膠質(zhì)瘤

腦膠質(zhì)瘤是腦內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，對(duì)患者的生命構(gòu)成極大的威脅。盡管醫(yī)學(xué)技術(shù)在不斷進(jìn)步，膠質(zhì)瘤的預(yù)后仍然不容樂(lè)觀。然而，通過(guò)積極的治療手段，特別是手術(shù)切除和放化療的聯(lián)合應(yīng)用，許多患者能夠延長(zhǎng)生存時(shí)間，并在一定程度上提高生活質(zhì)量。在各種治療手段中，手術(shù)切除被廣泛認(rèn)為是膠質(zhì)瘤治療最重要的手段。手術(shù)切除的主要目標(biāo)是最大限度地切除腫瘤，從而減輕顱內(nèi)壓、緩解癥狀并為后續(xù)治療打下良好的基礎(chǔ)。由于膠質(zhì)瘤的侵襲性生長(zhǎng)模式，腫瘤細(xì)胞通常擴(kuò)散到周圍正常腦組織中，完全切除腫瘤在很多情況下比較。然而，即使是部分切除也能顯著降低腫瘤負(fù)荷，延長(zhǎng)患者的生存期。同時(shí)由于腦膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)會(huì)壓迫周圍的腦組織，導(dǎo)致一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如頭痛、癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙等。通過(guò)手術(shù)切除腫瘤，可以減輕這些癥狀，改善患者的生活質(zhì)量。更為重要的是，手術(shù)對(duì)于膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后至關(guān)重要。普遍認(rèn)為，手術(shù)切除的范圍或多少，是膠質(zhì)瘤預(yù)后的獨(dú)立因素。手術(shù)切除的腫瘤體積越大，患者的生存期通常越長(zhǎng)。對(duì)于那些能夠切除90%以上腫瘤的患者，其生存預(yù)后顯著優(yōu)于僅部分切除或未切除腫瘤的患者。因此，手術(shù)切除被視為延長(zhǎng)患者生存期的關(guān)鍵手段之一。同時(shí)，相對(duì)于患者的年齡、膠質(zhì)瘤病理級(jí)別、分子類型等內(nèi)在或者與生俱來(lái)的不可改變的因素，以及放化療相對(duì)固定、成熟的方案，手術(shù)切除成了目前唯一人為可控的因素！通過(guò)提高手術(shù)效果，在保證安全的情況下，最大限度地切除腫瘤成為膠質(zhì)瘤治療最重要的因素。盡管手術(shù)切除在膠質(zhì)瘤治療中具有重要意義，但手術(shù)本身也面臨諸多挑戰(zhàn)。腫瘤通常位于大腦的重要功能區(qū)，手術(shù)切除必須在盡可能多地切除腫瘤的同時(shí)，最大限度地保護(hù)患者的神經(jīng)功能。腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)切除需要極高的技術(shù)水平和豐富的經(jīng)驗(yàn)。外科醫(yī)生必須精確地確定腫瘤的邊界，同時(shí)避免損傷周圍的正常腦組織，尤其是在腫瘤位于大腦功能關(guān)鍵區(qū)域的時(shí)候。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，現(xiàn)代神經(jīng)外科手術(shù)利用術(shù)中成像、神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)和術(shù)中電生理監(jiān)測(cè)等先進(jìn)的技術(shù)手段幫助醫(yī)生更精準(zhǔn)地定位和切除腫瘤，同時(shí)減少對(duì)正常腦組織的損傷。術(shù)后盡早進(jìn)行放化療是膠質(zhì)瘤綜合治療的重要組成部分，術(shù)后放化療能夠顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總體生存期（OS）。隨著醫(yī)學(xué)科技的不斷進(jìn)步，腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療也在不斷發(fā)展。未來(lái)，手術(shù)切除的精確度和安全性將進(jìn)一步提高。手術(shù)切除作為膠質(zhì)瘤治療的基石，在延長(zhǎng)患者生存期和提高生活質(zhì)量方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。盡管手術(shù)不能單獨(dú)治愈膠質(zhì)瘤，但在綜合治療方案中，手術(shù)仍然是不可或缺的一部分。通過(guò)不斷進(jìn)步的技術(shù)和多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的合作，手術(shù)切除在未來(lái)膠質(zhì)瘤治療中將繼續(xù)發(fā)揮重要作用，為患者帶來(lái)更多希望和更好的預(yù)后。這個(gè)患者，已經(jīng)73歲了，腦內(nèi)巨大的高度惡性膠質(zhì)瘤母細(xì)胞瘤，最大直徑8cm。高齡、體積巨大，但還是進(jìn)行了手術(shù)，手術(shù)很順利，第二天就下地行走了，住院7天，完全康復(fù)出院。術(shù)后磁共振顯示，手術(shù)完整切除腫瘤，效果很滿意。這對(duì)患者的生存預(yù)后有極大的幫助。這個(gè)患者，腦內(nèi)重要的部位巨大惡性膠質(zhì)瘤，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院說(shuō)手術(shù)治療的價(jià)值不大，因?yàn)檫@個(gè)部位這么的腫瘤，手術(shù)很可能切不干凈，很容易就復(fù)發(fā)了。但家屬和患者最終還是選擇了手術(shù)治療。至今3年多，沒(méi)有復(fù)發(fā)，人情況一切良好。說(shuō)明手術(shù)還是最有價(jià)值的治療手段?？傊?，我們不能決定膠質(zhì)瘤的病理特征和生長(zhǎng)大小，但我們能夠決定最大限度地切除腫瘤。因此膠質(zhì)瘤患者，千萬(wàn)不能由于懼怕手術(shù)或者過(guò)分強(qiáng)調(diào)藥物和放射治療，而拒絕手術(shù)，從而嚴(yán)重影響患者的生存預(yù)后。得了膠質(zhì)瘤，要想保證預(yù)后，選擇手術(shù)，選擇好的醫(yī)生得到最佳的切除，就是選擇了生的機(jī)會(huì)。

治療前患兒因間斷頭痛1月余來(lái)我院就診，查體發(fā)現(xiàn)雙眼僅有光感，全身多發(fā)牛奶咖啡斑及腋窩、腹股溝區(qū)雀斑?；純耗赣H及外婆有神經(jīng)纖維瘤病史。治療后治療后7天術(shù)中證實(shí)患兒為視路膠質(zhì)瘤，予大部切除腫瘤，緩解腫瘤占位效應(yīng)及腦積水，術(shù)后病理結(jié)果毛細(xì)胞型星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤瘤。

通過(guò)閱讀顱腦CT和磁共振影像，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生大概率可以判斷是不是膠質(zhì)瘤，但是這個(gè)判斷是基于醫(yī)生“腦內(nèi)的大數(shù)據(jù)”，也就是以往的經(jīng)驗(yàn)做出的判斷。醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)越豐富，犯錯(cuò)的概率越低。告知得了膠質(zhì)瘤，對(duì)每個(gè)患者都是巨大的心理和情感挑戰(zhàn)。為了減少錯(cuò)誤的概率，我們鼓勵(lì)您多找?guī)讉€(gè)醫(yī)生看看，這可以幫助您得到更加準(zhǔn)確的診斷和更為合理的治療。需要明確的是，在真正通過(guò)手術(shù)取得您的腫瘤標(biāo)本送檢、病理報(bào)告之前，即便是經(jīng)驗(yàn)豐富的專家也不能做到100%準(zhǔn)確判斷。

兒童彌漫性內(nèi)在性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤（DIPG）：治療更新Pontinebrain腦橋，又稱橋腦，具有調(diào)節(jié)呼吸節(jié)律的作用，是腦干部的一部分。位于延髓和中腦之間，前、后緣有橫溝分界。腦橋的腹側(cè)面積腦橋基底，內(nèi)有大量的橫行纖維，連接小腦半球，也有一些縱行的神經(jīng)纖維。腦橋介于中腦與延髓之間，分為腹側(cè)的基底和背側(cè)的被蓋部。腦橋腹側(cè)面寬闊膨隆，稱腦橋基底。其上緣與中腦的大腦腳相接；下緣借腦橋延髓溝與延髓相續(xù)。在腦橋延髓溝內(nèi)自內(nèi)向外依次有展神經(jīng)、面神經(jīng)和前庭蝸神經(jīng)根出腦。腹側(cè)面正中有一縱行淺溝，稱基底溝，容納基底動(dòng)脈。腹側(cè)面有大量的橫行纖維，向兩側(cè)逐漸變窄，移行為小腦中腳或腦橋臂，轉(zhuǎn)向背側(cè)進(jìn)入小腦。移行處有大的三叉神經(jīng)根附著，通常把此根視為腦橋腹側(cè)面與小腦中腳的分界線。腦橋基底部為聯(lián)系大、小腦皮質(zhì)間的中繼站。延髓、腦橋與后方小腦的交角處，臨床上稱為腦橋小腦三角，前庭蝸神經(jīng)恰位于此處，具有重要臨床意義，當(dāng)該處有腫瘤壓迫前庭蝸神經(jīng)纖維時(shí)，可出現(xiàn)聽(tīng)力障礙和小腦損害的癥狀，同時(shí)腫瘤還可壓迫面神經(jīng)、三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀。腦橋的前端狹細(xì)，為腦橋與中腦的移行部，稱菱腦峽，此處可見(jiàn)左右小腦上腳或稱結(jié)合臂，自小腦行向前下。左右結(jié)合臂之間有前髓帆，滑車神經(jīng)于前髓帆內(nèi)交叉后，在中線兩側(cè)出腦，出腦后繞過(guò)大腦腳，再到腦干腹側(cè)?；嚿窠?jīng)是惟一的一對(duì)自腦干背面出腦的神經(jīng)。自腦橋出入的腦神經(jīng)有三叉神經(jīng)、展神經(jīng)、面神經(jīng)和前庭蝸神經(jīng)。三叉神經(jīng)根在腦橋基底部與小腦中腳交界處出入腦橋，展神經(jīng)、面神經(jīng)和前庭蝸神經(jīng)的根，自內(nèi)向外位于延髓腦橋溝內(nèi)。展神經(jīng)靠?jī)?nèi)側(cè)，距正中線4～5cm，前庭蝸神經(jīng)在最外側(cè)，恰居腦橋小腦三角處。面神經(jīng)在前庭蝸神經(jīng)的內(nèi)側(cè)，它與前庭蝸神經(jīng)之間有細(xì)小的中間神經(jīng)。多突然發(fā)病，劇烈頭痛、頭暈、嘔吐、倒地，并于數(shù)分鐘內(nèi)意識(shí)喪失，進(jìn)入深度昏迷。出血往往自一側(cè)腦橋開(kāi)始，表現(xiàn)為交叉性癱瘓，即出血側(cè)面部癱瘓和對(duì)側(cè)上下肢弛緩性癱瘓。頭和兩眼轉(zhuǎn)向非出血側(cè)，呈“凝視癱肢”狀。少部分(約占20%)患者可局限于此類小范圍出血；大多數(shù)則迅速波及對(duì)側(cè)，出現(xiàn)兩側(cè)面部和肢體均癱瘓，雙側(cè)病理征陽(yáng)性，頭和兩眼回到正中，兩側(cè)瞳孔極度縮小，呈針尖樣(此為特征性表現(xiàn)，系由腦橋內(nèi)交感神經(jīng)纖維受損所致)；常持續(xù)高熱，并可使延髓呼吸中樞受影響而早期出現(xiàn)呼吸困難。危重者很快出現(xiàn)呼吸不規(guī)則，血壓下降，雙側(cè)瞳孔散大，對(duì)光反射消失，死亡率高。腦橋出血的診斷要點(diǎn)：1)中老年患者，急性起病，病情進(jìn)展迅速，有腦血管病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等；2)重癥腦橋出血的特征性臨床表現(xiàn)：起病時(shí)及24小時(shí)內(nèi)可出現(xiàn)意識(shí)障礙、中樞性高熱、呼吸障礙、四肢癱或交叉癱、針尖樣瞳孔縮小、眼球浮動(dòng)(ocularbobbing)等，臨床癥狀復(fù)雜，多合并應(yīng)激性消化道出血、感染、多臟器功能衰竭等并發(fā)癥；3)確診主要依靠影像學(xué)檢查，如顱腦CT、MRI。出血部位、出血量是影響預(yù)后的主要因素。彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤(DIPG)全腦全脊髓放療/全中樞軸放療（CSI）-髓母細(xì)胞瘤＆生殖細(xì)胞瘤＆室管膜瘤＆中樞白血?。Π┬阅X膜炎2021年WHOCNS5中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類概述2023年11月14日發(fā)表于埃及神經(jīng)外科雜志摘要背景本綜述探討了彌漫性內(nèi)在性腦橋膠質(zhì)瘤(DIPG)的診斷和治療如何發(fā)展和改進(jìn)。主體作者利用2000年至今的各種來(lái)源匯編了兒科人群中彌漫性內(nèi)在性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤的信息。其中包括以下主題：診斷程序、分子分析、立體定向活檢、放射治療和其他治療。從歷史上看，彌漫性內(nèi)在性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤在解剖學(xué)上接近關(guān)鍵的腦干結(jié)構(gòu)，因此無(wú)法進(jìn)行活檢，從而限制了診斷和分子分析。然而，隨著立體定向活檢技術(shù)的樂(lè)觀興起，確定基因和其他生物標(biāo)記以進(jìn)行有針對(duì)性的治療變得更加可行。先前的研究已經(jīng)確定了80%的DIPG病例中出現(xiàn)的組蛋白突變，并且人們對(duì)如何揭示由此產(chǎn)生的染色質(zhì)修飾的影響進(jìn)行了大量探索。例如，Panobinostat和ONC201等新藥顯示出前景。結(jié)論立體定向活檢技術(shù)的進(jìn)步使診斷更加準(zhǔn)確，為分子分析和靶向治療開(kāi)辟了更多途徑。DIPG需要更多探索以改善患者的治療效果。背景簡(jiǎn)介和概述彌漫性內(nèi)在性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤(DIPG)是一種位于腦橋腹側(cè)的腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤。DIPG是高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤(HGG)的一個(gè)亞群，占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的20%和所有兒童腫瘤的10%-15%。DIPG是一種星形細(xì)胞瘤，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，其級(jí)別為II、III或IV。DIPG是一種具有浸潤(rùn)性和彌漫性的腦干高級(jí)別（WHOIII或IV）神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤，無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除。DIPG的患者中位年齡為6.5歲，治療后存活率較低，為16-24個(gè)月，90%以上的患者在確診后2年內(nèi)死亡。此外，按性別考慮患病率時(shí)，男性發(fā)病率略高于女性。關(guān)于該腫瘤病因的理論與兒童時(shí)期腦組織發(fā)育速度快有關(guān)。位于DIPG起源區(qū)域的腹側(cè)腦橋中的腦橋前體細(xì)胞在整個(gè)生命周期中有兩個(gè)世代高峰。第一個(gè)高峰出現(xiàn)在嬰兒期，而第二個(gè)高峰出現(xiàn)在兒童中期，這與DIPG的中位診斷年齡范圍相同（6-7歲）（圖1）。正文診斷關(guān)于診斷，3種腦干功能障礙（腦神經(jīng)功能缺損、協(xié)調(diào)功能障礙和錐體束病變）中的2種必須存在并持續(xù)6個(gè)月。此外，50%至66%的腦橋必須受到浸潤(rùn)。DIGP的浸潤(rùn)能力會(huì)導(dǎo)致鄰近腹側(cè)腦橋的解剖結(jié)構(gòu)和白質(zhì)束收縮和受壓。這種壓迫會(huì)產(chǎn)生各種臨床表現(xiàn)和疾病癥狀。DIPG通常影響腦神經(jīng)VI和VII，它們分別負(fù)責(zé)眼球運(yùn)動(dòng)和面部運(yùn)動(dòng)。這些腦神經(jīng)受壓會(huì)導(dǎo)致外展神經(jīng)麻痹、眼球運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)和復(fù)視的早期癥狀。通常，這些癥狀在兒童確診后一個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。腫瘤進(jìn)一步增大會(huì)導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)、辨距障礙、構(gòu)音障礙、巴賓斯基征和運(yùn)動(dòng)技能喪失等癥狀。一小部分兒科患者(10%)會(huì)出現(xiàn)腦積水癥狀。暗示診斷的其他癥狀可能包括不到10%的患者出現(xiàn)顱內(nèi)壓和運(yùn)動(dòng)/肌肉異常（張力增高、反射亢進(jìn)、陣攣等）。直到最近，腫瘤對(duì)腦干的浸潤(rùn)性質(zhì)使得活檢被認(rèn)為信息量不足，并且風(fēng)險(xiǎn)太大，沒(méi)有醫(yī)學(xué)依據(jù)。同樣，大多數(shù)DIPG生物模型都來(lái)自尸檢。因此，為了對(duì)疑似患有DIPG的兒童進(jìn)行可驗(yàn)證的診斷，MRI（有無(wú)造影）顯示出最大的成功率。DIPG的放射學(xué)特征包括T1低信號(hào)和T2高強(qiáng)度腫瘤。具體而言，必須涉及50%的腦橋橫截面積。通過(guò)腦脊液(CSF)獲取循環(huán)腫瘤DNA是未來(lái)可能有助于DIPG診斷的努力。最后，從遺傳學(xué)角度考慮，80%的DIPG病例都包含H3K27M突變。該突變的特征是H3K27三甲基化的普遍喪失和隨后的乙?；?，從而完全改變了染色質(zhì)景觀。其他可能與DIPG有關(guān)的已研究突變包括H3.3G34R/V中的FBXW7缺失和H3.1K27M中的BCOR突變。分子分析這些DIPG腫瘤組織的分子分析取得了重大進(jìn)展，為區(qū)分兒童DIPG與成人HGG提供了實(shí)質(zhì)性證據(jù)。具體而言，在某些兒童神經(jīng)膠質(zhì)瘤中已發(fā)現(xiàn)了組蛋白H3.3和H3.1（分別為H3F3A和HIST3H1B）編碼基因中的致病突變Lys27Met（K27M）和Gly34Arg/Val（G34R/V），從而可以對(duì)DIPG創(chuàng)建生物學(xué)和臨床上不同的子分類。80%表現(xiàn)出H3K27M突變的DIPG病例需要重新歸類為彌漫性中線神經(jīng)膠質(zhì)瘤，即H3K27M突變型。這種分子亞組尤其引人注目，因?yàn)槠渌麅和袠猩窠?jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤中的細(xì)粒度亞型分類已經(jīng)為探索個(gè)性化治療方法提供了可能。從獲取實(shí)際惡性組織（活檢）中獲得的分子表型信息也可以為研究人員和醫(yī)生提供有關(guān)治療和預(yù)后的寶貴見(jiàn)解。由于K27位于翻譯后組蛋白修飾的關(guān)鍵位點(diǎn)，H3K27M突變對(duì)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控和DNA甲基化有嚴(yán)重影響?；加蠬3突變的患者往往表現(xiàn)出更具侵襲性的臨床病程和對(duì)放射治療的反應(yīng)更差。了解組蛋白H3突變?cè)贒IPG中的臨床意義后，分子分析有助于我們大大加深對(duì)彌漫性中線膠質(zhì)瘤、H3K27M突變體機(jī)制的理解。除了腫瘤本身的分子組成外，最近對(duì)DIPG生物標(biāo)志物的研究表明，腫瘤性DIPG細(xì)胞可能會(huì)向血液中釋放多種可溶性分子（即核酸和蛋白質(zhì)）。液體活檢僅需微創(chuàng)技術(shù)即可分析血液和腦脊液中的這些生物標(biāo)志物，可作為組織活檢的可行替代方案。監(jiān)測(cè)潛在生物標(biāo)志物（如微小RNA(miRNA)）的水平，可能有助于收集更全面的DIPG臨床和分子評(píng)估。在一項(xiàng)初步研究中，MRI診斷時(shí)從DIPG患者身上采集的血清樣本顯示出可區(qū)分的miRNA譜，從而展示出一種潛在的新診斷策略（圖2）。計(jì)算機(jī)斷層掃描和磁共振成像傳統(tǒng)上，DIPG的診斷僅基于臨床評(píng)估和神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)（通常出現(xiàn)擴(kuò)張/浸潤(rùn)的腦橋和基底動(dòng)脈的包裹)。MRI是最常用的檢查方式；然而，計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)也可能對(duì)DIPG的診斷有幫助。2019年回顧性審查了22例DIPG病例（其中有組織樣本），這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了成像技術(shù)與檢測(cè)到的生物標(biāo)志物的一致性。盡管這些MRI確認(rèn)的發(fā)現(xiàn)，但相關(guān)研究表明，現(xiàn)代成像技術(shù)僅在典型的DIPG病例中才足夠可靠，而非典型表現(xiàn)可能需要組織學(xué)確認(rèn)診斷。對(duì)MRI成像分析解釋一致性的評(píng)估顯示，小兒神經(jīng)外科醫(yī)生之間存在很大差異，尤其是在非典型腫瘤表現(xiàn)方面。解釋上的不一致同樣導(dǎo)致了治療方法的差異，因此揭示了DIPG診斷和治療缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。隨著外科手術(shù)技術(shù)的現(xiàn)代化（即立體定向技術(shù)和手術(shù)顯微鏡），放棄活檢的概念受到了質(zhì)疑。鑒于成像技術(shù)的缺點(diǎn)以及由于技術(shù)進(jìn)步而導(dǎo)致的腦干活檢手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)降低，必須繼續(xù)探索立體定向活檢。立體定向活檢通過(guò)立體定向腫瘤活檢進(jìn)行分子分析的最新方法揭示了DIPG與其他高級(jí)別星形細(xì)胞瘤(HGA)相比具有獨(dú)特的分子特征。分析DIPG腫瘤組織能力的提高極大地增強(qiáng)了對(duì)該疾病的整體了解，并增加了新療法開(kāi)發(fā)的潛力。在回顧了神經(jīng)病學(xué)病例后，研究人員得出結(jié)論，DIPG的立體定向活檢可以納入診斷方案。傳統(tǒng)上，活檢是通過(guò)經(jīng)小腦途徑進(jìn)行，以從產(chǎn)量最高的區(qū)域獲取組織，該區(qū)域通常位于T2或T2FLAIR高強(qiáng)度區(qū)域內(nèi)。鉆一個(gè)鉆孔，燒灼并打開(kāi)硬腦膜，然后燒灼軟腦膜表面，并放置預(yù)設(shè)的軌跡固定導(dǎo)向器。然后插入芯活檢針并獲取腫瘤組織。由于腦干活檢的安全性有所提高，研究人員最近建議對(duì)所有疑似患有DIPG的兒童進(jìn)行立體定向活檢。與其他膠質(zhì)瘤不同，DIPG的治療完全依賴于識(shí)別特定靶向治療的遺傳標(biāo)記。因此，立體定向活檢作為一種診斷工具越來(lái)越有價(jià)值。在組織診斷之后，進(jìn)一步的研究將有助于識(shí)別DIPG中的組蛋白基因突變和甲基化差異?；顧z來(lái)源的組織可用于進(jìn)行腫瘤測(cè)序，從而制定個(gè)性化的治療途徑。例如，在基于免疫的治療試驗(yàn)中，通過(guò)活檢來(lái)源的組織識(shí)別可靶向的表面整數(shù)至關(guān)重要（圖3）。在兒科人群中，無(wú)框架機(jī)器人輔助立體定向活檢可解決復(fù)雜病例和繁重的工作流程。由于所有病例均獲得了組織學(xué)診斷，因此無(wú)框架機(jī)器人輔助活檢顯然是一種安全、有效且高度準(zhǔn)確的DIPG兒童診斷程序。在一項(xiàng)研究中，研究人員讓一組DIPG患者接受顯微外科活檢，讓另一組DIPG患者接受無(wú)框架機(jī)器人輔助立體定向活檢。研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)框架機(jī)器人輔助立體定向活檢相比，接受顯微外科活檢的患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)后ICU住院時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間更長(zhǎng)。與立體定向活檢患者相比，顯微外科患者需要更多的圍手術(shù)期輸血和神經(jīng)系統(tǒng)損傷的情況更為常見(jiàn)。最近的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)99名患有腦干病變的兒科患者接受無(wú)框架機(jī)器人輔助活檢時(shí)，沒(méi)有一例與手術(shù)相關(guān)的死亡，并且100%的活檢都成功診斷。盡管如此，仍需注意的是，大約10%的患者在活檢后出現(xiàn)了暫時(shí)性并發(fā)癥。這些并發(fā)癥大多是放射學(xué)出血。然而，據(jù)報(bào)道，在成人和兒童的所有機(jī)器人輔助腦活檢中，6-15%會(huì)出現(xiàn)放射學(xué)出血。因此，DIPG與腦干的接近似乎不會(huì)顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)。還有一些腦神經(jīng)麻痹病例，涉及舌下神經(jīng)、面神經(jīng)和展神經(jīng)。這些病例表明，盡管無(wú)框架機(jī)器人輔助活檢具有可編程性，但腦神經(jīng)仍然容易受到損傷。盡管活檢曾經(jīng)僅用于診斷可疑的病例，但現(xiàn)在已成為DIPG診斷中相對(duì)安全的一部分，無(wú)框架機(jī)器人輔助立體定向活檢是一種微創(chuàng)且有效的診斷和研究技術(shù)。放射治療對(duì)于DIPG患者，手術(shù)切除不是一種選擇。因此，放射治療是主要的治療形式。在放射治療之前，會(huì)使用類固醇，特別是地塞米松來(lái)幫助穩(wěn)定血腦屏障。傳統(tǒng)分割放射治療通常在六周內(nèi)對(duì)腫瘤施用總計(jì)54Gy的劑量，而低分割放射治療使用39Gy，但分割次數(shù)較少。兩種治療的結(jié)果相似。必須對(duì)家人進(jìn)行全面的培訓(xùn)，以便他們能夠應(yīng)對(duì)治療對(duì)患者的身體副作用。盡管過(guò)去20年放射治療(RT)研究取得了進(jìn)展，但總體生存結(jié)果并沒(méi)有顯著變化。一項(xiàng)研究放射療法的大型系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)RT方案的平均中位總生存期為一年，低分割RT方案的平均中位總生存期為近8個(gè)月，RT超分割方案的平均中位總生存期為10個(gè)月。專業(yè)人士建議患者和家屬將神經(jīng)腫瘤學(xué)和姑息治療結(jié)合起來(lái)，以最大限度地提高治療效果。雖然放射療法仍然是治療的主要手段，因?yàn)樗梢詴簳r(shí)改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但缺乏針對(duì)性的控制。據(jù)報(bào)道，放射療法可以增加腫瘤血管的通透性，從而增加腫瘤細(xì)胞死亡。有人認(rèn)為，未來(lái)的放射技術(shù)必須針對(duì)腫瘤細(xì)胞，而不是內(nèi)皮細(xì)胞，這對(duì)于提高DIPG患者的生存率至關(guān)重要?；煶派浏煼ㄍ?，臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中，以評(píng)估化療藥物作為DIPG治療的療效。與單純放射療法相比，不同的化療策略并未顯示出患者生存率的改善。不建議在臨床試驗(yàn)之外進(jìn)行放射治療輔助化療。有人假設(shè)，缺乏腫瘤內(nèi)滲透會(huì)阻止全身化療幫助DIPG患者；然而，其他使用吉西他濱研究DIPG腫瘤內(nèi)化療藥代動(dòng)力學(xué)的試驗(yàn)提供了更積極的初步證據(jù)。最近的研究強(qiáng)化了這一發(fā)現(xiàn)：在DIPG中，血腦屏障（BBB）通常是完整的，限制了全身給藥的輸送并導(dǎo)致腫瘤中治療藥物的有效濃度降低。同時(shí)使用外排抑制劑可能會(huì)提高化療的療效，應(yīng)在未來(lái)的臨床試驗(yàn)中考慮。新興治療方法由于腫瘤培養(yǎng)物短缺和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒蛔悖槍?duì)兒科人群中DIPG的學(xué)術(shù)研究受到了阻礙。然而，微生物學(xué)和遺傳學(xué)領(lǐng)域的新興創(chuàng)新已經(jīng)闡明了潛在的有效治療策略，這些策略正在引領(lǐng)臨床環(huán)境中腫瘤治療的新浪潮。先前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)組蛋白H3變異與DIPG之間存在明顯的聯(lián)系：在接受惡性組織分析的患者中，超過(guò)80%的H3F3A（編碼組蛋白H3.3）和HIST1H3B（編碼組蛋白H3.1）發(fā)生了Lys27Met氨基酸取代。因此，多組蛋白去乙?；敢种苿┡帘人舅罱话l(fā)現(xiàn)是一種有前途的DIPG藥物干預(yù)措施。臨床前動(dòng)物研究表明帕比司他具有顯著效果，對(duì)照組小鼠的生長(zhǎng)速度比接受治療劑量治療的小鼠快約6.5倍?？傮w而言，與對(duì)照組相比，這些結(jié)果顯著延長(zhǎng)了接受帕比司他治療的小鼠的生存期。同樣，藥物ONC201是一種多巴胺受體D2拮抗劑，最近已在DIPG患者中顯示出臨床反應(yīng)。ONC201可以穿透血腦屏障，已被證明對(duì)線粒體酪蛋白水解蛋白酶具有激動(dòng)劑作用，通過(guò)降解線粒體呼吸鏈酶來(lái)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞凋亡。自臨床前研究獲批以來(lái)，使用ONC201作為放療后治療的DIPG患者已維持無(wú)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)約53-81周。一小部分患者也表現(xiàn)出腫瘤完全消退。顯然，這些結(jié)果促使進(jìn)一步的臨床研究在兒科人群中檢驗(yàn)ONC201的效果。此外，將病毒治療納入DIPG患者治療計(jì)劃作為一種替代治療方法正在迅速興起。從歷史上看，患有復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的成年患者曾參與過(guò)一項(xiàng)研究，該研究采用劑量遞增策略來(lái)評(píng)估溶瘤腺病毒DNX-240。試驗(yàn)結(jié)果表明，單次腫瘤間劑量的DNX-2401促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，產(chǎn)生了不同的腫瘤反應(yīng)，并可能延長(zhǎng)了一小部分患者的生存率。從那時(shí)起，DNX-240就在DIPG的背景下進(jìn)行了探索，它顯示出對(duì)DIPG腫瘤細(xì)胞的直接溶瘤作用，觸發(fā)凋亡免疫反應(yīng)，并與放射療法產(chǎn)生協(xié)同作用。盡管需要進(jìn)行更多研究來(lái)評(píng)估DNX-240的有效性，但腦干腫瘤的解剖位置似乎難以接近，并且人們進(jìn)一步擔(dān)心病毒療法引起的手術(shù)并發(fā)癥和炎癥（圖4）。除組蛋白去甲基化酶抑制劑和免疫治療外，其他類別的表觀遺傳修飾治療一旦獲準(zhǔn)用于臨床，單獨(dú)使用或聯(lián)合使用也可能對(duì)治療DIPG具有治療效果。隨著對(duì)不同CNS惡性腫瘤的了解越來(lái)越多，嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞等免疫治療正在引發(fā)即將到來(lái)的DIPG臨床試驗(yàn)浪潮。值得注意的是，最近的分析表明，DIPG微環(huán)境與成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的微環(huán)境有著根本的不同；因?yàn)樗炔痪哂忻庖咭种谱饔靡膊痪哂忻庖哐装Y作用。此外，繼在治療白血病方面取得突破性成功之后，CART細(xì)胞在沒(méi)有固有免疫抑制的情況下尤其有前景。目前，利用針對(duì)GD2（一種在組蛋白H3改變中大量表達(dá)的雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂）的CART細(xì)胞的臨床前研究根除了小鼠模型中的腫瘤。沿著不同的軌跡，人們利用分子技術(shù)進(jìn)一步探索了增強(qiáng)DIPG腫瘤細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期停滯的天然因子。這些化合物包括抗病毒抗生素BrefeldinA、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑Chaetocin、微管聚合抑制劑CombretastatinA4、潛在ATP合成抑制劑Gracillin、睪酮啟動(dòng)子Protodioscin和聚合酶抑制劑Tubercidin。這些化合物的抑制作用促成了兩種新型細(xì)胞因子的鑒定——真核翻譯起始因子3亞基C樣(EIF3CL)和纖連蛋白1(FN1)——這兩種因子對(duì)DIPG腫瘤細(xì)胞的存活都至關(guān)重要，并可能被用作未來(lái)臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。盡管已在多種惡性腫瘤中對(duì)其他真核翻譯起始因子進(jìn)行了徹底研究，但除了幫助下調(diào)AMPKα和NF-κBp65蛋白的磷酸化外，EIF3C在癌細(xì)胞中還發(fā)揮什么作用尚不清楚。最終，重要的是要考慮到，只有少數(shù)商業(yè)化的患者來(lái)源的DIPG細(xì)胞系可用于未來(lái)應(yīng)用當(dāng)今出現(xiàn)的所有這些新因子。結(jié)論彌漫性內(nèi)在性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種侵襲性腦干星形細(xì)胞瘤，通常位于腹側(cè)腦橋。80%的DIPG患者有證據(jù)表明存在一種稱為H3K27M的有害組蛋白突變。這種腫瘤的位置非常微妙，以前無(wú)法進(jìn)行活檢。然而，近年來(lái)，微創(chuàng)立體定向活檢已成為兒童DIPG病例的重要診斷和研究工具。盡管如此，手術(shù)切除是不可能的；因此，必須仔細(xì)考慮其他形式的治療。雖然放射療法已被證明可以減輕癥狀的嚴(yán)重程度，但它缺乏局部控制。很少有化療方案在DIPG患者中顯示出積極的結(jié)果，因?yàn)檫@些藥物因推測(cè)缺乏腫瘤內(nèi)滲透而被阻止。完整的血腦屏障限制了化療藥物的輸送。然而，像Panobinostat和ONC201這樣的新藥物顯示出希望。此外，人們已經(jīng)探索了像DNX-240這樣的病毒藥物，以對(duì)DIPG腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接的溶瘤作用。最后，考慮到眾所周知的組蛋白突變H3K27M，表觀遺傳治療可能被證明是最合適的DIPG療法。彌漫性內(nèi)在性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤對(duì)任何兒童來(lái)說(shuō)都是令人心碎的命運(yùn)?？茖W(xué)家必須繼續(xù)探索治療方案，以延長(zhǎng)和挽救年輕DIPG患者的生命。目前對(duì)于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案，可以根據(jù)患者基礎(chǔ)狀態(tài)、既往治療與此次復(fù)發(fā)病灶情況等因素綜合考慮后續(xù)治療策略，包括再次手術(shù)、再程放射治療、全身藥物治療或最佳支持性治療。對(duì)于經(jīng)評(píng)估不適合再次手術(shù)的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤：若既往未接受放療，可采用常規(guī)放射治療聯(lián)合藥物治療；既往接受過(guò)放療的患者，若間隔時(shí)間在6個(gè)月以上，也可以酌情選擇再程放療來(lái)達(dá)到較好的疾病控制，從而延長(zhǎng)生存期。對(duì)于MGMT甲基化的患者，再程放療聯(lián)合替莫唑胺化療可以延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間；也有研究顯示再程放療聯(lián)合貝伐珠單抗治療可取得生存獲益，并減少放射性損傷的發(fā)生率。2024-07-06-南京

2021年WHOCNS5中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類概述1例（男/50歲）復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤再程同步放化療-4DTOMO放療+電場(chǎng)治療（TTF）【摘要】本文綜述了2021年6月29日《Neuro-Oncology》上線的第五版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類概述的總體變化。2021年第五版世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(WHOCNS5)，是最新版腦和脊髓腫瘤分類國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。WHOCNS5建立了CNS腫瘤命名和分級(jí)的不同方法，并強(qiáng)調(diào)了綜合診斷和分層報(bào)告的重要性。同時(shí)新定義了多種腫瘤類型和相關(guān)亞型，包括膠質(zhì)瘤、室管膜瘤，髓母細(xì)胞瘤均有重大改變。WHOCNS5將彌漫性膠質(zhì)瘤分為成人型和兒童型，成人型彌漫性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤具有微血管增生、壞死和/或特定的分子特征如TERT啟動(dòng)子突變、EGFR基因擴(kuò)增和/或7號(hào)染色體擴(kuò)增/10號(hào)染色體缺失應(yīng)診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型；IDH突變的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤現(xiàn)被稱為IDH突變的星形細(xì)胞瘤WHO4級(jí)。所有IDH突變型彌漫性星形細(xì)胞腫瘤被認(rèn)為是同一類型，分為CNSWHO2級(jí)、3級(jí)或4級(jí)，并且新增CDKN2A/B位點(diǎn)純合缺失為IDH突變型星形細(xì)胞瘤中WHO4級(jí)的重要分子標(biāo)記物。同時(shí)新增兒童彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤和兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤兩種類型，各包括4種類型，這些腫瘤的精確分類需要明確其關(guān)鍵分子特征，新增分子標(biāo)志物包括：彌漫性星形細(xì)胞瘤，伴MYB或MYBL1改變；彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，伴MAPK信號(hào)通路改變以及彌漫性中線膠質(zhì)瘤，伴H3K27改變；彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變型；彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤，H3及IDH野生型，需要綜合組織學(xué)外觀和分子特征做出診斷。WHOCNS5對(duì)室管膜瘤、髓母細(xì)胞瘤分類也有重大改變，包括幕上室管膜瘤ZFTA融合和YAP1融合、脊髓室管膜瘤MYCN擴(kuò)增以及后顱窩室管膜瘤PFA組和PFB組以及髓母細(xì)胞瘤新增多個(gè)亞群，以反映其臨床和生物學(xué)異質(zhì)性。此外，WHOCNS5納入了更多新的診斷技術(shù)如DNA甲基化譜分析、光學(xué)顯微鏡、組織化學(xué)染色、電子顯微鏡、分子遺傳學(xué)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的分子方法。2021年第五版世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(thefiftheditionoftheWHOClassificationofTumorsoftheCentralNervousSystem，WHOCNS5)，是最新版腦和脊髓腫瘤分類國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。WHOCNS5是基于2016版和之后該領(lǐng)域的重大發(fā)展，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類分子信息和實(shí)踐方法聯(lián)盟(cIMPACT－NOW)的建議進(jìn)行更新。WHOCNS5通過(guò)進(jìn)一步推進(jìn)分子診斷在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem，CNS)腫瘤分類中的作用從而實(shí)現(xiàn)了實(shí)質(zhì)性的變化，但仍然依賴于其他已建立的包括組織學(xué)和免疫組化在內(nèi)的腫瘤特征診斷方法。WHOCNS5腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)具體詳見(jiàn)表1，本綜述總結(jié)了主要的和具體的變化。總體改變1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類一直以來(lái)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類是基于組織學(xué)相關(guān)輔助檢測(cè)的結(jié)果（例如免疫組織化學(xué)，超微結(jié)構(gòu)）。近年來(lái)，分子標(biāo)記物在提供輔助診斷和明確診斷信息方面越來(lái)越重要。因此，WHOCNS5包含了許多對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的準(zhǔn)確分類有臨床病理學(xué)意義的分子的改變。表2列舉了對(duì)CNS腫瘤整合分類診斷變更有重要意義的關(guān)鍵基因和蛋白。WHOCNS5沒(méi)有推薦對(duì)單個(gè)診斷改變進(jìn)行分子評(píng)估的具體方法，除非該方法是診斷一種不同的腫瘤類型或亞型所必須的(詳見(jiàn)下文)。隨著分子標(biāo)記物在腦和脊髓腫瘤診斷中不斷進(jìn)展，如何進(jìn)行腫瘤分類成為新的挑戰(zhàn)。有些腫瘤可以按照分子特征來(lái)定義，有些腫瘤分子參數(shù)雖然支持它們的分類但并不是必須的，而其它一些腫瘤則很少或不需要使用分子方法來(lái)做診斷。因此，疾病病理分類是混亂的。對(duì)于一些腫瘤家族，WHOCNS5已經(jīng)根據(jù)以下特點(diǎn)來(lái)完成腫瘤分類診斷：通過(guò)基因變化(比如，IDH和H3狀態(tài))；通過(guò)松散的致癌相關(guān)性，比如MAPK通路改變；通過(guò)組織學(xué)和組織基因相似性甚至分子信號(hào)改變(比如，其它膠質(zhì)瘤下面列舉的腫瘤，膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤)；或許多是通過(guò)分子特征來(lái)定義新類型或亞型(比如，髓母細(xì)胞瘤)。這種混合分類法代表了當(dāng)前該領(lǐng)域的狀態(tài)，但可能只是向未來(lái)更精確分類過(guò)渡階段。比如兒童彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，在該腫瘤中一些腫瘤類型包含幾種共同分子特征的亞型，而其它類型則能根據(jù)一種單一特征來(lái)準(zhǔn)確定義，根據(jù)最終編輯的討論來(lái)達(dá)成共識(shí)。為了使WHOCNS5與其它五版的藍(lán)皮書標(biāo)準(zhǔn)一致，將使用“type”替代“entity”，“subtype”替代“variant”。表1的分類中只列出類型，亞型列舉在亞型部分，并在組織學(xué)和/或診斷分子病理學(xué)的各個(gè)章節(jié)中描述。例如，由于上述改變以及類型中分級(jí)的使用(見(jiàn)下文)，腦膜瘤是一個(gè)單一的類型，在分類中只有一項(xiàng)，亞型和分級(jí)詳見(jiàn)下文。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤命名WHOCNS5遵循2019年cIMPACT-NOW烏得勒支會(huì)議建議，使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤命名更加一致簡(jiǎn)單。過(guò)去一些腫瘤的命名以解剖學(xué)位置修飾(如第三腦室脈絡(luò)膜膠質(zhì)瘤)，而另外一些發(fā)生在特定部位(如髓母細(xì)胞瘤)的腫瘤卻沒(méi)有。某些腫瘤的命名包括基因分型(如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型)，而另一些有特定基因分型的腫瘤(如非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤[AT/RT])卻沒(méi)有。因此新版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的命名盡可能簡(jiǎn)化，僅使用具有重要臨床價(jià)值的位置、年齡或基因分型來(lái)命名(例如，腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤與中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤)。特別是具有高度典型特征的腫瘤(例如，發(fā)生在第三腦室的脊索樣膠質(zhì)瘤)，也包含在腫瘤的定義和描述中。此外，腫瘤命名反映的形態(tài)學(xué)特征并不是在所有該類型腫瘤中都會(huì)出現(xiàn)，例如粘液乳頭型室管膜瘤，一些粘液樣改變不明顯，另外一些可能乳頭狀結(jié)構(gòu)不明顯。同樣，在多形性黃色星形細(xì)胞瘤中，黃色瘤的改變可能僅限于一小部分細(xì)胞。盡管如此，這樣的腫瘤名稱也代表著特定的特征。這些腫瘤命名術(shù)語(yǔ)同時(shí)可能反映一定的歷史關(guān)聯(lián)的通用用法；例如，盡管在發(fā)育研究中尚未發(fā)現(xiàn)髓母細(xì)胞，但髓母細(xì)胞瘤一詞在腫瘤命名術(shù)語(yǔ)中已根深蒂固，改變名稱可能會(huì)對(duì)依賴先前數(shù)據(jù)的臨床護(hù)理和科學(xué)研究以及流行病學(xué)研究造成重大影響。隨著腫瘤類型分級(jí)的改變(見(jiàn)下文)，諸如“間變性”之類的修飾詞未被常規(guī)包括在內(nèi)；因此，類似“間變性星形細(xì)胞瘤”和“間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤”的腫瘤名稱并不出現(xiàn)在這一分類中。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中基因和蛋白命名規(guī)則WHOCNS5參照HUGO基因命名委員會(huì)(HUGOGeneNomenclatureCommittee，HGNC)的基因符號(hào)和基因名稱系統(tǒng)(https：//www.genenames.org/)、人類基因組變異學(xué)會(huì)(HumanGenomeVariationSociety，HGVS)對(duì)序列變異的建議(http：//varnomen.hgvs.org/)及《國(guó)際人類細(xì)胞遺傳學(xué)命名體系2020染色體改變報(bào)告指南》?；蚍?hào)以斜體顯示，但蛋白質(zhì)和基因家族(如IDH基因家族)不以斜體顯示。序列改變的編碼方式：編碼DNA序列，用前綴“c.”報(bào)告相對(duì)于轉(zhuǎn)錄本參考序列的序列改變，后跟核苷酸編號(hào)和核苷酸變化。編碼蛋白質(zhì)序列用前綴“p.”后跟參考氨基酸、氨基酸編號(hào)和突變產(chǎn)生的變異氨基酸。例如，最常見(jiàn)的BRAF突變就是BRAF：c.1799T＞Ap.Val600Glu(若選擇選單字母氨基酸代碼則為BRAF：c.1799T＞Ap.V600E)。值得注意的是，該示例建立在先前已定義了特定的BRAF轉(zhuǎn)錄參考序列版本的基礎(chǔ)上，例如NM_004333.5。對(duì)于某些基因，例如H3組蛋白中的基因，可能會(huì)與氨基酸編號(hào)混淆。由于組蛋白氨基酸位置通常是在缺乏起始蛋氨酸的蛋白質(zhì)序列的背景下描述的，導(dǎo)致與來(lái)自相應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄本的預(yù)測(cè)序列相比，在編號(hào)上存在單個(gè)氨基酸的差異。因此，因?yàn)槭÷粤说谝粋€(gè)氨基酸，到目前為止對(duì)許多癌癥中組蛋白序列改變的描述與HGVS的編號(hào)不同。然而，下一代測(cè)序報(bào)告遵循HGVS指南。這兩個(gè)命名方法的共存可能會(huì)導(dǎo)致病理學(xué)家、腫瘤學(xué)家和研究人員的混淆，為了解決這個(gè)問(wèn)題，WHOCNS5在蛋白質(zhì)水平變異描述后的括號(hào)中使用了傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)編號(hào)系統(tǒng)，例如H3-3A：c.103G＞Ap.Gly35Arg(G34R)，或H3-3A：c.83A＞Tp.Lys28Met(K27M)。在上述例子中，需要預(yù)先定義參考轉(zhuǎn)錄序列的版本。4.CNS腫瘤分級(jí)幾十年來(lái)，CNS腫瘤的分級(jí)一直不同于其他非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。由于過(guò)去的CNS腫瘤分級(jí)在神經(jīng)腫瘤學(xué)實(shí)踐中已經(jīng)根深蒂固，在保留過(guò)去CNS腫瘤分級(jí)關(guān)鍵要素的基礎(chǔ)上，WHOCNS5已將CNS腫瘤的分級(jí)向非CNS腫瘤分級(jí)靠攏。WHOCNS5對(duì)CNS腫瘤分級(jí)有兩個(gè)具體的改變：使用阿拉伯?dāng)?shù)字(而不是羅馬數(shù)字)和腫瘤按類型(而不是跨不同腫瘤類型)分級(jí)。盡管如此，由于CNS腫瘤分級(jí)仍然與其他腫瘤分級(jí)系統(tǒng)不同，WHOCNS5贊成在腫瘤分級(jí)時(shí)使用術(shù)語(yǔ)“CNSWHO分級(jí)”(表3~6)。阿拉伯?dāng)?shù)字和羅馬數(shù)字——傳統(tǒng)上，CNSWHO腫瘤分級(jí)是用羅馬數(shù)字表示。然而，WHOCNS5強(qiáng)調(diào)了更統(tǒng)一的腫瘤分類和分級(jí)方法，并支持使用阿拉伯?dāng)?shù)字進(jìn)行分級(jí)。此外，在腫瘤分級(jí)系統(tǒng)中使用羅馬數(shù)字的隱患在于，“Ⅱ”和“Ⅲ”或“Ⅲ”和“Ⅳ”可能會(huì)被相互誤認(rèn)，印刷錯(cuò)誤可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果。而當(dāng)每種腫瘤類型都有不同的名稱時(shí)，這是不太可能發(fā)生的，例如，除了“Ⅲ”級(jí)之外，還存在“間變性”（見(jiàn)表3）。腫瘤類型內(nèi)分級(jí)——傳統(tǒng)上每個(gè)CNS腫瘤實(shí)體都有分級(jí)，并且該分級(jí)適用于不同的腫瘤實(shí)體。例如，在WHO以前的分類中，如果腫瘤被分類為間變性星形細(xì)胞瘤，它被自動(dòng)匹配為WHOⅢ級(jí)。而間變性(惡性)腦膜瘤也被歸為WHOⅢ級(jí)，這些不同類別的WHOⅢ級(jí)腫瘤預(yù)計(jì)有大致相似的生存時(shí)間。但間變性星形細(xì)胞瘤的臨床演變通常與間變性(惡性)腦膜瘤有很大不同。因此，該方法將腫瘤分級(jí)與理想化的臨床生物學(xué)行為相關(guān)聯(lián)，例如，WHOⅠ級(jí)腫瘤可以通過(guò)手術(shù)切除治愈；而WHOⅣ級(jí)腫瘤是高度惡性的，若缺乏有效治療則會(huì)在相對(duì)較短時(shí)間內(nèi)死亡。這種實(shí)體特異性和基于臨床腫瘤分級(jí)方法不同于其它非CNS腫瘤的分級(jí)方法，其他器官系統(tǒng)中的大多數(shù)腫瘤都在腫瘤類型內(nèi)分級(jí)，例如，乳腺癌或前列腺癌是根據(jù)其特定的分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行分級(jí)的。在2016年CNSWHO分類中，對(duì)孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細(xì)胞瘤的分級(jí)采用了這種方式，使用單一名稱，但可選擇3個(gè)級(jí)別。在WHOCNS5中，在腫瘤類型內(nèi)進(jìn)行分級(jí)的轉(zhuǎn)變已擴(kuò)展到許多類別的腫瘤(表3和表5)。這種轉(zhuǎn)變的原因如下：①在使用與腫瘤類型相關(guān)的分級(jí)方面提供更大的靈活性；②強(qiáng)調(diào)腫瘤類型內(nèi)的生物學(xué)相似性而不是相似的臨床行為；③符合非CNS腫瘤類型的WHO分級(jí)方式。臨床病理分級(jí)——盡管幾十年來(lái)CNS腫瘤級(jí)別一直與臨床生物學(xué)行為相關(guān)聯(lián)(見(jiàn)上文)，WHOCNS5大體上保留了以前版本中腫瘤級(jí)別的范圍。因此，IDH突變型星形細(xì)胞瘤來(lái)自CNSWHO2~4級(jí)，腦膜瘤來(lái)自CNSWHO1~3級(jí)。也就是說(shuō)，至少到目前為止，沒(méi)有CNSWHO1級(jí)的IDH突變型星形細(xì)胞瘤，也沒(méi)有CNSWHO4級(jí)的腦膜瘤。此外，鑒于腫瘤是據(jù)其預(yù)期的自然病程進(jìn)行分級(jí)的，某些惡性腫瘤(如髓母細(xì)胞瘤、生殖細(xì)胞瘤)即使經(jīng)過(guò)有效治療后預(yù)后良好，在WHOCNS5中也被指定為CNSWHO4級(jí)，特別是在具有特定分子分型如WNT活化髓母細(xì)胞瘤。上述分級(jí)方法是一種折衷，因?yàn)樽畛醯哪[瘤預(yù)后相關(guān)性研究是基于自然病程，當(dāng)時(shí)有效的治療方法很少。在現(xiàn)代治療的背景下，可以極大地影響患者的生存，對(duì)每種腫瘤類型進(jìn)行分級(jí)的必要性是值得商榷的。事實(shí)上，在WHOCNS5的編輯討論中，有專家認(rèn)為，如果分級(jí)可能會(huì)混淆臨床護(hù)理，則不應(yīng)進(jìn)行分級(jí)(表6)。例如，WNT活化的髓母細(xì)胞瘤是一種胚胎性腫瘤，如果不治療會(huì)有侵襲性，但其對(duì)目前的治療方法反應(yīng)較好，因此幾乎所有患者都能長(zhǎng)期存活。將這種腫瘤分類為CNSWHO4級(jí)，相當(dāng)于許多不能治療具有較差結(jié)局的兒童腦腫瘤，在臨床上討論治療方案時(shí)，可能會(huì)有對(duì)預(yù)后做出錯(cuò)誤估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)。相反，根據(jù)其良好的結(jié)果將該腫瘤指定為CNSWHO1級(jí)，并因此等同于僅基于手術(shù)具有相似預(yù)后的腫瘤，這無(wú)疑給出了腫瘤是生物學(xué)良性的誤判。結(jié)合分子和組織學(xué)分級(jí)——傳統(tǒng)CNS腫瘤分級(jí)主要基于組織學(xué)特征，但某些分子標(biāo)志物現(xiàn)在可以提供強(qiáng)有力的預(yù)后信息。為此，分子標(biāo)志物現(xiàn)已被添加為分級(jí)的生物標(biāo)志物，并用于進(jìn)一步評(píng)估多種腫瘤類型的預(yù)后。WHOCNS5中的例子包括IDH突變型星形細(xì)胞瘤中的CDKN2A/B純合性缺失，以及IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤中TERT啟動(dòng)子突變、EGFR擴(kuò)增和+7/-10拷貝數(shù)變化（即使在組織學(xué)級(jí)別較低的情況下，允許分類為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，即IDH野生型CNSWHO4級(jí)）。換言之，分子標(biāo)志物有時(shí)可以增加組織學(xué)在分級(jí)中的價(jià)值。需要注意的是，CNSWHO級(jí)別因此不再局限于以前建議的組織學(xué)級(jí)別。5.NOS(非特指)和NEC(未分類)診斷后綴NOS和NEC的使用能夠區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)的、特征明確的WHO診斷和其它診斷：①缺乏必要的診斷信息(如分子)或②無(wú)法進(jìn)行診斷(如WHO診斷)或檢測(cè)結(jié)果為陰性。添加NOS后綴表示給出特定WHO診斷所需的診斷信息(組織學(xué)或分子)不足，表明分子檢測(cè)尚未進(jìn)行或檢測(cè)失敗。另一方面，NEC后綴表示已經(jīng)成功進(jìn)行了必要的診斷檢測(cè)，但結(jié)果并不允許進(jìn)行WHO診斷；例如，臨床、組織學(xué)、免疫組化和/或遺傳特征不匹配。NEC診斷是病理學(xué)家所稱指的“描述性診斷”，病理學(xué)家使用非WHO診斷來(lái)對(duì)腫瘤進(jìn)行分類。在這方面，NEC的診斷提醒腫瘤學(xué)家，即盡管符合病理診斷，但腫瘤不符合標(biāo)準(zhǔn)的WHO診斷。與WHO的診斷一樣，使用分層綜合報(bào)告(見(jiàn)下文和表4~6)有助于NEC和NOS的診斷。6.新的診斷技術(shù)許多新技術(shù)影響著腫瘤的分類。這些方法包括光學(xué)顯微鏡、組織化學(xué)染色、電子顯微鏡、免疫組化、分子遺傳學(xué)，以及最近的各種組學(xué)分析方法。每一次新方法的出現(xiàn)都對(duì)腫瘤的分類進(jìn)行了補(bǔ)充和輔助，而不是徹底取代其他方法。在過(guò)去的幾十年里，基于核酸的方法(例如，DNA和RNA測(cè)序、DNA熒光原位雜交、RNA表達(dá)譜分析)已經(jīng)清楚地顯示了它們對(duì)腫瘤診斷和分類的貢獻(xiàn)能力，并且已在第四次修訂(2016版)和WHOCNS5中得到印證。隨著2016年分類的修訂，此類技術(shù)在全球范圍內(nèi)的實(shí)用性不斷增加。因此，WHOCNS5納入了更多用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的分子方法。在過(guò)去的十年里，甲基化譜-使用氬射線確定基因組中的DNA甲基化模式-已經(jīng)成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的一種強(qiáng)有力的方法，在過(guò)去幾年的各種出版物中有詳細(xì)介紹。大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤類型可以通過(guò)其甲基化譜有效地識(shí)別，但要注意的是，甲基化譜的最佳檢測(cè)方法和調(diào)節(jié)問(wèn)題仍有待解決，且該技術(shù)目前尚未廣泛應(yīng)用?？截悢?shù)改變也可以從甲基化數(shù)據(jù)中獲得，例如，1p/19q共缺失、+7/-10特征譜、擴(kuò)增、純合性缺失以及基因融合等事件。目前，當(dāng)與包括組織學(xué)在內(nèi)的其他標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)一起使用時(shí)，甲基化譜是腦和脊髓腫瘤分類的有效輔助方法。事實(shí)上，絕大多數(shù)腫瘤類型和亞型也可以通過(guò)其他技術(shù)可靠地識(shí)別，例如，結(jié)合形態(tài)特征和特定遺傳學(xué)改變。另一方面，甲基化譜可能是表征某些具有異常形態(tài)特征的腫瘤的最有效的方法，也可能是目前識(shí)別某些罕見(jiàn)腫瘤類型和亞型的唯一方法。當(dāng)少量的活組織樣本限制了標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的使用時(shí)，該方法也是有用的。甲基化譜也可以用作遺傳事件的替代標(biāo)記，例如，在沒(méi)有檢測(cè)IDH突變狀態(tài)的情況下，甲基化特征可以作為IDH-野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的替代標(biāo)記，但是當(dāng)靶向治療和臨床試驗(yàn)需要在患者治療前證明特定突變時(shí)，甲基化譜不能作為替代。對(duì)于甲基化譜分析的結(jié)果，必須注意校準(zhǔn)分?jǐn)?shù)閾值；閾值可以設(shè)置為0.84或0.90，病理學(xué)家應(yīng)當(dāng)在分?jǐn)?shù)低于0.84時(shí)謹(jǐn)慎做出建議診斷，如果分?jǐn)?shù)低于0.50則應(yīng)放棄。與其他診斷檢查一樣，病理學(xué)家在解釋結(jié)果時(shí)必須考慮組織學(xué)特征(如腫瘤細(xì)胞數(shù)量和純度)；例如，甲基化譜可能難以對(duì)低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤進(jìn)行分類。因此，對(duì)于WHOCNS5，假設(shè)幾乎所有（但不是所有）腫瘤類型都有著對(duì)應(yīng)的甲基化特征；然而，關(guān)于甲基化譜的信息包括在基本和理想診斷標(biāo)準(zhǔn)及定義部分，該方法可以為診斷提供更關(guān)鍵的指導(dǎo)。7.綜合和分層診斷由于分子信息在CNS腫瘤分類中越來(lái)越重要，診斷報(bào)告需綜合不同類型數(shù)據(jù)。WHOCNS5體現(xiàn)了綜合診斷的運(yùn)用。即使是不包含分子術(shù)語(yǔ)的診斷也可能需要一個(gè)分子特征來(lái)進(jìn)行診斷（如AT/RT）。因此為了全面展示現(xiàn)有的診斷信息，強(qiáng)烈建議使用分層診斷報(bào)告，這一點(diǎn)得到了國(guó)際神經(jīng)病理學(xué)會(huì)-哈勒姆共識(shí)指南和癌癥報(bào)告國(guó)際合作組織的認(rèn)可。報(bào)告特點(diǎn)是在頂部有一個(gè)整合診斷，然后是分層顯示組織學(xué)、分子和其他關(guān)鍵類型信息(表4)。部分腫瘤類型列出的診斷命名是通用的（例如，兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤，H3-野生型和IDH-野生型以及彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，MAPK通路改變型)；對(duì)于這些類型，從相關(guān)組織學(xué)和分子生物學(xué)指標(biāo)中提取相關(guān)診斷信息，對(duì)于達(dá)到特定的整合診斷是必要的。此方法在每個(gè)腫瘤分組中都有描述，并與2016年CNSWHO對(duì)髓母細(xì)胞瘤的分類以及cIMPACT-NOWUpdate4對(duì)小兒低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤的建議相似：組織學(xué)命名與基因?qū)W定義聯(lián)合整合診斷(表4~6)。盡管每個(gè)列表可能包含許多項(xiàng)，但某些組合比其他組合更常見(jiàn)。以彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，伴MAPK通路改變?yōu)槔?，由分層描述形成的整合診斷數(shù)量是可控的，而其中常見(jiàn)的整合診斷作為該類腫瘤的一種亞型。在WHOCNS5中，主要以表格方式陳列腫瘤類型的基本和可用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，旨在評(píng)估診斷標(biāo)準(zhǔn)以及整合診斷。包括基本診斷(必須具備的特征)，但可能有不同的組合，即不是所有診斷標(biāo)準(zhǔn)都需要。對(duì)于這些診斷類型，應(yīng)該密切注意基本診斷標(biāo)準(zhǔn)表中“和”與“或”的使用。另一方面，診斷標(biāo)準(zhǔn)中還有“充分非必要”的特征，是明確支持診斷，但本身不是必需的特征。8.腫瘤新類型和修訂命名具體變化見(jiàn)下文。WHOCNS5接納了多種新類型(表7)，以及顯示更明顯的微觀特征（圖1~8）。此外，更改一些腫瘤實(shí)體的命名方法，既闡述分子表型改變，又遵循了cIMPACT-NOWUpdate6的命名指南(表8)。其他命名方法修訂為與其他藍(lán)皮書一致。部分新類型腫瘤需要進(jìn)一步研究才能被認(rèn)可，因?yàn)樗鼈冊(cè)谂R床病理學(xué)上似乎不同。這3種新腫瘤實(shí)體在表格中用斜體表示；具有少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣特征和簇狀核(DGONC)的膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤；篩狀神經(jīng)上皮腫瘤；顱內(nèi)間葉性腫瘤，F(xiàn)ETCREB融合陽(yáng)性。已發(fā)表的文獻(xiàn)仍然質(zhì)疑腫瘤新類型的性質(zhì)，例如神經(jīng)上皮腫瘤，PATZ1融合陽(yáng)性，文獻(xiàn)中只描述了少數(shù)病例。雖然未發(fā)表的數(shù)據(jù)表明這些病變具有明顯的分子改變，但它們的組織病理學(xué)外觀和臨床發(fā)展存在明顯的異質(zhì)性，因此需要更多已發(fā)表的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估這些病例是否是不同的腫瘤類型。具體改變1.膠質(zhì)瘤，膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，神經(jīng)元腫瘤WHOCNS5采取了一種新的方法來(lái)區(qū)分膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤、神經(jīng)元腫瘤，并將它們分成了以下六類：①成人彌漫性膠質(zhì)瘤(成人原發(fā)性腦腫瘤中最常見(jiàn)的神經(jīng)源性腫瘤，例如：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型)；②兒童彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤(預(yù)后較好)；③兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤(常具有侵襲性)；④局限性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤(與第1、2、3組的“彌漫性”不同，“局限性”指的是腫瘤更堅(jiān)實(shí)的生長(zhǎng)模式；⑤膠質(zhì)神經(jīng)元性和神經(jīng)元性腫瘤(一組不同的腫瘤，以神經(jīng)元分化為特征)；⑥室管膜瘤(現(xiàn)在根據(jù)位置，組織和分子特征進(jìn)行分類)。脈絡(luò)叢腫瘤具有明顯的上皮特征，不同于膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤。膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤的分類增加了14種新的類型(表7)。對(duì)于其中的一些類型，特別是兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤H3野生型和IDH野生型以及彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤MAPK通路改變，需要綜合組織學(xué)外觀和分子特征才能做出診斷。也有一些現(xiàn)有的命名發(fā)生了變化，比如彌漫性中線膠質(zhì)瘤現(xiàn)在被命名為“H3K27改變型”，而不是“H3K27M突變型”。星形母細(xì)胞瘤被分為“MN1改變型”，盡管還需要進(jìn)一步的工作來(lái)建立明確的組織病理學(xué)和分子標(biāo)志物，MN1改變的星形細(xì)胞瘤可以與具有相似基因改變的形態(tài)相似的神經(jīng)上皮腫瘤區(qū)分開(kāi)來(lái)。對(duì)于其他腫瘤類型，包括遺傳和解剖位點(diǎn)修飾物的命名變化遵循cIMPACT-NowUpdate6和cIMPACT-NowUpdate7的建議。幾乎所有這些新發(fā)現(xiàn)的類型都可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的組織學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子分型進(jìn)行診斷。彌漫性膠質(zhì)瘤分為成人型和兒童型重要的是，WHOCNS5認(rèn)識(shí)到主要發(fā)生在成人(稱為“成人型”)和主要發(fā)生在兒童(稱為“兒童型”)的彌漫性膠質(zhì)瘤之間的臨床和分子差異。請(qǐng)注意最后一句中“主要”一詞的使用，因?yàn)閮和湍[瘤有時(shí)可能發(fā)生在成人身上，尤其是年輕人，而成人型腫瘤可能更少發(fā)生在兒童身上。然而，成人型和兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤在明確預(yù)后和生物學(xué)上不同的腫瘤分類方面更進(jìn)一步。這樣區(qū)分旨在改善兒童和成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者的護(hù)理。簡(jiǎn)化常見(jiàn)成人型彌漫性膠質(zhì)瘤的分類在2016年更新的第四版CNS分類中，成人常見(jiàn)的彌漫性膠質(zhì)瘤分為15類，并且加以分級(jí)(例如，間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤類型不同)，有些附加NOS(例如，彌漫性星形細(xì)胞瘤，NOS)。而WHOCNS5只包括3種類型：星形細(xì)胞瘤，IDH突變型；少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變伴1p/19q聯(lián)合缺失；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型。此次分類重點(diǎn)是：①更加普遍地使用NOS和NEC術(shù)語(yǔ)；②認(rèn)識(shí)分子診斷意義，更客觀的定義腫瘤類型(例如，少突星形細(xì)胞瘤或IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤)；③使用分級(jí)進(jìn)行分類，而不是要求每個(gè)分級(jí)有不同的名稱(見(jiàn)上文)。此外，在第五版世衛(wèi)組織藍(lán)皮書中，亞型(如膠質(zhì)肉瘤和巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)未列入分類，但這些經(jīng)典亞型在各自章節(jié)中進(jìn)行討論。常見(jiàn)成人型彌漫性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤命名和分級(jí)在2016年WHO分類中，IDH突變型彌漫性星形細(xì)胞瘤根據(jù)組織學(xué)參數(shù)分為3種不同的腫瘤類型(彌漫性星形細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)?，F(xiàn)在，所有IDH突變型彌漫性星形細(xì)胞腫瘤被認(rèn)為是單一類型(星形細(xì)胞瘤，IDH突變型)，然后被分為CNSWHO2級(jí)、3級(jí)或4級(jí)。此外，分級(jí)不再完全是組織學(xué)的，因?yàn)镃DKN2A/B純合缺失的存在導(dǎo)致CNSWHO分級(jí)為4級(jí)，即使沒(méi)有微血管增生或壞死。對(duì)于成人的IDH野生型彌漫性星形膠質(zhì)細(xì)胞（NB：彌漫性和星形膠質(zhì)細(xì)胞）腫瘤，許多文獻(xiàn)已表明存在3個(gè)基因參數(shù)中的1個(gè)或多個(gè)(TERT啟動(dòng)子突變，EGFR基因擴(kuò)增，7號(hào)染色體增加和10號(hào)染色體完全丟失[+7/-10])組合似乎足以確定WHO最高等級(jí)。因此，成人IDH野生型彌漫性和星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤如果有微血管增生或壞死、TERT啟動(dòng)子突變、EGFR基因擴(kuò)增、+7/-10染色體拷貝數(shù)改變，應(yīng)診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型。然而，發(fā)生在年輕人群的IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤，應(yīng)考慮為不同類型的兒童彌漫性膠質(zhì)瘤(見(jiàn)下文)。兒童彌漫性低級(jí)別及高級(jí)別膠質(zhì)瘤從概念和實(shí)踐上新增兩種新類型用以區(qū)分兒童類型膠質(zhì)瘤與其他彌漫性膠質(zhì)瘤是非常必要：分別是兒童彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤和兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤。低級(jí)別組包括4種，其特征是腦內(nèi)彌漫性生長(zhǎng)，但存在重疊的組織學(xué)特征，特異性較差；總之，分子研究有助于病變定性。在CNS5中這4種類型分別為彌漫性星形細(xì)胞瘤，伴MYB或MYBL1改變；血管中心型膠質(zhì)瘤；青少年多形性低級(jí)別神經(jīng)上皮腫瘤(通?？s寫為PLNTY，圖1)；以及彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，伴MAPK信號(hào)通路改變。最后一種診斷包括星形細(xì)胞或少突膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的腫瘤。與大多數(shù)其他膠質(zhì)瘤類型一樣，這些腫瘤的精確分類需要分子特征，并以分級(jí)診斷形式綜合組織病理學(xué)和分子信息。并且明確的分子特征為這類腫瘤的靶向治療奠定基礎(chǔ)。高級(jí)別組也包括4種類型：彌漫性中線膠質(zhì)瘤，伴H3K27改變；彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變型(圖2)；彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤，H3及IDH野生型；嬰兒型半球膠質(zhì)瘤。彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27改變?cè)涣腥?016年的分類，但如上所述，它的名稱已被更改，以反映這樣一個(gè)事實(shí)，即除了先前發(fā)現(xiàn)的H3K27突變外，其他變化(例如，EZHIP蛋白過(guò)度表達(dá))也可以定義這一實(shí)體，其余3個(gè)為新識(shí)別的類型。彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤，H3野生型和IDH野生型都是H3和IDH基因家族的野生型，和許多其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤類型一樣，需要分子特征以及整合組織病理學(xué)和分子數(shù)據(jù)來(lái)診斷。神經(jīng)元和膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤在WHOCNS5中，所有含有神經(jīng)元成分的腫瘤仍歸為一類。新增三種類型，盡管第一種是臨時(shí)的(即：很可能在未來(lái)的分類中成為一種完全被認(rèn)識(shí)的類型，但目前正在等待進(jìn)一步的特征描述)：DGONC(臨時(shí)性)；粘液樣膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤(圖3)；以及曾在2016年關(guān)于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤中被討論的多結(jié)節(jié)及空泡狀神經(jīng)元腫瘤(圖4)。室管膜瘤現(xiàn)在應(yīng)該根據(jù)組織學(xué)和分子特征以及解剖部位組合分類，它們分為幕上、后顱窩(PF)和脊髓間的分子群(表1)。WHOCNS5現(xiàn)列出幕上室管膜瘤的兩種分子分型：一種是ZFTA(Cllorf95的新名稱，它比RELA更能代表腫瘤類型)融合，另一種是YAP1融合。和用MYCN擴(kuò)增狀態(tài)定義脊髓腫瘤一樣，PF室管膜瘤同時(shí)也有兩種分子定義類型：PFA組和PFB組。還列出了由解剖位置而不是分子改變定義的室管膜瘤，當(dāng)分子分析發(fā)現(xiàn)特定部位的室管膜瘤與用于定義室管膜瘤的分子改變不同時(shí)，或者當(dāng)分子分析失敗或不可用時(shí)，可以用解剖位置來(lái)定義室管膜瘤。如上所述，前一種情況使用NEC后綴，而后者使用NOS后綴。粘液乳頭狀室管膜瘤和室管膜下瘤仍然是腫瘤類型；目前雖然可以通過(guò)甲基組研究來(lái)鑒定這些腫瘤，但分子分類并不能為這兩種腫瘤提供額外的臨床病理價(jià)值。與WHO以前的分類不同，粘液性乳頭狀室管膜瘤現(xiàn)在被認(rèn)為是CNSWHO2級(jí)而不是1級(jí)，因?yàn)楝F(xiàn)在認(rèn)為它的復(fù)發(fā)可能性與傳統(tǒng)的脊髓室管膜瘤相似。乳頭狀室管膜瘤、透明細(xì)胞瘤和伸長(zhǎng)細(xì)胞瘤亞型不再被列為室管膜瘤的亞型，被室管膜瘤的組織學(xué)描述取代。長(zhǎng)期以來(lái)，關(guān)于室管膜瘤分級(jí)的可重復(fù)性和臨床病理效用一直存在爭(zhēng)議。盡管在幕上室管膜瘤成人患者的治療分層中使用WHO分級(jí)仍然是既定的做法，但是該患者群體中分子改變的全部臨床相關(guān)性正在評(píng)估中。WHOCNS5只允許在3個(gè)解剖部位中的一個(gè)作出室管膜瘤的組織學(xué)診斷；不再列出“間變性室管膜瘤”。盡管如此，對(duì)于WHOCNS5中的其他腫瘤，病理學(xué)家仍然可以根據(jù)室管膜瘤的組織學(xué)特征，選擇將CNSWHO分級(jí)為2級(jí)或3級(jí)。在綜合診斷中，可以在特定級(jí)別中顯示CNSWHO分級(jí)。2.脈絡(luò)叢腫瘤分類基本保持不變，盡管這個(gè)腫瘤家族已經(jīng)與原發(fā)性神經(jīng)上皮腫瘤分開(kāi)，原發(fā)性神經(jīng)上皮腫瘤的特征是膠質(zhì)和/或神經(jīng)元分化較多，上皮分化較少。3.髓母細(xì)胞瘤WHOCNS5改變了髓母細(xì)胞瘤的分類，以反映其臨床和生物學(xué)異質(zhì)性。最初，Consensus建立了4個(gè)主要分子群：WNT激活、SHH激活、第3組和第4組。2016年的分類包括WNT和SHH髓母細(xì)胞瘤，SHH腫瘤根據(jù)TP53狀態(tài)進(jìn)行劃分(其中TP53突變型和TP53野生型腫瘤具有明顯不同的臨床病理特征)。非WNT/非SHH髓母細(xì)胞瘤包括第3組和第4組腫瘤。這些群體在WHOCNS5(表1)中有代表；然而，通過(guò)大規(guī)模甲基化和轉(zhuǎn)錄組圖譜，在4個(gè)主要分子群體以下的更小的水平上出現(xiàn)了新的亞群。SHH有4個(gè)亞組，非WNT/非SHH髓母細(xì)胞瘤有8個(gè)亞組。像髓母細(xì)胞瘤的四個(gè)主要分子群一樣，這些亞群中的一些與臨床病理和遺傳學(xué)特征有關(guān)，具有診斷、預(yù)后或預(yù)測(cè)價(jià)值。一個(gè)例子是SHH1和SHH2兩個(gè)亞型(4個(gè)亞型中的2個(gè))，這兩個(gè)亞型均以兒童髓母細(xì)胞瘤為主。這些亞組顯示出明顯不同的結(jié)果，最近的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，特定的化療方案可以幫助那些預(yù)后較差的腫瘤患者，表明這些差異可能是預(yù)測(cè)性的，而不僅僅是預(yù)后。2016年WHO分類中列出的髓母細(xì)胞瘤的組織病理學(xué)分類包括4種形態(tài)學(xué)類型：經(jīng)典型、結(jié)締組織增生性/結(jié)節(jié)性、髓母細(xì)胞瘤伴廣泛結(jié)節(jié)(MBEN)和大細(xì)胞/間變型。這些現(xiàn)在已經(jīng)合并成一個(gè)部分，描述它們?yōu)橐环N包含性腫瘤類型的形態(tài)學(xué)模式，組織學(xué)定義的髓母細(xì)胞瘤。形態(tài)學(xué)上的差異有其特定的臨床聯(lián)系，分子定義的髓母細(xì)胞瘤與形態(tài)學(xué)模式有明顯的聯(lián)系。幾乎所有的WNT腫瘤都具有典型的形態(tài)學(xué)，大多數(shù)大細(xì)胞/間變性腫瘤要么屬于SHH-3亞組，要么屬于Grp3/4亞組2?？紤]到髓母細(xì)胞瘤的異質(zhì)性和根據(jù)組織病理學(xué)和分子特征相結(jié)合對(duì)髓母細(xì)胞瘤進(jìn)行分類的需要，這些腫瘤應(yīng)該以分層和綜合的形式報(bào)告。對(duì)于這些病變，在適當(dāng)?shù)那闆r下也存在NOS和NEC選項(xiàng)。4.其他胚胎性腫瘤除髓母細(xì)胞瘤外包括非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(AT/RT)；多層菊形團(tuán)胚胎性腫瘤(ETMR)；CNS神經(jīng)母細(xì)胞瘤，F(xiàn)OXR2激活型；和伴BCOR內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(ITD，圖5)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。在舊版分類中已包括了AT/RT與ETMR，新增伴FOXR2激活的CNS神經(jīng)母細(xì)胞瘤和伴BCORITD的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。此外CNS5新識(shí)別了3種分子亞型的AT/RT和一種伴DICER1改變的ETMR(區(qū)別于更常見(jiàn)的C19MC類型)。伴BCORITD的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤在WHOCNS5中被歸為胚胎性腫瘤，但并未明確這些腫瘤是否為神經(jīng)外胚層來(lái)源。BCOR外顯子15內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)在一些形態(tài)相似的肉瘤中有報(bào)道，但目前對(duì)于這些腫瘤是神經(jīng)上皮還是間質(zhì)性腫瘤暫未達(dá)成共識(shí)；這些腫瘤的病理分型可能會(huì)根據(jù)今后的發(fā)現(xiàn)而改變。篩狀神經(jīng)上皮腫瘤(CRINET)是一個(gè)新引入該分類的暫定類型。廣義的CNS胚胎性腫瘤也被包括在胚胎性腫瘤內(nèi)，從而定義某些特定類型的診斷，如NEC或NOS?？紤]到有時(shí)病變中存在組織學(xué)與分子的復(fù)雜性，一份完整的分級(jí)診斷報(bào)告有助于透明和有效地交流相關(guān)腫瘤特征。5.松果體腫瘤松果體腫瘤包括松果體細(xì)胞瘤、中度分化的松果體實(shí)體瘤和松果體母細(xì)胞瘤，以及松果體區(qū)乳頭狀瘤(PTPR)。WHOCNS5新增松果體區(qū)促纖維增生型粘液樣腫瘤，SMARCB1突變型(圖6)，這是一種缺乏惡性組織病理學(xué)征象的罕見(jiàn)SMARCB1突變型。關(guān)于松果體腫瘤的生物學(xué)行為，PPTID、PTPR和SMARCB1突變型促纖維增生型粘液樣腫瘤的組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)仍有許多問(wèn)題有待確定。重要的是，分子研究在松果體腫瘤的診斷中發(fā)揮了作用。例如，KBTBD4框內(nèi)插入是診斷PPTID的理想標(biāo)準(zhǔn)。使用甲基化分析，松果體母細(xì)胞瘤可分為4種分子亞型：松果體母細(xì)胞瘤，miRNA加工改變1型，見(jiàn)于兒童且以DICER1、DROSHA或DGCR8突變?yōu)樘卣?；松果體母細(xì)胞瘤，miRNA加工改變2型，多見(jiàn)于大齡兒童且預(yù)后相對(duì)較好，也以DICER1、DROSHA或DGCR8突變?yōu)樘卣?；松果體母細(xì)胞瘤，MYC/FOXR2激活型，見(jiàn)于嬰兒，有MYC激活和FOXR2過(guò)表達(dá)；松果體母細(xì)胞瘤，RB1突變型，見(jiàn)于嬰兒且與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相類似。6.腦膜瘤腦膜瘤在WHOCNS5中被認(rèn)為是單一類型，其15個(gè)亞型反映了廣泛的形態(tài)學(xué)譜。現(xiàn)在強(qiáng)調(diào)定義不典型或間變性(即2級(jí)和3級(jí))腦膜瘤的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)適用于任何潛在亞型。在以前的分類中，脊索樣型腦膜瘤和透明細(xì)胞型腦膜瘤的復(fù)發(fā)率高于普通CNSWHO1級(jí)腦膜瘤，因此被歸為CNSWHO2級(jí)；更大規(guī)模的前瞻性研究將有助于驗(yàn)證這些建議的CNSWHO2級(jí)分類，并提供額外的預(yù)后生物標(biāo)志物。過(guò)去橫紋肌樣型腦膜瘤和乳頭型腦膜瘤符合CNSWHO3級(jí)，不考慮其他任何惡性腫瘤指征。然而乳頭狀和橫紋肌樣特征常伴有其它侵襲性特征，因此最近的許多研究建議這些腫瘤的分級(jí)不應(yīng)僅以橫紋肌樣細(xì)胞學(xué)或乳頭狀結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)。一些分子生物標(biāo)志物也與腦膜瘤的分類和分級(jí)相關(guān)，包括SMARCE1(透明細(xì)胞亞型)、BAP1(橫紋肌樣和乳頭狀亞型)、KLF4/TRAF7(分泌型亞型)突變、TERT啟動(dòng)子突變和/或CDKN2A/B純合子缺失(CNSWHO3級(jí))、H3K27Me3核表達(dá)缺失(其預(yù)后可能更差)和甲基化分析(預(yù)后分型)。7.間葉性非腦膜上皮性來(lái)源的腫瘤WHOCNS5盡量使間葉性非腦膜上皮來(lái)源的腫瘤的術(shù)語(yǔ)與WHO骨和軟組織腫瘤藍(lán)皮書中術(shù)語(yǔ)保持一致。WHOCNS5目前只包括僅發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，或與對(duì)應(yīng)軟組織腫瘤相似但經(jīng)常發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤；一些常見(jiàn)的軟組織腫瘤(如平滑肌瘤)可極罕見(jiàn)的發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但由于其診斷指標(biāo)與對(duì)應(yīng)軟組織腫瘤相同，因此不再歸入此類。新增類型有顱內(nèi)間質(zhì)性腫瘤，F(xiàn)ET-CREB融合陽(yáng)性(暫定)；伴CIC重排的肉瘤；顱內(nèi)原發(fā)性肉瘤，DICER1-突變型(圖7)。在2016年CNS分類中使用的混合術(shù)語(yǔ)“孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細(xì)胞瘤”現(xiàn)在去除“血管外皮細(xì)胞瘤”，修訂為“孤立性纖維性腫瘤”，與軟組織病理診斷術(shù)語(yǔ)保持一致，但新修訂的三級(jí)CNS分級(jí)方案在不同部位有區(qū)別。8.神經(jīng)腫瘤神經(jīng)腫瘤的分類發(fā)生了一些變化。因?yàn)楦鄙窠?jīng)節(jié)瘤涉及交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的特化神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，現(xiàn)在被歸在神經(jīng)腫瘤中。由于免疫組化和DNA甲基化的差異以及缺乏家族關(guān)聯(lián)性，馬尾/終絲區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤現(xiàn)被認(rèn)為是一種不同于其它部位常見(jiàn)副神經(jīng)節(jié)瘤的腫瘤類型。此外，現(xiàn)在認(rèn)為先前分類的“黑色素型神經(jīng)鞘瘤”是一種有獨(dú)特遺傳基礎(chǔ)、高度特異且常伴有侵襲性的腫瘤類型，不同于包括神經(jīng)鞘瘤在內(nèi)的其它所有神經(jīng)鞘腫瘤；根據(jù)軟組織分類，現(xiàn)將其更名為惡性黑色素性神經(jīng)鞘瘤。神經(jīng)纖維瘤中也增加了一個(gè)新的亞型：具有未知生物潛能的非典型神經(jīng)纖維瘤(ANNUBP)，這種NF1相關(guān)腫瘤具有令人擔(dān)憂的惡性轉(zhuǎn)化特征，但仍不足以將其明確診斷為惡性外周神經(jīng)鞘瘤(MPNST)。9.淋巴瘤及組織細(xì)胞性腫瘤WHOCNS5只納入了CNS中出現(xiàn)相對(duì)較多或具有特殊組織學(xué)特征或分子特征的淋巴瘤或組織細(xì)胞性腫瘤實(shí)體。該類疾病的完整譜系另有相應(yīng)的造血及淋巴系統(tǒng)腫瘤分類來(lái)記錄。10.鞍區(qū)腫瘤在過(guò)去的版本里，造釉細(xì)胞型顱咽管瘤及乳頭型顱咽管瘤被認(rèn)為是顱咽管瘤的亞型(或變種)，但鑒于它們迥異的流行病學(xué)、影像學(xué)、組織病理學(xué)、遺傳學(xué)特征及甲基化狀態(tài)，現(xiàn)在它們被分成了截然不同的腫瘤類型。另一方面，垂體細(xì)胞瘤、顆粒細(xì)胞瘤、梭形細(xì)胞嗜酸細(xì)胞瘤被劃在了同一章節(jié)，雖然它們可能只是同一種腫瘤的不同形態(tài)，但是流行病學(xué)及臨床轉(zhuǎn)歸的不同讓它們?nèi)匀槐环珠_(kāi)歸類。對(duì)于垂體腺瘤，WHOCNS5沿用了第四版的分類，按照細(xì)胞譜系對(duì)其進(jìn)行劃分。此外WHOCNS5納入了WHO內(nèi)分泌組提出的“垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PitNET)”這一新術(shù)語(yǔ)，此概念將在第五版WHO內(nèi)分泌腫瘤分類中被進(jìn)一步討論。最后，垂體母細(xì)胞瘤(圖8)，這種罕見(jiàn)的嬰兒期胚胎性腫瘤也被納入WHOCNS5。11.轉(zhuǎn)移瘤這一章節(jié)將轉(zhuǎn)移瘤分為更傾向于侵犯腦或脊髓組織的腫瘤及更傾向于侵犯腦膜或脊膜的腫瘤。鑒于一些全身性腫瘤治療方案的進(jìn)展，關(guān)注點(diǎn)被更多的集中在了具有診療意義的免疫組化及分子標(biāo)志物上。12.遺傳腫瘤綜合征雖然遺傳腫瘤綜合征并不是WHOCNS5官方分類的一部分，但是第五版CNS藍(lán)皮書包括了以神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤為特征的腫瘤綜合征。此節(jié)內(nèi)容經(jīng)拓展，進(jìn)一步包括了藍(lán)皮書中未納入的8種疾病。結(jié)論所有的分類都并非完美無(wú)缺，它們只是反映了某一階段、某一領(lǐng)域中部分專家們的見(jiàn)解。所以，同以往的版本一樣，WHOCNS5是我們對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤不斷理解的產(chǎn)物，是這一仍在進(jìn)行的過(guò)程的階段性成果。WHOCNS5盡可能的謹(jǐn)慎并漸進(jìn)地將新的知識(shí)引入分類系統(tǒng)，包括納入新識(shí)別的腫瘤實(shí)體、淘汰概念過(guò)時(shí)的腫瘤類型以及調(diào)整分類結(jié)構(gòu)。希望新版本的改動(dòng)可以為從事病理及神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤方面的工作者提供具有實(shí)際意義的指導(dǎo)，并造福中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者。原文載于：[1]申楠茜,張佳璇,甘桐嘉,etal.2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類概述[J].放射學(xué)實(shí)踐,2021,36(7):14.DOI:10.13609/j.cnki.1000-0313.2021.07.001.NeuroOncol,2021Jun29:noab1０6.DOI:10.1093/neuonc/noab106.

膠質(zhì)瘤中常用的分子病理指標(biāo)及意義膠質(zhì)母細(xì)胞瘤甲基化分型的臨床及基因?qū)W特征：(一)染色體雜合性缺失檢測(cè)1994年Reifenberger等發(fā)現(xiàn)染色體1p/19q雜合性缺失(lossofheterozygosity，LOH)是少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤相對(duì)特異的分子遺傳學(xué)改變。研究顯示，超過(guò)90%少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)生1p/19q聯(lián)合性缺失，相比較而言，間變少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)生1p/19q聯(lián)合性缺失的幾率約為50%~70%，另外，混合性少枝-星形細(xì)胞瘤發(fā)生1p/19q聯(lián)合性缺失的幾率約為50%，且這類腫瘤少伴有I7pLOH及TP53基因變異。伴有1p/19q聯(lián)合性缺失的少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤常發(fā)生于非顳葉，顳葉的少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤1p/19q多是完整的。19號(hào)染色體長(zhǎng)臂(19q)雜合性缺失，其常見(jiàn)缺失區(qū)位于19g13.3;1號(hào)染色體短臂(1p)雜合性缺失，其常見(jiàn)缺失區(qū)多數(shù)位于1036.3附近。研究表明少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤在形成過(guò)程中1p上不止一個(gè)腫瘤抑制基因受累，但已確定與之相關(guān)的抑癌基因并不多，有研究提示1號(hào)染色體短臂上的TP73及CDKN2等基因的突變可能參與了少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤的發(fā)生。間變型少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤除了會(huì)有1p和19q的雜合性缺失外，還會(huì)發(fā)生9號(hào)染色體短臂和10號(hào)染色體的雜合性缺失，其中9號(hào)染色體上的CDKN2A基因缺失率達(dá)到33%~42%，10號(hào)染色體的基因缺失也有19%~25%。還有些間變少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤會(huì)出現(xiàn)7號(hào)染色體的擴(kuò)增，這點(diǎn)類似于星形細(xì)胞瘤，被認(rèn)為是間變少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤的一個(gè)亞群，預(yù)后較伴有1p和19q缺失的亞群差。1p/19q雜合性缺失在其他類型膠質(zhì)瘤，特別是星形細(xì)胞瘤卻不多見(jiàn)。在1p/19g染色體雜合性缺失的病人中，患少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤的病人數(shù)量分別是患星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病人的10倍和4倍。1998年Caimeross等首次報(bào)道伴有1p雜合性缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤對(duì)化療敏感，染色體19q雜合性缺失對(duì)化療不敏感，而二者同時(shí)缺失時(shí)化療敏感。1p/19q雜合性缺失與化療的敏感性和患者較長(zhǎng)的生存時(shí)間密切相關(guān)，是一項(xiàng)獨(dú)立的具有顯著意義的預(yù)后影響因子，即使在復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤中，發(fā)生缺失的患者也具有相對(duì)好的預(yù)后。1p/19q雜合性缺失逐漸成為間變性少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤新的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，存在1p/19g雜合性缺失的病例100%對(duì)PCV[丙卡巴肼(procarbazine)，洛莫司汀(CCNU)，長(zhǎng)春新堿(vineristine)]化療敏感，平均生存期為10年，而無(wú)此種遺傳學(xué)改變的病例平均生存期僅為2年。這部分患者理論上應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期、足程化療，放療可考慮推遲到腫瘤進(jìn)展時(shí)進(jìn)行。僅存在1p雜合性缺失或1p、19q均無(wú)缺失的間變少枝膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤患者，在伴有其他癌基因擴(kuò)增或抑癌基因突變時(shí)，需積極進(jìn)行放、化療。(二)腫瘤細(xì)胞增殖狀態(tài)的檢測(cè)腫瘤細(xì)胞增殖狀態(tài)是確定腫瘤分類、分級(jí)、預(yù)后與治療方案的重要參考指標(biāo)，增殖指數(shù)(ProliferatonindicesP)可以通過(guò)核抗原的免疫組化檢測(cè)確定。1.Ki-67Ki-67是一種細(xì)胞增殖核抗原，也是目前較為肯定的核增殖標(biāo)志物，屬非組蛋白，近核仁區(qū)。開(kāi)始表達(dá)于細(xì)胞周期的G1期，在S期及G2期表達(dá)逐漸增加，至M期達(dá)高峰，在分裂晚期很快消失，G0期無(wú)表達(dá)。人類Ki-67基因定位于第10號(hào)染色體，半衰期，短脫離細(xì)胞周期后迅速降解。多數(shù)文獻(xiàn)支持Ki-67與膠質(zhì)瘤的預(yù)后有密切關(guān)系。McKeever研究了50例Ⅱ級(jí)星形細(xì)胞瘤發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)高M(jìn)IB-1LI提示短的生存期。Fisher認(rèn)為Ki-67水平≥10%是預(yù)后差的一個(gè)有力提示。Pollack發(fā)現(xiàn)98例兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤預(yù)后與MIB-1標(biāo)記有強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，多變量回歸分析模型肯定了MIB-1LI和預(yù)后之間存在強(qiáng)的獨(dú)立關(guān)聯(lián)，不考慮病理類型，MIB-1LI表達(dá)高于36%的患者預(yù)后均很差，MIB-1LI能使基于組織學(xué)的預(yù)后評(píng)價(jià)更加準(zhǔn)確。Ralte的研究結(jié)果提示MIB-1LI與星形細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)間期之間呈負(fù)相關(guān)。臨床上可依據(jù)Ki-67增值指數(shù)決定是否應(yīng)用化療藥物，并使用針對(duì)M期敏感的化療藥物長(zhǎng)春新堿。2.PCNAPCNA又稱為周期素(cyclin)，是DNA聚合酶的輔助蛋白，其合成水平與細(xì)胞增殖率和DNA合成直接相關(guān)。PCNA在細(xì)胞核中的水平從G1期開(kāi)始上升，先于DNA合成開(kāi)始，在S期達(dá)到高峰，在G2期開(kāi)始下降，在M期和靜止期維持最低水平，是反映細(xì)胞增殖的有用指標(biāo)。多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、間變星形細(xì)胞瘤、低級(jí)別星形細(xì)胞瘤的PCNA染色程度與組織學(xué)診斷有關(guān)。多種腫瘤研究顯示Ki-67及PCNA的表達(dá)與腫瘤的分期、預(yù)后有關(guān)。PCNA的陽(yáng)性程度高，提示處子S期，G1晚期及G1期的細(xì)胞多，以上三期均屬放射不敏感期，但腫周期特導(dǎo)性藥物VM-26對(duì)S期腫細(xì)胞特異性敏感。（三）膠質(zhì)源性細(xì)胞成分檢測(cè)應(yīng)用免疫組化技術(shù)進(jìn)行特殊染色，可特導(dǎo)性地標(biāo)記膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)的某一成分，從而明確腫瘤細(xì)胞的組織來(lái)源。這歸功于敏感且特導(dǎo)性強(qiáng)的抗原提純和抗體制備技術(shù)的進(jìn)步。最值得一提的是膠質(zhì)纖維酸性蛋白(CFAP)抗體，它能特異性標(biāo)記星形細(xì)胞，使得星形細(xì)胞瘤的診斷和鑒別診斷得到了很大程度地提高，其中“多形性黃色星形細(xì)胞瘤”的發(fā)現(xiàn)就是最好的范例。20世紀(jì)70年代初，Kepes發(fā)現(xiàn)了一組多形性瘤細(xì)胞，混有梭形細(xì)胞，并有典型的編織樣或車輻狀排列，同時(shí)有胞漿泡沫樣的腫瘤細(xì)胞和瘤巨細(xì)胞，腫瘤組織富含網(wǎng)狀纖維，散在淋巴細(xì)胞。這些特點(diǎn)與身體其他部位的纖維組織細(xì)胞瘤很相似，Kepes將其稱為“腦內(nèi)纖維組織細(xì)胞瘤”。幾年后，Kepes用GFAP標(biāo)記了這些腫瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)那些胞漿泡沫樣的所謂“組織細(xì)胞”明確表達(dá)GFAP，說(shuō)明它們的本質(zhì)是是形細(xì)胞。因此，在1993年第2版的《神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤組織學(xué)分類》中增加了“多形性黃色星形細(xì)胞瘤“這一新的膠質(zhì)瘤組織類型。（四）癌基因、抑癌基因檢測(cè)1.p53p53基因全長(zhǎng)約20kb，定位于人類17號(hào)染色體的短臂上，編碼一個(gè)53kD的核內(nèi)磷酸化蛋白，與細(xì)胞周期的調(diào)控、DNA修復(fù)、細(xì)胞分化及凋亡等重要生物學(xué)功能有關(guān)。野生型p53基因是抑癌基因，但當(dāng)p53在高度保守區(qū)發(fā)生變異，不僅失去抑癌基因的功能，而且其蛋白產(chǎn)物是一種致瘤因子。在人類各種類型腫瘤中，p53變異可表現(xiàn)為多種形式，如等位基因丟失、點(diǎn)突變、插入突變、移碼突變，基因重排等。p53基因變化的結(jié)果可引起人類腫瘤形成。p53基因的功能主要是保持基因組的穩(wěn)定性，特別是當(dāng)人類基因組受到致癌基因放射線損傷時(shí)，p53基因具有修復(fù)、穩(wěn)定基因組的功能，這時(shí)p53基因激活，可以使細(xì)胞循環(huán)周期發(fā)生抑制或使細(xì)胞發(fā)生凋亡。反之，當(dāng)p53基因傳導(dǎo)路徑受到抑制或干擾，細(xì)胞就可發(fā)生異常分裂增殖。p53基因突變可發(fā)生在不同級(jí)別膠質(zhì)瘤中，如從低級(jí)別的星形細(xì)胞瘤，到間變膠質(zhì)細(xì)胞瘤，再到多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，這一結(jié)果說(shuō)明p53基因突變是膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展中的早期事件。而繼發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，是由于突變的p53基因隨著癌細(xì)胞的擴(kuò)增而不斷累積使腫瘤細(xì)胞發(fā)生選擇性生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)的結(jié)果。p53基因突變?cè)谀z質(zhì)瘤復(fù)發(fā)中也起到關(guān)鍵作用。這些結(jié)果說(shuō)明:一個(gè)有意義的單基因突變?cè)趶?fù)雜表現(xiàn)型完全出現(xiàn)之前，常常有一個(gè)延遲的時(shí)間間隔。在此期間，復(fù)雜表現(xiàn)型的完全出現(xiàn)常常需要其他突變的積累。膠質(zhì)瘤中p53基因突變常常伴有17p染色體雜合子丟失。p53突變多發(fā)生在高度保守的密碼子區(qū)，如175(7.5%)，248(17.5%)，273(7.5%)等不同區(qū)域。p53基因突變?cè)谛切渭?xì)胞瘤中的轉(zhuǎn)換型為:G-A，38%;C-T，18%;G-A，18%。目前臨床上檢測(cè)的p53多是突變型，多發(fā)生于18~45歲年齡段。腫瘤標(biāo)本伴有p53突變且年齡大于45歲的膠質(zhì)瘤患者預(yù)后差，患者對(duì)放射治療及化學(xué)治療均有抵抗。2.PTENPTEN是抑癌基因，PTEN與tensin同源，位于10q23.3。PTEN基因包括9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子，其mRNA長(zhǎng)度為5.5kb。第5外顯子是最重要的編碼功能域，其編碼122-123位氨基酸，這個(gè)功能域具有雙重特異磷酸酶功能。除了能作用于磷酸酪氨酸和磷酸絲/蘇氨酸，使其去磷酸化，并且也有磷酸肌醇-3-磷酸脂酶的活性。PTEN通過(guò)抑制1-磷酸酰肌醇-3-激酶(PI3K)的產(chǎn)物，磷酸酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)磷酸化，在1-磷酸酰肌醇-3激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。其結(jié)果是抑制蛋白激酶B(Akt或PKB)激活引起的細(xì)胞存活和細(xì)胞增殖。PTEN還可通過(guò)直接的去磷酸化和抑制局部黏附激酶(FAK)，負(fù)性調(diào)節(jié)局部因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移和侵蝕。PTEN變異廣泛存在于各種腫瘤中，變異的主要形式有10號(hào)染色體短臂位點(diǎn)的純合性缺失和雜合性缺失，基因編碼區(qū)和拼接區(qū)的點(diǎn)突變。PTEN在腫瘤中的錯(cuò)義突變主要集中在與tensin高度同源的5’端，第一個(gè)高突變區(qū)在PTP催化活性中心附近，第二個(gè)位于所共有的a-螺旋附近，α-螺旋與硫基磷酸鍵水解有關(guān)，可協(xié)助恢復(fù)酶活性開(kāi)始第二輪催化。PTEN的無(wú)義突變主要集中在第7、8外顯子，多導(dǎo)致C-末端的截短蛋白。PTEN突變主要發(fā)生在高度惡性的膠質(zhì)瘤中，是間變星形細(xì)胞瘤向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵基因，674例多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變星形細(xì)胞瘤的研究結(jié)果顯示，24%的患者存在PTEN突變，而在其他類別膠質(zhì)瘤中PTEN的突變率僅占2%。如果臨床病理診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，野生型PTEN染色陽(yáng)性，則提示患者如果進(jìn)行恰當(dāng)治療會(huì)延長(zhǎng)存活期，如PTEN染色陰性，則提示患者對(duì)放射治療與化療敏感性差，存活期短。間變星型細(xì)胞瘤中存在PTEN突變同樣提示患者預(yù)后不好。患者存在NF1及PTEN突變，提示可能對(duì)依維莫司治療敏感（依維莫司10mg,每日1次，口服）(五)生長(zhǎng)因子及生長(zhǎng)因子受體檢測(cè)1.EGFR表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)屬酪胺酸激酶受體超家族的一員，基因定位于7號(hào)染色體短臂上，分子量170kD。EGFR配體包括EGFTGF-α雙調(diào)蛋白和肝素結(jié)合EGF樣生長(zhǎng)因子。EGFR與配體結(jié)合后，經(jīng)跨膜部，激活胞內(nèi)一系列蛋白質(zhì)分子(第二信使)，將信號(hào)傳遞到細(xì)胞核，引起基因轉(zhuǎn)錄，編碼細(xì)胞生長(zhǎng)、繁殖及分化所必需的蛋白質(zhì)，最終調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)及分裂。EGFR倍增是原發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)生的關(guān)鍵基因，近2/3的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中有EGFR基因擴(kuò)增。EGFR的擴(kuò)增，在大多數(shù)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤總是伴隨著大量的EGFR碎片出現(xiàn)，而這種碎片EGFR也具有EGFR擴(kuò)增的功能，同時(shí)也會(huì)伴隨配體的增多，如EGF與TGF-α，受體的擴(kuò)增與過(guò)表達(dá)都促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，擴(kuò)增的EGFR基因?qū)l(fā)生重新排列，出現(xiàn)外顯子2到7的丟失。這種新轉(zhuǎn)錄子的產(chǎn)物，將出現(xiàn)在N-端丟失267個(gè)氨基酸的新受體。這種新受體雖然失去了配體結(jié)合的活性，但是可以表現(xiàn)為不依賴配體的獨(dú)立活性，其原因是由于酪氨酸的殘基發(fā)生了磷酸化，可以在配體缺乏的情況下單獨(dú)促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。在膠質(zhì)瘤中表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)對(duì)于膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)、惡性變起重要作用，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中EGFR擴(kuò)增率為40%~50%左右，而間變性星形細(xì)胞瘤的發(fā)生率較低，僅為7%這種現(xiàn)象提示EGFR的激活可能是腫瘤細(xì)胞向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)化的原因。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，EGFR基因擴(kuò)增與突變的EGFR基因可以同時(shí)檢測(cè)到，意味著膠質(zhì)瘤惡性程度的增加。需要說(shuō)明的是，膠質(zhì)瘤中EGFR基因擴(kuò)增與突變EGFR基因的出現(xiàn)，二者產(chǎn)生的功能是不一樣的，前者是正常的EGFR過(guò)度表達(dá)，與配體的結(jié)合，而后者是不依賴于配體，具有獨(dú)立促進(jìn)膠質(zhì)瘤發(fā)生的能力。原發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和繼發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在組織學(xué)上難以區(qū)分，但可以通過(guò)腫瘤細(xì)胞的分子遺傳學(xué)特征確定。原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤一般患病年齡較大，多伴EGFR擴(kuò)增而不伴p53的突變。組織學(xué)上表現(xiàn)為小細(xì)胞(smallcell，SC)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與EGFR基因擴(kuò)增具有顯著相關(guān)性；這種組織學(xué)類型也與腫瘤廣泛壞死、高齡患病、病程長(zhǎng)等特點(diǎn)相關(guān)。對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，尤其是小細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤來(lái)說(shuō)，盡管EGFR擴(kuò)增有助于與間變性少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤的鑒別、但目前尚未確定其與預(yù)后和治療的相關(guān)性。有53突變的年輕患者同時(shí)伴有EGFR高表達(dá)，預(yù)后不佳。在部分膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，EGFR的過(guò)度表達(dá)與該腫瘤的放射抗性相關(guān)。EGFR表達(dá)越高，放射治療反應(yīng)越差；患者對(duì)化療/放療的副反應(yīng)重，可給于放增敏劑，同給于腦保護(hù)劑。日前針對(duì)封閉細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外的EGFR治療略已在體部腫瘤得到廣泛用，并取得了可喜的臨床效果，但對(duì)于膠質(zhì)瘤的治療效果并不顯著。2.VEGF血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種肝素親和的外分泌二聚體糖蛋白，分子最為34-42kD，是一種高度特異的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂素，與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合后可產(chǎn)生多種生物學(xué)功能。目前認(rèn)為VEGF與腫在腦內(nèi)的轉(zhuǎn)移有關(guān)，這是因?yàn)槟X腫瘤的轉(zhuǎn)移必須有新生血管的參與，VEGF在血管生成中的中心作用已經(jīng)令人信服的被證實(shí)。在正常腦組織中，VEGFmRNA的表達(dá)水平相對(duì)較低，在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中表達(dá)上調(diào)，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中高表達(dá)，可達(dá)到正常腦組織的50倍。膠質(zhì)瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生VEGF，VEGF通過(guò)和高親和力的相應(yīng)受體相互作用結(jié)合于內(nèi)皮細(xì)胞，幾乎在所有的內(nèi)皮細(xì)胞上都發(fā)現(xiàn)了這些VEGF的受體。在病理上，壞死灶的出現(xiàn)和血管結(jié)構(gòu)的增殖是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與低級(jí)別膠質(zhì)瘤的特征性區(qū)別之一。腦轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)經(jīng)常包含有非芽生血管生成形成的粗大血管。在動(dòng)物模型上，VEGF過(guò)表達(dá)可以刺激非芽生血管生成發(fā)生黑色素瘤和肺腺癌腦轉(zhuǎn)移，腫瘤內(nèi)可見(jiàn)增粗的血管，并且降低VEGF表達(dá)可抑制增粗血管的形成。臨床上，Vredenburgh等利用貝伐單抗(VEGF單克隆抗體)及伊立替康(CPT-11)聯(lián)合治療復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)取得了令人驚喜的結(jié)果，評(píng)估中63%的患者腫瘤出現(xiàn)了客觀的影像學(xué)改善，但患者的生存時(shí)間無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間并沒(méi)有大幅提高(復(fù)發(fā)膠母的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間20周，中位生存時(shí)間10月，Ⅲ級(jí)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為30周)。因此這種客觀的影像學(xué)改善是由于血管滲透性的改善，還是腫瘤真正的減小有待進(jìn)一步確定。3.IGFBP-2胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白2(IGFBP-2)是類胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)系統(tǒng)一員，基因位于2q35上。含有4個(gè)外顯子，第一個(gè)外顯子主要編碼氨基端序列，第二個(gè)編碼中央序列，第三及第四外顯子編碼羧基端序列。成熟的IGFBP-2含有289個(gè)氨基酸，其分子量約為31.2kD。氨基端和羧基端都具有IGF結(jié)合活性，推測(cè)兩個(gè)區(qū)域可能共同形成一個(gè)IGF結(jié)合“口袋”。IGFBP-2結(jié)構(gòu)中含有18個(gè)半胱氨酸(cys)組成9個(gè)鏈內(nèi)二硫鍵。其中12個(gè)分布在氨基端，6個(gè)分布在羧基端，氨基與羧基端之間無(wú)二硫鍵形成，推測(cè)氨基與羧基端在蛋白與蛋白及蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)間起重要作用。IGFBP-2可由多種神經(jīng)組織合成，是腦脊液中含量最豐富的IGFBP。IGFBP-2在腦中的合成部位主要為脈絡(luò)叢和軟腦膜，與大腦發(fā)育相關(guān)。胎兒期的脈絡(luò)叢、腦膜、基板、漏斗板和發(fā)育中的膠質(zhì)細(xì)胞都可測(cè)到IGFBP-2mRNA。腦中IGFBP-2水平在一些急、慢性非生理狀態(tài)下會(huì)升高，如外傷、缺氧、細(xì)胞再生等，而升高的IGFBP-2來(lái)源于活化星形細(xì)胞及微膠質(zhì)細(xì)胞。Chesik等人采用半定量技術(shù)發(fā)現(xiàn)分化期和增殖期的星形細(xì)胞表達(dá)IGFBP-2mRNA無(wú)差異，而Westemblot顯示增殖期星形細(xì)胞分泌IGFBP-2明顯增加，推測(cè)活化后的星形細(xì)胞通過(guò)翻譯水平分泌大量ICFBP-2腦腫瘤患者的腦脊液中IGFBP-2濃度升高。通過(guò)cDNA微陣列及組織芯片技術(shù)，發(fā)現(xiàn)各級(jí)膠質(zhì)瘤表達(dá)IGF、IGFBP-1及IGFBP3水平相同，而在高度惡性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中IGFBP-2高表達(dá)，IGFBP-2表達(dá)越高，患者預(yù)后越差。Emlinger等發(fā)現(xiàn)表達(dá)大量IGFBP-2的細(xì)胞常聚集于腫瘤壞死灶附近，表明IGFBP-2與GBM形成和進(jìn)展密切相關(guān)。(六)腫瘤侵襲因子檢測(cè)侵襲是腫瘤轉(zhuǎn)移形成的重要環(huán)節(jié)之一。在侵襲的過(guò)程中，腫瘤必須具有水解細(xì)胞外基質(zhì)的能力才能穿過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)入新的種植區(qū)。MMP-2和MMP-9是水解膠原最重要的系。MMP-2和MMP9的酶解活性不僅與其產(chǎn)生量有關(guān)，還與其特異性抑制物(TMP2和TMP1)及酶活化物(MT-MMP1)的產(chǎn)生有關(guān)。多種MMPS協(xié)同作用可降解所有的細(xì)胞外基質(zhì)成分。體內(nèi)和體外的研究證明，膠質(zhì)瘤的侵裝性和MMP的表達(dá)和活化有密切關(guān)系，具有侵襲能力的膠質(zhì)瘤細(xì)胞分泌大量的MMP-2，其侵襲力與MMP-2有密切關(guān)系，編碼MMP9及MTMMP的mRNA水平有明顯升高。應(yīng)用Northemblot和免疫組化技術(shù)對(duì)臨床組織標(biāo)本檢測(cè)表明，膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的MMP-2.MMP-9及MT-MMP隨膠質(zhì)瘤惡性程度的增高，其轉(zhuǎn)錄和表達(dá)也增加，活化的MMP-2，MMP-9及MT-MMP也增加。有文獻(xiàn)報(bào)道，MMP-2和MMP9是膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲性生長(zhǎng)的最佳預(yù)測(cè)因子。TIMPS是MMPs的特異性抑制因子，體外研究證明，TIMPS具有抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲性的作用，這一作用正是通過(guò)抑制MMPs來(lái)實(shí)現(xiàn)的。TIMP-I和TIMP-2這兩個(gè)天然的MMP抑制因子口服不能吸收，組織穿透性也很有限，因此人工合成的Marimastat及Prinomasta(AG3340)等新型藥物已經(jīng)進(jìn)人臨床試驗(yàn)階段。Marimastat可以針對(duì)所有MMP，是一種廣譜抑制MMPs的新藥，可以口服，目前正在臨床試驗(yàn)階段。（七）化療耐藥相關(guān)基因、蛋白的檢測(cè)1.O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)MGMT是一種普遍存在的DNA修復(fù)酶可保護(hù)染色體免受烷化劑的致突變、致癌和細(xì)胞毒作用的損傷?；瘎┦且活愖匀唤缰衅毡榇嬖诘闹匾T變劑和致癌物質(zhì)，主要造成DNA堿基的烷基化損傷(如甲基化或乙基化)以形成0°-甲基鳥嘌呤(0°-mG)對(duì)細(xì)胞危害最大，造成堿基錯(cuò)誤配對(duì)，即G:C→A:T，從而弓起致癌、細(xì)胞毒和骨髓抑制作用。MGMT是唯一能將0‘鳥嘌呤復(fù)合物從DNA上移除的蛋白，可在突變發(fā)生前中和這種損傷作用。MGMT主要通過(guò)不可逆地將烷化基團(tuán)從0-mG轉(zhuǎn)移到MGMT蛋白145位的半胱氨酸殘基上而保護(hù)細(xì)胞免受烷化劑的損傷。在這一過(guò)程中MGMT不需要輔助因子和其他蛋白質(zhì)的參與，同一蛋白既作為甲基轉(zhuǎn)移酶，又作為甲基受體蛋白。同時(shí)，MGMT蛋白反應(yīng)位點(diǎn)被烷化基團(tuán)不可逆結(jié)合而失活，故該反應(yīng)又稱為自殺反應(yīng)。細(xì)胞對(duì)于DNA鳥嘌呤0‘位上烷化基團(tuán)的修復(fù)能力取決于MGMT在細(xì)胞內(nèi)的含量和合成速率。(1)MGMT基因啟動(dòng)子甲基化與MGMT蛋白的表達(dá)MGMT基因和大多數(shù)管家基因一樣，啟動(dòng)子缺少TATA盒和CAAT盒，但一些區(qū)域富含CC序列，特別是在其轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)區(qū)域含量約90%。MGMT基因5’端調(diào)節(jié)區(qū)域也富含GC序列。腫瘤抑制基因和其他一些腫瘤相關(guān)基因的啟動(dòng)子或5’端內(nèi)高度甲基化是人類腫瘤的一個(gè)共同特點(diǎn)，并且常常導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄終止和相關(guān)蛋白丟失。由于MGMT基因具有這些結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，故被認(rèn)為其啟動(dòng)子中CpG島的過(guò)度甲基化會(huì)降低基因的表達(dá)。MGMT基因啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)與MGMT蛋白的表達(dá)關(guān)系密切，啟動(dòng)子甲基化是MGMT基因最常見(jiàn)的異常，多發(fā)生于MGMT基因啟動(dòng)子CpG島，導(dǎo)致該基因轉(zhuǎn)錄停止，蛋白表達(dá)減少。Esteller等分析了524例多種原發(fā)腫瘤、腫瘤細(xì)胞株和正常組織，發(fā)現(xiàn)所有正常組織和表達(dá)MGMT的細(xì)胞株均無(wú)MGMT基因甲基化，而不表達(dá)MGMT的細(xì)胞株均有過(guò)甲基化:同時(shí)，他們用免疫組織化學(xué)法(田C)檢測(cè)了31例多種原發(fā)腫的MGMT表達(dá)與MGMT基因申化的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)I3例MGNT基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化腫瘤中I2例(92%)無(wú)MGMT表達(dá)，而例無(wú)NCN7基因甲基化的腫瘤中17例(94%)表達(dá)MGMT。這證實(shí)了MGMT基因啟動(dòng)子CPG島甲基化是導(dǎo)致MGMT表達(dá)減少的重要機(jī)制。Puling等曾利用甲基化特異性聚合副鏈反應(yīng)(Mehylation-speeiePCR，MSP)和HC檢查239名肺腺癌病人腫瘤組織中MGMT因甲基化和MGMT蛋白表達(dá)的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MGMT基因啟動(dòng)子甲基化的發(fā)生率達(dá)51%MSP和IHC檢查結(jié)果的符合率達(dá)83%，證明MGNT基因啟動(dòng)子甲基化是細(xì)胞內(nèi)缺乏蛋白的主要原因。(2)MGMT與膠質(zhì)瘤患者臨床特征間的關(guān)系1)MGMT與病人的年齡、性別MGMT基因表達(dá)與病人年齡呈負(fù)相關(guān)，男性腫瘤病人較(2)MGMT與膠質(zhì)瘤患者臨床特征間的關(guān)系2)MGMT與膠質(zhì)瘤的病理類型在不同病理類型的膠質(zhì)瘤中，MGMT對(duì)化療效果的影響也不同。在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(CBM)中，MGMT陽(yáng)性的病人對(duì)卡莫司汀(BCNU)為主的化療明顯比MGMT陰性者化療效果差。但在間變性星形細(xì)胞瘤中，MGMT表達(dá)與化療效果的關(guān)系不密切。在成人膠質(zhì)瘤MGMT活性檢測(cè)中，少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤的MGMT活性明顯低于星形細(xì)胞瘤。3)MGMT與膠質(zhì)瘤的惡性程度MGMT基因啟動(dòng)子甲基化發(fā)生率越高，MGMT含量越低，腫瘤惡性程度就越高。運(yùn)用甲基化特異性PCR來(lái)觀察腦星形細(xì)胞瘤MGMT基因啟動(dòng)子甲基化情況，星形細(xì)胞瘤(WHOI級(jí))MGMT基因啟動(dòng)子甲基化程度為22%，從低級(jí)星形細(xì)胞瘤惡化而來(lái)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHOW級(jí))甲基化程度增高，達(dá)75%。但也有一些學(xué)者持相反觀點(diǎn)，Tanaka等研究結(jié)果表明:高度惡性膠質(zhì)瘤MGMT的表達(dá)要多于低度惡性膠質(zhì)瘤。(3)MGMT基因甲基化與膠質(zhì)瘤病人的化療效果及預(yù)后的關(guān)系1)MGMT基因甲基化與惡性膠質(zhì)瘤的治療2005年，一項(xiàng)大型國(guó)際性協(xié)作研究顯示在放療基礎(chǔ)上加用TMZ可改善惡性膠質(zhì)瘤病人的生存率(2年生存率達(dá)46%)，從而為惡性膠質(zhì)瘤提供了一種新的治療標(biāo)準(zhǔn)。這項(xiàng)里程碑式的研究是惡性膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域35年來(lái)取得的最重要進(jìn)展。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)MGMT基因啟動(dòng)子甲基化病人組生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于非甲基化組，MGMT基因沉默是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤化療效果好的因之一，且對(duì)病人預(yù)后和生存期的預(yù)示作用較腫瘤的分級(jí)、臨床、年齡等其他特征更有效。2)MGMT基因甲基化在腫瘤組織中與在血清中的相關(guān)性Balana等研究表明:MGMT基因啟動(dòng)子甲基化在腫瘤組織中與在血清中具有顯著的一致性。Ramirez等用MSP法檢測(cè)了28例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和51例非小細(xì)胞型肺癌病人的腫瘤組織及相應(yīng)血清中MGMT基因甲基化情況，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織與血清中MGMT基因啟動(dòng)子的甲基化具有高度相關(guān)性(Spearman檢驗(yàn)，均P=0.0001)。因此，檢測(cè)膠質(zhì)瘤病人血清中MGMT基因啟動(dòng)子甲基化也可用來(lái)預(yù)測(cè)病人的預(yù)后及制定個(gè)體化的化療方案。這也便于化療病人定期復(fù)查，預(yù)測(cè)化療效果，進(jìn)行選擇性化療。3)MGMT基因甲基化與少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤化療敏感性的關(guān)系Mollemann等研究發(fā)現(xiàn):在少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，MGMT基因啟動(dòng)子甲基化與染色體1p、19q聯(lián)合LOH高度相關(guān)，即在染色體1p、19q聯(lián)合LOH的少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤中MGMT基因較多發(fā)生甲基化:相反，MGMT基因啟動(dòng)子在無(wú)1p、19q聯(lián)合LOH的少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤中較少發(fā)生甲基化。這也表明MGMT基因的高甲基化及蛋白的低表達(dá)可能與少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤的化療感性有關(guān)。Brandes等研究也發(fā)現(xiàn):在少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，MGMT基因啟動(dòng)子的甲基化與、19qLOH具有顯著的一致性因此，MGMT基因甲基化可作為一種新的候選標(biāo)記物來(lái)預(yù)測(cè)少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤病人對(duì)化療的敏感性。2.P170(MDR-1)腫細(xì)胞耐藥性以多藥耐藥最常見(jiàn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性(MmuidrugResistsnce，MDR)是指對(duì)所應(yīng)用的一種化療藥物耐藥，同時(shí)對(duì)另外一些與之化學(xué)結(jié)構(gòu)作用機(jī)制完全不同的化療藥物的交叉耐藥。與MDR相關(guān)的基因稱為MDR基因。耐藥相關(guān)標(biāo)志蛋白主要是指P-糖蛋白(P-glycoprolein，Pep，P170)，是多藥耐藥基因mdr-1的產(chǎn)物。目前已發(fā)現(xiàn)多種P170耐藥機(jī)制，其中P170基因的過(guò)度表達(dá)是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)疏水性天然藥物產(chǎn)生多藥耐藥的主要機(jī)制之一。P170基因位于人染色體7q21.1，因其編碼的蛋白含量和細(xì)胞內(nèi)藥物濃度及耐藥性直接相關(guān)，故稱之為通透性糖蛋白。P170是一種ATP依賴性跨膜藥物外排泵，對(duì)各種藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)和從細(xì)胞內(nèi)清除起重要作用，能減少細(xì)胞內(nèi)藥物積聚降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，從而降低藥物的殺傷腫瘤細(xì)胞的效果。P170在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)是產(chǎn)生腫瘤耐藥的機(jī)制之一。在臨床實(shí)際工作中，檢測(cè)患者P170有助于選擇有效的腫瘤化療方案，提高治療效果。對(duì)于P170表達(dá)陽(yáng)性的膠質(zhì)瘤患者應(yīng)避免再應(yīng)用長(zhǎng)春新堿等花堿類藥物。3.TopoⅡTopoⅡ是腫瘤化療的重要靶點(diǎn)，主要介導(dǎo)DNA的斷裂反應(yīng)并形成DNA-酶復(fù)合物，但此反應(yīng)是可逆的，且趨向于斷裂的DNA再連接?？拱┧幬锟赏ㄟ^(guò)上述復(fù)合物的穩(wěn)定性影響癌細(xì)胞的增值TopoⅡ介導(dǎo)的MDR的主要特征有:D對(duì)許多天然藥物呈現(xiàn)抗藥性;2膜-活性藥物不能提高抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒作用:③藥物在細(xì)胞內(nèi)積聚與保留沒(méi)有變化;④多耐藥相關(guān)蛋白(mdr1)與Pgp表達(dá)未見(jiàn)增加;⑤TopoⅡ含量及活性均有所下降。TopoⅡ介導(dǎo)的aL-MDR細(xì)胞發(fā)生了TopoⅡ量和質(zhì)的改變，酶水平的降低導(dǎo)致DNA斷裂減少和細(xì)胞毒性降低，DNA結(jié)構(gòu)的改變可影響藥物誘導(dǎo)的“斷裂復(fù)合物“的穩(wěn)定性。不同的耐藥細(xì)胞可以從不同的環(huán)節(jié)改變TopoⅡ的調(diào)控。TopoⅡ檢測(cè)意義包括：①膠質(zhì)瘤中TopoⅡ的表達(dá)與病人的性別，年齡及腫瘤大小無(wú)關(guān)而與腫瘤的惡性程度有關(guān)，TopoⅡ測(cè)定可作為判斷膠質(zhì)瘤惡性程度分級(jí)的一個(gè)輔助檢查指標(biāo)，并對(duì)膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)有預(yù)測(cè)價(jià)值;②進(jìn)行腫瘤的TopoⅡ測(cè)定，可以預(yù)測(cè)病人對(duì)化療藥物的敏感性，正確地選擇以DNATop0Ⅱ?yàn)榘悬c(diǎn)的化療藥物，為合理用藥提供理論基礎(chǔ);③惡性程度相同的膠質(zhì)瘤中，復(fù)發(fā)者TopoⅡ的表達(dá)比初發(fā)者明顯降低，說(shuō)明膠質(zhì)瘤在綜合治療過(guò)程中可以獲得多藥耐藥表型，提示這種多藥耐藥的原因可能是由于TopoⅡ數(shù)量的減少或(和)活性降低造成的。在膠質(zhì)瘤化療初期，選擇正確化療藥物，實(shí)施聯(lián)合大劑量突擊性化療，有利于預(yù)防和延緩臨床耐藥的發(fā)生。VM-26為鬼臼毒素的半合成衍生物，分子量為665.66ku.蛋白結(jié)合率低，中度脂溶性，易通過(guò)血腦屏障。作為TopoⅡ的抑制劑，VM-26通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，破壞DNA結(jié)構(gòu)，發(fā)揮抗腫瘤作用。4.CST-πCST-π屬于谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)亞型，谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)是種多功能代謝Ⅱ相酶，研究表明谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶是腫瘤產(chǎn)生多藥耐藥(MDR)的重要因素之，谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)主要是與化療藥物結(jié)合，參與生理解毒，降低化療藥物的毒性導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。GST-π在腫瘤組織中最為常見(jiàn)，催化谷胱甘肽CSH與各種親抗腫瘤藥物的電子分子和疏水性分子結(jié)合，使化合物對(duì)細(xì)胞的毒性減小，可與親脂性藥物結(jié)合，增加其水溶性，從而促使其外排，從而降低腫瘤藥物的細(xì)胞毒作用，或者通過(guò)非酶結(jié)合的方式將細(xì)胞內(nèi)毒性化學(xué)物質(zhì)清除，從而導(dǎo)致細(xì)胞的耐藥。GST-π在膠質(zhì)瘤細(xì)胞的表達(dá)水平與其病理分化程度呈正相關(guān)，與EzerR等的研究相似，高級(jí)別(Ⅲ~Ⅳ級(jí))膠質(zhì)瘤CST-T的表達(dá)水平較低級(jí)別(I~Ⅱ級(jí))顯著增高，因而對(duì)有關(guān)的化療藥物更易耐受，化療結(jié)果較差，腫瘤較易復(fù)發(fā)，說(shuō)明GST-π在膠質(zhì)瘤中的高表達(dá)可能是膠質(zhì)瘤MDR的另一重要機(jī)制。而且由于正常腦組織GST-π無(wú)表達(dá)，說(shuō)明GST-π在膠質(zhì)瘤細(xì)胞的表達(dá)可能與腫瘤的惡變有關(guān)可能是膠質(zhì)瘤惡變過(guò)程中癌基因被激活的同時(shí)，GST-π基因受激活而使GST-π表達(dá)增強(qiáng)，其機(jī)制尚須進(jìn)一步深入研究。臨床上通過(guò)檢測(cè)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中GST-π的表達(dá)水平可預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤的相關(guān)耐藥程度及腫瘤的病理分化程度。GST-π和順鉑的耐藥有關(guān)，GST-高表達(dá)提示順鉑耐藥。此外，谷胱甘肽過(guò)氧化酶能將有潛在毒性的過(guò)氧化物還原為毒性較低的醇化合物此酶在MDR細(xì)胞中活性增加，還與長(zhǎng)春新堿、絲裂霉素及阿霉素耐藥有關(guān)。對(duì)GST-π低水平表達(dá)者應(yīng)避免使用針對(duì)CST-π的抗癌藥物，同時(shí)若能降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞中GST-π表達(dá)水平，可能使部分膠質(zhì)瘤MDR逆轉(zhuǎn)。在初治膠質(zhì)瘤的化療藥物選擇時(shí)，檢測(cè)GST-π的表達(dá)可預(yù)示不同的化療敏感性及腫瘤的惡性程度，有利于指導(dǎo)臨床上更加合理地選擇化療方案及個(gè)體化化療，對(duì)預(yù)后的判斷也有重要價(jià)值。2013年,杜克大學(xué)病理學(xué)研究團(tuán)隊(duì)對(duì)223例膠質(zhì)瘤標(biāo)本分析研究證實(shí)，端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶基因(telomerasereversettran-scriptasegene,TERT)啟動(dòng)子區(qū)突變見(jiàn)于54%~83%的原發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。TERT啟動(dòng)子突變與信使RNA高表達(dá)水平相關(guān),這可能是原發(fā)膠母端粒酶功能增強(qiáng)的重要原因。同時(shí)，TERT啟動(dòng)子區(qū)突變也見(jiàn)于絕大多數(shù)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤,少見(jiàn)于WHOI~Ⅲ級(jí)星形細(xì)胞瘤。TERT啟動(dòng)子甲基化聯(lián)合X連鎖地中海貧血/智力低下綜合征基因(alphathalassemia/mentalre-tardationsyndromeX-linked,ATRX)和IDH的突變(常見(jiàn)于星形細(xì)胞瘤和繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)能夠?yàn)槟z質(zhì)瘤基因分型進(jìn)行有益的補(bǔ)充。IDH野生型、TERT突變的Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤生存期，后者僅為11.3個(gè)月。

隨著醫(yī)療科技的不斷進(jìn)步，我們現(xiàn)在有辦法對(duì)腦子里一些常見(jiàn)的惡性腫瘤（譬如最常見(jiàn)的原發(fā)惡性腫瘤——腦膠質(zhì)瘤，以及最常見(jiàn)的繼發(fā)惡性腫瘤——腦轉(zhuǎn)移癌）給予更為精準(zhǔn)且微創(chuàng)的治療。相比于傳統(tǒng)神經(jīng)外科的開(kāi)大刀（開(kāi)顱手術(shù)）治療，這一先進(jìn)的治療手段無(wú)疑可大大減輕患者的痛苦，縮短術(shù)后恢復(fù)時(shí)間，并提高術(shù)后生活質(zhì)量。這種治療手段是：磁共振引導(dǎo)激光間質(zhì)熱療術(shù)！這種治療手段只需要在顱骨上鉆一個(gè)3毫米（是毫米而不是厘米喲～）的孔洞，通過(guò)精準(zhǔn)的立體定向植入技術(shù)，將激光光纖穿刺置入顱腦腫瘤的內(nèi)部，然后在磁共振的實(shí)時(shí)測(cè)溫監(jiān)控下，讓光纖頭端釋放激光熱量，恰當(dāng)好處地?zé)颇[瘤組織，最終“燒死”腫瘤。該新技術(shù)最大的亮點(diǎn)是可以通過(guò)立體定向技術(shù)，將激光光纖精確埋置于腫瘤瘤體內(nèi)，同時(shí)借助每3~5秒一次的磁共振測(cè)溫，實(shí)時(shí)把控激光燒灼腫瘤的程度。在臨床實(shí)踐中，對(duì)于相當(dāng)一部分大小及形態(tài)合適的腫瘤，該技術(shù)甚至可以做到“分毫不差”的對(duì)腫瘤實(shí)體熱毀損！雖然出于技術(shù)保護(hù)壁壘等原因，目前無(wú)法引入國(guó)外相關(guān)產(chǎn)品，但可喜可賀的是，目前我國(guó)已有自主研發(fā)的該技術(shù)產(chǎn)品進(jìn)入臨床，現(xiàn)正處于全國(guó)多中心III期臨床試驗(yàn)。并且，目前臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果顯示，該技術(shù)產(chǎn)品安全、有效，已令不少顱腦惡性腫瘤患者獲益?，F(xiàn)階段適合該技術(shù)的病例主要包括首次發(fā)現(xiàn)或者經(jīng)其他治療又有復(fù)發(fā)的腦膠質(zhì)瘤、腦轉(zhuǎn)移癌等顱腦惡性腫瘤，且腫瘤體積不宜過(guò)大（直徑不超過(guò)3cm）。期待這類醫(yī)療新技術(shù)可以造福更多的顱腦惡性腫瘤患者。

高級(jí)別膠質(zhì)瘤化療-膠質(zhì)瘤化療專家共識(shí)（CACA神經(jīng)腫瘤專業(yè)委員會(huì)2023）膠質(zhì)瘤常用化療方案高級(jí)別膠質(zhì)瘤化療1.MGMT基因啟動(dòng)子甲基化陽(yáng)性膠質(zhì)瘤化療A.患者診斷為GBM，年齡＜70歲，MGMT基因啟動(dòng)子甲基化陽(yáng)性，一般情況好，KPS＞60。①采用常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療加或不加電場(chǎng)治療。在患者身體一般情況允許下，主張?jiān)诒Ｗo(hù)患者神經(jīng)功能的狀態(tài)下安全、最大范圍地切除腫瘤。術(shù)后2~4周，局部照射標(biāo)準(zhǔn)劑量為60Gy，2Gy/次/日，每周5次(周至周五，共6周時(shí)間)。放療期間同時(shí)口服TMZ75mg/m^2，1次/日，總共療程6周，放療結(jié)束后4周，開(kāi)始TMZ輔助化療，口服TMZ150mg/m^2，1次/日，連用5天，休息23天，每28天為一個(gè)周期。若耐受性良好，第一個(gè)周期后患者血常規(guī)檢查結(jié)果顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)鄉(xiāng)100X10^9且患者肝腎功能未受明顯影響，第二周期治療時(shí)可將劑量增加至200mg/m^2。推薦TMZ輔助化療至少6個(gè)周期(1級(jí)證據(jù))。②常規(guī)放療加同步和輔助TMZ聯(lián)合CCNU化療(2B級(jí)證據(jù))。給予CCNU口服,劑量為100mg/m^2/d第1天，TMZ100~200mg/m^2/d，第2~6天，每6周為1個(gè)周期。B.患者診斷為GBM，年齡≤70歲，MGMT基因啟動(dòng)子甲基化陽(yáng)性，一般情況較差，KPS＜60。①采用短程放療，加或不加同步和輔助TMZ化療，單純放療的方式目前有短程放療(30~50Gy/6-20次)與常規(guī)放療(56~60Gy/28~30次，4-6周)(2級(jí)證據(jù))。應(yīng)用短程放療意味著患者總的治療時(shí)間縮短、費(fèi)用降低和住院時(shí)間縮短，是一個(gè)理想的選擇。在患者一般狀態(tài)允許的條件下，短程同步放化療聯(lián)合TMZ輔助治療可能是一種能獲得更多生存獲益術(shù)后輔助治療方案。②采用單獨(dú)TMZ化療，口服TMZ150~200mg/m^2/d，連用5天,每28天為1個(gè)周期(2級(jí)證據(jù))。C.患者診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變，1p/19q雜合性缺失，WHO3級(jí)，一般情況較好，KPS≥60。①采用常規(guī)放療聯(lián)合PCV案化療。PCZ60mg/m^2/d，第8~21天，CCNU110mg/m^2/d，第1天，VCR1.4mg/m^2/d，第8、29天，每8周為1個(gè)周期(1級(jí)證據(jù))。PCV方案治療具有局限性，首先給藥的復(fù)雜，其次，不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，包括PCZ與惡心、嘔吐、全血細(xì)胞減少癥和繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān),CCNU主要是抑制骨髓和胃腸道不適的不良反應(yīng)，VCR主要涉及神經(jīng)毒性。②采用常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療(2級(jí)證據(jù))。③常規(guī)放療輔助TMZ化療，放療后開(kāi)始輔助化療，口服TMZ150~200mg/m^2/d，連續(xù)用藥5天，每28天為1個(gè)周期，連續(xù)用藥6個(gè)周期。TMZ聯(lián)合放療治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的臨床療效優(yōu)于單一放療。D.患者診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變，1p/19q雜合性缺失，WHO3級(jí)，一般情況較差，KPS＜60。①采用短程或常規(guī)放療，加或不加同期和輔助TMZ化療(2級(jí)證據(jù))。②采用單獨(dú)TMZ化療(2B級(jí)證據(jù))。E.患者診斷為星形細(xì)胞瘤，IDH突變，WHO3級(jí)/4級(jí)，一般情況較好，KPS≥60。①采用常規(guī)放療輔助TMZ化療(12個(gè)周期)。②采用常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療。F.患者診斷為星形細(xì)胞瘤，IDH突變，WHO3級(jí)/4級(jí)，一般情況較差，KPS＜60。①短程或常規(guī)放療，加或不加同期和輔助TMZ化療(2級(jí)證據(jù))。②單獨(dú)TMZ化療(2B級(jí)證據(jù))2.MGMT基因啟動(dòng)子甲基化陰性膠質(zhì)瘤化療標(biāo)準(zhǔn)Stupp方案中，MGMT基因啟動(dòng)子甲基化陽(yáng)性的GBM患者2年OS為46%，面MGMT非甲基化患者則僅為13.8%如何提高M(jìn)GMT非甲基化患者的療效，是膠質(zhì)瘤治療的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。2.1TMZ劑量密集方案消耗MGMT活性有數(shù)據(jù)表明，長(zhǎng)期接觸TMZ可能會(huì)抑制MGMT活性，從而使細(xì)胞更易感。這一假設(shè)導(dǎo)致了一系列劑量分組密集的研究,RTOG0525研究目的在于評(píng)價(jià)TMZ劑量-密集方案是否可以改善新診斷GBM患者的生存。年齡18歲以上、KPS評(píng)分60分以上的833例新診斷GBM患者術(shù)后放療后隨機(jī)進(jìn)入TMZ5/28天標(biāo)準(zhǔn)方案(Stupp方案)輔助化療組或TMZ劑量-密集方案輔助化療組(TMZ75mg/m^2/d，第1~21天，每28天為1個(gè)周期)，結(jié)果提示TMZ劑量-密集輔助化療與TMZ標(biāo)準(zhǔn)方案相比沒(méi)有顯著改善新診斷GBM患者的OS或PFS，Stupp方案仍然是新診斷的惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案。Brandes等宋用TMZ連續(xù)21天方案(TMZ5mg/m^2/d，第1~21天，每28天為1個(gè)周期)，治療33例既往未曾化療過(guò)的GBM，客觀自效率為9%，6個(gè)月PS為30.3%，中位OS為40周。Wiek等采用TMZ每周交替方案(TMZ150mg/m^2/d,第1~7天和第15-21天，每28天為1個(gè)周期)治療90例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤，其中64例IGBM的6個(gè)月PFS率為43.8%，中位PFS為24周，1年生存率為23%MGMT基因啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)與PFS關(guān)。Kong等采用低劑量持續(xù)TMZ化療(40~50mg/m^2/d)治療復(fù)發(fā)進(jìn)展的GBM惠者，6個(gè)月PFS為32.5%。以上結(jié)果提示可考慮在復(fù)發(fā)時(shí)使用劑量密集的TMZ進(jìn)行二線化療。2.2其他藥物聯(lián)合TMZDDP和TMZ之間由于能高度阻滯MGMT而有協(xié)同抗腫作用，它能抑制MGMT的轉(zhuǎn)錄，從而下調(diào)MGMT表達(dá)，DDP在給藥24小時(shí)后再服用TMZ有助于克服MGMT引起的耐藥但DDP對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用和MGMT無(wú)關(guān)。國(guó)內(nèi)有學(xué)者嘗試持續(xù)小劑量TMZ聯(lián)合DDP治療rGBM的臨床實(shí)驗(yàn)的報(bào)道，其最終結(jié)果顯示安全、有效；Sofetti等采用CBP單藥(560mg/m^2，每4周一次)治療PCV方案化療失敗的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和少突星形細(xì)胞瘤23例，結(jié)果部分緩解3例，腫瘤穩(wěn)定12例，6個(gè)月和12個(gè)月的PFS率分別是34.8%和87%，但是毒性較大，Ⅲ度血小板和中性粒細(xì)胞下降的發(fā)生率是60%，IV度血小板和中性粒細(xì)胞下降的發(fā)生率是48%。此外，有兩項(xiàng)結(jié)果都顯示了DDPITMZ的聯(lián)合化療方案要比TMZ單藥化療控制腫瘤生長(zhǎng)面效果更好，但同時(shí)也增加了胃腸道反應(yīng)以及骨髓抑制的發(fā)生率。國(guó)外臨床研究顯示FN-α應(yīng)用于復(fù)發(fā)和新診斷的惡性膠質(zhì)瘤中有一定療效。1995年Buckner等的期臨床研究中，35例既往放療后復(fù)發(fā)進(jìn)展的膠質(zhì)瘤患者接受BCNU聯(lián)合N-α治療，客觀有效率29%，中位OS為13.3個(gè)月。1997年Brandes等的Ⅱ期臨床研究中，21例術(shù)后放療后但未曾化療的復(fù)發(fā)HGG患者接受BCNU聯(lián)合IFN-α治療，部分緩解率33%，穩(wěn)定率29%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(Timetoprogress，TTP)4.5個(gè)月中位OS為7個(gè)月。1998年Rajkumar等采用放療聯(lián)合IFN-a和BCNU化療作為HGG的一線治療,獲得了44個(gè)月的中位OS客觀有效率56%，中位有效持續(xù)時(shí)間33個(gè)月。2001年Buckner等的Ⅲ期臨床研究中，275例新診斷的術(shù)后放療后腫瘤無(wú)進(jìn)展的HGG患者，隨機(jī)接受BCNU單獨(dú)或BUINF結(jié)果顯示兩組的中位TTP和OS無(wú)明顯差異，聯(lián)合組的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛和神經(jīng)癥狀的發(fā)生率更高。以上的研究中均采用IFN-α聯(lián)合BCNU治療，IFN-α的用量較大且用藥時(shí)間長(zhǎng)，很多患者因?yàn)槎拘詼p量或停止治療。而BCNU為傳統(tǒng)的亞硝基脲類化療藥物，容易并發(fā)嚴(yán)重的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，多數(shù)患者毒副反應(yīng)較大，治療耐受性差，這在一定程度上影響了療效。與傳統(tǒng)的亞硝基脲類藥物比較,TMZ可口服給藥，不良反應(yīng)少。2009年Groves等在二組單臂的臨床Ⅱ期研究中，評(píng)價(jià)了TMZ聯(lián)合IFN-α或聚乙二醇IFN-α(長(zhǎng)效IFN-α)治療成人rGBM的療效。既往放療/化療后復(fù)發(fā)的成人GBM患者，接受TMZ標(biāo)準(zhǔn)5天方案聯(lián)合IFN-α(4mIU/m^2，每周3次)或聚乙二醇IFN-a(屬于長(zhǎng)效干擾素，0.5ug/kg，每周1次)治療，結(jié)果：34例IFN-α組和29例聚乙二醇IFN-α組患者的6個(gè)月的PFS率分別是31%和38%，與歷史對(duì)照顯示可提高rGBM患者的療效。中山大學(xué)腫瘤防治中心啟動(dòng)的新診斷的HGG患者術(shù)后輔助治療的期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，從2012年5月至2016年3月，來(lái)自全國(guó)15家中國(guó)研究中心共199例患者合格入選本研究。患者被隨機(jī)分入TMZHFN-α組或TMZ單藥組。研究結(jié)果顯示，TMZ+IFN-α組(TMZ劑量為200mg/m2/d)，給藥途徑為口服，給藥時(shí)間為D2~6，IFN-a劑量為3mIU/次，給藥途徑為皮下注射，給藥時(shí)間為第1、3、5天，每28大為1個(gè)周期和TMZ單藥組的中位OS分別為26.67個(gè)月及18.83個(gè)月，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)，亞組分析顯示3級(jí)膠質(zhì)瘤及4級(jí)膠質(zhì)瘤的TMZ+IFN-α組的生存時(shí)間較TMZ單藥組均有所延長(zhǎng)。作為次要終點(diǎn)，TMZ+IFN-α組的中位PFS表現(xiàn)出延長(zhǎng)趨勢(shì)，但無(wú)顯著差異(TMZ+IFN-a組的中位PFS:14.83個(gè)月，TMZ:12.90個(gè)月)，對(duì)于MGMT非甲基化這一類對(duì)放療化療不敏感的患者，TMZ+IFN-α治療顯著改善了其OS，從單藥治療TMZ的17.40個(gè)月提高到24.67個(gè)月。提示TMZ聯(lián)合IFN-a治療可能逆轉(zhuǎn)MGMT介導(dǎo)的耐藥，增加TMZ的敏感性，從而非甲基化患者的療效接近甲基化患者。2.3使用其他細(xì)胞毒藥物去水衛(wèi)矛醇(Dianhydrogalactitol，DAG)是一種已糖醇衍生物，分子量為146.14g/mol。具體用藥方案為劑量30mg/m^2/d,給藥途徑為IV，給藥時(shí)間為第1~3天，每3周為1個(gè)周期。主要作用機(jī)制是通過(guò)現(xiàn)有或衍生的環(huán)氧基團(tuán)使DNA鏈交聯(lián)，從而實(shí)現(xiàn)雙官能團(tuán)的N7DNA化。DAG的主要作用機(jī)制是由N7DNA烷化，具有不受MGMT影響、對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖有較高抑制率，BBB通過(guò)率較高等優(yōu)點(diǎn)。2017年10月在中山大學(xué)腫瘤防治中心啟動(dòng)了“去水衛(wèi)矛醇聯(lián)合放療治療具有6-甲基鳥嘌DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)基因未甲基化啟動(dòng)子的新確診的多形性GBM患者的開(kāi)放性2期臨床研究”，目前已完成入組的MGMT非甲基化的GBM患者中發(fā)現(xiàn)中位PFS可達(dá)9.5個(gè)月其中27.6%患者無(wú)病生存超過(guò)1年，48.3%患者使用超過(guò)10周期療效明顯好于TMZ標(biāo)準(zhǔn)治療。有研究報(bào)道，在MGMT蛋白表達(dá)陽(yáng)性膠質(zhì)瘤采用非甲基化類藥物化療效果明顯優(yōu)于TMZ和亞硝脲類甲基化類藥物,其中VM-26和DDP聯(lián)合化療在初治和復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤都顯示良好效果，可以參考使用。綜上所述，盡管MGMT非甲基化的膠質(zhì)瘤患者預(yù)后相對(duì)較差,對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療療效欠佳，但隨著科學(xué)的進(jìn)步和各種臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，這類患者仍有機(jī)會(huì)提高療效，增加生存獲益。

伯瑞替尼（bozitinib）腸溶膠囊（萬(wàn)比銳?）→膠質(zhì)母細(xì)胞瘤＆肺癌-PTPRZ1-MET復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的放射治療谷美替尼片（GlumetinibTablets）/海益坦?→cMet（細(xì)胞-間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子）1例（男/12歲）復(fù)發(fā)性丘腦彌漫性膠質(zhì)瘤（DIPG）再程放療（MR與CTsim融合）TOMO挽救放療復(fù)發(fā)性少突-星形細(xì)胞瘤/膠質(zhì)瘤（WHOII級(jí)）1例（男，56歲）-TOMO放療-來(lái)自鄂州1例（男/17歲）左額葉兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤＆急淋TOMO放療（膠質(zhì)瘤術(shù)后輔助放化療＆移植前mTBI）1例（男/34歲）復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤（MR＆PET/CT＆CTsim）多模態(tài)圖像融合三程放療-TOMO放療萬(wàn)比銳?（Vebreltinib）是一款小分子高選擇性MET抑制劑，在人源腫瘤細(xì)胞系CDX模型和人原代腫瘤PDX模型中均表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性，能在胃癌、胰腺癌、肺癌、肝癌和腦膠質(zhì)瘤等多種模型中使腫瘤停止生長(zhǎng)甚至完全消退。目前，該藥已在中國(guó)國(guó)內(nèi)登記8項(xiàng)臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥涉及非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、腦膠質(zhì)瘤等。c-Met酪氨酸激酶受體的失調(diào)和很多種惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。存在多種機(jī)制，包括基因融合、擴(kuò)增、受體和/或其配體肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）的過(guò)表達(dá)及激活突變。其中的一種基因突變導(dǎo)致METmRNA的異常剪接，導(dǎo)致14號(hào)外顯子發(fā)生跳躍。MET14號(hào)外顯子的跳躍突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌（NSCLC）中的發(fā)生率大概是3％，并已被證明是致癌驅(qū)動(dòng)基因。這使具有這類特定突變的腫瘤對(duì)c-MET抑制劑更加敏感。MET信號(hào)通路在驅(qū)動(dòng)肺癌對(duì)其它靶向療法產(chǎn)生耐藥性方面也具有重要影響。在非小細(xì)胞肺癌中，帶有MET突變病例大約占總數(shù)的3-4％。這些患者通常的年齡較大，預(yù)后一般較差。MET14外顯子跳躍突變NSCLC的治療主要包括化療、靶向治療等，但MET14外顯子跳躍突變NSCLC患者一線接受化療的整體療效不佳。隨著肺癌靶向治療的不斷發(fā)展，MET抑制劑在MET14外顯子跳躍突變NSCLC患者中已經(jīng)取得了良好的療效。根據(jù)結(jié)合點(diǎn)位的不同，MET抑制劑可分為單靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)兩類，單靶點(diǎn)MET抑制劑也叫高選擇性MET抑制劑，能夠錨定MET較為獨(dú)特的鉸鏈區(qū)域，選擇性抑制MET激酶，如賽沃替尼、特泊替尼、伯瑞替尼、谷美替尼；非選擇性多靶點(diǎn)MET抑制劑能夠靶向作用于多個(gè)激酶，如克唑替尼，但其血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)活性遠(yuǎn)高于MET活性，用于靶向MET的療效不盡理想，ORR僅12%，中位PFS僅3.6個(gè)月，療效有待進(jìn)一步提高。2022年8月，伯瑞替尼已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予孤兒藥資格（OrphanDrugDesignation,ODD）腦膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的成人顱內(nèi)惡性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的46%。長(zhǎng)久以來(lái)，手術(shù)和放化療是腦膠質(zhì)瘤主要的治療手段。但腦膠質(zhì)瘤往往侵犯語(yǔ)言、行動(dòng)、邏輯思維等大腦的重要功能區(qū)，腫瘤和腦組織糾纏在一起，沒(méi)有明顯的分界，很難通過(guò)外科手術(shù)做到徹底切除，即使經(jīng)過(guò)手術(shù)和放化療，仍面臨致殘、致死率高的困境。數(shù)據(jù)顯示，高度惡性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，5年總生存率不足10%；治療后復(fù)發(fā)的患者，即使再次進(jìn)行手術(shù)治療，復(fù)發(fā)后生存期只有短短的5個(gè)月（曾輝醫(yī)生按：這些是沒(méi)有再程放療的患者數(shù)據(jù)，本人一些病人經(jīng)過(guò)挽救性放療也有些到目前活了2年之久還健在，隨訪中，個(gè)人感覺(jué)放療在復(fù)發(fā)或挽救性膠質(zhì)瘤中的地位嚴(yán)重低估，尤其是基于TOMO的技術(shù)平臺(tái)的大分割放療）。伯瑞替尼是一款我國(guó)自主研發(fā)的高選擇性c-Met抑制劑，本次獲批的適應(yīng)癥為用于既往治療失敗的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突變型星形細(xì)胞瘤（WHO4級(jí)）或有低級(jí)別病史的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤成人患者。這是伯瑞替尼腸溶膠囊在中國(guó)獲批的第二項(xiàng)適應(yīng)癥，也是我國(guó)在腦膠質(zhì)瘤MET靶向治療領(lǐng)域首個(gè)完全獲批的小分子靶向藥物。此前，伯瑞替尼已經(jīng)附條件獲批用于治療具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。既往研究中，約12%腦膠質(zhì)瘤被發(fā)現(xiàn)存在MET融合，其中代表類型PTPRZ1-MET融合（以下簡(jiǎn)稱“ZM融合”）在既往有低級(jí)別病史的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中發(fā)生率約為14%，且通常與METex14跳變同時(shí)出現(xiàn)，并與更差的預(yù)后相關(guān)。北京浦潤(rùn)奧生物科技有限責(zé)任公司的伯瑞替尼腸溶膠囊新適應(yīng)癥獲批上市，用于治療經(jīng)放療和替莫唑胺（TMZ）治療后復(fù)發(fā)或不可耐受的，具有PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變型WHO4級(jí)星形細(xì)胞瘤或既往有較低級(jí)別病史的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）成人患者。這5款met14突變靶向藥：卡馬替尼、特泊替尼、賽沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼，多款可醫(yī)保報(bào)銷1類創(chuàng)新藥伯瑞替尼腸溶膠囊（以下簡(jiǎn)稱伯瑞替尼）用于腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，這是我國(guó)在腦膠質(zhì)瘤MET靶向治療領(lǐng)域首個(gè)完全獲批的小分子靶向藥物。在中國(guó)，萬(wàn)比銳?伯瑞替尼，規(guī)格劑量為：100mg60粒/盒。售價(jià)為￥20460元/盒（含稅13%，不包含患者援助）-2024年伯瑞替尼適應(yīng)癥：用于治療具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子14跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。用法用量：推薦劑量：每次200mg，每日2次（BID），每28天1個(gè)給藥周期。鞍石生物科技是中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)，旗下?lián)碛袃杉胰Y子公司：北京浦潤(rùn)奧生物科技有限責(zé)任公司及北京鞍石新藥技術(shù)有限公司。鞍石生物科技致力于健康服務(wù)產(chǎn)業(yè)，以為患者提供高質(zhì)量醫(yī)藥產(chǎn)品作為宗旨。公司藥物研發(fā)主要涉及腫瘤治療領(lǐng)域，利用團(tuán)隊(duì)在化學(xué)和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方面的深厚專業(yè)知識(shí)，開(kāi)發(fā)旨在克服現(xiàn)有療法局限性的創(chuàng)新藥物（“Bestinclass”及“Firstinclass”），通過(guò)優(yōu)化靶標(biāo)選擇性和藥物過(guò)腦性，讓患者持久獲益。