病情進(jìn)一步惡化。根據(jù)病情進(jìn)展(持續(xù)發(fā)紅和流淚)，患者可以接受靜脈糖皮質(zhì)激素治療。另外，也可以使用口服類固醇，但治療效果開始較慢，有時還伴有很多的副作用。一些隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RCTs)建議靜脈注射糖皮質(zhì)激素作為活動性中、重度GO患者的一線治療。靜脈注射糖皮質(zhì)激素在治療1周后療效明顯?；顒有院蛧?yán)重狀態(tài)應(yīng)該在6周時重新仔細(xì)評估。靜脈注射糖皮質(zhì)激素6周后病情惡化的患者持續(xù)治療獲益的可能性較小。大約只有三分之一的無反應(yīng)患者通過進(jìn)一步繼續(xù)治療得到改善，因此，在6周時，應(yīng)補(bǔ)充二線治療或替代二線治療。嚴(yán)重GO患者需緊急行眼眶減壓術(shù)，特別是視盤水腫、明顯炎癥、功能明顯喪失的患者。糖皮質(zhì)激素的副作用是劑量依賴性的，因此，由于肝毒性，糖皮質(zhì)激素累計(jì)計(jì)量>8g時應(yīng)停用。大劑量糖皮質(zhì)激素的禁忌癥包括近期的病毒性肝炎、嚴(yán)重的肝功能障礙、嚴(yán)重的心血管疾病、未控制的高血壓和精神疾病。 4.5.2二線治療晚近多項(xiàng)RCT研究擴(kuò)大了治療GO的二線療法的選擇，例如替妥木單抗、霉酚酸酯與靜脈注射糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用、硫唑嘌呤與口服類固醇聯(lián)合使用、利妥昔單抗、妥珠單抗。對于眼球運(yùn)動障礙的患者，可以開始眼部放療，這可能有助于抑制成纖維細(xì)胞活化的后續(xù)后果和活化淋巴細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子。在使用類固醇和上述所有免疫抑制劑的RCTs中曾報(bào)道受試者發(fā)生視神經(jīng)病變，但這似乎反映的是所報(bào)道患者的疾病進(jìn)展，而不是治療方案的副作用。4.6 格雷夫斯病皮膚病變PTM的處理仍是困難和不理想的。最常見的方法仍然是在塑料膜包裹下使用強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇藥膏，如氟辛酮或莫米松，或直接向病變處注射皮質(zhì)類固醇。脛前粘液水腫表現(xiàn)為三個階段，從早期伴有炎癥的小結(jié)節(jié)形成(a)到典型的邊緣清晰的堅(jiān)固的非凹陷性斑塊（b），極少數(shù)病例進(jìn)展為幾乎惡性的纖維激增伴肉眼畸形(c)。 4.7 育齡期婦女 4.7.1妊娠前期對妊娠中患有GD的婦女的最佳治療應(yīng)該在懷孕前開始。2017年美國甲狀腺協(xié)會妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和管理指南建議懷孕前，在治療干預(yù)不變的情況下，至少間隔1個月進(jìn)行兩次甲狀腺功能檢查，檢查結(jié)果為甲狀腺功能正常。因此，應(yīng)建議婦女推遲懷孕，直到甲狀腺達(dá)到正常狀態(tài)。 4.7.2妊娠期在懷孕早期輕度甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)通常不需要治療。然而，硫代酰胺仍然是治療中重度GD的孕婦的選擇。放射碘在妊娠期顯然是禁止的，手術(shù)通常保留在對硫代酰胺有嚴(yán)重反應(yīng)或耐藥的情況下，如果需要，手術(shù)只推薦在妊娠中期進(jìn)行?，F(xiàn)在的治療目標(biāo)是達(dá)到產(chǎn)婦正常的游離甲狀腺素水平，在正?；蚵愿哂谏舷?。治療不應(yīng)試圖達(dá)到一個正常的TSH水平，因?yàn)檫@可能導(dǎo)致胎兒的過度治療。最佳的治療方法是在女性有意懷孕時改用丙硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶在妊娠頭三個月保持不變。至于懷孕中期改用他巴唑，目前數(shù)據(jù)不足以得出結(jié)論。五、展望在不久的將來，在基因技術(shù)取得重大進(jìn)展之前，研究環(huán)境的作用可能更具指導(dǎo)意義。病毒感染引起的關(guān)鍵基因反應(yīng)元件表觀遺傳學(xué)改變以及微生物組在GD發(fā)病機(jī)制中的影響，需要更多關(guān)注和進(jìn)一步研究。GD患者的治療多年來沒有實(shí)質(zhì)性的變化，但巨大的變化即將出現(xiàn)。許多新的治療方法目前正在臨床試驗(yàn)中，希望它們不會像當(dāng)前的治療方法有同樣的缺點(diǎn)。實(shí)際上，針對甲狀腺和甲狀腺外GD的新型和疾病特異性治療主要針對疾病的主要自身抗原和/或在免疫反應(yīng)中起重要作用的分子。該圖顯示了格雷夫斯病的新興療法。幾種治療格雷夫斯病和格雷夫斯眼病的藥物正在評估中，這些藥物針對的是病因?qū)W上的主要參與者，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。IGF1R，胰島素樣生長因子1受體;SMANTAGs，小分子拮抗劑。原文地址：Davies TF, Andersen S, Latif R, Nagayama Y, Barbesino G, Brito M, Eckstein AK, Stagnaro-Green A, Kahaly GJ. Graves' disease. Nat Rev Dis Primers. 2020 Jul 2;6(1):52. doi: 10.1038/s41572-020-0184-y. PMID: 32616746.2021年05月09日3791
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侯寧寧主任醫(yī)師 山東第二醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科 甲狀腺功能亢進(jìn)癥之六：亞臨床甲亢亞臨床甲亢定義為血清促甲狀腺激素（TSH）水平降低，游離甲狀腺素（TF4）和游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平正常。亞臨床甲亢病因有哪些？常見原因包括Graves病、自主性功能性甲狀腺腺瘤和毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。亞急性、無痛性或產(chǎn)后甲狀腺炎時可出現(xiàn)一過性TSH抑制。亞臨床甲亢如何確診？患者甲狀腺功能檢查TSH降低，TF4、FT3水平處于參考范圍，2-4個月后再次檢查TSH、TF4、FT3、TRAb、TPOAb和TgAb水平，若TSH持續(xù)偏低，可確診。亞臨床甲亢可有什么影響？1.部分患者會發(fā)展為臨床甲亢；2.對心血管系統(tǒng)的影響：亞臨床甲亢是造成心房纖顫和骨質(zhì)疏松癥的長期危險(xiǎn)因素，能使心率增快、心輸出量增加、心房顫動的發(fā)生率增加等；3.加重骨質(zhì)疏松和促進(jìn)骨折發(fā)生；研究表明，在絕經(jīng)期婦女中，由多結(jié)節(jié)甲狀腺腫引起的亞臨床甲亢經(jīng)治療可以減少骨中礦物質(zhì)的丟失，而未經(jīng)治療的，每年有2%左右骨中的礦物質(zhì)丟失；4.亞臨床甲亢者患老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加。亞臨床甲亢需要治療嗎？1.目前對亞臨床甲亢的治療意見尚未達(dá)成一致，年紀(jì)輕、無癥狀、TSH 降低不明顯的亞臨床甲亢無需治療，通常認(rèn)為TSH完全抑制者（TSH＜0.1mU/L）需要使用抗甲狀腺藥物或者采取針對病因的治療，但對TSH部分抑制者（TSH0.1～0.4mU/L）可不予處理，定期復(fù)查，觀察TSH變化；2.絕經(jīng)后婦女如果已經(jīng)有骨質(zhì)疏松應(yīng)該給予抗甲狀腺藥物治療；3.有甲亢癥狀者，如心房顫動或體重減輕等也應(yīng)該考慮抗甲狀腺藥物治療；4.甲狀腺有單個或多結(jié)節(jié)者需要治療，因?yàn)槠滢D(zhuǎn)化為臨床甲亢的可能性較高。對于有多結(jié)節(jié)甲狀腺腫和單個熱腺瘤的患者，可選擇放射性碘治療。2021年01月31日1685
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費(fèi)健主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 普外科 轉(zhuǎn)自：蝴蝶書院4天前 引 言 亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)定義為血清促甲狀腺激素（TSH）水平低或檢測不到，游離甲狀腺素（FT4）和游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）水平正常。亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥可分為兩大類：TSH低但可檢測到（0.1～0.4mIU/L）和TSH低于0.1mIU/L。亞臨床甲亢會對心血管健康、骨和礦物質(zhì)代謝和認(rèn)知帶來不良影響。問亞臨床甲亢的病因有哪些？ 可能導(dǎo)致亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)的原因包括內(nèi)源性甲狀腺激素生成過多，使用甲狀腺素進(jìn)行抗腫瘤治療或甲減患者的替代治療。內(nèi)源性亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)的常見原因包括Graves病、自主性功能性甲狀腺腺瘤和毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。亞急性、無痛性或產(chǎn)后甲狀腺炎時可出現(xiàn)一過性TSH抑制。缺碘地區(qū)70歲以上人群中內(nèi)源性亞臨床甲亢可高達(dá)15%。問如何確診亞臨床甲亢？ 臨床病史可以區(qū)分臨床下甲狀腺功能亢進(jìn)癥和其他原因引起的TSH降低，如使用藥物（如多巴胺、糖皮質(zhì)激素）、非甲狀腺疾?。úB(tài)甲狀腺功能正常綜合征）、垂體（TSH）和下丘腦（促甲狀腺素釋放激素）缺乏；精神疾病，尤其是情感障礙。 一般而言，患有這些疾病的患者FT4和FT3水平較低，而亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)的患者FT4和FT3水平處于參考范圍內(nèi)中高水平。2-4個月后再次檢查TSH、FT3、FT4水平，以亞臨床甲狀腺疾病是否進(jìn)展為顯性甲亢。建議的診斷流程如下：圖1 亞臨床甲亢診斷流程問亞臨床甲亢該如何治療？表1 美國甲狀腺協(xié)會關(guān)于治療成人亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)的建議 應(yīng)根據(jù)亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)的基礎(chǔ)病因進(jìn)行治療。對于毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或孤立性自主性結(jié)節(jié)患者中，自發(fā)緩解可能性甚小，放射性碘消融療效確切，應(yīng)為首選?？诜辜谞钕偎幬锖头派湫缘?31I是Graves病患者的合適治療選擇。2021年01月26日2065
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王永坤副主任醫(yī)師 聊城市人民醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科、疝和腹壁外科 "Graves病甲亢”是臨床常見的內(nèi)分泌病，目前在我國，大多數(shù)Graves病甲亢仍首選抗甲狀腺藥物（ATD）治療，其優(yōu)點(diǎn)是方便無創(chuàng)、療效較為肯定、不會導(dǎo)致永久性甲減，缺點(diǎn)是長期緩解率僅40%-50%，療程較長，停藥后復(fù)發(fā)率高，偶爾還會引起比較嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。正因?yàn)槿绱耍藗円恢痹谔剿骷卓簭?fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素和應(yīng)對復(fù)發(fā)的措施，今天試對Graves病甲亢常見的復(fù)發(fā)因素及應(yīng)對方法做一總結(jié)，以饗讀者。 一、常見復(fù)發(fā)因素及應(yīng)對方法 01 年齡和性別 臨床觀察，年齡越小，特別是18歲以下處于生長發(fā)育階段的兒童和青少年患者，GD癥狀越難控制，復(fù)發(fā)率越高；從性別上看雖然甲亢女性多見，但男性比女性更容易復(fù)發(fā)，尤其有家族史者癥狀較難控制且易復(fù)發(fā)。 應(yīng)對方法： （1）兒童、青少年患者，一般采用ATD治療，但療程比成年患者要長，復(fù)發(fā)者還可予第二次藥物治療。青春期以后甲狀腺明顯腫大者可考慮手術(shù)治療，少數(shù)腫大不明顯的患者在監(jiān)測染色體畸變情況下，也可考慮同位素治療，但因有發(fā)生癌變可能，仍宜慎用。老年患者多采用抗甲狀腺藥物治療，也可首選放射性碘131治療。 （2）針對男性甲亢患者易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，可首選放射性碘131治療或經(jīng)一個療程口服藥物正規(guī)治療，再復(fù)發(fā)者，選用放射性碘或手術(shù)治療。 02 甲狀腺腫大程度 盡管甲狀腺腫大程度與甲亢病情輕重?zé)o相關(guān)性，但是甲狀腺腫大越明顯，尤其是III度腫大患者，甲亢癥狀較難控制，即使控制良好者停藥后也極易復(fù)發(fā)。 應(yīng)對方法： I度腫大者，多采用藥物治療；I-II度腫大患者，可采用放射性碘131治療；III度腫大或伴明顯壓迫癥狀者，多采用手術(shù)治療。 03 精神因素及其他應(yīng)激反應(yīng) 精神創(chuàng)傷等應(yīng)激是Graves病發(fā)病的重要誘因，過度悲哀、恐懼等對治療中及停藥后患者均可誘發(fā)癥狀加重或重現(xiàn)。過度勞累、嚴(yán)重感染、妊娠、外傷、車禍等應(yīng)激反應(yīng)及學(xué)習(xí)緊張、工作壓力過大、經(jīng)常熬夜反等均可成為甲亢復(fù)發(fā)的誘因。 應(yīng)對方法： 日常生活中注意勞逸結(jié)合、避免過度運(yùn)動；適當(dāng)休息、保證良好睡眠；要注意放松心態(tài)、調(diào)節(jié)情緒，維持愉悅心情。 04 高碘飲食 碘是合成甲狀腺激素的原料，高碘飲食也是促使甲亢復(fù)發(fā)的重要因素。碘化食鹽是為防治碘缺乏性疾病而采取的一項(xiàng)重要措施，但在全民普及碘化食鹽減少該病的同時，卻可引起甲亢的發(fā)病率增高，并可降低其治療效果，增加復(fù)發(fā)率。研究發(fā)現(xiàn)碘缺乏地區(qū)，用ATD治療甲亢時癥狀比富碘地區(qū)容易控制，停藥后甲亢也不易復(fù)發(fā)。Graves病人停藥后補(bǔ)碘者比不補(bǔ)碘者更容易引起復(fù)發(fā)，而且富碘地區(qū)Graves病術(shù)后復(fù)發(fā)率比正常碘區(qū)要高。 應(yīng)對方法： 甲亢患病應(yīng)禁用加碘鹽，禁食海帶、紫菜、蝦皮等海產(chǎn)品，禁用胺碘酮、華素片等富含碘的藥物。 05 反復(fù)感染 感冒、腹瀉、扁桃體炎等造成自身免疫功能紊亂，導(dǎo)致甲亢復(fù)發(fā)。 應(yīng)對方法： 增強(qiáng)體質(zhì)，注意預(yù)防感冒、清潔飲水及注意食物健康衛(wèi)生。 06 抗甲狀腺藥物（ATD）使用不規(guī)范 抗甲狀腺藥物的治療分為控制期（初治期）、減量期和維持期三個階段。Graves病甲亢易復(fù)發(fā)，與這三個治療階段抗甲狀腺藥物使用不規(guī)范有很大關(guān)系。常見的錯誤包括初治期藥物用量不足、減量期藥物減量不當(dāng)、維持期用藥時間太短或劑量太小，均可能導(dǎo)致甲亢重現(xiàn)。 應(yīng)對方法： （1）控制階段：給足劑量，根據(jù)患者病情輕重給予甲巰咪唑（MMI）20-30毫克/日，或者丙基硫氧嘧啶（PTU）100-150毫克/次，3次/日，一般1-2周后起效，經(jīng)過4-8周可使甲亢癥狀緩解，F(xiàn)T3、FT4恢復(fù)正常，之后進(jìn)入減量階段； （2）減量階段：一般每2-3周減一次，每次減MMI 5-10毫克（或PTU50-100毫克），經(jīng)過2-3個月，當(dāng)病人病情控制良好，每日MMI為用量為2.5-10毫克或PTU用量為25-100毫克時，即可轉(zhuǎn)入維持階段； （3）維持階段：至少要持續(xù)1.5-2年甚至更長的時間，據(jù)報(bào)道，長期連續(xù)MMI治療≥5年Graves病甲亢緩解率最高。因此，對于Graves病引起的甲亢，長期MMI治療已成為臨床管理和ATD停藥后更好地控制甲亢的一種選擇，且低劑量長期維持治療安全性高，主要不良事件發(fā)生非常罕見。 需要注意的是，在用藥的任何階段，尤其當(dāng)病人遭受感染或精神刺激時，需加大藥量，待病情穩(wěn)定后再如上述一樣逐漸減量。 （4）停藥階段：Graves病停藥不僅要求療程要夠，還要具備無甲亢的臨床表現(xiàn)，甲狀腺明顯縮小，并且兩次復(fù)查TRAb均為陰性。目前認(rèn)為，只要TRAb陽性，就必須延長療程繼續(xù)藥物治療，直至轉(zhuǎn)陰后再根據(jù)病情停藥，否則極易復(fù)發(fā)。 二、甲亢復(fù)發(fā)患者如何再進(jìn)行藥物治療？ 甲亢復(fù)發(fā)繼續(xù)接受ATD治療時，一般要求維持劑量要增加，如甲硫咪唑維持量10-15mg/d，丙基硫氧嘧啶維持量100-200mg/d，并適當(dāng)延長療程，治療過程中仍然要注意定期監(jiān)測TRAb，規(guī)律予抗甲狀腺藥物治療，抗體滴度若不下降，不要著急停藥，待繼續(xù)治療后復(fù)查TRAb轉(zhuǎn)陰后再根據(jù)患者病情停藥。 三、如何預(yù)防與處置 抗甲狀腺藥物的副作用？ 臨床上ATD不良反應(yīng)總體發(fā)生率大約在5%，主要是白細(xì)胞減少，其次是肝臟損害和藥物性皮疹，少數(shù)病人甚至?xí)驗(yàn)閲?yán)重粒細(xì)胞缺乏、剝脫性皮炎而危及生命。臨床常用的抗甲狀腺藥物是甲硫咪唑和丙硫氧嘧啶，兩者都可引起白細(xì)胞減少及肝功異常，相比而言，甲巰咪唑主要引起膽汁淤積性黃疸，且有劑量依賴性的特點(diǎn)；而丙硫氧嘧啶主要為肝細(xì)胞損害，無劑量依賴性（有點(diǎn)類似于過敏反應(yīng)），偶而還可引起致命性的急性肝壞死和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANAC）相關(guān)性血管炎。 ATD的不良反應(yīng)是臨床醫(yī)生必需高度重視的一個問題，它不僅關(guān)乎用藥安全和臨床療效，同時也是臨床上甲亢復(fù)發(fā)的一個重要因素，許多病人就是因?yàn)閾?dān)心藥物的副作用而不恰當(dāng)?shù)販p停藥物、縮短療程而導(dǎo)致甲亢久治不愈或愈后復(fù)發(fā)。為了有效防范抗甲狀腺藥物的副作用，臨床上應(yīng)注意以下幾點(diǎn)： 01 合理選擇藥物 從安全性上考慮，除了妊娠早期甲亢以及甲亢危象病人以外，選擇副作用相對較小、安全性相對較高的甲巰咪唑。 02 密切檢測血常規(guī)及肝功能 在用藥之前以及用藥過程中均應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)及肝功，因?yàn)镚raves甲亢由于自身免疫紊亂本身就可以導(dǎo)致肝臟損害及白細(xì)胞減少，通過將用藥前后的化驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行對比，有助于鑒別化驗(yàn)結(jié)果的異常究竟是藥物引起還是甲亢本身所致。肝毒性是PTU最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。研究表明，相比于MMI / CMZ，PTU治療甲亢肝損傷風(fēng)險(xiǎn)和轉(zhuǎn)氨酶水平升高的風(fēng)險(xiǎn)更大。 總體而言，PTU誘發(fā)的肝衰竭可能是特異的，難以預(yù)測，并且有或無肝損傷的患者在初診時的年齡、PTU劑量、T4和T3水平方面均未觀察到差異。因此患者需要長期保持密切的檢測。 03 酌情妥善處理藥物副作用 輕微的不良反應(yīng)包括：白細(xì)胞略微減少或輕度肝功能異常、皮疹、瘙癢、胃腸道不適等，多為一過性，可以采取升白細(xì)胞、保肝、抗過敏等對癥治療，必要時還可以加用糖皮質(zhì)激素或更換抗甲狀腺藥物，一般不需要停藥。 嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞缺乏癥、急性肝壞死、剝脫性皮炎、抗中性粒細(xì)胞漿抗體（ANCA）陽性小血管炎等，這類病人必須立即停用抗甲狀腺藥物，采取積極的搶救措施。待病情穩(wěn)定后，改用放射性碘131或手術(shù)治療。 總之，Graves甲亢只要能做到積極處理復(fù)發(fā)誘因，規(guī)范使用抗甲狀腺藥物，有效防范抗甲狀腺藥物的副作用，臨床治愈就不再困難。2020年11月30日3420
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 一、龐大的甲狀腺疾病群體 某醫(yī)院職工健康體檢中265例甲狀腺高頻彩超檢查結(jié)果顯示，檢出甲狀腺疾病143例，患病率高達(dá)53.96%，其中女性135例。在這143例陽性病例中，73.43%為甲狀腺良性結(jié)節(jié)，24.48%為橋本甲狀腺炎，2.1%為甲狀腺癌。 一個小小的甲狀腺，從醫(yī)人員就有超50%人出問題，那普通百姓呢？加上其他各種慢病，不得不承認(rèn)現(xiàn)如今國人真正健康率僅5%這個事實(shí)。尤其是甲狀腺人群基數(shù)龐大。 二、為何有那么多甲狀腺問題？ 首先與現(xiàn)在的醫(yī)療檢查設(shè)備有關(guān)。以前檢查甲狀腺全靠醫(yī)生手摸，能發(fā)現(xiàn)1厘米以上的結(jié)節(jié)，現(xiàn)在有敏銳的B超相助，哪怕0.1厘米的結(jié)節(jié)都無處遁形。 當(dāng)然高發(fā)的更多因素與生活方式（如久坐不運(yùn)動）、環(huán)境因素（如毒素）、精神壓力增大、創(chuàng)傷（如感染）、輻射、藥物等有關(guān)。除此外，還有更重要的因素，就是飲食。 俗話說：“病從口入”，飲食錯誤，會導(dǎo)致生病。甲狀腺作為人體復(fù)雜機(jī)體系統(tǒng)的一部分，并非獨(dú)立存在真空環(huán)境中，當(dāng)然也難以幸免。所以調(diào)理也當(dāng)從飲食入手，糾正原本錯誤的飲食，自然能調(diào)理好疾病。 三、飲食與甲狀腺的影響 甲狀腺是一種小的蝶形器官，這個器官最重要功能是可以生成甲狀腺激素，這種激素對全身多種關(guān)鍵功能有著至關(guān)重要的作用。比如幫助調(diào)節(jié)心率、呼吸、代謝、血壓、月經(jīng)周期、體溫等等?？梢哉f我們身體中沒有哪個細(xì)胞不在某種程度上依賴甲狀腺激素。 那么保證甲狀腺激素的正確合成是離不開營養(yǎng)元素的，除了認(rèn)識的碘以外，其實(shí)還有鐵、酪氨酸、鋅、硒、維生素E、維生素B2、維生素B3、維生素B6、維生素C、維生素D。 比如：缺鐵狀況下，一方面會減弱促甲狀腺激素的反應(yīng)性，另一方面會削弱機(jī)體對補(bǔ)碘的反應(yīng)。所以缺鐵性貧血患者中，患甲狀腺疾病比普通人高得多。 又比如：維生素B2、維生素B3、維生素B6作為甲狀腺合成通路上的關(guān)鍵輔酶，缺乏會導(dǎo)致甲狀腺濾泡產(chǎn)生甲狀腺素減少，直接造成甲減。 也就說如果飲食有問題很容易會導(dǎo)致攝入的營養(yǎng)不均衡，使某些營養(yǎng)素缺乏，從而影響甲狀腺激素的正常合成，自然會產(chǎn)生甲狀腺問題。 四、普通存在哪些飲食問題？ 在戰(zhàn)爭年代，人們死亡與戰(zhàn)爭有關(guān)，疾病也多與感染有關(guān)。但在和平年代，90%以上的疾病都是因?yàn)檫@張嘴惹的禍。這張嘴主要與四大飲食問題有關(guān)： 問題一：攝入過多的精加工食品 什么是精加工食品？最簡單的解釋，如果你上了年紀(jì)的太祖母看到這是食物會問“能不能吃？”那基本就是精加工食品了。 隨著近百年工業(yè)技術(shù)的進(jìn)步，我們飲食也在發(fā)生翻天覆地的變化。我們從喜愛富含歐米伽3脂肪酸、維生素、礦物質(zhì)、植物營養(yǎng)素、膳食纖維食物逐漸變成了今天人們熱衷含有大量精制糖、精制碳水、缺少植物營養(yǎng)素、維生素、礦物質(zhì)的飲食。 似乎生活水平在提高，人們可以享受的食物品種越來越多，可以選擇吃的食物也越來越方便，隨便吃，吃得起，但其實(shí)這樣的精加工食物攝入越多越造成營養(yǎng)不足。因?yàn)樵诰庸み^程中，我們?nèi)梭w需要的很多營養(yǎng)消失殆盡。 問題二：攝入過多的非自然生長的食物 不知您有沒有同感，感覺現(xiàn)在的農(nóng)產(chǎn)品沒有過去的好吃？農(nóng)業(yè)現(xiàn)代化也就是近三十年發(fā)展起來的，我們看到果蔬迅速生長、不分季節(jié)的供應(yīng)，但是其吸收的養(yǎng)分和天地精華并沒有跟上。 食物鏈營養(yǎng)專家陳能場老師曾經(jīng)說：“奶奶時代的一個蘋果營養(yǎng)等于現(xiàn)在的8個”。意思雖然你吃得多，吃的撐，但是營養(yǎng)不一定足夠。 除了農(nóng)產(chǎn)品，我們吃的一些肉制品，近年來也是通過大規(guī)模養(yǎng)殖產(chǎn)生。比如過去的豬吃剩菜剩飯、野菜野果、瓜果蔬菜、五谷雜糧等，一頭豬至少慢養(yǎng)一年。而現(xiàn)在為了讓豬盡早出欄，純飼料喂養(yǎng)不說，還會往里添加催肥的添加劑，不到半年就被宰殺。有些豬出欄時站都站不起來，自身都可能缺鈣，那我們從中獲取的營養(yǎng)自然會大打折扣。 問題三：錯誤的烹飪方式 當(dāng)選擇了健康食材，但還是難逃錯誤。小時候，水不用燒開也可以直接喝；地里的蘿卜拔起來帶土吃也是甘甜的。我們除了能選擇健康食材，不少食物不用加工都可以吃。但現(xiàn)在，不少家庭幾乎吃得每餐食物都是通過煎炸油炒形式呈現(xiàn)的，更不用說越來越多的人選擇外賣或者餐館就餐。 通過煎炸油炒后，呈現(xiàn)的食物變成了死蛋白（高溫蛋白）、死糖（焦葡萄糖）、死脂（氧化脂肪）、高磷等問題。特別是燒烤，產(chǎn)生強(qiáng)美拉德反應(yīng)，產(chǎn)生大量的類黑精和醛、雜環(huán)胺等致癌物質(zhì)。 也就說，錯誤烹飪后的食物，別說營養(yǎng)了，無害就謝天謝地了。我們推薦的烹飪可以多偏向蒸煮、涼拌，這樣比較好的保留食物營養(yǎng)。 問題四：食用油錯誤 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有很多疾病名稱，比如甲狀腺炎、鼻炎、宮頸炎、胃炎、腸炎、陰道炎等等，這些名稱大不一樣，但是整體來說都是身體里的炎癥，只是發(fā)生的部位不同罷了。造成體內(nèi)炎癥的原因很多，包括感染、食物不耐受、損傷、體內(nèi)菌群失衡，以及Ω-3和Ω-6脂肪酸的比例失衡造成的促炎環(huán)境。前面幾個因素都好理解，對于脂肪酸比例失衡造成的炎癥反應(yīng)，認(rèn)識不多。 不少人搞不清楚油的差別。比如歐米伽6和歐米伽3脂肪酸。 雖然Ω-3和Ω-6都是人體必需脂肪酸，但目前來說，國人普遍吃的都是Ω-6。目前超市里所有的植物油，包括花生、菜籽、黃豆、玉米、葵花、紅花、芝麻等，都以亞油酸、Ω-6脂肪酸為主。Ω-6脂肪酸屬于多不飽和脂肪酸，穩(wěn)定性差，并不適合加熱，因?yàn)樵诩訜岬倪^程中容易氧化形成自由基，加速細(xì)胞發(fā)炎老化及癌癥的產(chǎn)生。而我們恰恰選擇吃這種油最多，而且還喜歡選擇高溫烹飪。 Ω-3脂肪酸不用與Ω-6，它對機(jī)體炎癥、免疫、過敏起積極的調(diào)節(jié)作用。它以魚油為代表，比如深海魚油、亞麻籽油、沙棘果（籽）油、奇亞籽等含有比較豐富的Ω-3脂肪酸，試問上述食物你家經(jīng)常在吃嗎？恐怕并不多吧！ 聯(lián)合國糧農(nóng)組織公布的健康食用油的指標(biāo)指數(shù)中要求：Ω-3與Ω-6比例接近1:1是最合理最健康的。所以記得飲食中適時補(bǔ)充有助于消炎作用的Ω-3脂肪酸食物。 我們每天攝入的營養(yǎng)以食物為主，如果你也存在上述的四大飲食問題，自然容易導(dǎo)致身體某些營養(yǎng)缺乏，從而影響甲狀腺激素合成，導(dǎo)致甲狀腺疾病。飲食問題，是其他慢病也會接踵而來。 所以調(diào)整好飲食問題，不僅是甲狀腺問題改善，其實(shí)身體的其他問題也會逐步改善。 五、七大飲食原則 1.限制反應(yīng)性食物和加工食物，包括我們的精白米飯，可以多食物雜糧飯、番薯、山藥、小米等替代。 2.多吃當(dāng)季新鮮蔬菜。飲食中包括25%肉類和75%蔬菜，每天應(yīng)達(dá)到6種或以上的蔬果，且蔬菜種類大于水果。 3.盡量吃低升糖指數(shù)的食物，以幫助平衡血糖和腎上腺問題。 4.飲食不要過于單一，可以經(jīng)常輪換，種類要豐富。 5.強(qiáng)調(diào)營養(yǎng)密度，目標(biāo)是有機(jī)肉類、蔬菜、骨頭湯、動物肝臟、發(fā)酵食品中獲取。 6.進(jìn)食富含健康脂肪的食物，比如沙棘籽油、亞麻籽油。 7.對于碘，不要精制更不要過量。 各種零食、燒烤、飲料、煙酒、刺激辛辣食物更不用說了。2020年11月26日7060
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李連喜主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科 甲狀腺功能亢進(jìn)癥 Graves病是最常見的甲狀腺功能亢進(jìn)癥類型。心慌、多汗、手抖、甲狀腺腫大等是甲亢患者比較常見的臨床癥狀和體征，但Graves病甲亢也會引起一些比較少見甚至罕見的臨床表現(xiàn)，內(nèi)分泌科醫(yī)生一定要警惕這些少見、罕見的甲亢臨床表現(xiàn)，以免誤診和漏診。今天糖甲大院李醫(yī)生就和各位分享一例Graves病甲亢引起的比較罕見的高鈣血癥、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和巨大胸腺增生同時存在的病例。經(jīng)過較長時間的隨訪觀察，診斷基本明確。目前這個罕見病例已經(jīng)發(fā)表在“BMC endocrine disorders”雜志上。01病情回顧患者，女性，22歲。因“怕熱、多汗、心悸1月余”入院。1月余前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院經(jīng)甲狀腺功能、甲狀腺抗體和甲狀腺超聲等檢查，明確診斷患者為“Graves病”，服藥前患者肝功能輕度異常，未予保肝治療。給予甲巰咪唑10mgqd、美托洛爾緩釋片 47.5mgqd治療，4日后復(fù)查肝功能提示轉(zhuǎn)氨酶明顯增高，肝損較前明顯加重，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予停甲巰咪唑和美托洛爾緩釋片，同時給予口服保肝藥物治療，另外予普萘洛爾10mgtid控制心率。因肝損嚴(yán)重，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院建議同位素碘治療Graves病甲亢。因?yàn)榛颊呒谞钕俟δ苤笜?biāo)中的游離T3（FT3）和游離T4（FT4）均明顯增高，大于正常值上限，核醫(yī)學(xué)科考慮患者甲亢病情重，同位素碘治療有風(fēng)險(xiǎn)，建議先內(nèi)分泌科治療，待甲亢病情穩(wěn)定后再考慮同位素碘治療。故將患者收入上海市第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌科特需病房進(jìn)一步治療。02病情變化患者入院前門診甲狀腺功能及抗體檢測結(jié)果如下：甲狀腺功能：游離T3>50.00pmol/L游離T4 >100.0 pmol/L促甲狀腺激素 0.01 mIU/l甲狀腺抗體：抗甲狀腺球蛋白抗體 309.50 KIU/L抗甲狀腺過氧化物酶抗體 24.13 KIU/L促甲狀腺素受體抗體 31.07 IU/L?；颊呷朐呵把Ｒ?guī)和肝腎功能檢查結(jié)果如下：血常規(guī)：白細(xì)胞5.1X10^9/L血紅蛋白 130 g/L血小板 313 X10^9/L中性細(xì)胞絕對值2.1 X10^9/L肝腎功能：總蛋白 67 g/L白蛋白 44 g/L谷丙轉(zhuǎn)氨酶 48 U/L谷草轉(zhuǎn)氨酶 37 U/L堿性磷酸酶 75U/Lγ-谷氨酰酶 52 U/L總膽紅素 16.4 μmol/L尿素 5.3 mmol/L肌酐 30 μmol/L尿酸 447 μmol/L患者入院時查體：身高 166cm，體重 56.1kg，P 105次/分，BP 111/66mmHg，BMI 20.36kg/m2。全身皮膚無潮濕，輕度突眼，眼球活動自如，無瞬目減少，輻輳反射正常，氣管位置居中，甲狀腺2度腫大，質(zhì)韌偏軟，活動度好，無壓痛，未觸及結(jié)節(jié)，甲狀腺部位無震顫，無血管雜音，雙手水平細(xì)顫陽性。既往病史無特殊，近2月月經(jīng)量少，周期正常。入院后進(jìn)行了詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)室及器械檢查，根據(jù)檢查結(jié)果，Graves病診斷比較明確，肝功能和中性粒細(xì)胞基本都正常。入院后甲狀腺及頸部淋巴結(jié)超聲的結(jié)果如下：根據(jù)患者的檢查結(jié)果，調(diào)整保肝藥物繼續(xù)保肝治療，同時給予甲巰咪唑 15mg qd 治療，普萘洛爾劑量加大，改為 20mgtid。患者服藥后心慌癥狀緩解，入院后第5天查房時患者主訴有較明顯的惡心，時有嘔吐。當(dāng)時我們考慮患者是否服用甲巰咪唑后又出現(xiàn)了嚴(yán)重的肝功能損害，給予急查血常規(guī)、肝腎功能和血電解質(zhì)，同時暫停服用甲巰咪唑。檢查結(jié)果出來后，出乎我們的意料，患者的血常規(guī)、肝腎功能均正常。但出現(xiàn)了較嚴(yán)重的高鈣血癥。結(jié)果如下：患者入院時常規(guī)血電解質(zhì)檢測，血鈣輕度增高為2.65 mmol/L，當(dāng)時考慮甲亢本身會引起高鈣血癥且血鈣輕度增高，故未予特殊處理。但是根據(jù)最新的檢查結(jié)果，血鈣明顯增高，考慮患者惡心、嘔吐等消化道癥狀應(yīng)該是高鈣血癥導(dǎo)致的，與肝功能損傷沒有關(guān)系，故繼續(xù)甲巰咪唑服用，劑量不變，仍為 15mg qd，同時給予補(bǔ)液水化等降血鈣治療。高鈣血癥最常見的原因主要是甲狀旁腺功能亢進(jìn)和惡性腫瘤。故針對高鈣的原因又補(bǔ)充了一系列檢查，發(fā)現(xiàn)患者甲狀旁腺激素明顯降低，尿鈣排出明顯增高，結(jié)果如下：因?yàn)榧谞钆韵偌に孛黠@降低，考慮是高鈣引起的甲狀旁腺激素抑制，而且甲狀旁腺掃描(甲狀旁腺ECT)也未發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺部位、縱隔區(qū)及其他部位放射性濃聚。故原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥基本排除。甲狀旁腺掃描結(jié)果如下：因?yàn)榕懦嗽l(fā)性甲旁亢，故我們后續(xù)的檢查主要聚焦于惡性腫瘤的排查。但腫瘤標(biāo)記物、骨髓穿刺、血清免疫固定電泳均正常；全身骨顯像也未見明顯異常。但在檢查過程中，發(fā)現(xiàn)了兩個明顯異常的檢查結(jié)果：嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和胸腺明顯增大。因?yàn)榛颊吣挲g僅22歲，所以目前的骨密度對于患者來說是相當(dāng)?shù)偷模糠止谴x指標(biāo)檢測結(jié)果如下：骨鈣素 51.46ng/mL增高（正常范圍 11-46）；B-膠原特殊序列 (βCTX) 2105.00 ng/L增高（正常范圍 < 573）此外，根據(jù)胸部CT圖像，我們初步計(jì)算了胸腺的體積，根據(jù)相應(yīng)的公式，胸腺體積達(dá)到1963.58mm2。相應(yīng)結(jié)果如下：根據(jù)檢查結(jié)果，我們當(dāng)時高度懷疑胸腺增生是否與高鈣血癥和骨質(zhì)疏松有關(guān)，因?yàn)橛形墨I(xiàn)報(bào)道，胸腺本身可以分泌PTH相關(guān)肽(Parathyroidhormone-relatedpeptide,PTHrP)引起骨吸收增加而出現(xiàn)高鈣血癥和骨質(zhì)疏松，因此我們曾打算給患者行胸腺穿刺以明確診斷，必要時考慮胸腺切除手術(shù)治療。但是考慮到患者甲亢未完全控制，而且也無法確定胸腺增生與高鈣是否一定相關(guān)，另外，經(jīng)過補(bǔ)液水化等治療，患者的血鈣水平也已經(jīng)下降；最后，Graves病本身也有引起胸腺增生的可能，故暫緩胸腺穿刺。繼續(xù)予甲巰咪唑 15mg qd 治療甲亢、保肝藥物保肝治療，密切監(jiān)測電解質(zhì)，囑患者出院后定期隨訪觀察。出院時血鈣明顯下降，基本接近正常，結(jié)果如下：另外，經(jīng)甲巰咪唑治療，患者出院前甲狀腺功能指標(biāo)明顯改善，血常規(guī)和肝功能也正常，甲狀腺功能結(jié)果如下：甲亢治療4周后患者甲功有所改善，血鈣恢復(fù)至正常范圍。繼續(xù)給予抗甲狀腺藥物治療，患者甲狀腺激素和TRAb水平逐漸下降；PTH也逐漸上升至正常范圍；血鈣和血磷水平保持在正常范圍。后續(xù)治療過程中保肝藥物也逐漸減量，最后停用。患者甲亢治療8月后，患者骨密度有改善，L1-4骨密度-2.4g/cm2，頸部骨密度-0.7g/cm2。讓我們意外且欣喜的是，患者復(fù)查胸部CT顯示明顯腫大的胸腺已經(jīng)明顯縮小，經(jīng)過公式計(jì)算，胸腺體積已經(jīng)縮小至911.01mm2，治療前后的CT結(jié)果比較如下：甲亢治療14個月后，患者復(fù)查甲狀腺功能、TRAb、骨代謝指標(biāo)及骨密度結(jié)果如下:甲狀腺功能及TRAb：游離T3 2.79pmol/L游離T4 11.0 pmol/L促甲狀腺激素 3.94mIU/lTRAb 4.57U/L。骨代謝指標(biāo)：βCTX 337.7 ng/L骨鈣素 17.35 ng/ml血鈣 2.36 mmol/L血磷 1.48 mmol/L甲狀旁腺素（PTH）30.81ng/L骨密度：L1-4bmd-2.2g/cm2頸部BMD-0.7g/cm2在整個治療過程中，甲亢控制后，患者血鈣一直保持在正常范圍內(nèi)。目前患者還一直在糖甲大院李醫(yī)生這里隨訪，目前服用甲巰咪唑 5mg qd 控制甲亢，甲狀腺功能指標(biāo)一直控制在比較理想的范圍內(nèi)，TRAb也已經(jīng)恢復(fù)正常，但最近本院剛開展的檢測項(xiàng)目-促甲狀腺激素受體刺激性抗體(TSAb)還稍微偏高，結(jié)果如下：03病情分析根據(jù)入院后一系列檢查，Graves病甲亢、藥物性肝功能損害診斷明確。但巨大胸腺增生、明顯高鈣血癥、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松大尤其是胸腺增大的原因當(dāng)時無法明確。甲亢可以引起高鈣血癥、骨質(zhì)疏松及胸腺增生，但巨大的胸腺增生很罕見。這三者間是不是存在某種聯(lián)系？會不會增大的胸腺分泌某些物質(zhì)引起高鈣血癥和骨質(zhì)疏松？查閱文獻(xiàn)，胸腺確實(shí)會分泌PTH相關(guān)肽而引起高鈣血癥。當(dāng)時我們也懷疑巨大的胸腺是不是高鈣血癥的原因，也打算是否考慮胸腺穿刺活檢以明確胸腺病變。我們在隨訪觀察中，發(fā)現(xiàn)隨著甲亢的好轉(zhuǎn)，患者血鈣降至正常，而且治療過程中FT3及FT4水平與血鈣呈顯著正相關(guān)，提示甲亢是導(dǎo)致高鈣發(fā)生的原因，結(jié)果如下：另外，甲亢治療控制后患者的骨質(zhì)疏松、胸腺增大均明顯好轉(zhuǎn)，也提示甲亢是導(dǎo)致患者骨質(zhì)疏松和胸腺增大的根本原因。至此，經(jīng)過長時間的隨訪觀察，通過甲亢治療后患者高鈣血癥消失、骨質(zhì)疏松緩解、胸腺增生明顯縮小，推斷甲亢是引起這一系列癥狀的根源。04可能機(jī)制據(jù)報(bào)道，大約20%的甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者可能伴輕度至中度的高鈣血癥。極少數(shù)甲亢患者可能會出現(xiàn)高鈣危象。甲亢時甲狀腺分泌過多的甲狀腺激素，甲狀腺激素對鈣磷代謝有雙重作用。一方面，甲狀腺激素可以抑制甲亢患者體內(nèi)活性維生素D的水平，腸道和腎臟對鈣和磷的吸收降低，而腎臟對鈣和磷的排泄又增加。另一方面，甲狀腺激素可以加速骨轉(zhuǎn)化，特別是破骨細(xì)胞活性增加，從而導(dǎo)致血鈣水平的增高。據(jù)報(bào)道，約5% 男性繼發(fā)性骨質(zhì)疏松患者既往存在甲狀腺功能亢進(jìn)病史。甲狀腺激素對于骨骼形成、維持骨代謝平衡十分關(guān)鍵。甲亢患者分泌甲狀腺激素過多，甲狀腺激素作用于骨細(xì)胞，縮短骨的重塑循環(huán)，導(dǎo)致骨吸收和骨形成兩者間的不平衡，最終造成骨丟失和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。Graves病伴胸腺增生最早于1912年被描述，1964年被證實(shí)，但是Graves病引起胸腺增生的機(jī)制目前仍未徹底闡明。TSH受體(TSHR)可以在非腫瘤性胸腺中表達(dá)，因此Graves病時增高的TRAb可能通過與TSH受體的結(jié)合而刺激Graves病患者胸腺的增生。此外甲亢誘導(dǎo)的血管生成也可能促進(jìn)胸腺增生。值得注意的是，以前有研究發(fā)現(xiàn)PTHrP受體可以在人胸腺中表達(dá)，因此PTHrP與其受體的結(jié)合有可能導(dǎo)致高鈣血癥和骨質(zhì)疏松的發(fā)生。本病例罕見之處在于：明顯高鈣血癥、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和巨大胸腺增生同時發(fā)生于Graves病甲亢患者。病例給我們的啟發(fā)很多，臨床醫(yī)生在診斷治療臨床常見疾病時不可忽視常見疾病少見癥狀的存在及處理，否則可能造成漏診和誤診，短時間內(nèi)無法明確診斷時，在病情允許的情況下隨訪觀察病情變化也許是一個比較明智的解決辦法。最后，糖甲大院李醫(yī)生還是要和各位分享一下自己的心得體會。在臨床實(shí)踐中，當(dāng)Graves病患者出現(xiàn)高鈣血癥時，應(yīng)考慮胸腺CT和骨密度的檢查。Graves病合并胸腺增大手術(shù)應(yīng)謹(jǐn)慎，必要時可以隨診觀察。除Graves病甲亢，其他類型甲亢不會引起胸腺增生。Graves病甲亢通過抗甲狀腺藥物、同位素碘或手術(shù)治療，增生的胸腺一般可在4-25個月內(nèi)縮小。甲亢伴胸腺增大患者經(jīng)治療后4月左右需復(fù)查胸部CT觀察胸腺增大是否縮小，如果沒有縮小，需警惕合并惡性腫瘤的可能甲亢患者出現(xiàn)煩渴、多尿、厭食、惡心、肌無力等高鈣癥狀時，需警惕高鈣血癥的可能，需及時進(jìn)行血電解質(zhì)的檢查以明確高鈣血癥是否存在。甲亢患者尤其是老年患者可能合并比較嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松，需警惕骨折風(fēng)險(xiǎn)。參考文獻(xiàn)：Yan 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