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林藝副主任醫(yī)師 北京天壇醫(yī)院 神經(jīng)外科 大家好，我是林醫(yī)生，今天跟大家交流一下關(guān)于膠質(zhì)瘤的基因突變和治療的一個(gè)關(guān)系。膠質(zhì)瘤是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，它的發(fā)生發(fā)展和我們的身體內(nèi)的基因有密切的關(guān)系，基因突變是指我們身體內(nèi)的基因發(fā)生了異常的改變，這些改變呢可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的正常生理功能的失調(diào)，從而引發(fā)膠質(zhì)瘤?；蛲蛔儗?duì)膠質(zhì)的治療是有重要的意義的。基因突變與膠質(zhì)瘤治療有什么特殊的關(guān)系？其實(shí)基因突變可以幫助我們更好的了解膠質(zhì)瘤的特點(diǎn)，從而制定出更精準(zhǔn)的治療方案?；驒z測(cè)與治療方案的選擇首先是通過(guò)膠質(zhì)瘤患者的基因檢測(cè)，我們可以了解到他們體內(nèi)是否存在特定的基因突變，這些突變呢？可能會(huì)。 影響到腫瘤的生長(zhǎng)、擴(kuò)散和對(duì)藥物的敏感性，有了這些信息，我們就可以根據(jù)患者的基因情況來(lái)選擇最適合的治療藥物了?；蛲荒?？與預(yù)后評(píng)估有關(guān)系嗎？啊，這個(gè)是有關(guān)系的?；蛲蛔兛梢詭椭覀冾A(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤的預(yù)后和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。不同的基因突變呢可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤的惡性程度不同，也會(huì)影響到患者的生存期和復(fù)發(fā)率。通過(guò)對(duì)基因突變的分析，我們可以更準(zhǔn)確的評(píng)估患者的預(yù)后，并采取相應(yīng)的治療措施。大家可能不知道，基因突呢和新藥研發(fā)也是密切相關(guān)的，基因突變還可以指導(dǎo)新藥的研發(fā)和臨床應(yīng)用。隨著科技的2024年09月22日
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 兒童彌漫性內(nèi)在性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤（DIPG）：治療更新Pontinebrain腦橋，又稱橋腦，具有調(diào)節(jié)呼吸節(jié)律的作用，是腦干部的一部分。位于延髓和中腦之間，前、后緣有橫溝分界。腦橋的腹側(cè)面積腦橋基底，內(nèi)有大量的橫行纖維，連接小腦半球，也有一些縱行的神經(jīng)纖維。腦橋介于中腦與延髓之間，分為腹側(cè)的基底和背側(cè)的被蓋部。腦橋腹側(cè)面寬闊膨隆，稱腦橋基底。其上緣與中腦的大腦腳相接；下緣借腦橋延髓溝與延髓相續(xù)。在腦橋延髓溝內(nèi)自內(nèi)向外依次有展神經(jīng)、面神經(jīng)和前庭蝸神經(jīng)根出腦。腹側(cè)面正中有一縱行淺溝，稱基底溝，容納基底動(dòng)脈。腹側(cè)面有大量的橫行纖維，向兩側(cè)逐漸變窄，移行為小腦中腳或腦橋臂，轉(zhuǎn)向背側(cè)進(jìn)入小腦。移行處有大的三叉神經(jīng)根附著，通常把此根視為腦橋腹側(cè)面與小腦中腳的分界線。腦橋基底部為聯(lián)系大、小腦皮質(zhì)間的中繼站。延髓、腦橋與后方小腦的交角處，臨床上稱為腦橋小腦三角，前庭蝸神經(jīng)恰位于此處，具有重要臨床意義，當(dāng)該處有腫瘤壓迫前庭蝸神經(jīng)纖維時(shí)，可出現(xiàn)聽(tīng)力障礙和小腦損害的癥狀，同時(shí)腫瘤還可壓迫面神經(jīng)、三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀。腦橋的前端狹細(xì)，為腦橋與中腦的移行部，稱菱腦峽，此處可見(jiàn)左右小腦上腳或稱結(jié)合臂，自小腦行向前下。左右結(jié)合臂之間有前髓帆，滑車神經(jīng)于前髓帆內(nèi)交叉后，在中線兩側(cè)出腦，出腦后繞過(guò)大腦腳，再到腦干腹側(cè)。滑車神經(jīng)是惟一的一對(duì)自腦干背面出腦的神經(jīng)。自腦橋出入的腦神經(jīng)有三叉神經(jīng)、展神經(jīng)、面神經(jīng)和前庭蝸神經(jīng)。三叉神經(jīng)根在腦橋基底部與小腦中腳交界處出入腦橋，展神經(jīng)、面神經(jīng)和前庭蝸神經(jīng)的根，自內(nèi)向外位于延髓腦橋溝內(nèi)。展神經(jīng)靠?jī)?nèi)側(cè)，距正中線4～5cm，前庭蝸神經(jīng)在最外側(cè)，恰居腦橋小腦三角處。面神經(jīng)在前庭蝸神經(jīng)的內(nèi)側(cè)，它與前庭蝸神經(jīng)之間有細(xì)小的中間神經(jīng)。多突然發(fā)病，劇烈頭痛、頭暈、嘔吐、倒地，并于數(shù)分鐘內(nèi)意識(shí)喪失，進(jìn)入深度昏迷。出血往往自一側(cè)腦橋開(kāi)始，表現(xiàn)為交叉性癱瘓，即出血側(cè)面部癱瘓和對(duì)側(cè)上下肢弛緩性癱瘓。頭和兩眼轉(zhuǎn)向非出血側(cè)，呈“凝視癱肢”狀。少部分(約占20%)患者可局限于此類小范圍出血；大多數(shù)則迅速波及對(duì)側(cè)，出現(xiàn)兩側(cè)面部和肢體均癱瘓，雙側(cè)病理征陽(yáng)性，頭和兩眼回到正中，兩側(cè)瞳孔極度縮小，呈針尖樣(此為特征性表現(xiàn)，系由腦橋內(nèi)交感神經(jīng)纖維受損所致)；常持續(xù)高熱，并可使延髓呼吸中樞受影響而早期出現(xiàn)呼吸困難。危重者很快出現(xiàn)呼吸不規(guī)則，血壓下降，雙側(cè)瞳孔散大，對(duì)光反射消失，死亡率高。腦橋出血的診斷要點(diǎn)：1)中老年患者，急性起病，病情進(jìn)展迅速，有腦血管病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等；2)重癥腦橋出血的特征性臨床表現(xiàn)：起病時(shí)及24小時(shí)內(nèi)可出現(xiàn)意識(shí)障礙、中樞性高熱、呼吸障礙、四肢癱或交叉癱、針尖樣瞳孔縮小、眼球浮動(dòng)(ocularbobbing)等，臨床癥狀復(fù)雜，多合并應(yīng)激性消化道出血、感染、多臟器功能衰竭等并發(fā)癥；3)確診主要依靠影像學(xué)檢查，如顱腦CT、MRI。出血部位、出血量是影響預(yù)后的主要因素。彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤(DIPG)全腦全脊髓放療/全中樞軸放療（CSI）-髓母細(xì)胞瘤＆生殖細(xì)胞瘤＆室管膜瘤＆中樞白血?。Π┬阅X膜炎2021年WHOCNS5中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類概述2023年11月14日發(fā)表于埃及神經(jīng)外科雜志摘要背景本綜述探討了彌漫性內(nèi)在性腦橋膠質(zhì)瘤(DIPG)的診斷和治療如何發(fā)展和改進(jìn)。主體作者利用2000年至今的各種來(lái)源匯編了兒科人群中彌漫性內(nèi)在性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤的信息。其中包括以下主題：診斷程序、分子分析、立體定向活檢、放射治療和其他治療。從歷史上看，彌漫性內(nèi)在性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤在解剖學(xué)上接近關(guān)鍵的腦干結(jié)構(gòu)，因此無(wú)法進(jìn)行活檢，從而限制了診斷和分子分析。然而，隨著立體定向活檢技術(shù)的樂(lè)觀興起，確定基因和其他生物標(biāo)記以進(jìn)行有針對(duì)性的治療變得更加可行。先前的研究已經(jīng)確定了80%的DIPG病例中出現(xiàn)的組蛋白突變，并且人們對(duì)如何揭示由此產(chǎn)生的染色質(zhì)修飾的影響進(jìn)行了大量探索。例如，Panobinostat和ONC201等新藥顯示出前景。結(jié)論立體定向活檢技術(shù)的進(jìn)步使診斷更加準(zhǔn)確，為分子分析和靶向治療開(kāi)辟了更多途徑。DIPG需要更多探索以改善患者的治療效果。背景簡(jiǎn)介和概述彌漫性內(nèi)在性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤(DIPG)是一種位于腦橋腹側(cè)的腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤。DIPG是高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤(HGG)的一個(gè)亞群，占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的20%和所有兒童腫瘤的10%-15%。DIPG是一種星形細(xì)胞瘤，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，其級(jí)別為II、III或IV。DIPG是一種具有浸潤(rùn)性和彌漫性的腦干高級(jí)別（WHOIII或IV）神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤，無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除。DIPG的患者中位年齡為6.5歲，治療后存活率較低，為16-24個(gè)月，90%以上的患者在確診后2年內(nèi)死亡。此外，按性別考慮患病率時(shí)，男性發(fā)病率略高于女性。關(guān)于該腫瘤病因的理論與兒童時(shí)期腦組織發(fā)育速度快有關(guān)。位于DIPG起源區(qū)域的腹側(cè)腦橋中的腦橋前體細(xì)胞在整個(gè)生命周期中有兩個(gè)世代高峰。第一個(gè)高峰出現(xiàn)在嬰兒期，而第二個(gè)高峰出現(xiàn)在兒童中期，這與DIPG的中位診斷年齡范圍相同（6-7歲）（圖1）。正文診斷關(guān)于診斷，3種腦干功能障礙（腦神經(jīng)功能缺損、協(xié)調(diào)功能障礙和錐體束病變）中的2種必須存在并持續(xù)6個(gè)月。此外，50%至66%的腦橋必須受到浸潤(rùn)。DIGP的浸潤(rùn)能力會(huì)導(dǎo)致鄰近腹側(cè)腦橋的解剖結(jié)構(gòu)和白質(zhì)束收縮和受壓。這種壓迫會(huì)產(chǎn)生各種臨床表現(xiàn)和疾病癥狀。DIPG通常影響腦神經(jīng)VI和VII，它們分別負(fù)責(zé)眼球運(yùn)動(dòng)和面部運(yùn)動(dòng)。這些腦神經(jīng)受壓會(huì)導(dǎo)致外展神經(jīng)麻痹、眼球運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)和復(fù)視的早期癥狀。通常，這些癥狀在兒童確診后一個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。腫瘤進(jìn)一步增大會(huì)導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)、辨距障礙、構(gòu)音障礙、巴賓斯基征和運(yùn)動(dòng)技能喪失等癥狀。一小部分兒科患者(10%)會(huì)出現(xiàn)腦積水癥狀。暗示診斷的其他癥狀可能包括不到10%的患者出現(xiàn)顱內(nèi)壓和運(yùn)動(dòng)/肌肉異常（張力增高、反射亢進(jìn)、陣攣等）。直到最近，腫瘤對(duì)腦干的浸潤(rùn)性質(zhì)使得活檢被認(rèn)為信息量不足，并且風(fēng)險(xiǎn)太大，沒(méi)有醫(yī)學(xué)依據(jù)。同樣，大多數(shù)DIPG生物模型都來(lái)自尸檢。因此，為了對(duì)疑似患有DIPG的兒童進(jìn)行可驗(yàn)證的診斷，MRI（有無(wú)造影）顯示出最大的成功率。DIPG的放射學(xué)特征包括T1低信號(hào)和T2高強(qiáng)度腫瘤。具體而言，必須涉及50%的腦橋橫截面積。通過(guò)腦脊液(CSF)獲取循環(huán)腫瘤DNA是未來(lái)可能有助于DIPG診斷的努力。最后，從遺傳學(xué)角度考慮，80%的DIPG病例都包含H3K27M突變。該突變的特征是H3K27三甲基化的普遍喪失和隨后的乙?；?，從而完全改變了染色質(zhì)景觀。其他可能與DIPG有關(guān)的已研究突變包括H3.3G34R/V中的FBXW7缺失和H3.1K27M中的BCOR突變。分子分析這些DIPG腫瘤組織的分子分析取得了重大進(jìn)展，為區(qū)分兒童DIPG與成人HGG提供了實(shí)質(zhì)性證據(jù)。具體而言，在某些兒童神經(jīng)膠質(zhì)瘤中已發(fā)現(xiàn)了組蛋白H3.3和H3.1（分別為H3F3A和HIST3H1B）編碼基因中的致病突變Lys27Met（K27M）和Gly34Arg/Val（G34R/V），從而可以對(duì)DIPG創(chuàng)建生物學(xué)和臨床上不同的子分類。80%表現(xiàn)出H3K27M突變的DIPG病例需要重新歸類為彌漫性中線神經(jīng)膠質(zhì)瘤，即H3K27M突變型。這種分子亞組尤其引人注目，因?yàn)槠渌麅和袠猩窠?jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤中的細(xì)粒度亞型分類已經(jīng)為探索個(gè)性化治療方法提供了可能。從獲取實(shí)際惡性組織（活檢）中獲得的分子表型信息也可以為研究人員和醫(yī)生提供有關(guān)治療和預(yù)后的寶貴見(jiàn)解。由于K27位于翻譯后組蛋白修飾的關(guān)鍵位點(diǎn)，H3K27M突變對(duì)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控和DNA甲基化有嚴(yán)重影響。患有H3突變的患者往往表現(xiàn)出更具侵襲性的臨床病程和對(duì)放射治療的反應(yīng)更差。了解組蛋白H3突變?cè)贒IPG中的臨床意義后，分子分析有助于我們大大加深對(duì)彌漫性中線膠質(zhì)瘤、H3K27M突變體機(jī)制的理解。除了腫瘤本身的分子組成外，最近對(duì)DIPG生物標(biāo)志物的研究表明，腫瘤性DIPG細(xì)胞可能會(huì)向血液中釋放多種可溶性分子（即核酸和蛋白質(zhì)）。液體活檢僅需微創(chuàng)技術(shù)即可分析血液和腦脊液中的這些生物標(biāo)志物，可作為組織活檢的可行替代方案。監(jiān)測(cè)潛在生物標(biāo)志物（如微小RNA(miRNA)）的水平，可能有助于收集更全面的DIPG臨床和分子評(píng)估。在一項(xiàng)初步研究中，MRI診斷時(shí)從DIPG患者身上采集的血清樣本顯示出可區(qū)分的miRNA譜，從而展示出一種潛在的新診斷策略（圖2）。計(jì)算機(jī)斷層掃描和磁共振成像傳統(tǒng)上，DIPG的診斷僅基于臨床評(píng)估和神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)（通常出現(xiàn)擴(kuò)張/浸潤(rùn)的腦橋和基底動(dòng)脈的包裹)。MRI是最常用的檢查方式；然而，計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)也可能對(duì)DIPG的診斷有幫助。2019年回顧性審查了22例DIPG病例（其中有組織樣本），這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了成像技術(shù)與檢測(cè)到的生物標(biāo)志物的一致性。盡管這些MRI確認(rèn)的發(fā)現(xiàn)，但相關(guān)研究表明，現(xiàn)代成像技術(shù)僅在典型的DIPG病例中才足夠可靠，而非典型表現(xiàn)可能需要組織學(xué)確認(rèn)診斷。對(duì)MRI成像分析解釋一致性的評(píng)估顯示，小兒神經(jīng)外科醫(yī)生之間存在很大差異，尤其是在非典型腫瘤表現(xiàn)方面。解釋上的不一致同樣導(dǎo)致了治療方法的差異，因此揭示了DIPG診斷和治療缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。隨著外科手術(shù)技術(shù)的現(xiàn)代化（即立體定向技術(shù)和手術(shù)顯微鏡），放棄活檢的概念受到了質(zhì)疑。鑒于成像技術(shù)的缺點(diǎn)以及由于技術(shù)進(jìn)步而導(dǎo)致的腦干活檢手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)降低，必須繼續(xù)探索立體定向活檢。立體定向活檢通過(guò)立體定向腫瘤活檢進(jìn)行分子分析的最新方法揭示了DIPG與其他高級(jí)別星形細(xì)胞瘤(HGA)相比具有獨(dú)特的分子特征。分析DIPG腫瘤組織能力的提高極大地增強(qiáng)了對(duì)該疾病的整體了解，并增加了新療法開(kāi)發(fā)的潛力。在回顧了神經(jīng)病學(xué)病例后，研究人員得出結(jié)論，DIPG的立體定向活檢可以納入診斷方案。傳統(tǒng)上，活檢是通過(guò)經(jīng)小腦途徑進(jìn)行，以從產(chǎn)量最高的區(qū)域獲取組織，該區(qū)域通常位于T2或T2FLAIR高強(qiáng)度區(qū)域內(nèi)。鉆一個(gè)鉆孔，燒灼并打開(kāi)硬腦膜，然后燒灼軟腦膜表面，并放置預(yù)設(shè)的軌跡固定導(dǎo)向器。然后插入芯活檢針并獲取腫瘤組織。由于腦干活檢的安全性有所提高，研究人員最近建議對(duì)所有疑似患有DIPG的兒童進(jìn)行立體定向活檢。與其他膠質(zhì)瘤不同，DIPG的治療完全依賴于識(shí)別特定靶向治療的遺傳標(biāo)記。因此，立體定向活檢作為一種診斷工具越來(lái)越有價(jià)值。在組織診斷之后，進(jìn)一步的研究將有助于識(shí)別DIPG中的組蛋白基因突變和甲基化差異?；顧z來(lái)源的組織可用于進(jìn)行腫瘤測(cè)序，從而制定個(gè)性化的治療途徑。例如，在基于免疫的治療試驗(yàn)中，通過(guò)活檢來(lái)源的組織識(shí)別可靶向的表面整數(shù)至關(guān)重要（圖3）。在兒科人群中，無(wú)框架機(jī)器人輔助立體定向活檢可解決復(fù)雜病例和繁重的工作流程。由于所有病例均獲得了組織學(xué)診斷，因此無(wú)框架機(jī)器人輔助活檢顯然是一種安全、有效且高度準(zhǔn)確的DIPG兒童診斷程序。在一項(xiàng)研究中，研究人員讓一組DIPG患者接受顯微外科活檢，讓另一組DIPG患者接受無(wú)框架機(jī)器人輔助立體定向活檢。研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)框架機(jī)器人輔助立體定向活檢相比，接受顯微外科活檢的患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)后ICU住院時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間更長(zhǎng)。與立體定向活檢患者相比，顯微外科患者需要更多的圍手術(shù)期輸血和神經(jīng)系統(tǒng)損傷的情況更為常見(jiàn)。最近的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)99名患有腦干病變的兒科患者接受無(wú)框架機(jī)器人輔助活檢時(shí)，沒(méi)有一例與手術(shù)相關(guān)的死亡，并且100%的活檢都成功診斷。盡管如此，仍需注意的是，大約10%的患者在活檢后出現(xiàn)了暫時(shí)性并發(fā)癥。這些并發(fā)癥大多是放射學(xué)出血。然而，據(jù)報(bào)道，在成人和兒童的所有機(jī)器人輔助腦活檢中，6-15%會(huì)出現(xiàn)放射學(xué)出血。因此，DIPG與腦干的接近似乎不會(huì)顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)。還有一些腦神經(jīng)麻痹病例，涉及舌下神經(jīng)、面神經(jīng)和展神經(jīng)。這些病例表明，盡管無(wú)框架機(jī)器人輔助活檢具有可編程性，但腦神經(jīng)仍然容易受到損傷。盡管活檢曾經(jīng)僅用于診斷可疑的病例，但現(xiàn)在已成為DIPG診斷中相對(duì)安全的一部分，無(wú)框架機(jī)器人輔助立體定向活檢是一種微創(chuàng)且有效的診斷和研究技術(shù)。放射治療對(duì)于DIPG患者，手術(shù)切除不是一種選擇。因此，放射治療是主要的治療形式。在放射治療之前，會(huì)使用類固醇，特別是地塞米松來(lái)幫助穩(wěn)定血腦屏障。傳統(tǒng)分割放射治療通常在六周內(nèi)對(duì)腫瘤施用總計(jì)54Gy的劑量，而低分割放射治療使用39Gy，但分割次數(shù)較少。兩種治療的結(jié)果相似。必須對(duì)家人進(jìn)行全面的培訓(xùn)，以便他們能夠應(yīng)對(duì)治療對(duì)患者的身體副作用。盡管過(guò)去20年放射治療(RT)研究取得了進(jìn)展，但總體生存結(jié)果并沒(méi)有顯著變化。一項(xiàng)研究放射療法的大型系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)RT方案的平均中位總生存期為一年，低分割RT方案的平均中位總生存期為近8個(gè)月，RT超分割方案的平均中位總生存期為10個(gè)月。專業(yè)人士建議患者和家屬將神經(jīng)腫瘤學(xué)和姑息治療結(jié)合起來(lái)，以最大限度地提高治療效果。雖然放射療法仍然是治療的主要手段，因?yàn)樗梢詴簳r(shí)改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但缺乏針對(duì)性的控制。據(jù)報(bào)道，放射療法可以增加腫瘤血管的通透性，從而增加腫瘤細(xì)胞死亡。有人認(rèn)為，未來(lái)的放射技術(shù)必須針對(duì)腫瘤細(xì)胞，而不是內(nèi)皮細(xì)胞，這對(duì)于提高DIPG患者的生存率至關(guān)重要?；煶派浏煼ㄍ?，臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中，以評(píng)估化療藥物作為DIPG治療的療效。與單純放射療法相比，不同的化療策略并未顯示出患者生存率的改善。不建議在臨床試驗(yàn)之外進(jìn)行放射治療輔助化療。有人假設(shè)，缺乏腫瘤內(nèi)滲透會(huì)阻止全身化療幫助DIPG患者；然而，其他使用吉西他濱研究DIPG腫瘤內(nèi)化療藥代動(dòng)力學(xué)的試驗(yàn)提供了更積極的初步證據(jù)。最近的研究強(qiáng)化了這一發(fā)現(xiàn)：在DIPG中，血腦屏障（BBB）通常是完整的，限制了全身給藥的輸送并導(dǎo)致腫瘤中治療藥物的有效濃度降低。同時(shí)使用外排抑制劑可能會(huì)提高化療的療效，應(yīng)在未來(lái)的臨床試驗(yàn)中考慮。新興治療方法由于腫瘤培養(yǎng)物短缺和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒蛔?，針?duì)兒科人群中DIPG的學(xué)術(shù)研究受到了阻礙。然而，微生物學(xué)和遺傳學(xué)領(lǐng)域的新興創(chuàng)新已經(jīng)闡明了潛在的有效治療策略，這些策略正在引領(lǐng)臨床環(huán)境中腫瘤治療的新浪潮。先前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)組蛋白H3變異與DIPG之間存在明顯的聯(lián)系：在接受惡性組織分析的患者中，超過(guò)80%的H3F3A（編碼組蛋白H3.3）和HIST1H3B（編碼組蛋白H3.1）發(fā)生了Lys27Met氨基酸取代。因此，多組蛋白去乙?；敢种苿┡帘人舅罱话l(fā)現(xiàn)是一種有前途的DIPG藥物干預(yù)措施。臨床前動(dòng)物研究表明帕比司他具有顯著效果，對(duì)照組小鼠的生長(zhǎng)速度比接受治療劑量治療的小鼠快約6.5倍。總體而言，與對(duì)照組相比，這些結(jié)果顯著延長(zhǎng)了接受帕比司他治療的小鼠的生存期。同樣，藥物ONC201是一種多巴胺受體D2拮抗劑，最近已在DIPG患者中顯示出臨床反應(yīng)。ONC201可以穿透血腦屏障，已被證明對(duì)線粒體酪蛋白水解蛋白酶具有激動(dòng)劑作用，通過(guò)降解線粒體呼吸鏈酶來(lái)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞凋亡。自臨床前研究獲批以來(lái)，使用ONC201作為放療后治療的DIPG患者已維持無(wú)進(jìn)展?fàn)顟B(tài)約53-81周。一小部分患者也表現(xiàn)出腫瘤完全消退。顯然，這些結(jié)果促使進(jìn)一步的臨床研究在兒科人群中檢驗(yàn)ONC201的效果。此外，將病毒治療納入DIPG患者治療計(jì)劃作為一種替代治療方法正在迅速興起。從歷史上看，患有復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的成年患者曾參與過(guò)一項(xiàng)研究，該研究采用劑量遞增策略來(lái)評(píng)估溶瘤腺病毒DNX-240。試驗(yàn)結(jié)果表明，單次腫瘤間劑量的DNX-2401促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，產(chǎn)生了不同的腫瘤反應(yīng)，并可能延長(zhǎng)了一小部分患者的生存率。從那時(shí)起，DNX-240就在DIPG的背景下進(jìn)行了探索，它顯示出對(duì)DIPG腫瘤細(xì)胞的直接溶瘤作用，觸發(fā)凋亡免疫反應(yīng)，并與放射療法產(chǎn)生協(xié)同作用。盡管需要進(jìn)行更多研究來(lái)評(píng)估DNX-240的有效性，但腦干腫瘤的解剖位置似乎難以接近，并且人們進(jìn)一步擔(dān)心病毒療法引起的手術(shù)并發(fā)癥和炎癥（圖4）。除組蛋白去甲基化酶抑制劑和免疫治療外，其他類別的表觀遺傳修飾治療一旦獲準(zhǔn)用于臨床，單獨(dú)使用或聯(lián)合使用也可能對(duì)治療DIPG具有治療效果。隨著對(duì)不同CNS惡性腫瘤的了解越來(lái)越多，嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞等免疫治療正在引發(fā)即將到來(lái)的DIPG臨床試驗(yàn)浪潮。值得注意的是，最近的分析表明，DIPG微環(huán)境與成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的微環(huán)境有著根本的不同；因?yàn)樗炔痪哂忻庖咭种谱饔靡膊痪哂忻庖哐装Y作用。此外，繼在治療白血病方面取得突破性成功之后，CART細(xì)胞在沒(méi)有固有免疫抑制的情況下尤其有前景。目前，利用針對(duì)GD2（一種在組蛋白H3改變中大量表達(dá)的雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂）的CART細(xì)胞的臨床前研究根除了小鼠模型中的腫瘤。沿著不同的軌跡，人們利用分子技術(shù)進(jìn)一步探索了增強(qiáng)DIPG腫瘤細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期停滯的天然因子。這些化合物包括抗病毒抗生素BrefeldinA、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑Chaetocin、微管聚合抑制劑CombretastatinA4、潛在ATP合成抑制劑Gracillin、睪酮啟動(dòng)子Protodioscin和聚合酶抑制劑Tubercidin。這些化合物的抑制作用促成了兩種新型細(xì)胞因子的鑒定——真核翻譯起始因子3亞基C樣(EIF3CL)和纖連蛋白1(FN1)——這兩種因子對(duì)DIPG腫瘤細(xì)胞的存活都至關(guān)重要，并可能被用作未來(lái)臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。盡管已在多種惡性腫瘤中對(duì)其他真核翻譯起始因子進(jìn)行了徹底研究，但除了幫助下調(diào)AMPKα和NF-κBp65蛋白的磷酸化外，EIF3C在癌細(xì)胞中還發(fā)揮什么作用尚不清楚。最終，重要的是要考慮到，只有少數(shù)商業(yè)化的患者來(lái)源的DIPG細(xì)胞系可用于未來(lái)應(yīng)用當(dāng)今出現(xiàn)的所有這些新因子。結(jié)論彌漫性內(nèi)在性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種侵襲性腦干星形細(xì)胞瘤，通常位于腹側(cè)腦橋。80%的DIPG患者有證據(jù)表明存在一種稱為H3K27M的有害組蛋白突變。這種腫瘤的位置非常微妙，以前無(wú)法進(jìn)行活檢。然而，近年來(lái)，微創(chuàng)立體定向活檢已成為兒童DIPG病例的重要診斷和研究工具。盡管如此，手術(shù)切除是不可能的；因此，必須仔細(xì)考慮其他形式的治療。雖然放射療法已被證明可以減輕癥狀的嚴(yán)重程度，但它缺乏局部控制。很少有化療方案在DIPG患者中顯示出積極的結(jié)果，因?yàn)檫@些藥物因推測(cè)缺乏腫瘤內(nèi)滲透而被阻止。完整的血腦屏障限制了化療藥物的輸送。然而，像Panobinostat和ONC201這樣的新藥物顯示出希望。此外，人們已經(jīng)探索了像DNX-240這樣的病毒藥物，以對(duì)DIPG腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接的溶瘤作用。最后，考慮到眾所周知的組蛋白突變H3K27M，表觀遺傳治療可能被證明是最合適的DIPG療法。彌漫性內(nèi)在性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤對(duì)任何兒童來(lái)說(shuō)都是令人心碎的命運(yùn)?？茖W(xué)家必須繼續(xù)探索治療方案，以延長(zhǎng)和挽救年輕DIPG患者的生命。目前對(duì)于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案，可以根據(jù)患者基礎(chǔ)狀態(tài)、既往治療與此次復(fù)發(fā)病灶情況等因素綜合考慮后續(xù)治療策略，包括再次手術(shù)、再程放射治療、全身藥物治療或最佳支持性治療。對(duì)于經(jīng)評(píng)估不適合再次手術(shù)的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤：若既往未接受放療，可采用常規(guī)放射治療聯(lián)合藥物治療；既往接受過(guò)放療的患者，若間隔時(shí)間在6個(gè)月以上，也可以酌情選擇再程放療來(lái)達(dá)到較好的疾病控制，從而延長(zhǎng)生存期。對(duì)于MGMT甲基化的患者，再程放療聯(lián)合替莫唑胺化療可以延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間；也有研究顯示再程放療聯(lián)合貝伐珠單抗治療可取得生存獲益，并減少放射性損傷的發(fā)生率。2024-07-06-南京2024年07月01日490
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 2021年WHOCNS5中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類概述1例（男/50歲）復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤再程同步放化療-4DTOMO放療+電場(chǎng)治療（TTF）【摘要】本文綜述了2021年6月29日《Neuro-Oncology》上線的第五版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類概述的總體變化。2021年第五版世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(WHOCNS5)，是最新版腦和脊髓腫瘤分類國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。WHOCNS5建立了CNS腫瘤命名和分級(jí)的不同方法，并強(qiáng)調(diào)了綜合診斷和分層報(bào)告的重要性。同時(shí)新定義了多種腫瘤類型和相關(guān)亞型，包括膠質(zhì)瘤、室管膜瘤，髓母細(xì)胞瘤均有重大改變。WHOCNS5將彌漫性膠質(zhì)瘤分為成人型和兒童型，成人型彌漫性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤具有微血管增生、壞死和/或特定的分子特征如TERT啟動(dòng)子突變、EGFR基因擴(kuò)增和/或7號(hào)染色體擴(kuò)增/10號(hào)染色體缺失應(yīng)診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型；IDH突變的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤現(xiàn)被稱為IDH突變的星形細(xì)胞瘤WHO4級(jí)。所有IDH突變型彌漫性星形細(xì)胞腫瘤被認(rèn)為是同一類型，分為CNSWHO2級(jí)、3級(jí)或4級(jí)，并且新增CDKN2A/B位點(diǎn)純合缺失為IDH突變型星形細(xì)胞瘤中WHO4級(jí)的重要分子標(biāo)記物。同時(shí)新增兒童彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤和兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤兩種類型，各包括4種類型，這些腫瘤的精確分類需要明確其關(guān)鍵分子特征，新增分子標(biāo)志物包括：彌漫性星形細(xì)胞瘤，伴MYB或MYBL1改變；彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，伴MAPK信號(hào)通路改變以及彌漫性中線膠質(zhì)瘤，伴H3K27改變；彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變型；彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤，H3及IDH野生型，需要綜合組織學(xué)外觀和分子特征做出診斷。WHOCNS5對(duì)室管膜瘤、髓母細(xì)胞瘤分類也有重大改變，包括幕上室管膜瘤ZFTA融合和YAP1融合、脊髓室管膜瘤MYCN擴(kuò)增以及后顱窩室管膜瘤PFA組和PFB組以及髓母細(xì)胞瘤新增多個(gè)亞群，以反映其臨床和生物學(xué)異質(zhì)性。此外，WHOCNS5納入了更多新的診斷技術(shù)如DNA甲基化譜分析、光學(xué)顯微鏡、組織化學(xué)染色、電子顯微鏡、分子遺傳學(xué)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的分子方法。2021年第五版世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(thefiftheditionoftheWHOClassificationofTumorsoftheCentralNervousSystem，WHOCNS5)，是最新版腦和脊髓腫瘤分類國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。WHOCNS5是基于2016版和之后該領(lǐng)域的重大發(fā)展，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類分子信息和實(shí)踐方法聯(lián)盟(cIMPACT－NOW)的建議進(jìn)行更新。WHOCNS5通過(guò)進(jìn)一步推進(jìn)分子診斷在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem，CNS)腫瘤分類中的作用從而實(shí)現(xiàn)了實(shí)質(zhì)性的變化，但仍然依賴于其他已建立的包括組織學(xué)和免疫組化在內(nèi)的腫瘤特征診斷方法。WHOCNS5腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)具體詳見(jiàn)表1，本綜述總結(jié)了主要的和具體的變化。總體改變1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類一直以來(lái)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類是基于組織學(xué)相關(guān)輔助檢測(cè)的結(jié)果（例如免疫組織化學(xué)，超微結(jié)構(gòu)）。近年來(lái)，分子標(biāo)記物在提供輔助診斷和明確診斷信息方面越來(lái)越重要。因此，WHOCNS5包含了許多對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的準(zhǔn)確分類有臨床病理學(xué)意義的分子的改變。表2列舉了對(duì)CNS腫瘤整合分類診斷變更有重要意義的關(guān)鍵基因和蛋白。WHOCNS5沒(méi)有推薦對(duì)單個(gè)診斷改變進(jìn)行分子評(píng)估的具體方法，除非該方法是診斷一種不同的腫瘤類型或亞型所必須的(詳見(jiàn)下文)。隨著分子標(biāo)記物在腦和脊髓腫瘤診斷中不斷進(jìn)展，如何進(jìn)行腫瘤分類成為新的挑戰(zhàn)。有些腫瘤可以按照分子特征來(lái)定義，有些腫瘤分子參數(shù)雖然支持它們的分類但并不是必須的，而其它一些腫瘤則很少或不需要使用分子方法來(lái)做診斷。因此，疾病病理分類是混亂的。對(duì)于一些腫瘤家族，WHOCNS5已經(jīng)根據(jù)以下特點(diǎn)來(lái)完成腫瘤分類診斷：通過(guò)基因變化(比如，IDH和H3狀態(tài))；通過(guò)松散的致癌相關(guān)性，比如MAPK通路改變；通過(guò)組織學(xué)和組織基因相似性甚至分子信號(hào)改變(比如，其它膠質(zhì)瘤下面列舉的腫瘤，膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤)；或許多是通過(guò)分子特征來(lái)定義新類型或亞型(比如，髓母細(xì)胞瘤)。這種混合分類法代表了當(dāng)前該領(lǐng)域的狀態(tài)，但可能只是向未來(lái)更精確分類過(guò)渡階段。比如兒童彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，在該腫瘤中一些腫瘤類型包含幾種共同分子特征的亞型，而其它類型則能根據(jù)一種單一特征來(lái)準(zhǔn)確定義，根據(jù)最終編輯的討論來(lái)達(dá)成共識(shí)。為了使WHOCNS5與其它五版的藍(lán)皮書標(biāo)準(zhǔn)一致，將使用“type”替代“entity”，“subtype”替代“variant”。表1的分類中只列出類型，亞型列舉在亞型部分，并在組織學(xué)和/或診斷分子病理學(xué)的各個(gè)章節(jié)中描述。例如，由于上述改變以及類型中分級(jí)的使用(見(jiàn)下文)，腦膜瘤是一個(gè)單一的類型，在分類中只有一項(xiàng)，亞型和分級(jí)詳見(jiàn)下文。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤命名WHOCNS5遵循2019年cIMPACT-NOW烏得勒支會(huì)議建議，使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤命名更加一致簡(jiǎn)單。過(guò)去一些腫瘤的命名以解剖學(xué)位置修飾(如第三腦室脈絡(luò)膜膠質(zhì)瘤)，而另外一些發(fā)生在特定部位(如髓母細(xì)胞瘤)的腫瘤卻沒(méi)有。某些腫瘤的命名包括基因分型(如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型)，而另一些有特定基因分型的腫瘤(如非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤[AT/RT])卻沒(méi)有。因此新版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的命名盡可能簡(jiǎn)化，僅使用具有重要臨床價(jià)值的位置、年齡或基因分型來(lái)命名(例如，腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤與中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤)。特別是具有高度典型特征的腫瘤(例如，發(fā)生在第三腦室的脊索樣膠質(zhì)瘤)，也包含在腫瘤的定義和描述中。此外，腫瘤命名反映的形態(tài)學(xué)特征并不是在所有該類型腫瘤中都會(huì)出現(xiàn)，例如粘液乳頭型室管膜瘤，一些粘液樣改變不明顯，另外一些可能乳頭狀結(jié)構(gòu)不明顯。同樣，在多形性黃色星形細(xì)胞瘤中，黃色瘤的改變可能僅限于一小部分細(xì)胞。盡管如此，這樣的腫瘤名稱也代表著特定的特征。這些腫瘤命名術(shù)語(yǔ)同時(shí)可能反映一定的歷史關(guān)聯(lián)的通用用法；例如，盡管在發(fā)育研究中尚未發(fā)現(xiàn)髓母細(xì)胞，但髓母細(xì)胞瘤一詞在腫瘤命名術(shù)語(yǔ)中已根深蒂固，改變名稱可能會(huì)對(duì)依賴先前數(shù)據(jù)的臨床護(hù)理和科學(xué)研究以及流行病學(xué)研究造成重大影響。隨著腫瘤類型分級(jí)的改變(見(jiàn)下文)，諸如“間變性”之類的修飾詞未被常規(guī)包括在內(nèi)；因此，類似“間變性星形細(xì)胞瘤”和“間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤”的腫瘤名稱并不出現(xiàn)在這一分類中。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中基因和蛋白命名規(guī)則WHOCNS5參照HUGO基因命名委員會(huì)(HUGOGeneNomenclatureCommittee，HGNC)的基因符號(hào)和基因名稱系統(tǒng)(https：//www.genenames.org/)、人類基因組變異學(xué)會(huì)(HumanGenomeVariationSociety，HGVS)對(duì)序列變異的建議(http：//varnomen.hgvs.org/)及《國(guó)際人類細(xì)胞遺傳學(xué)命名體系2020染色體改變報(bào)告指南》?；蚍?hào)以斜體顯示，但蛋白質(zhì)和基因家族(如IDH基因家族)不以斜體顯示。序列改變的編碼方式：編碼DNA序列，用前綴“c.”報(bào)告相對(duì)于轉(zhuǎn)錄本參考序列的序列改變，后跟核苷酸編號(hào)和核苷酸變化。編碼蛋白質(zhì)序列用前綴“p.”后跟參考氨基酸、氨基酸編號(hào)和突變產(chǎn)生的變異氨基酸。例如，最常見(jiàn)的BRAF突變就是BRAF：c.1799T＞Ap.Val600Glu(若選擇選單字母氨基酸代碼則為BRAF：c.1799T＞Ap.V600E)。值得注意的是，該示例建立在先前已定義了特定的BRAF轉(zhuǎn)錄參考序列版本的基礎(chǔ)上，例如NM_004333.5。對(duì)于某些基因，例如H3組蛋白中的基因，可能會(huì)與氨基酸編號(hào)混淆。由于組蛋白氨基酸位置通常是在缺乏起始蛋氨酸的蛋白質(zhì)序列的背景下描述的，導(dǎo)致與來(lái)自相應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄本的預(yù)測(cè)序列相比，在編號(hào)上存在單個(gè)氨基酸的差異。因此，因?yàn)槭÷粤说谝粋€(gè)氨基酸，到目前為止對(duì)許多癌癥中組蛋白序列改變的描述與HGVS的編號(hào)不同。然而，下一代測(cè)序報(bào)告遵循HGVS指南。這兩個(gè)命名方法的共存可能會(huì)導(dǎo)致病理學(xué)家、腫瘤學(xué)家和研究人員的混淆，為了解決這個(gè)問(wèn)題，WHOCNS5在蛋白質(zhì)水平變異描述后的括號(hào)中使用了傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)編號(hào)系統(tǒng)，例如H3-3A：c.103G＞Ap.Gly35Arg(G34R)，或H3-3A：c.83A＞Tp.Lys28Met(K27M)。在上述例子中，需要預(yù)先定義參考轉(zhuǎn)錄序列的版本。4.CNS腫瘤分級(jí)幾十年來(lái)，CNS腫瘤的分級(jí)一直不同于其他非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。由于過(guò)去的CNS腫瘤分級(jí)在神經(jīng)腫瘤學(xué)實(shí)踐中已經(jīng)根深蒂固，在保留過(guò)去CNS腫瘤分級(jí)關(guān)鍵要素的基礎(chǔ)上，WHOCNS5已將CNS腫瘤的分級(jí)向非CNS腫瘤分級(jí)靠攏。WHOCNS5對(duì)CNS腫瘤分級(jí)有兩個(gè)具體的改變：使用阿拉伯?dāng)?shù)字(而不是羅馬數(shù)字)和腫瘤按類型(而不是跨不同腫瘤類型)分級(jí)。盡管如此，由于CNS腫瘤分級(jí)仍然與其他腫瘤分級(jí)系統(tǒng)不同，WHOCNS5贊成在腫瘤分級(jí)時(shí)使用術(shù)語(yǔ)“CNSWHO分級(jí)”(表3~6)。阿拉伯?dāng)?shù)字和羅馬數(shù)字——傳統(tǒng)上，CNSWHO腫瘤分級(jí)是用羅馬數(shù)字表示。然而，WHOCNS5強(qiáng)調(diào)了更統(tǒng)一的腫瘤分類和分級(jí)方法，并支持使用阿拉伯?dāng)?shù)字進(jìn)行分級(jí)。此外，在腫瘤分級(jí)系統(tǒng)中使用羅馬數(shù)字的隱患在于，“Ⅱ”和“Ⅲ”或“Ⅲ”和“Ⅳ”可能會(huì)被相互誤認(rèn)，印刷錯(cuò)誤可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果。而當(dāng)每種腫瘤類型都有不同的名稱時(shí)，這是不太可能發(fā)生的，例如，除了“Ⅲ”級(jí)之外，還存在“間變性”（見(jiàn)表3）。腫瘤類型內(nèi)分級(jí)——傳統(tǒng)上每個(gè)CNS腫瘤實(shí)體都有分級(jí)，并且該分級(jí)適用于不同的腫瘤實(shí)體。例如，在WHO以前的分類中，如果腫瘤被分類為間變性星形細(xì)胞瘤，它被自動(dòng)匹配為WHOⅢ級(jí)。而間變性(惡性)腦膜瘤也被歸為WHOⅢ級(jí)，這些不同類別的WHOⅢ級(jí)腫瘤預(yù)計(jì)有大致相似的生存時(shí)間。但間變性星形細(xì)胞瘤的臨床演變通常與間變性(惡性)腦膜瘤有很大不同。因此，該方法將腫瘤分級(jí)與理想化的臨床生物學(xué)行為相關(guān)聯(lián)，例如，WHOⅠ級(jí)腫瘤可以通過(guò)手術(shù)切除治愈；而WHOⅣ級(jí)腫瘤是高度惡性的，若缺乏有效治療則會(huì)在相對(duì)較短時(shí)間內(nèi)死亡。這種實(shí)體特異性和基于臨床腫瘤分級(jí)方法不同于其它非CNS腫瘤的分級(jí)方法，其他器官系統(tǒng)中的大多數(shù)腫瘤都在腫瘤類型內(nèi)分級(jí)，例如，乳腺癌或前列腺癌是根據(jù)其特定的分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行分級(jí)的。在2016年CNSWHO分類中，對(duì)孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細(xì)胞瘤的分級(jí)采用了這種方式，使用單一名稱，但可選擇3個(gè)級(jí)別。在WHOCNS5中，在腫瘤類型內(nèi)進(jìn)行分級(jí)的轉(zhuǎn)變已擴(kuò)展到許多類別的腫瘤(表3和表5)。這種轉(zhuǎn)變的原因如下：①在使用與腫瘤類型相關(guān)的分級(jí)方面提供更大的靈活性；②強(qiáng)調(diào)腫瘤類型內(nèi)的生物學(xué)相似性而不是相似的臨床行為；③符合非CNS腫瘤類型的WHO分級(jí)方式。臨床病理分級(jí)——盡管幾十年來(lái)CNS腫瘤級(jí)別一直與臨床生物學(xué)行為相關(guān)聯(lián)(見(jiàn)上文)，WHOCNS5大體上保留了以前版本中腫瘤級(jí)別的范圍。因此，IDH突變型星形細(xì)胞瘤來(lái)自CNSWHO2~4級(jí)，腦膜瘤來(lái)自CNSWHO1~3級(jí)。也就是說(shuō)，至少到目前為止，沒(méi)有CNSWHO1級(jí)的IDH突變型星形細(xì)胞瘤，也沒(méi)有CNSWHO4級(jí)的腦膜瘤。此外，鑒于腫瘤是據(jù)其預(yù)期的自然病程進(jìn)行分級(jí)的，某些惡性腫瘤(如髓母細(xì)胞瘤、生殖細(xì)胞瘤)即使經(jīng)過(guò)有效治療后預(yù)后良好，在WHOCNS5中也被指定為CNSWHO4級(jí)，特別是在具有特定分子分型如WNT活化髓母細(xì)胞瘤。上述分級(jí)方法是一種折衷，因?yàn)樽畛醯哪[瘤預(yù)后相關(guān)性研究是基于自然病程，當(dāng)時(shí)有效的治療方法很少。在現(xiàn)代治療的背景下，可以極大地影響患者的生存，對(duì)每種腫瘤類型進(jìn)行分級(jí)的必要性是值得商榷的。事實(shí)上，在WHOCNS5的編輯討論中，有專家認(rèn)為，如果分級(jí)可能會(huì)混淆臨床護(hù)理，則不應(yīng)進(jìn)行分級(jí)(表6)。例如，WNT活化的髓母細(xì)胞瘤是一種胚胎性腫瘤，如果不治療會(huì)有侵襲性，但其對(duì)目前的治療方法反應(yīng)較好，因此幾乎所有患者都能長(zhǎng)期存活。將這種腫瘤分類為CNSWHO4級(jí)，相當(dāng)于許多不能治療具有較差結(jié)局的兒童腦腫瘤，在臨床上討論治療方案時(shí)，可能會(huì)有對(duì)預(yù)后做出錯(cuò)誤估計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)。相反，根據(jù)其良好的結(jié)果將該腫瘤指定為CNSWHO1級(jí)，并因此等同于僅基于手術(shù)具有相似預(yù)后的腫瘤，這無(wú)疑給出了腫瘤是生物學(xué)良性的誤判。結(jié)合分子和組織學(xué)分級(jí)——傳統(tǒng)CNS腫瘤分級(jí)主要基于組織學(xué)特征，但某些分子標(biāo)志物現(xiàn)在可以提供強(qiáng)有力的預(yù)后信息。為此，分子標(biāo)志物現(xiàn)已被添加為分級(jí)的生物標(biāo)志物，并用于進(jìn)一步評(píng)估多種腫瘤類型的預(yù)后。WHOCNS5中的例子包括IDH突變型星形細(xì)胞瘤中的CDKN2A/B純合性缺失，以及IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤中TERT啟動(dòng)子突變、EGFR擴(kuò)增和+7/-10拷貝數(shù)變化（即使在組織學(xué)級(jí)別較低的情況下，允許分類為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，即IDH野生型CNSWHO4級(jí)）。換言之，分子標(biāo)志物有時(shí)可以增加組織學(xué)在分級(jí)中的價(jià)值。需要注意的是，CNSWHO級(jí)別因此不再局限于以前建議的組織學(xué)級(jí)別。5.NOS(非特指)和NEC(未分類)診斷后綴NOS和NEC的使用能夠區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)的、特征明確的WHO診斷和其它診斷：①缺乏必要的診斷信息(如分子)或②無(wú)法進(jìn)行診斷(如WHO診斷)或檢測(cè)結(jié)果為陰性。添加NOS后綴表示給出特定WHO診斷所需的診斷信息(組織學(xué)或分子)不足，表明分子檢測(cè)尚未進(jìn)行或檢測(cè)失敗。另一方面，NEC后綴表示已經(jīng)成功進(jìn)行了必要的診斷檢測(cè)，但結(jié)果并不允許進(jìn)行WHO診斷；例如，臨床、組織學(xué)、免疫組化和/或遺傳特征不匹配。NEC診斷是病理學(xué)家所稱指的“描述性診斷”，病理學(xué)家使用非WHO診斷來(lái)對(duì)腫瘤進(jìn)行分類。在這方面，NEC的診斷提醒腫瘤學(xué)家，即盡管符合病理診斷，但腫瘤不符合標(biāo)準(zhǔn)的WHO診斷。與WHO的診斷一樣，使用分層綜合報(bào)告(見(jiàn)下文和表4~6)有助于NEC和NOS的診斷。6.新的診斷技術(shù)許多新技術(shù)影響著腫瘤的分類。這些方法包括光學(xué)顯微鏡、組織化學(xué)染色、電子顯微鏡、免疫組化、分子遺傳學(xué)，以及最近的各種組學(xué)分析方法。每一次新方法的出現(xiàn)都對(duì)腫瘤的分類進(jìn)行了補(bǔ)充和輔助，而不是徹底取代其他方法。在過(guò)去的幾十年里，基于核酸的方法(例如，DNA和RNA測(cè)序、DNA熒光原位雜交、RNA表達(dá)譜分析)已經(jīng)清楚地顯示了它們對(duì)腫瘤診斷和分類的貢獻(xiàn)能力，并且已在第四次修訂(2016版)和WHOCNS5中得到印證。隨著2016年分類的修訂，此類技術(shù)在全球范圍內(nèi)的實(shí)用性不斷增加。因此，WHOCNS5納入了更多用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的分子方法。在過(guò)去的十年里，甲基化譜-使用氬射線確定基因組中的DNA甲基化模式-已經(jīng)成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的一種強(qiáng)有力的方法，在過(guò)去幾年的各種出版物中有詳細(xì)介紹。大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤類型可以通過(guò)其甲基化譜有效地識(shí)別，但要注意的是，甲基化譜的最佳檢測(cè)方法和調(diào)節(jié)問(wèn)題仍有待解決，且該技術(shù)目前尚未廣泛應(yīng)用?？截悢?shù)改變也可以從甲基化數(shù)據(jù)中獲得，例如，1p/19q共缺失、+7/-10特征譜、擴(kuò)增、純合性缺失以及基因融合等事件。目前，當(dāng)與包括組織學(xué)在內(nèi)的其他標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)一起使用時(shí)，甲基化譜是腦和脊髓腫瘤分類的有效輔助方法。事實(shí)上，絕大多數(shù)腫瘤類型和亞型也可以通過(guò)其他技術(shù)可靠地識(shí)別，例如，結(jié)合形態(tài)特征和特定遺傳學(xué)改變。另一方面，甲基化譜可能是表征某些具有異常形態(tài)特征的腫瘤的最有效的方法，也可能是目前識(shí)別某些罕見(jiàn)腫瘤類型和亞型的唯一方法。當(dāng)少量的活組織樣本限制了標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的使用時(shí)，該方法也是有用的。甲基化譜也可以用作遺傳事件的替代標(biāo)記，例如，在沒(méi)有檢測(cè)IDH突變狀態(tài)的情況下，甲基化特征可以作為IDH-野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的替代標(biāo)記，但是當(dāng)靶向治療和臨床試驗(yàn)需要在患者治療前證明特定突變時(shí)，甲基化譜不能作為替代。對(duì)于甲基化譜分析的結(jié)果，必須注意校準(zhǔn)分?jǐn)?shù)閾值；閾值可以設(shè)置為0.84或0.90，病理學(xué)家應(yīng)當(dāng)在分?jǐn)?shù)低于0.84時(shí)謹(jǐn)慎做出建議診斷，如果分?jǐn)?shù)低于0.50則應(yīng)放棄。與其他診斷檢查一樣，病理學(xué)家在解釋結(jié)果時(shí)必須考慮組織學(xué)特征(如腫瘤細(xì)胞數(shù)量和純度)；例如，甲基化譜可能難以對(duì)低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤進(jìn)行分類。因此，對(duì)于WHOCNS5，假設(shè)幾乎所有（但不是所有）腫瘤類型都有著對(duì)應(yīng)的甲基化特征；然而，關(guān)于甲基化譜的信息包括在基本和理想診斷標(biāo)準(zhǔn)及定義部分，該方法可以為診斷提供更關(guān)鍵的指導(dǎo)。7.綜合和分層診斷由于分子信息在CNS腫瘤分類中越來(lái)越重要，診斷報(bào)告需綜合不同類型數(shù)據(jù)。WHOCNS5體現(xiàn)了綜合診斷的運(yùn)用。即使是不包含分子術(shù)語(yǔ)的診斷也可能需要一個(gè)分子特征來(lái)進(jìn)行診斷（如AT/RT）。因此為了全面展示現(xiàn)有的診斷信息，強(qiáng)烈建議使用分層診斷報(bào)告，這一點(diǎn)得到了國(guó)際神經(jīng)病理學(xué)會(huì)-哈勒姆共識(shí)指南和癌癥報(bào)告國(guó)際合作組織的認(rèn)可。報(bào)告特點(diǎn)是在頂部有一個(gè)整合診斷，然后是分層顯示組織學(xué)、分子和其他關(guān)鍵類型信息(表4)。部分腫瘤類型列出的診斷命名是通用的（例如，兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤，H3-野生型和IDH-野生型以及彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，MAPK通路改變型)；對(duì)于這些類型，從相關(guān)組織學(xué)和分子生物學(xué)指標(biāo)中提取相關(guān)診斷信息，對(duì)于達(dá)到特定的整合診斷是必要的。此方法在每個(gè)腫瘤分組中都有描述，并與2016年CNSWHO對(duì)髓母細(xì)胞瘤的分類以及cIMPACT-NOWUpdate4對(duì)小兒低級(jí)別彌漫性膠質(zhì)瘤的建議相似：組織學(xué)命名與基因?qū)W定義聯(lián)合整合診斷(表4~6)。盡管每個(gè)列表可能包含許多項(xiàng)，但某些組合比其他組合更常見(jiàn)。以彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，伴MAPK通路改變?yōu)槔?，由分層描述形成的整合診斷數(shù)量是可控的，而其中常見(jiàn)的整合診斷作為該類腫瘤的一種亞型。在WHOCNS5中，主要以表格方式陳列腫瘤類型的基本和可用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，旨在評(píng)估診斷標(biāo)準(zhǔn)以及整合診斷。包括基本診斷(必須具備的特征)，但可能有不同的組合，即不是所有診斷標(biāo)準(zhǔn)都需要。對(duì)于這些診斷類型，應(yīng)該密切注意基本診斷標(biāo)準(zhǔn)表中“和”與“或”的使用。另一方面，診斷標(biāo)準(zhǔn)中還有“充分非必要”的特征，是明確支持診斷，但本身不是必需的特征。8.腫瘤新類型和修訂命名具體變化見(jiàn)下文。WHOCNS5接納了多種新類型(表7)，以及顯示更明顯的微觀特征（圖1~8）。此外，更改一些腫瘤實(shí)體的命名方法，既闡述分子表型改變，又遵循了cIMPACT-NOWUpdate6的命名指南(表8)。其他命名方法修訂為與其他藍(lán)皮書一致。部分新類型腫瘤需要進(jìn)一步研究才能被認(rèn)可，因?yàn)樗鼈冊(cè)谂R床病理學(xué)上似乎不同。這3種新腫瘤實(shí)體在表格中用斜體表示；具有少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣特征和簇狀核(DGONC)的膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤；篩狀神經(jīng)上皮腫瘤；顱內(nèi)間葉性腫瘤，F(xiàn)ETCREB融合陽(yáng)性。已發(fā)表的文獻(xiàn)仍然質(zhì)疑腫瘤新類型的性質(zhì)，例如神經(jīng)上皮腫瘤，PATZ1融合陽(yáng)性，文獻(xiàn)中只描述了少數(shù)病例。雖然未發(fā)表的數(shù)據(jù)表明這些病變具有明顯的分子改變，但它們的組織病理學(xué)外觀和臨床發(fā)展存在明顯的異質(zhì)性，因此需要更多已發(fā)表的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估這些病例是否是不同的腫瘤類型。具體改變1.膠質(zhì)瘤，膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，神經(jīng)元腫瘤WHOCNS5采取了一種新的方法來(lái)區(qū)分膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤、神經(jīng)元腫瘤，并將它們分成了以下六類：①成人彌漫性膠質(zhì)瘤(成人原發(fā)性腦腫瘤中最常見(jiàn)的神經(jīng)源性腫瘤，例如：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型)；②兒童彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤(預(yù)后較好)；③兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤(常具有侵襲性)；④局限性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤(與第1、2、3組的“彌漫性”不同，“局限性”指的是腫瘤更堅(jiān)實(shí)的生長(zhǎng)模式；⑤膠質(zhì)神經(jīng)元性和神經(jīng)元性腫瘤(一組不同的腫瘤，以神經(jīng)元分化為特征)；⑥室管膜瘤(現(xiàn)在根據(jù)位置，組織和分子特征進(jìn)行分類)。脈絡(luò)叢腫瘤具有明顯的上皮特征，不同于膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤。膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和神經(jīng)元腫瘤的分類增加了14種新的類型(表7)。對(duì)于其中的一些類型，特別是兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤H3野生型和IDH野生型以及彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤MAPK通路改變，需要綜合組織學(xué)外觀和分子特征才能做出診斷。也有一些現(xiàn)有的命名發(fā)生了變化，比如彌漫性中線膠質(zhì)瘤現(xiàn)在被命名為“H3K27改變型”，而不是“H3K27M突變型”。星形母細(xì)胞瘤被分為“MN1改變型”，盡管還需要進(jìn)一步的工作來(lái)建立明確的組織病理學(xué)和分子標(biāo)志物，MN1改變的星形細(xì)胞瘤可以與具有相似基因改變的形態(tài)相似的神經(jīng)上皮腫瘤區(qū)分開(kāi)來(lái)。對(duì)于其他腫瘤類型，包括遺傳和解剖位點(diǎn)修飾物的命名變化遵循cIMPACT-NowUpdate6和cIMPACT-NowUpdate7的建議。幾乎所有這些新發(fā)現(xiàn)的類型都可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的組織學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子分型進(jìn)行診斷。彌漫性膠質(zhì)瘤分為成人型和兒童型重要的是，WHOCNS5認(rèn)識(shí)到主要發(fā)生在成人(稱為“成人型”)和主要發(fā)生在兒童(稱為“兒童型”)的彌漫性膠質(zhì)瘤之間的臨床和分子差異。請(qǐng)注意最后一句中“主要”一詞的使用，因?yàn)閮和湍[瘤有時(shí)可能發(fā)生在成人身上，尤其是年輕人，而成人型腫瘤可能更少發(fā)生在兒童身上。然而，成人型和兒童型彌漫性膠質(zhì)瘤在明確預(yù)后和生物學(xué)上不同的腫瘤分類方面更進(jìn)一步。這樣區(qū)分旨在改善兒童和成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者的護(hù)理。簡(jiǎn)化常見(jiàn)成人型彌漫性膠質(zhì)瘤的分類在2016年更新的第四版CNS分類中，成人常見(jiàn)的彌漫性膠質(zhì)瘤分為15類，并且加以分級(jí)(例如，間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤類型不同)，有些附加NOS(例如，彌漫性星形細(xì)胞瘤，NOS)。而WHOCNS5只包括3種類型：星形細(xì)胞瘤，IDH突變型；少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變伴1p/19q聯(lián)合缺失；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型。此次分類重點(diǎn)是：①更加普遍地使用NOS和NEC術(shù)語(yǔ)；②認(rèn)識(shí)分子診斷意義，更客觀的定義腫瘤類型(例如，少突星形細(xì)胞瘤或IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤)；③使用分級(jí)進(jìn)行分類，而不是要求每個(gè)分級(jí)有不同的名稱(見(jiàn)上文)。此外，在第五版世衛(wèi)組織藍(lán)皮書中，亞型(如膠質(zhì)肉瘤和巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)未列入分類，但這些經(jīng)典亞型在各自章節(jié)中進(jìn)行討論。常見(jiàn)成人型彌漫性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤命名和分級(jí)在2016年WHO分類中，IDH突變型彌漫性星形細(xì)胞瘤根據(jù)組織學(xué)參數(shù)分為3種不同的腫瘤類型(彌漫性星形細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)?，F(xiàn)在，所有IDH突變型彌漫性星形細(xì)胞腫瘤被認(rèn)為是單一類型(星形細(xì)胞瘤，IDH突變型)，然后被分為CNSWHO2級(jí)、3級(jí)或4級(jí)。此外，分級(jí)不再完全是組織學(xué)的，因?yàn)镃DKN2A/B純合缺失的存在導(dǎo)致CNSWHO分級(jí)為4級(jí)，即使沒(méi)有微血管增生或壞死。對(duì)于成人的IDH野生型彌漫性星形膠質(zhì)細(xì)胞（NB：彌漫性和星形膠質(zhì)細(xì)胞）腫瘤，許多文獻(xiàn)已表明存在3個(gè)基因參數(shù)中的1個(gè)或多個(gè)(TERT啟動(dòng)子突變，EGFR基因擴(kuò)增，7號(hào)染色體增加和10號(hào)染色體完全丟失[+7/-10])組合似乎足以確定WHO最高等級(jí)。因此，成人IDH野生型彌漫性和星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤如果有微血管增生或壞死、TERT啟動(dòng)子突變、EGFR基因擴(kuò)增、+7/-10染色體拷貝數(shù)改變，應(yīng)診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型。然而，發(fā)生在年輕人群的IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤，應(yīng)考慮為不同類型的兒童彌漫性膠質(zhì)瘤(見(jiàn)下文)。兒童彌漫性低級(jí)別及高級(jí)別膠質(zhì)瘤從概念和實(shí)踐上新增兩種新類型用以區(qū)分兒童類型膠質(zhì)瘤與其他彌漫性膠質(zhì)瘤是非常必要：分別是兒童彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤和兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤。低級(jí)別組包括4種，其特征是腦內(nèi)彌漫性生長(zhǎng)，但存在重疊的組織學(xué)特征，特異性較差；總之，分子研究有助于病變定性。在CNS5中這4種類型分別為彌漫性星形細(xì)胞瘤，伴MYB或MYBL1改變；血管中心型膠質(zhì)瘤；青少年多形性低級(jí)別神經(jīng)上皮腫瘤(通?？s寫為PLNTY，圖1)；以及彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，伴MAPK信號(hào)通路改變。最后一種診斷包括星形細(xì)胞或少突膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)的腫瘤。與大多數(shù)其他膠質(zhì)瘤類型一樣，這些腫瘤的精確分類需要分子特征，并以分級(jí)診斷形式綜合組織病理學(xué)和分子信息。并且明確的分子特征為這類腫瘤的靶向治療奠定基礎(chǔ)。高級(jí)別組也包括4種類型：彌漫性中線膠質(zhì)瘤，伴H3K27改變；彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3G34突變型(圖2)；彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤，H3及IDH野生型；嬰兒型半球膠質(zhì)瘤。彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27改變?cè)涣腥?016年的分類，但如上所述，它的名稱已被更改，以反映這樣一個(gè)事實(shí)，即除了先前發(fā)現(xiàn)的H3K27突變外，其他變化(例如，EZHIP蛋白過(guò)度表達(dá))也可以定義這一實(shí)體，其余3個(gè)為新識(shí)別的類型。彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤，H3野生型和IDH野生型都是H3和IDH基因家族的野生型，和許多其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤類型一樣，需要分子特征以及整合組織病理學(xué)和分子數(shù)據(jù)來(lái)診斷。神經(jīng)元和膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤在WHOCNS5中，所有含有神經(jīng)元成分的腫瘤仍歸為一類。新增三種類型，盡管第一種是臨時(shí)的(即：很可能在未來(lái)的分類中成為一種完全被認(rèn)識(shí)的類型，但目前正在等待進(jìn)一步的特征描述)：DGONC(臨時(shí)性)；粘液樣膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤(圖3)；以及曾在2016年關(guān)于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤中被討論的多結(jié)節(jié)及空泡狀神經(jīng)元腫瘤(圖4)。室管膜瘤現(xiàn)在應(yīng)該根據(jù)組織學(xué)和分子特征以及解剖部位組合分類，它們分為幕上、后顱窩(PF)和脊髓間的分子群(表1)。WHOCNS5現(xiàn)列出幕上室管膜瘤的兩種分子分型：一種是ZFTA(Cllorf95的新名稱，它比RELA更能代表腫瘤類型)融合，另一種是YAP1融合。和用MYCN擴(kuò)增狀態(tài)定義脊髓腫瘤一樣，PF室管膜瘤同時(shí)也有兩種分子定義類型：PFA組和PFB組。還列出了由解剖位置而不是分子改變定義的室管膜瘤，當(dāng)分子分析發(fā)現(xiàn)特定部位的室管膜瘤與用于定義室管膜瘤的分子改變不同時(shí)，或者當(dāng)分子分析失敗或不可用時(shí)，可以用解剖位置來(lái)定義室管膜瘤。如上所述，前一種情況使用NEC后綴，而后者使用NOS后綴。粘液乳頭狀室管膜瘤和室管膜下瘤仍然是腫瘤類型；目前雖然可以通過(guò)甲基組研究來(lái)鑒定這些腫瘤，但分子分類并不能為這兩種腫瘤提供額外的臨床病理價(jià)值。與WHO以前的分類不同，粘液性乳頭狀室管膜瘤現(xiàn)在被認(rèn)為是CNSWHO2級(jí)而不是1級(jí)，因?yàn)楝F(xiàn)在認(rèn)為它的復(fù)發(fā)可能性與傳統(tǒng)的脊髓室管膜瘤相似。乳頭狀室管膜瘤、透明細(xì)胞瘤和伸長(zhǎng)細(xì)胞瘤亞型不再被列為室管膜瘤的亞型，被室管膜瘤的組織學(xué)描述取代。長(zhǎng)期以來(lái)，關(guān)于室管膜瘤分級(jí)的可重復(fù)性和臨床病理效用一直存在爭(zhēng)議。盡管在幕上室管膜瘤成人患者的治療分層中使用WHO分級(jí)仍然是既定的做法，但是該患者群體中分子改變的全部臨床相關(guān)性正在評(píng)估中。WHOCNS5只允許在3個(gè)解剖部位中的一個(gè)作出室管膜瘤的組織學(xué)診斷；不再列出“間變性室管膜瘤”。盡管如此，對(duì)于WHOCNS5中的其他腫瘤，病理學(xué)家仍然可以根據(jù)室管膜瘤的組織學(xué)特征，選擇將CNSWHO分級(jí)為2級(jí)或3級(jí)。在綜合診斷中，可以在特定級(jí)別中顯示CNSWHO分級(jí)。2.脈絡(luò)叢腫瘤分類基本保持不變，盡管這個(gè)腫瘤家族已經(jīng)與原發(fā)性神經(jīng)上皮腫瘤分開(kāi)，原發(fā)性神經(jīng)上皮腫瘤的特征是膠質(zhì)和/或神經(jīng)元分化較多，上皮分化較少。3.髓母細(xì)胞瘤WHOCNS5改變了髓母細(xì)胞瘤的分類，以反映其臨床和生物學(xué)異質(zhì)性。最初，Consensus建立了4個(gè)主要分子群：WNT激活、SHH激活、第3組和第4組。2016年的分類包括WNT和SHH髓母細(xì)胞瘤，SHH腫瘤根據(jù)TP53狀態(tài)進(jìn)行劃分(其中TP53突變型和TP53野生型腫瘤具有明顯不同的臨床病理特征)。非WNT/非SHH髓母細(xì)胞瘤包括第3組和第4組腫瘤。這些群體在WHOCNS5(表1)中有代表；然而，通過(guò)大規(guī)模甲基化和轉(zhuǎn)錄組圖譜，在4個(gè)主要分子群體以下的更小的水平上出現(xiàn)了新的亞群。SHH有4個(gè)亞組，非WNT/非SHH髓母細(xì)胞瘤有8個(gè)亞組。像髓母細(xì)胞瘤的四個(gè)主要分子群一樣，這些亞群中的一些與臨床病理和遺傳學(xué)特征有關(guān)，具有診斷、預(yù)后或預(yù)測(cè)價(jià)值。一個(gè)例子是SHH1和SHH2兩個(gè)亞型(4個(gè)亞型中的2個(gè))，這兩個(gè)亞型均以兒童髓母細(xì)胞瘤為主。這些亞組顯示出明顯不同的結(jié)果，最近的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，特定的化療方案可以幫助那些預(yù)后較差的腫瘤患者，表明這些差異可能是預(yù)測(cè)性的，而不僅僅是預(yù)后。2016年WHO分類中列出的髓母細(xì)胞瘤的組織病理學(xué)分類包括4種形態(tài)學(xué)類型：經(jīng)典型、結(jié)締組織增生性/結(jié)節(jié)性、髓母細(xì)胞瘤伴廣泛結(jié)節(jié)(MBEN)和大細(xì)胞/間變型。這些現(xiàn)在已經(jīng)合并成一個(gè)部分，描述它們?yōu)橐环N包含性腫瘤類型的形態(tài)學(xué)模式，組織學(xué)定義的髓母細(xì)胞瘤。形態(tài)學(xué)上的差異有其特定的臨床聯(lián)系，分子定義的髓母細(xì)胞瘤與形態(tài)學(xué)模式有明顯的聯(lián)系。幾乎所有的WNT腫瘤都具有典型的形態(tài)學(xué)，大多數(shù)大細(xì)胞/間變性腫瘤要么屬于SHH-3亞組，要么屬于Grp3/4亞組2?？紤]到髓母細(xì)胞瘤的異質(zhì)性和根據(jù)組織病理學(xué)和分子特征相結(jié)合對(duì)髓母細(xì)胞瘤進(jìn)行分類的需要，這些腫瘤應(yīng)該以分層和綜合的形式報(bào)告。對(duì)于這些病變，在適當(dāng)?shù)那闆r下也存在NOS和NEC選項(xiàng)。4.其他胚胎性腫瘤除髓母細(xì)胞瘤外包括非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(AT/RT)；多層菊形團(tuán)胚胎性腫瘤(ETMR)；CNS神經(jīng)母細(xì)胞瘤，F(xiàn)OXR2激活型；和伴BCOR內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(ITD，圖5)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。在舊版分類中已包括了AT/RT與ETMR，新增伴FOXR2激活的CNS神經(jīng)母細(xì)胞瘤和伴BCORITD的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。此外CNS5新識(shí)別了3種分子亞型的AT/RT和一種伴DICER1改變的ETMR(區(qū)別于更常見(jiàn)的C19MC類型)。伴BCORITD的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤在WHOCNS5中被歸為胚胎性腫瘤，但并未明確這些腫瘤是否為神經(jīng)外胚層來(lái)源。BCOR外顯子15內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)在一些形態(tài)相似的肉瘤中有報(bào)道，但目前對(duì)于這些腫瘤是神經(jīng)上皮還是間質(zhì)性腫瘤暫未達(dá)成共識(shí)；這些腫瘤的病理分型可能會(huì)根據(jù)今后的發(fā)現(xiàn)而改變。篩狀神經(jīng)上皮腫瘤(CRINET)是一個(gè)新引入該分類的暫定類型。廣義的CNS胚胎性腫瘤也被包括在胚胎性腫瘤內(nèi)，從而定義某些特定類型的診斷，如NEC或NOS?？紤]到有時(shí)病變中存在組織學(xué)與分子的復(fù)雜性，一份完整的分級(jí)診斷報(bào)告有助于透明和有效地交流相關(guān)腫瘤特征。5.松果體腫瘤松果體腫瘤包括松果體細(xì)胞瘤、中度分化的松果體實(shí)體瘤和松果體母細(xì)胞瘤，以及松果體區(qū)乳頭狀瘤(PTPR)。WHOCNS5新增松果體區(qū)促纖維增生型粘液樣腫瘤，SMARCB1突變型(圖6)，這是一種缺乏惡性組織病理學(xué)征象的罕見(jiàn)SMARCB1突變型。關(guān)于松果體腫瘤的生物學(xué)行為，PPTID、PTPR和SMARCB1突變型促纖維增生型粘液樣腫瘤的組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)仍有許多問(wèn)題有待確定。重要的是，分子研究在松果體腫瘤的診斷中發(fā)揮了作用。例如，KBTBD4框內(nèi)插入是診斷PPTID的理想標(biāo)準(zhǔn)。使用甲基化分析，松果體母細(xì)胞瘤可分為4種分子亞型：松果體母細(xì)胞瘤，miRNA加工改變1型，見(jiàn)于兒童且以DICER1、DROSHA或DGCR8突變?yōu)樘卣?；松果體母細(xì)胞瘤，miRNA加工改變2型，多見(jiàn)于大齡兒童且預(yù)后相對(duì)較好，也以DICER1、DROSHA或DGCR8突變?yōu)樘卣?；松果體母細(xì)胞瘤，MYC/FOXR2激活型，見(jiàn)于嬰兒，有MYC激活和FOXR2過(guò)表達(dá)；松果體母細(xì)胞瘤，RB1突變型，見(jiàn)于嬰兒且與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤相類似。6.腦膜瘤腦膜瘤在WHOCNS5中被認(rèn)為是單一類型，其15個(gè)亞型反映了廣泛的形態(tài)學(xué)譜?，F(xiàn)在強(qiáng)調(diào)定義不典型或間變性(即2級(jí)和3級(jí))腦膜瘤的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)適用于任何潛在亞型。在以前的分類中，脊索樣型腦膜瘤和透明細(xì)胞型腦膜瘤的復(fù)發(fā)率高于普通CNSWHO1級(jí)腦膜瘤，因此被歸為CNSWHO2級(jí)；更大規(guī)模的前瞻性研究將有助于驗(yàn)證這些建議的CNSWHO2級(jí)分類，并提供額外的預(yù)后生物標(biāo)志物。過(guò)去橫紋肌樣型腦膜瘤和乳頭型腦膜瘤符合CNSWHO3級(jí)，不考慮其他任何惡性腫瘤指征。然而乳頭狀和橫紋肌樣特征常伴有其它侵襲性特征，因此最近的許多研究建議這些腫瘤的分級(jí)不應(yīng)僅以橫紋肌樣細(xì)胞學(xué)或乳頭狀結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)。一些分子生物標(biāo)志物也與腦膜瘤的分類和分級(jí)相關(guān)，包括SMARCE1(透明細(xì)胞亞型)、BAP1(橫紋肌樣和乳頭狀亞型)、KLF4/TRAF7(分泌型亞型)突變、TERT啟動(dòng)子突變和/或CDKN2A/B純合子缺失(CNSWHO3級(jí))、H3K27Me3核表達(dá)缺失(其預(yù)后可能更差)和甲基化分析(預(yù)后分型)。7.間葉性非腦膜上皮性來(lái)源的腫瘤WHOCNS5盡量使間葉性非腦膜上皮來(lái)源的腫瘤的術(shù)語(yǔ)與WHO骨和軟組織腫瘤藍(lán)皮書中術(shù)語(yǔ)保持一致。WHOCNS5目前只包括僅發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，或與對(duì)應(yīng)軟組織腫瘤相似但經(jīng)常發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤；一些常見(jiàn)的軟組織腫瘤(如平滑肌瘤)可極罕見(jiàn)的發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但由于其診斷指標(biāo)與對(duì)應(yīng)軟組織腫瘤相同，因此不再歸入此類。新增類型有顱內(nèi)間質(zhì)性腫瘤，F(xiàn)ET-CREB融合陽(yáng)性(暫定)；伴CIC重排的肉瘤；顱內(nèi)原發(fā)性肉瘤，DICER1-突變型(圖7)。在2016年CNS分類中使用的混合術(shù)語(yǔ)“孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細(xì)胞瘤”現(xiàn)在去除“血管外皮細(xì)胞瘤”，修訂為“孤立性纖維性腫瘤”，與軟組織病理診斷術(shù)語(yǔ)保持一致，但新修訂的三級(jí)CNS分級(jí)方案在不同部位有區(qū)別。8.神經(jīng)腫瘤神經(jīng)腫瘤的分類發(fā)生了一些變化。因?yàn)楦鄙窠?jīng)節(jié)瘤涉及交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的特化神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，現(xiàn)在被歸在神經(jīng)腫瘤中。由于免疫組化和DNA甲基化的差異以及缺乏家族關(guān)聯(lián)性，馬尾/終絲區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤現(xiàn)被認(rèn)為是一種不同于其它部位常見(jiàn)副神經(jīng)節(jié)瘤的腫瘤類型。此外，現(xiàn)在認(rèn)為先前分類的“黑色素型神經(jīng)鞘瘤”是一種有獨(dú)特遺傳基礎(chǔ)、高度特異且常伴有侵襲性的腫瘤類型，不同于包括神經(jīng)鞘瘤在內(nèi)的其它所有神經(jīng)鞘腫瘤；根據(jù)軟組織分類，現(xiàn)將其更名為惡性黑色素性神經(jīng)鞘瘤。神經(jīng)纖維瘤中也增加了一個(gè)新的亞型：具有未知生物潛能的非典型神經(jīng)纖維瘤(ANNUBP)，這種NF1相關(guān)腫瘤具有令人擔(dān)憂的惡性轉(zhuǎn)化特征，但仍不足以將其明確診斷為惡性外周神經(jīng)鞘瘤(MPNST)。9.淋巴瘤及組織細(xì)胞性腫瘤WHOCNS5只納入了CNS中出現(xiàn)相對(duì)較多或具有特殊組織學(xué)特征或分子特征的淋巴瘤或組織細(xì)胞性腫瘤實(shí)體。該類疾病的完整譜系另有相應(yīng)的造血及淋巴系統(tǒng)腫瘤分類來(lái)記錄。10.鞍區(qū)腫瘤在過(guò)去的版本里，造釉細(xì)胞型顱咽管瘤及乳頭型顱咽管瘤被認(rèn)為是顱咽管瘤的亞型(或變種)，但鑒于它們迥異的流行病學(xué)、影像學(xué)、組織病理學(xué)、遺傳學(xué)特征及甲基化狀態(tài)，現(xiàn)在它們被分成了截然不同的腫瘤類型。另一方面，垂體細(xì)胞瘤、顆粒細(xì)胞瘤、梭形細(xì)胞嗜酸細(xì)胞瘤被劃在了同一章節(jié)，雖然它們可能只是同一種腫瘤的不同形態(tài)，但是流行病學(xué)及臨床轉(zhuǎn)歸的不同讓它們?nèi)匀槐环珠_(kāi)歸類。對(duì)于垂體腺瘤，WHOCNS5沿用了第四版的分類，按照細(xì)胞譜系對(duì)其進(jìn)行劃分。此外WHOCNS5納入了WHO內(nèi)分泌組提出的“垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PitNET)”這一新術(shù)語(yǔ)，此概念將在第五版WHO內(nèi)分泌腫瘤分類中被進(jìn)一步討論。最后，垂體母細(xì)胞瘤(圖8)，這種罕見(jiàn)的嬰兒期胚胎性腫瘤也被納入WHOCNS5。11.轉(zhuǎn)移瘤這一章節(jié)將轉(zhuǎn)移瘤分為更傾向于侵犯腦或脊髓組織的腫瘤及更傾向于侵犯腦膜或脊膜的腫瘤。鑒于一些全身性腫瘤治療方案的進(jìn)展，關(guān)注點(diǎn)被更多的集中在了具有診療意義的免疫組化及分子標(biāo)志物上。12.遺傳腫瘤綜合征雖然遺傳腫瘤綜合征并不是WHOCNS5官方分類的一部分，但是第五版CNS藍(lán)皮書包括了以神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤為特征的腫瘤綜合征。此節(jié)內(nèi)容經(jīng)拓展，進(jìn)一步包括了藍(lán)皮書中未納入的8種疾病。結(jié)論所有的分類都并非完美無(wú)缺，它們只是反映了某一階段、某一領(lǐng)域中部分專家們的見(jiàn)解。所以，同以往的版本一樣，WHOCNS5是我們對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤不斷理解的產(chǎn)物，是這一仍在進(jìn)行的過(guò)程的階段性成果。WHOCNS5盡可能的謹(jǐn)慎并漸進(jìn)地將新的知識(shí)引入分類系統(tǒng)，包括納入新識(shí)別的腫瘤實(shí)體、淘汰概念過(guò)時(shí)的腫瘤類型以及調(diào)整分類結(jié)構(gòu)。希望新版本的改動(dòng)可以為從事病理及神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤方面的工作者提供具有實(shí)際意義的指導(dǎo)，并造福中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者。原文載于：[1]申楠茜,張佳璇,甘桐嘉,etal.2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類概述[J].放射學(xué)實(shí)踐,2021,36(7):14.DOI:10.13609/j.cnki.1000-0313.2021.07.001.NeuroOncol,2021Jun29:noab1０6.DOI:10.1093/neuonc/noab106.2024年06月27日1387
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張宇副主任醫(yī)師 東直門醫(yī)院 中醫(yī)科 ????????這就要說(shuō)說(shuō)他的生長(zhǎng)方式了，膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)不是按一個(gè)邊緣規(guī)則的形狀進(jìn)行，而是類似植物的生長(zhǎng)方式，或者說(shuō)像我們的血管和神經(jīng)的生長(zhǎng)模式。它主體像是植物粗大的“根莖”，然后有非常多的“根系”，也很像我們末端的毛細(xì)血管和神經(jīng)，這也就造成了在影像檢查時(shí)和手術(shù)中，只能把主體看清切除，而很難把遠(yuǎn)端的“根系”清楚完整，有的“根系”可能已經(jīng)長(zhǎng)到了很遠(yuǎn)的地方，所以手術(shù)后，這些殘留的組織就會(huì)再次增值，也就是形成了復(fù)發(fā)。很多患者在患腦膠質(zhì)瘤的過(guò)程中，經(jīng)歷了多次的切除手術(shù)治療，以及放化療或者靶向治療，很是痛苦。2024年05月17日239
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張宇副主任醫(yī)師 東直門醫(yī)院 中醫(yī)科 ???我們最常用的膠質(zhì)瘤分級(jí)系統(tǒng)還是世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的分級(jí)系統(tǒng)。將腦膠質(zhì)瘤分為1-4級(jí)。我們通常說(shuō)的低級(jí)別膠質(zhì)瘤是Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)的膠質(zhì)瘤；高級(jí)別膠質(zhì)瘤是Ⅲ和Ⅳ級(jí)的腫瘤，Ⅰ級(jí)的膠質(zhì)瘤愈后是最好的，是屬于偏良性的腫瘤，最多見(jiàn)的是毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤。但也不除外I級(jí)膠質(zhì)瘤程度升級(jí)。Ⅱ級(jí)以上均屬于惡性腫瘤，Ⅱ級(jí)的惡性程度相對(duì)低，預(yù)后相對(duì)較好，生存期較長(zhǎng)，主要類型是彌漫星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤等。Ⅲ級(jí)的膠質(zhì)瘤惡性程度相對(duì)高，患者預(yù)后較差，主要包括間變星形細(xì)胞瘤和間變少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤等。常見(jiàn)中位生存期3.5年左右。四級(jí)的膠質(zhì)瘤惡性程度最高級(jí)別的膠質(zhì)瘤也就是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，預(yù)后最不好，復(fù)發(fā)快，生存期短。通過(guò)多種手段現(xiàn)在中位生存期可達(dá)十幾個(gè)月，部分報(bào)道服用中藥后生存期明顯延長(zhǎng)。2024年05月14日198
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王亞雄醫(yī)士 醫(yī)生集團(tuán)-江蘇 中醫(yī)科 腦膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的顱內(nèi)原發(fā)腫瘤，種類多樣，惡性程度也區(qū)別很大，所以在治療上有很大的區(qū)別。1、腦膠質(zhì)瘤分級(jí)世界衛(wèi)生組織將腦膠質(zhì)瘤分為Ⅰ-Ⅳ級(jí)，級(jí)別越高，提示惡性程度越高。Ⅰ、Ⅱ級(jí)為低級(jí)別膠質(zhì)瘤，主要有彌漫性星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和少突星形細(xì)胞瘤三種；Ⅲ、Ⅳ級(jí)為高級(jí)別膠質(zhì)瘤，主要有間變性星形細(xì)胞瘤、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤以及彌漫性中線膠質(zhì)瘤等。低級(jí)別膠質(zhì)瘤惡性程度低，一般預(yù)后比較好，但是有向高級(jí)別轉(zhuǎn)化的可能，其中Ⅰ級(jí)膠質(zhì)瘤偏向于良性。高級(jí)別膠質(zhì)瘤惡性程度高，一般進(jìn)展比較快，尤其是Ⅳ膠質(zhì)瘤，預(yù)后差。2、腦膠質(zhì)瘤病理分型?3、腦膠質(zhì)瘤的治療目前腦膠質(zhì)瘤的治療方法包括手術(shù)、放療、化療以及中醫(yī)治療等，免疫和靶向治療也逐漸應(yīng)用到腦膠質(zhì)瘤的治療當(dāng)中。（1）手術(shù)腦膠質(zhì)瘤的手術(shù)原則是最大范圍安全切除，尤其是高級(jí)別膠質(zhì)瘤，強(qiáng)烈推薦最大范圍安全切除，但是由于高級(jí)別膠質(zhì)瘤存在浸潤(rùn)，在實(shí)際臨床上完全切除比較困難。低級(jí)別膠質(zhì)瘤原則上推薦最大范圍安全切除，但是由于腫瘤?？拷踔帘旧砦挥谥匾δ軈^(qū)，在保證手術(shù)切除范圍的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)減低術(shù)后永久性神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率。復(fù)發(fā)的腦膠質(zhì)瘤手術(shù)原則上仍然以最大范圍安全切除為主，但是需要考慮第一次手術(shù)、腫瘤的組織學(xué)變化、患者年齡等多種因素的影響，尤其是之前治療的影響和體質(zhì)的變化，使得手術(shù)常常不能最大范圍進(jìn)行，臨床上常以減小腫瘤負(fù)荷、緩解癥狀為主，術(shù)后輔以其他治療。（2）放療放療通常是在明確腫瘤病理之后進(jìn)行，采用6～10MV直線加速器，常規(guī)分次，擇機(jī)進(jìn)行。放療是高級(jí)別膠質(zhì)瘤最重要的治療方式之一，強(qiáng)烈推薦術(shù)后盡早開(kāi)始放療，一般在術(shù)后2-6周開(kāi)始。術(shù)后早期放療能有效延長(zhǎng)患者生存期。低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后放療存在爭(zhēng)議，目前通常是根據(jù)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的高低來(lái)判斷是否進(jìn)行放療。低級(jí)別膠質(zhì)瘤的危險(xiǎn)因素包括年齡≥40歲、腫瘤未全切除、腫瘤體積大、術(shù)前神經(jīng)功能缺損、IDH野生型等。低級(jí)別膠質(zhì)瘤應(yīng)綜合考慮患者病情和分子病理后慎重決定是否放療。復(fù)發(fā)的腦膠質(zhì)瘤放療時(shí)，應(yīng)充分考慮腫瘤位置及大小。由于復(fù)發(fā)前大多接受過(guò)放療，再次進(jìn)行放療時(shí)可能會(huì)造成腦組織的嚴(yán)重?fù)p傷，所以應(yīng)充分考慮再次放療的風(fēng)險(xiǎn)。（3）化療化療可以有效延長(zhǎng)腦膠質(zhì)瘤患者的生存期，推薦在最大范圍安全切除腫瘤的基礎(chǔ)上進(jìn)行化療。高級(jí)別膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)及復(fù)發(fā)迅速，需進(jìn)行積極有效的個(gè)體化化療，推薦術(shù)后應(yīng)盡早開(kāi)始足量化療。低級(jí)別膠質(zhì)瘤化療爭(zhēng)議較大，對(duì)于高危低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，應(yīng)積極考慮放療聯(lián)合化療。復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤多采用聯(lián)合治療方案，如放療聯(lián)合化療。高級(jí)別復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤，建議優(yōu)先選擇臨床試驗(yàn)。（4）電場(chǎng)治療電場(chǎng)治療是指通過(guò)中頻低場(chǎng)強(qiáng)的交變電場(chǎng)持續(xù)影響腫瘤細(xì)胞內(nèi)極性分子的排列，從而干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂，發(fā)揮抗腫瘤作用的治療方式。電場(chǎng)治療是一種無(wú)創(chuàng)治療，通過(guò)貼敷于頭皮的電場(chǎng)貼片發(fā)揮作用，推薦用于新診斷的腦膠質(zhì)瘤和復(fù)發(fā)的高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的治療。（5）其他治療其他治療如分子靶向和生物免疫治療等，目前均尚在臨床試驗(yàn)階段。目前有針對(duì)BRAFV600E激活突變或NTRK融合者的靶向治療藥物，如維莫非尼、達(dá)拉菲尼、康奈非尼、拉羅替尼以及恩曲替尼等，但多處于試驗(yàn)階段，臨床上大多尚未應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤。4、預(yù)后腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后與患者年齡、病理類型、腫瘤大小、治療是否規(guī)范等都有關(guān)系。低級(jí)別膠質(zhì)瘤的中位生存期超過(guò)10年，其中Ⅰ級(jí)膠質(zhì)瘤經(jīng)完全切除可達(dá)到完全治愈效果。高級(jí)別膠質(zhì)瘤預(yù)后與低級(jí)別差距很大，具有高致病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，例如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者大多術(shù)后1年內(nèi)就會(huì)復(fù)發(fā)。成人高級(jí)別膠質(zhì)瘤的5年生存率僅為13%。?2024年03月13日146
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤（pilocyticastrocytoma，PA）6大關(guān)鍵知識(shí)點(diǎn)兒童復(fù)發(fā)性髓母細(xì)胞瘤的再程放射治療彌漫性內(nèi)生型橋腦膠質(zhì)瘤(DIPG)兒童（男，12歲）小腦彌漫性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤-TOMO放療復(fù)發(fā)性少突-星形細(xì)胞瘤/膠質(zhì)瘤（WHOII級(jí)）1例（男，56歲）-TOMO放療-來(lái)自鄂州基于2014-2018年中國(guó)腫瘤登記辦公室的數(shù)據(jù)，所涵蓋的209種兒童腫瘤發(fā)病率均低于2.5/100,000-這是國(guó)家癌癥中心提出的基于中國(guó)人群數(shù)據(jù)對(duì)罕見(jiàn)腫瘤的定義。其中血液腫瘤是最常見(jiàn)的兒科腫瘤，約占43.6%，其次是神經(jīng)系統(tǒng)(13.3%)、內(nèi)分泌系統(tǒng)(8.9%)和消化系統(tǒng)(5.6%)。進(jìn)一步細(xì)化到癌癥類型，前體B/T淋巴細(xì)胞白血病是目前最主要的腫瘤，而在實(shí)體惡性腫瘤中，中樞神經(jīng)的星形細(xì)胞腫瘤最為常見(jiàn)。與美國(guó)相比，中國(guó)在生殖系統(tǒng)腫瘤、骨腫瘤和上皮腫瘤(包括甲狀腺癌和鼻咽癌)的發(fā)病率較高。值得注意的是，骨腫瘤患者的死亡率最高，其次是神經(jīng)母細(xì)胞瘤。女孩的總體5年相對(duì)存活率略高于男孩(60.4%對(duì)55.7%)。毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤(pilocyticastrocytoma,PA)是Penfield于1937年根據(jù)腫瘤細(xì)胞兩端胞突起為細(xì)長(zhǎng)毛發(fā)樣膠質(zhì)纖維絲而命名的一種良性腫瘤,約占原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的1.5%,是兒童顱內(nèi)最常見(jiàn)的膠質(zhì)類腫瘤，大多20歲前發(fā)病，2007年WHO定為I級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，最常見(jiàn)于小腦,以小腦蚓部多發(fā),其次小腦半球,范圍局限;位于視交叉-下丘腦部位的腫瘤易向第三腦室周圍浸潤(rùn);位于腦干部位的腫瘤常占據(jù)橋腦和延髓。常見(jiàn)臨床表現(xiàn)惡心、嘔吐等顱內(nèi)高壓癥狀，視力模糊、視力減退、癲癇、抽搐、肢體乏力等。毛細(xì)胞形星形細(xì)胞瘤（pilocyticastrocytoma，PA）是一種常見(jiàn)的兒童和青少年神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤。然而，雖然罕見(jiàn)，成人也可以患上毛細(xì)胞形星形細(xì)胞瘤。成人患者的毛細(xì)胞形星形細(xì)胞瘤通常具有與兒童患者相似的生物學(xué)特征和臨床癥狀。治療方法包括手術(shù)切除、放療和化療等，而預(yù)后則取決于多個(gè)因素，如腫瘤的分級(jí)和位置，以及患者的年齡和總體健康狀況。一、臨床特征毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤(WHOⅠ級(jí))是兒童最常見(jiàn)的膠質(zhì)瘤，中位診斷年齡為8歲。其是局限性腫瘤，常發(fā)生在小腦，表現(xiàn)為占位效應(yīng)、梗阻性腦積水和顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征。其他常見(jiàn)部位包括視路和中線結(jié)構(gòu)(例如，下丘腦、丘腦、腦干、脊髓)。約25%的毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤發(fā)生在20歲以后，大腦半球比小腦更多見(jiàn)。偶爾發(fā)生柔腦膜播散，最常與嬰兒或下丘腦表現(xiàn)相關(guān)。約25%的毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤發(fā)生在20歲以后，大腦半球比小腦更多見(jiàn)。偶爾發(fā)生柔腦膜播散，最常與嬰兒或下丘腦表現(xiàn)相關(guān)。二、影像學(xué)檢查在MRI上，毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤的T2加權(quán)像通常表現(xiàn)為高信號(hào)，T1信號(hào)多變。在顱后窩和大腦半球，大多數(shù)毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤表現(xiàn)為界限清楚、擴(kuò)張的腫塊，包括強(qiáng)化的壁結(jié)節(jié)，周圍有囊腫(圖1)。腦干或視路腫瘤可能為實(shí)性或囊性，有不一的增強(qiáng)模式。周圍無(wú)水腫或有輕微水腫。對(duì)于兒童顱后窩腫瘤，與腫瘤實(shí)性部分相關(guān)的T2高信號(hào)程度有助于區(qū)分毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤與髓母細(xì)胞瘤。三、病理學(xué)和遺傳學(xué)毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤通常具有雙相表現(xiàn)，雙極細(xì)胞和Rosenthal纖維的致密區(qū)與含少突膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞的疏松黏液樣區(qū)域交替出現(xiàn)(圖2)。常見(jiàn)微囊性改變和鈣化。一些具有顯著間變的腫瘤現(xiàn)在被歸為有毛細(xì)胞樣特征的高級(jí)別星形細(xì)胞瘤。大多數(shù)腫瘤都具有影響MAPK通路信號(hào)的基因改變。最常見(jiàn)的改變是BRAF-KIAA融合，約60%的腫瘤可見(jiàn)這種改變。其他改變包括NF1突變(NF1患者中主要是種系突變)、BRAFV600E點(diǎn)突變(5%-10%)、BRAF與KIAA以外的基因融合、FGFR1突變，以及NTRK基因融合。毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤不存在IDH突變，且通常保留ATRX表達(dá)；ATRX缺失時(shí)應(yīng)考慮有毛細(xì)胞樣特征的高級(jí)別星形細(xì)胞瘤。四、治療策略毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤是局限性腫瘤，若完全切除，通?？芍斡?。不到5%的毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤會(huì)發(fā)生惡變。手術(shù)是兒童和成人腫瘤治療的基石，可達(dá)到癥狀和腫瘤控制的目的。手術(shù)指征可能是癲癇發(fā)作、腦積水、顱內(nèi)壓升高和/或神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)認(rèn)知缺陷。放射學(xué)證明腫瘤生長(zhǎng)，即使無(wú)癥狀，也可被視為手術(shù)指征。標(biāo)準(zhǔn)初始治療方法是手術(shù)切除，目標(biāo)是完全切除和緩解腦積水。進(jìn)一步治療需要根據(jù)腫瘤分子特征來(lái)確定。?如果沒(méi)有可靶向的分子突變，即使切除不完全，通常也僅在有腫瘤生長(zhǎng)證據(jù)時(shí)才行放療和化療。對(duì)于無(wú)法手術(shù)的這類患者，可能在診斷時(shí)就需要放療。手術(shù)切除后出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)，也會(huì)使用放療。推薦采用放療時(shí)，最常使用的方案是受累野常規(guī)分割放療，總劑量54Gy。一項(xiàng)納入16例復(fù)發(fā)性毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤兒童的小型單組研究顯示，貝伐珠單抗+伊立替康聯(lián)合治療的耐受性良好，有一定療效證據(jù)。對(duì)于腫瘤有癥狀或復(fù)發(fā)/進(jìn)展的BRAFV600E激活突變患者，BRAF+MEK抑制劑已成為優(yōu)于化療的一線治療，例如達(dá)拉非尼+曲美替尼，維莫非尼+考比替尼。達(dá)拉非尼+曲美替尼已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于這類患者，依據(jù)是一項(xiàng)在BRAFV600E突變型低級(jí)別膠質(zhì)瘤患兒中比較達(dá)拉非尼+曲美替尼與化療的隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)。五、是否需要放療？放射治療很少用于WHOⅠ級(jí)腫瘤患者，無(wú)論是局限性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤還是膠質(zhì)神經(jīng)元和神經(jīng)元腫瘤。六、預(yù)后毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤的預(yù)后明顯優(yōu)于彌漫性星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。通過(guò)完全手術(shù)切除，其可治愈。即使是不完全腫瘤切除，通常也可延長(zhǎng)生存期。例如，一項(xiàng)研究納入了22年間在一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受治療的361例兒科低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，63%的患者存在毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤。整項(xiàng)研究的10年和20年總生存率分別為87%和82%。然而，大量長(zhǎng)期生存者出現(xiàn)了不良結(jié)局，例如，智力障礙、內(nèi)分泌功能紊亂、聽(tīng)力損失和失明。所以不要拖，早期安全治療很重要！總結(jié)：毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤是一種預(yù)后較好的低級(jí)別膠質(zhì)瘤，不管發(fā)病位置在哪里，手術(shù)全切基本可達(dá)到不復(fù)發(fā)的治愈性效果。在治療中，首次手術(shù)尤為重要，應(yīng)在不損傷患者正常腦組織和功能神經(jīng)的前提下切除腫瘤，避免復(fù)發(fā)和后遺癥，更大程度改善患者術(shù)后生存質(zhì)量。另外，鑒于一些腫瘤病發(fā)部位位置較深，解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，選擇醫(yī)術(shù)精湛、有成功手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生主刀手術(shù)可更大程度實(shí)現(xiàn)保神經(jīng)、保功能、全切腫瘤、無(wú)殘留的手術(shù)效果。2024年03月11日79
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邢毅主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 神經(jīng)外科 膠質(zhì)瘤是一種最常見(jiàn)的、發(fā)生在大腦中的惡性腫瘤，治療手段包括手術(shù)、放療、化療，其治療難度較大，效果也不盡如人意。本文將詳細(xì)介紹膠質(zhì)瘤的病因、病理、診斷、治療等方面的內(nèi)容，幫助讀者更好地了解這種疾病，分析一下膠質(zhì)瘤為什么這么難治？一、病因膠質(zhì)瘤的病因尚不完全清楚，但與遺傳、環(huán)境、生活習(xí)慣等多種因素有關(guān)。例如，家族遺傳、長(zhǎng)期接觸有害物質(zhì)、感染病毒等都可能增加患膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)。二、病理膠質(zhì)瘤根據(jù)病理學(xué)特點(diǎn)可分為星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等多種類型。其中，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是惡性程度最高的一種，生長(zhǎng)迅速，容易發(fā)生腦內(nèi)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。三、診斷膠質(zhì)瘤的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和病理學(xué)檢查。臨床表現(xiàn)包括頭痛、惡心、嘔吐、癲癇、肢體活動(dòng)障礙、感覺(jué)障礙等等，影像學(xué)檢查可以發(fā)現(xiàn)腫瘤的位置、大小、與周圍組織的關(guān)系等情況，病理學(xué)檢查則可以確定腫瘤的性質(zhì)及惡性程度。四、治療膠質(zhì)瘤的治療以手術(shù)切除為主，但手術(shù)難度較大，因?yàn)槟[瘤往往與周圍的腦組織分界不清，容易復(fù)發(fā)。此外，放療和化療也是常用的治療方法，但效果并不理想。五、預(yù)后膠質(zhì)瘤的預(yù)后較差，患者的生存期較短。這是因?yàn)槟[瘤容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，而且治療過(guò)程中也容易出現(xiàn)耐藥性和副作用。因此，對(duì)于膠質(zhì)瘤患者來(lái)說(shuō)，及早發(fā)現(xiàn)、診斷和治療是非常重要的。那么，為什么膠質(zhì)瘤這么難治呢？分析其原因主要有以下幾點(diǎn)：1、高級(jí)別膠質(zhì)瘤細(xì)胞長(zhǎng)得快。單個(gè)膠質(zhì)瘤細(xì)胞擴(kuò)增1倍的時(shí)間只需要3，大約在1.5個(gè)月內(nèi)體積翻倍。2、腫瘤沒(méi)有邊際，不像良性腫瘤有明確的邊界，范圍廣，界限不清，給手術(shù)切除及放療帶來(lái)了極大的困難。3、大腦存在血腦屏障，在阻礙有害物質(zhì)進(jìn)入大腦的同時(shí)，也阻礙化療藥物通過(guò)。大腦的免疫功能較其他器官弱，故而，清除腫瘤細(xì)胞的能力也要差一些。總之，膠質(zhì)瘤是一種治療難度較大的惡性腫瘤，但通過(guò)合理的治療和護(hù)理，可以延長(zhǎng)患者的生存期和提高生活質(zhì)量。2024年03月01日114
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邢毅主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 神經(jīng)外科 腦膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，是最常見(jiàn)的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，世界衛(wèi)生組織（WHO）將膠質(zhì)瘤分為Ⅰ級(jí)到Ⅳ級(jí)，其中Ⅰ級(jí)-Ⅱ級(jí)為低級(jí)別膠質(zhì)瘤，惡性程度較低，預(yù)后相對(duì)較好，其中，I級(jí)預(yù)后最好，甚至可以根治。Ⅲ級(jí)-Ⅳ級(jí)為高級(jí)別膠質(zhì)瘤，惡性程度較高且預(yù)后較差，其中Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤預(yù)后最差。I級(jí)、II級(jí)膠質(zhì)瘤如果能夠在疾病早期發(fā)現(xiàn)，并合理規(guī)劃手術(shù)范圍，擴(kuò)大切除腫瘤，術(shù)后給予積極、正確的術(shù)輔助治療，患者多能獲得較長(zhǎng)的生存周期及良好的生活質(zhì)量。嚴(yán)格來(lái)說(shuō)膠質(zhì)瘤是沒(méi)有良性的，Ⅰ級(jí)-Ⅱ級(jí)為低級(jí)別膠質(zhì)瘤，偏良性，尤其是某些部位的I級(jí)膠質(zhì)瘤可等同于良性腫瘤，全切后多可以根治，術(shù)后不需要放化療，但是需要定期復(fù)查。不是說(shuō)偏良性就可以不重視，甚至有的患者會(huì)有僥幸心理，認(rèn)為腫瘤偏良性，可以先觀察，等其引起癥狀或明顯增大后再考慮治療。殊不知，這時(shí)可能腫瘤的級(jí)別也發(fā)生了變化，從偏良性到惡性，從低級(jí)別到高級(jí)別；而且隨著腫瘤的增大，可能擴(kuò)散侵襲功能區(qū)或生命中樞，導(dǎo)致腫瘤無(wú)法擴(kuò)大切除，而影響最終的治療效果。所以一旦確診膠質(zhì)瘤，通常建議早治療，在偏良性及未累及功能區(qū)的時(shí)候根除，這樣效果最好。2024年02月05日160
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膠質(zhì)瘤相關(guān)科普號(hào)
蔣小兵醫(yī)生的科普號(hào)
蔣小兵 主任醫(yī)師
中山大學(xué)腫瘤防治中心
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邱曉光醫(yī)生的科普號(hào)
邱曉光 主任醫(yī)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院
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郭烈美醫(yī)生的科普號(hào)
郭烈美 副主任醫(yī)師
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院）
神經(jīng)外科
206粉絲2.5萬(wàn)閱讀